PT94372A - Processo de producao de um sistema de distribuicao de droga em suspensao em liquido nao aquoso, a base de, entre outros, clorazepato dipotassico - Google Patents

Description

71 168 4506 .PC-.02 sF*>vr

MEMÓRIA DESCRITIVA

REFERÊNCIA CRTJZADA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

Iste pedido de patente é uma continuação em parte, do pe dido de patente co-pendente US, série N~. 365 409, requerido a 13 de Junho de 1989 que é uma continuação em parte do pedido US, série Ne. 227 559, requerido a 4 de Agosto de 1989, agora abandonado, que é uma continuação em parte do pedido US, serie IP. 096 892, requerido a 14 de Setembro de 1987, agora abandonado .

CAMPO TÉCNICO 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de veículos de medicamentos (drogas), líquidos· Mais particularmente, este invento refere-se ao processo de preparação de veículos líquidos, à base de óleo, para medicamentos, tendo uma vida em prateleira e uma estabilidade aumentadas.

ANTE CEDENTES DO INVENTO

Muitos medicamentos úteis estão disponíveis, somente, em formas de dosagem sólida (p. ex.: cápsulas e comprimidos), prlncipalmente porque 0 medicamento é instável ou incompatível com água. Os medicamentos que são instáveis em água não podem ser formulados como suspensões ou soluções à base de água, e e_s tas formas de dosagem convenientes não podem ser usadas, levando, frequentemente, a queixas entre os pacientes juvenis ou ido. sos, que têm dificuldade em engolir cápsulas ou comprimidos.

Por exemplo, o clorazepato de dipotássio (vendido por Abbott La boratories sob o nome comercial de TRANXENE^ é um desses medi. camentos que não está disponível na forma líquida. 0 clorazepa to de dipotássio é um tranquilizante menor usado para o tratamento de desordens de ansiedade e para o alívio por períodos curtos dos sintomas de ansiedade· Também é usado como terapia auxiliar no tratamento de convulsões parciais e na abstinência alcoólica aguda. Uma descrição deste medicamento e do seu pro cesso de fabrico encontra-se na patente US N-. de Ref. 28 315.

Os veículos para o clorazepato de dipotássio não estão dis; poníveis na forma líquida, principalmente porque o medicamento tem problemas significativos de estabilidade em água. Mesmo na -3- 71 168 4506 .PC-.02 presença de quantidades mínimas de humidade superiores a cerca de 0,3$ p/v (1·®· 0,3 g/lOO ml), o clorazepato de dipotássio hidrolisa rapidamente a nordiazepam. Isto ocorre ainda mais rapidamento num meio acido · loutros casos, embora um medicamento particular possa ser quimicamente estável em água, as formulações líquidas, tais como suspensões e soluções aquosas para administração oral, não são usadas por causa do gosto desagradável do medicamento particular. Os medicamentos de gosto desagradável que são veiculados em meios aquosos, são saboreados quase imediata mente a seguir à ingestão e produzem um sabor ou travo desagra dável· Por exemplo, os antibióticos claritromicina e eritromi cina são agentes terapêuticos valiosos para o tratamento de in fecções e têm um gosto um pouco desagradável.

As tentativas para resolver estes problemas na arte anterior, centraram-se em torno da formulação de veículos líquidos à base de óleo, não aquosos, para administração oral de tais medicamentos. Contudo, embora a formulação de formas de dosagem líquidas de medicamentos sensíveis à água em veículos à base de óleo, não aquosos, possa produzir suspensões quimicameti te estáveis, as suspensões não são, frequentemente, fisicamente estáveis. Isto é, tais formulações livres de água, não sofrem hidrólise ou outras degradações do componente activo do medicamento, mas estão, frequentemente, sujeitas a aglomeração, estratificação e formação de bolo após repouso por parte das partículas e têm assim uma vida em prateleira, curta.

Existe assim a necessidade, na arte de formulação farmacêutica, de um veículo líquido para medicamentos que sejam instáveis em água ou que produzam uma sensação de gosto desagradável quando administrados oralmente na forma de uma suspensão ou solução aquosa. A Patente dos Estados Unidos H5· 4 080 445 descreve suspensões não aquosas para administração oral, caracterizadas por compreenderem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um medicamento sensível à água num veículo anidro compreendendo um açúcar e um óleo vegetal. -4- 71 168 4506-PG.02

SRSVS DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Nosdesenhos

Figura 1 - representa um gráfico da distribuição do tamanho da partícula de uma formulação de um medicamento, da arte anterior, não moída, imediatamente apos a formulação e apos duas semanas de repouso a 25eC·

Figura 2 - representa um gráfico da distribuição do tamanho da partícula de uma formulação de um medicamento, da arte anterior, moída, imediatamente após a formulação e apos duas semanas de repouso a 25eC.

