CN1875972A - 利用纳米技术制备川芎嗪及川芎嗪的盐滴丸 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用纳米分散技术制备川芎嗪及川芎嗪盐的滴丸制剂。该制剂是由川芎嗪或川芎嗪盐、药用辅剂等在内的辅助成分组成。其制备方法是将纳米化的川芎嗪或川芎嗪盐加入融熔的药用辅剂中，高压匀浆，滴制成丸，在冷凝剂中冷凝后，干燥而制成的川芎嗪滴丸剂。本发明的川芎嗪或川芎嗪盐滴丸，溶散时限快，含服吸收更加迅速，口服生物利用度高，毒副作用低。
Description
技术领域
本发明涉及一种川芎嗪及其川芎嗪盐的滴丸剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
技术背景
川芎嗪(Ligustrazine)，又名四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine)，是目前心血管临床中常用的一种重要药物，具有抗血小板聚集和解聚，扩张小动脉，改善微循环、脑血流和活血化瘀作用，用于缺血性脑血管疾病，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞引起的脑梗死。
目前用于临床的川芎嗪有两种口服制剂，即片剂和胶囊剂，即磷酸川芎嗪片和磷酸川芎嗪胶囊，注射液包括盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪的注射液、及其氯化钠注射液、葡萄糖注射液和冻干粉。片剂和胶囊剂的生物利用度较低(10-30％)，且吸收较慢。注射液主要有如下副作用：时常有胃部不适、口干、嗜睡，减量可缓解。穴位注射时刺激性较强。静脉滴注时应注意观察心脏、血压的变化，否则将产生难以估计的副作用；注射时缓慢推入，并要常更换注射部位，以减少注射时的疼痛；由于注射液酸性较强，不适于大量肌注。
有关川芎嗪申报的专利目前有13个，其中滴丸2个：(1)磷酸川芎嗪滴丸及其制备方法(申请(专利)号03149886.8)申请保护以磷酸川芎嗪为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇-[6000]等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，滴制成滴丸。该技术属于一般药学工作者共知技术。与本专利中说申请的纳米包裹和纳米化技术无关。(2)川芎嗪或川芎嗪盐滴丸及其制备方法(申请(专利)号03143928.4)申请了利用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术，制成川芎嗪或川芎嗪盐滴丸。专利内容和本专利申请的发明不冲突。
川芎嗪不溶于水，易升华而不稳定，磷酸川芎嗪和盐酸川芎嗪由于成盐而较稳定，能溶于水，不包裹时容易迅速释放，不能维持较长的时间，没有纳米包裹也致使药物很快的被消除。制成纳米滴丸后，不仅能避开药物的首过效应，更多的是大大的提高了药物的生物利用度，延长血药浓度的时间。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用纳米技术制备川芎嗪及其盐的口服滴丸，以增加临床药用剂型，提高药物的生物利用度，为患者提供一种高效低毒的药物新剂型；克服注射液使用不便，副作用大(疼痛，肿块难消等)和片剂和胶囊剂的生物利用度低的缺点；并发挥滴丸剂通过口腔黏膜吸收快的剂型优势，达到提高生物利用度，发挥速效的治疗作用，利用纳米化技术延长药物在体内的时间，达到长效的目的，减小药物的毒副作用发生。含服是利用口腔丰富的血管分布，使药物迅速吸收入血，达到治疗所需的血药浓度，含服的同时多数药物被吞服进入体内，由于川芎嗪的水溶性差，一般的制剂很难提高药物的生物利用度和分散性能，这是其生物利用度低的内在原因。滴丸中的药用辅剂具有很好的分散作用，可以使药物达到纳米和微米级的分散，降低分子间碰撞的机会，达到提高生物利用度的目的。本发明的另一目的是提供川芎嗪滴丸的纳米化制备方法。
具体实施方式
为达到上述目的，本发明通过下述技术方案予以实施。
1、本发明所得到的滴丸包含如下组成
本发明药物是由下列组分制成的滴丸；
制剂配方1：
川芎嗪 5％～40％(W/W)
药用辅剂 60％～95％(W/W)
制剂配方2：
磷酸川芎嗪 5％～40％(W/W)
药用辅剂 60％～95％(W/W)
制剂配方3：
盐酸川芎嗪 5％～40％(W/W)
药用辅剂 60％～95％(W/W)
在上述各配方的川芎嗪滴丸中，川芎嗪或盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪的量为滴丸总重量的5％～40％(W/W)；优选10％～40％(W/W)；药用辅剂为一种或几种药用辅料组成，占滴丸总重量的60％～95％(W/W)。
在上述各配方中的药用辅剂包括滴丸基质、表面活性剂(含有或不含有)、助溶剂(含有或不含有)。滴丸基质是指分子量大于或等于1500的聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡中的一种或几种的组合物。优选聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000及其不同比例的组合物。最佳为PEG-4000和PEG-6000的组合物。其中也可以不含有或含有其他少量不影响滴丸基质在常温下返回固态的其他辅料，如表面活性剂泊洛沙姆、十二烷基磺酸钠、CMS-Na和吐温-80等，优选吐温-80和CMS-Na；这些辅料有助于药品的分散、溶出、均匀性和稳定性。也可以使用或不使用一些助溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油、液体聚乙二醇，优选乙醇。
2、本发明所得到的滴丸是通过下述方法制备的
本发明采用如下的制备方法：
(1)熔融液的制备
1)按配方量称取药用辅剂，其中还可以加