Figura 3 ~ representa um gráfico da distribuição do tamanho da partícula de uma formulação de um medicamento, da arte anterior, não moída, imediatamente após a formulação e apos du as semanas de repouso a 40-C e a uma humidade relativa de 805«·

Figura 4 - representa um gráfico da distribuição do tamanho da partícula de uma formulação de um medicamento, da arte anterior, moída, imediatamente após a formulação e após duas semanas de repouso a 4oeC e a uma humidade relativa de 80/·

Figura 5 " representa um gráfico da distribuição do tamanho da partícula de uma formulação de um medicamento moída, de acordo com o presente invento, imediatamente após a formulação e após repouso a 25SC por períodos de uma, duas e quatro semanas .

Figura 6 - representa um gráfico da distribuição do tamanho da partícula de uma formulação de um medicamento moída, de acordo com o presente invento, imediatamente após a formulação e após repouso a 4o2C e a uma humidade relativa de 80$ por períodos de uma, duas e quatro semanas.

Figura 7 - representa as taxas de estratificação das formulações de medicamentos moídas e não moídas da arte anterior, e das formulações de medicamentos moídas e não moídas de acordo com o presente invento após oito semanas de armazenamento à temperatura ambiente.

SUKÁRIQ 50 INVENTO 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de formulações farmacêuticas compreendendo um veículo líquido essencialmente anidro contendo uma quantidade terapêuticamente -5- 71 168 4506.PO.02 ef icaz de um medicamento sensível à água ou de gosto desagrada vel. 0 veículo líquido essencialmente anidro compreende um óleo, um açúcar, e um agente suspensor. o tamanho médio de partícula de todos os componentes sólidos da formulação é de 30/* ou menos.

Numa concretização preferida, a formulação contém, também, um agente secante para ajudar a ligar qualquer água residual que, de outro modo, degradaria o agente terapêutico acti-vo. á também preferido que esteja presente um tampão para estabilizar a suspensão a um pH favorável ao medicamento a ser veiculado. Numa outra concretização preferida a suspensão contém, também, um ou mais ingredientes,tais como um sal e um aroma para ajudar a palatabilids.de da formulação. A suspensão do presente invento proporciona um meio, para medicamentos sensíveis à água ou de gosto desagradável, que é quer quimicamente estável quer fisicamente estável. Além disso, não existe sabor ou paladar oleoso ou travo amargo na suspensão, feita de acordo com as concretizações, contendo açúcar, sal e aromatizantes·

As características e vantagens antecedentes, do presente invento, serão adicionalmente compreendidas, após consideração da descrição seguinte das concretizações preferidas.

DESCRIÇÃO DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS

Geralmente, a suspensão do presente invento é uma suspensão líquida à base de óleo, anidra, para veicular um medicameti to· Como aqui usado, o termo "anidra” significa ter menós do que cerca de 0,8$ p/v de humidade. Nas concretizações preferjl das, a suspensão contém menos do que cerca de 0,3/= p/v de humi dade· Adicionalmente ao óleo, a suspensão contém um agente suspensor cue forma um colóide protector em volta do medicamento para a proteger da humidade e assegurar que o medicamento está uniformemente disperso na suspensão. 0 óleo é, preferivelmente, um que seja considerado seguro para consumo oral, e seja relativamente estável. Além disso, o óleo não deverá ser incompatível com o medicamento a ser veí culado* Os óleos preferidos são selecdonados a partir de tri 71 168 4506.PG.02 -6- ™ glicéridos mistos derivados dos ácidos caprico» capróico e ca-prílico· Além disso» os óleos vegetais contendo glicéridos de ácidos alifáticos saturados ou insaturados, tais como os ácidos esteárico» palmítico, láurico, margárico, linoleico, linolénico e mirístico são adequados para uso no presente invento· As concretizações mais preferidas usam, presentemente, um óleo de açafroa de inverno, disponível na Califórnia Oils, Richmond, Califórnia.

Geralmente, os agentes suspensores funcionam para suspender o medicamento uniformemente no veículo à base de óleo de modo que as dosagens do medicamento sejam uniformes. Os agentes suspensores, adequados para uso nas formulações do presente invento, incluem bentonite (um silicato de montemorilonite e alumínio em pó fino que está disponível sob o nome comercial Bentoni^ da American Colloid Corporation); alginato de sódio e cálcio em po fino (disponível sob o nome comercial Kelset^ da Kelco, uma divisão da Merck & Gompany); tri-hidroxiestearina e óleo de rícino hidrogenado (disponíveis sob o nome comercial Thixcin^ da KL Chemicals, Highstown, Kew Jersey)i derivados de celulose; silicatos; bentonites; estearatos; dióxido de silício; e acácia. Numa concretização preferida do presente invento, o agente suspensor é alginato de sódio e cálcio em pó fino* Os agentes suspensores actuam para retardar a estratificação e sedimentação das partículas suspensas pelo aumento da viscosidade do líquido e por consequência melhorando a flutuação dos sólidos suspensos no líquido. Está teorizado que o açúcar em pó e o alginato de sódio e cálcio em pó fino reagem com o medicamento para formar um colóide protector em volta das partículas do medicamento no veículo à base de óleo» resul_ tando num sistema disperso que é altamente estabilizado. Adicionalmente, o complexo formado pelo medicamento, agente suspensor e açúcar proporciona um caminho complexo para a humidade se difundir através dele. Nesses casos, onde o componente activo do medicamento da formulação é sensível à humidade, o medicamento é protegido pelo colóide protector e qualquer humidade que esteja presente no veiculo à base de óleo é mantida afastada do medicamento. Nesses casos, onde o componente -7- 71 168 4506 .Ρ0.02 activo do medicamento tem um sabor desagradável, a protecção coloidal protectora formada à volta do medicamento diminui o efeito de sabor indesejável enquanto a formulação líquida está na cavidade bucal.

Numa concretização preferida, é também incluído na suspensão um agente secante. 0 agente secante á um composto hi-groscépico que absorve ou adsorve água encontrada na suspensão e que pode degradar o medicamento. 0 agente secante pode, em certas circunstâncias, funcionar também como o agente sus-pensor. Por exemplo, verificou-se que a sílica gel tem boas propriedades suspensoras assim como boas propriedades de absor çao de água. Um agente secante preferido em formulações do presente invento é a sílica gel.

Virtualmente, qualquer adoçante ou açúcar que é física e quimicamente compatível com o medicamento a ser veiculada, é adequado para uso nas formulações deste invento- 0 adoçante preferido usado é a sacarose, e é, mais vantajosamente micro-nizada e superfina de modo a facilmente se dispersar na suspensão· Contudo, podem também ser usados outros açúcares, tais como maltose, frutose, sorbitoi e xilitol.

Outras concretizações preferidas contêm também aromase sais. Estes ingredientes ajudam a tornar, em contrastre, a suspensão à base de óleo de gosto desagradável, agradável, nos casos onde o óleo empregue tem um gosto desagradável ou o componente activo de medicamento da formulação é amargo ou tem um sabor desagraiável. Um agente aromatizante preferido é uma mistura de extractos de baunilha e hortelã-pimenta, mas pode incluir também outros agentes aromatizantes compatíveis com o óleo, tais como cereja, chocolate, canela, coco, café, laranja, limão, lima, morango, banana e amendoim. Im concretizações preferidas, os agentes aromatizantes são livres de glicol e álcool, os quais degradam alguns medicamentos tais como o clora-zepato de dipotássio.

Julga-se que o sal funciona primeiramente como um melhora dor de aroma para evitar um produto de sabor doce. 0 sal mascara também a oleosidade do veículo· Deverá estar presente nu ma quantidade suficiente para mascarar a oleosidade da suspen- -8- 71 168 4506-PG.02 são à base de óleo sem produzir um sabor a salgado detectável. 0 cloreto de sódio ó o agente mascarante de aroma, preferido. Outro agente mascarante, adequado, é o cloreto de potássio.

Noutras concretizações preferidas, as formulações do pr<3 sente invento contêm um tampão alcalino e um conservante. 0 tampão alcalino mantém o pH a um nível no qual o medicamento é estável. 0 clorazepato de dipotássio, por exemplo, é muito estável a um pH superior a cerca de 9,0. Sn tais casos, o carbonato de potássio é o tampão preferido} contudo, podem ser usados outros carbonatos, hidróxidos, óxidos e aminas orgânicas. Os agentes conservantes adequados incluem os compo£ tos da classe parabeno· Os mais preferidos são uma combinação de parabenoa, tais como aqueles comercializados sob o nome comercial Áseptoform-M^ (metilparabeno) e Aseptoform-P^ (pro pilparabeno) disponíveis na Mallinckrodt, Inc. de St. louis, Missouri. Qualquer benzoato biologicamente aceitável ou outro sistema conservante que não complexe ou solubilize, o medi_ camento a ser veiculado é também adequado·

Veríficou-se também ser vantajosa para a estabilidade física da suspensão, a presença de surfactantes. A maioria dos surfactantes que são compatíveis com o medicamento a ser veicu culado, assim como com o vaículo oleoso são considerados adequados para uso no presente invento· 0 surfactante preferido 0 (jf\ e comercializado sob o nome comercial Imulphor EL 719?' pela GAP Gorp. Wayne, N.J., um óleo vegetal polioxietilado tendo ní veis baixos de dioxina.

Geralmente, os ingredientes da suspensão das concretizações preferidas do presente invento, estão presentes nas quantidades seguintes: uma quantidade terapeutlcamente eficaz de um medicamento, cerca de 30$ p/v a cerca de 75$ p/v de açúcar, cerca de 30$ p/v a cerca de 75$ p/v de óleo, cerca de 0,05$ p/v a cerca de 5$ p/v de agente suspensor, cerca de 0,05$ p/v a cerca de 2$ p/v de sal, cerca de 0,01$ p/v a cerca de 2$ p/v de tampão alcalino, cerca de 0,01$ p/v a cerca de 3$ p/v de conservante, menos do que cerca de 5$ p/v de surfactante, e cerca de 0,01$ p/v a cerca de 5$ p/v de aroma. As formulações tendo menos do que cerca de 30$ p/v de açúcar são de gosto -9- 71 168 4506.PG.02 geralmente desagradável, enquanto que aquelas tendo mais do que cerca de 75$ pA têm geralmente uma consistência que I demasiado espessa. liais preferivelmente os ingredientes estão presentes nas gamas seguintes: uma quantidade terapeuticamente eficaz de medicamento, cerca de 40$ p/v a cerca de 65$ p/v de açúcar, cerca de 45$ pA a cerca de 65$ pA de óleo, cerca de 0,1$ pA a cerca de 2$ pA de agente suspensor, cerca de 0,2$ pA a cerca de 1$ pA de sal, cerca de 0,05$ pA a cerca de 1$ pA de tampão alcalino, cerca de 0,1$ pA a cerca de 1$ pA de conservante, menos do que cerca de 2$ pA de surfactante, cer ca de 0,01$ pA a cerca de 3$ pA de aromatizante.

Verificou-se que, de acordo com 0 presente invento, mesmo com o uso de agente suspensor para ajudar a manter a uniformidade da suspensão ao longo do tempo, existe ainda uma tendência para as suspensões estratificarem, formarem bolo, e/ou sofrerem aglomeração de partículas ao longo do tempo.

Para contrariar esta tendência, as formulações de acordo com 0 presente invento, são sujeitas a moagem para reduzir o tama nho médio de partícula, de todos os sólidos contidos na mistu ra, para menos de cerca de 30/, preferivelmente para menos do que 10/-20/. 0 passo de moagem pode ser realizado por qualquer técnica convencional do conhecimento daqueles peritos na arte de formulações farmacêuticas como, por exemplo, moagem ljí quida. Nos exemplos ilustrativos apresentados abaixo, as pré--formulações foram passadas através quer de um misturador Frvma VZ&-W7 Belmix quer de um homogeneizador LHanton-Gaulin. Na maioria dos casos uma única passagem é suficiente para reduzir o tamanho médio de partícula dos sólidos contidos nas formulações para um valor abaixo do nível desejado de 30^, frequente mente abaixo de cerca de 20/ . Se necessário, o material pode ser sujeito a duas ou mais passagens através do moinho para se obter o tamanho médio de partícula desejado.

Gomo mostrado pelos Exemplos 16-20 abaixo, quando isto não é feito, a . taxa de estratificação, aglomeração de partícu las e formação de bolo é acelerada com concomitante decréscimo na vida em prateleira da formulação acabada-

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34 e 290 g de açúcar- Foi então adicionado cloreto de sódio em pó (1,84 g). Foi adicionado a 100 ml da mistura acima 18o exekplojl mg de clorazepato de dipotássio. Os ingredientes foram bem misturados. A formulação resultante sabia ligeiramente a sal gado, moderadamente a doce» com um travo ligeiramente amargo e oleoso-EXEMPLO 2

Foi adicionado a 244 g da mistura do Exemplo 1* 4 g de surfactante PVP K30(polivinilpirrolidona tendo um peso molecu lar médio de cerca de 30 000) · A mistura resultante era macia» fina e de livre fluxo- Foi então adicionado a esta mistura 0,59 g de aroma a baunilha. 0 sabor era bom» mas a mistura ficou muito espessa. Foram adicionados 244 g adicionais da mistura do Exemplo 1 para tornar a suspensão fina- A mistu ra resultante era espessa mas vertível e tinha um sabor excelente. EXEMPLO 3 0 clorazepato de dipotássio (375 mg) foi misturado com 250 ml de um veículo produzido de acordo com o processo do Exemplo 2. 0 sabor da formulação resultante era excelente, mas foi notado algum sabor amargo do medicamento· EXBlfcPLO 4

Foram combinados oleo Neobee M5» (300 g), 300 g de açúcar em pó 12X e 8,85 g de Bentone 34. Alguns vestígios de tixotro1-pia foram identificados no volume final- Foi adicionado aroma de baunilha (1,0 g), causando na suspensão um espessarnento signi ficativo· Os ingredientes foram bem misturados a velocidade elevada durante 15 minutos·

Foram adicionados 70,38 g adicionais de óleo Neobee M5 a 2,0 g de cloreto de sódio que tinha sido reduzido a pó fino num almofari z/pilão antes de ser adicionado à suspensão · De modo a formular uma suspensão contendo 7,5 mg de medicamento por 5 ml de suspensão, foram adicionados 300 mg de clorazepato de dipotássio á 200 ml de um veículo produzido como acima e, -11- 71 168 4506.PG.02 depois, bem misturados. Á mistura resultante era pesada, tí-xotrópica e sabia bem. EXEMPLO 5 0 oleo Neobee M5 {6oO g) e 8,85 g de Bentone 54 foram bem misturados um com 0 outro· Foi adicionado cloreto de sódio em Po (3,6o g) com boa mistura. Foi adicionado açúcar em pó 12X (517 g) e misturado até ficar macio· A mistura resultante foi deixada desarejar. Foram então adicionados 34 g adicionais de oleo Neobee M5 para levar o volume da mistura a 1 litro» e depois misturados ate s uniformidade. Foi removida uma pequena quantidade de veículo e misturada com 1,50 g de clorazepato de dipotassio ate ficar macia, e depois voltada a adicionar à por ção principal e bem misturada. Foi adicionado aroma a baunilha (1,8o g)· A mistura tornou-se tixotróplca após a adição da baunilha. 0 sabor da suspensão era bom. EXEMPLO 6 A 6,30 Kg de óleo Heobee M5» foram misturados 86,0 g de Bentone-34Vi'. Foram misturados carbonato de potássio em po (10,C g) e 35»0 g de cloreto de sódio em pó com a mistura de óleo acima para fazer uma pasta macia. A pasta foi diluída com óleo adicional e misturada até ser obtida uma consistência uniforme. Á pasta diluída foi então adicionada à porção principal. 0 clorazepato de dipotassio foi misturado com uma pequena quantidade de óleo até ficar macio, e depois adicionalmen te diluído, e adicionado à porção principal. 5>20 Kg de açúcar em pó 12X foram lentamente adicionados à porção principal e mi_s turados durante, aproximadamente 1 hora. Imediatamente após ser adicionado todo o açúcar a suspensão mostrou um carácter tixotrópico. Após 1 hora de mistura, a mistura tornou-se macia e uniforme, e perdeu o seu carácter tixotrópico· Foi então adi^ clonado aroma (15 ml). Foi adicionado o surfactante Emulphor EI 719F, para espessar a mistura. A mistura foi passada através de um homogeneizador fóantom-Gaulin a 1500 psi para originar um produto macio e uniforme. 0 produto foi colocado em vácuo durante 1 hora para desarejar. 0 sabor da suspensão era bom. 1XSKPL0 7 A partir de uma quantidade inicial de 1833 g de óleo Neobee, foi retirado 1 litro de óleo lleobee e misturado com 71 168 4506.FG.Q2 -1.2- ^€^4Γ 39 g de Smulphor 11 719P. A Bentone 34· {25 g) foi combinada com 0 oleo Neobee e adicionada à porção principal. 0 cloreto de sodio em po {10 g) foi combinado com uma pequena quantidade de óleo Neobee e, depois, adicionado à porção principal.

Um agente conservante tendo 6,8 g de Aseptoform M e 3,4 g de Asèptoform P foi misturado em 40 g de óleo e aquecido até ficar completamente em solução, e depois adicionado à porção principal. 0 balanço de oleo foi então adicionado e combinado com uma pequena quahtidade de óleo e adicionado à porção principal. 0 elorazepato de dipotassio (4,46 g) foi combinado com uma pequena quantidade de óleo e adicionado à porção principal. 0 bala_n ço de oleo foi adicionado e combinado* 0 açúcar em pó {1513 >0g) foi misturado e desarejado. Extractos de baunilha/hortelã-pimenta naturais e artificiais (4,5 ml obtidos da Florasynth, Bes Plaines, Illinois) foram também misturados. A mistura completa foi passada através de um homogeneizador Manton-Gaulin para se obter uma mistura com um tamanho médio de partícula abaixo de cerca de 30/ . A mistura era macia, uniforme e tinha um sabor bom· EXEMPLO 8

Um veículo placebo foi preparado pela mistura de uma peque na quantidade de óleo Neobee M5 com 85,5 g de Bentone 34· A mistura de Bentone 34/óleo Neobee foi então adicionada a aproxi^ madamente 6,0 kg de óleo Neobee. Foram misturados açúcar em pó 12X {6,17 kg) e 36,00 g de cloreto de sódio em pó· A mistura resultante era espessa após a primeira hora de mistura com uma pá de turbina, mas ficou mais fina após 3 horas de mistura. 0 sabor da suspensão era bom. 5X1MPL.Q 9

Uma porção com estabilidade protótipo foi preparada pela mistura de 2,95 kg de óleo de açafroa com 5,0 g de Aseptoform-e 1,0 g de Aseptoform-P^' * A mistura foi aquecida a aproximadamente 80SC e foram adicionados 45,0 g e 12,5 g de Thixcin-R. Após dissolução do*s ingredientes, a mistura foi ar refecida até à temperatura ambiente, e colocada em vácuo no veículo. Foram então adicionados o elorazepato de dipotassio

71 163 4506.PG·02 -13- v (7»5 g) e 10 g de carbonato de potássio enquanto o veículo esta Va a ser misturado sob vácuo. 0 cloreto de sódio (17,5 g) e 3,0 kg de açúcar em pó foram adicionados e homogeneizados usando um misturador Fryma IZE-Vk7 Belmix ainda sob vácuo. Foi, en tão, adicionado aroma (7,5 g) e a mistura resultante misturada durante aproximadamente 15 minutos- A mistura resultante foi moída usando ura moinho Fr^ma M5-I8 Goball (obtido da Fr^ma Inc·, 40 Ethel Eoad, Edison, N.J.) para se obter uma formulação uniforme e macia tendo o tamanho de partícula médio desejado e sabor e requisitos de estabilidade aceitáveis. EXEMPLO 10 ____Ingrediente___Percentagem p/v Quantidade/lltro Óleo Ueobee Ϊ.15 44,00 480,00 g Aseptoform M em PÓ 0,20 2,00 g Aseptoform P em PÓ 0,02 0,20 g Cloreto de sódio 0,35 3,50 g Kelset'R) 0,90 9,00 g Thixcin-R 0,15 1,50 g Gab-0-Sil 0,50 5,00 g Tween 80 2,00 20,00 g Açúcar em Po, 12X 48,00 480,00 g óxido de Ferro 0,01 0,10 g Chocolate 0,05 0,50 g (h) Melhorador de Aroma, Prosweet “ 0,75 7,80 g Aroma a Baunilha e Hortelã- -Pimenta 0,15 1,50 g 8-Cloro-6-f enil-4H-/~l ,2,4_J7- triazolo-/” 4, 1 > 4_/benzo diazepina"(Estazolam) 0,02 0,20 g Óleo Neobee M5 q . s . 1 Litro q-s. 1 1 A preparação e uso da 8-cloro-6-fenil-4H-^fl ,2,4__/triazolo-/~4,3-a_/i/~l ,4_7benz°diazepina, tendo o nome generico Esta solam, estão descritos na patente dos Estados Unidos nS. 3 701 732. 0 óleo Neobee M5 (400 ml) foi aquecido a aproximadamente 90eC e depois deixado repousar durante aproximadamente 1 hora pa ra equilibrar. For ara misturados Aseptoform-lí e Aseptoform-P em 71 168 4506.PG.02

-14- pó até estarem dissolvidos. Foram misturados Kelset \ Thix cin'^ e Tween 80 para formar uma dispersão uniforme. 0 Esta-zolam foi adicionado e homogeneizado num moinho de esferas ou num moinho de alta energia. Foram então adicionados aromas até o produto resultante estar uniforme. 0 volume do produto resultante foi ajustado até 1 litro com óleo Neobee como reque rido *

As formulações dos Exemplos 11-16 foram preparadas usando o processo geral descrito no Exemplo 9· EXEMPLO 11

Ingrediente Percentagem p/v Quantidade/ _ _ _______________________ _________ ________/15 litros 41,70 6,30 kg 0,20 30,00 g 0,10 15»oo g 0,20 30,00 g 0,35 52,50 g 0,90 135>O0 g 56,00 8,4 kg 0,25 37,50 g 0,15 22,50 g 0,15 22,5 g q .s. 100 ,00 Óleo açafroa

Metilparabeno

Propilparabeno

Carbonato de potássio

Cloreto de sódio

Kelset ^

Açúcar em pó, 12X

Melhorador de Aroma Prosweet(^)

Aroma a Baunilha e Hortelã--Pimenta

Clorasepato de dipotássio Óleo de açafroa 0 azoto gasoso foi usado para expelir o ar para fora do produto· EXEMPLO 12

Ingrediente Percentagem p/v Cl ar i tr omi ci na2 5,00 Metilparabeno 0,20 Propilparabeno 0,10 Cloreto de sodio 0,35 Kelset(^) 0,90 Açúcar em pó, 12X 45,00 Melhorador de Aroma, Prosweet 0,25 01eo de açafroa, q.s. 100,00 -15- 71 168 4506.FG.02 preparação da claritromicina esto. descrita na patente dos Estados Unidos H2. A 331 803* EXEMPLO 13 Ingrediente Percentagem p/v______ ~T"2“Z~bensoZ~k7tien-2-il_J7etil-U~ -hidroxiureia3 5 »00 letilparabeno 0,20 Propilparabeno 0,10 Cloreto de sódio 0,35 Kelset'R) 0,90 Açúcar em pó» 12X 45,00 Melhorador de aroma, Prosweet^ 0,25 Óleo de açafroa, q.s. 100,00 5Á I-2-^enz0/bJ7tien-2-ilJ7etil- N-hidroxiureia ó um ini- bidor dos enzimas lipoxigenase e é útil no tratamento do: estados de doença inflamatória e alérgica. A sua prepa- ração e uso estão descritos na patente dos Estados Unido: tfs. 4 873 159. EXEMPLO 14 Ingrediente Percentagem p/v_____ 8-Cloro-6-fenil-4H-/~1,2, -triazolo/"" 4,3-a_J7/T, 4_J7benzodiazepina 5,00 letilparabeno 0,20 Propilparabeno 0,10 Cloreto de sódio 0,35 Kelset^^ 0,90 Açúcar em pó, 12X 45,00 Melhorador de aroma, Prosvíeet'1 ' 0,25 Óleo de açafroa» q.s. 100,00 71 168 4506 -PG-.02 -16- 3XSMPL0 15 ___ Ingrediente___________ Percentagem p/v Ácido valpróico 5»oo Metilparabeno 0,20 Propilparabeno 0,10 Cloreto de sódio 0,35 Kelset^ 0,90 Açúcar em po, 12X 45,00 (Tf) Melhorador de aroma, Prosweet'·' 0,25 Óleo de açafroa, q.s. 100,00 EXEMPLO 16

Ingrediente Percentagem p/v Ácido o<-metil-4-£4iietilpropil )benzeno 'i. * 4 acético 5 »00 Metilparabeno 0,20 Propilparabeno 0,10 Cloreto de sódio 0,35 Kelset^ 0,90 Açúcar em pó, 12X 45,00 (o) Melhorador de aroma, Prosweet'-’ 0,25 Óleo de açafroa, q.s. 100,00 preparação e uso do ácido <Á -metil-4-{2-metIlpropil) bensenoacético, tendo o nome genérico ibuprofeno, estão descritos nas patentes dos Estados tinidos 1T-. 3 228 831 e 3 385 886. EXEMPLO 17 ttma suspensão de aspirina à base de óleo foi preparada de acordo com a descrição da patente dos Estados Unidos 4 080 445 de Lin, et al· Á composição da formulação era como se segue: Ingrediente Peso (g) Aspirina 6,0 Sacarose, em pó 27,5 Syloid^ 1,0 Óleo de sésamo, q.s. 100,0 -17- 71 168 4506.FG.02 A amostra não foi moída a seguir à mistura íntima. A com posição foi testada para a distribuição do tamanho de partícula imediatamente após formulação e duas semanas mais tarde a duas temperaturas diferentes (252c e 409C)· Os gráficos da distribuição do tamanho de partícula para esta fórmula a 252C e 402C e a uma humidade relativa de 80$ aparecem nas Figuras 1 e 3» respectivamente. Como pode ser visto nesses gráficos, verificou-se uma separação considerável após duas semanas de repouso- A aglomeração de partículas e a formação de bolo verificaram-se já que a agitação perfeita do frasco e dos seus conteúdos após duas semanas de repouso não originam uma suspen são uniforme. A separação total-e a formação de bolo verifica ram-se na formulação após repouso durante quatro semanas. SXSKPLO 18 do Exemplo 17 foi preparada com a excepção de, a seguir à mistura íntima dos ingredientes, a formulação ser sujeita a moagem para reduzir o tamanho médio de partícula para um valor abaixo de 30^de acor do com a descrição deste invento· A formulação foi sujeita a análise do tamanho de partícula imediatamente após formulação e, novamente, após duas semanas de repouso a 259C e a 4oeC e a uma humidade relativa de 80$· Os resultados destas análises do tamanho de partícula aparecem nas Figuras 2 e 4, respectivamente .

Como pode ser visto pelos dados que aparecem nesses gráfi cos, a formulação tinha uma estabilidade física consideravelmejç te maior que a da formulação semelhante que não foi sujeita a moagem. EXSMPLQ 19 A formulação contendo clorazepato de dipotassio foi feita tendo a mesma composição que a dada no Exemplo 11 acima, mas omitindo o passo de moagem. A formulação foi sujeita a análise de tamanho de partícula imediatamente após a formulação e, novamente, após duas semanas e quatro semanas de repouso a 25?G e a 40eC e a uma humidade relativa de 80$. Os resultados destas análises aparecem nas Figuras 5 e 6. Como pode ser visto através desses dados, as formulações são consideravelmente es- -18- 71 168 4506.PG.02 táveis com» ainda um ligeiro mas inexplicável decréscimo no tamanho médio de partícula após repouso· EXEMPLO 20 A tendência de cada uma das formulações dos Exemplos 11 (presente invento, moída), 17 (formulação da arte anterior, não moída), 18 (formulação da arte anterior, moída) e 19 (pre sente invento, não moída) para sofrer estratificação apos repouso foi medida por verificação da razão média de estratificação e do volume principal de sólido separado, a diferentes níveis da formulação após repouso· Os resultados destes testes aparecem na Figura 7 onde pode ser visto que as formulações feitas de acordo com o presente invento têm uma estabilidade física excepcional·

Os exemplos antecedentes são proporcionados para possibilitar aos peritos na arte executar o presente invento, mas são meramente ilustrativos e não devem ser lidos como limitantes do âmbito do invento como definido pelas reivindicações apensas.

Embora o presente invento tenha sido descrito em ligação com as concretizações presentemente preferidas, aqueles peritos na arte reconhecerão muitas modificações na sequência., disposição, porções, elementos: e materiais que podem ser usados na prática do invento sem se desviarem do seu âmbito· Entende-se que tais alterações e modificações podem ser abrangidas pelas reivindicações seguintes.

Claims (2)

1. -19- 71 168 4506.PG.Q2 -RSIVINBIOAÇÕSS- 1s. - Processo de produção de um sistema de distribuição de droga em suspensão em líquido não aquoso? para drogas instáveis em meio aquoso ou de sabor intolerável? com estabilidade física melhorada? caracterizado por se suspender uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma droga instável em meio aquoso ou de sabor intolerável, num óleo alimentar, compreendendo ainda a adição de um açúcar e de um agente de suspensão e por o tama nho médio de partícula, de todos os componentes sólidos do sijs tema de distribuição de droga em suspensão em líquido, ser inferior a cerca de 30/-· 2&. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o tamanho médio de partícula de todos os componentes solidos ser inferior a cerca de 20/ . 3 -. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri_ zado por compreender a suspensão de uma quantidade terapêutica mente eficaz de um medicamento? e de entre cerca de 30$ p/v e cerca de 75$ p/v de um açúcar em,entre cerca de 30$ p/v e cerca de 75$ p/v de um óleo? adicionando-se ainda entre cerca de 0?Q5$ p/v e cerca de 5$ p/v de um agente de suspensão? entre cerca de 0?05$ p/v e cerca de 2$ p/v de ura sal, entre cerca de 0?01$ p/v e cerca de 2$ p/v de um tampão alcalino? entre cerca de 0?Q1$ p/v e cerca de 3$ p/v de um conservante, menos do que 5$ P/v de um surfactante, e cerca de 0,01$ p/v a cerca de 5$ p/v de um aroma· 4&. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri zado por compreender a suspensão de uma quantidade terapêutica mente eficaz de um medicamento/^de entre cerca de 40$ p/v e cer ca de 65$ p/v de um açúcar em,entre cerca de 45$ p/v e cerca de 65$ p/v de um óleo? adicionando-se ainda entre cerea de 0,1$ p/v e cerca de 2$ p/v de um agente de suspensão, entre cerca de 0,2$ p/v e cerca de 1$’ p/v de um sal, entre cerca de 0,05$ p/v e cerca de 1$ p/v de um tampão alcalino? entre cerca de 0,1$ p/v e cerca de 1$ p/v de um conservante, menos do que cerea de 2$ p/v de um surfactante, e entre cerca de 0,01$ p/v a cerca de 3$ p/v de um aromatizante. -20- 71 168 4505-PG.02 5§· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o referido medicamento ser o clorazepato dipotássi co · 6§. ~ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o referido medicamento ser a claritromicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado Por o referido medicamento ser a eritromicina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o referido medicamento ser a I-2“^enzo/FJ7tien-2--il_J7etil~N-hidroxiureia ou um seu sal farmaceuticamente acei tável. 9- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-risado por o referido medicamento ser o ácido Ot-me ti 1-4-(2--metilpropil)benzenoacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. 10- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o referido medicamento ser o ácido valpróico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 11s. - Processo de acordo com a reivindicação 1» caracte-rizado Por o referido medicamento ser a 8-cloro-6-fenil-4H--£"l »2 j4_7triazolo-i/~4,3~a_J7benzodiazepina ou um seu sal farina ceuticamente aceitável. Lisboa» 12. JUL 1990 Por ABBOTT LABORATORIES - 0 AGEKTS OFICIAL - O ADJUNTO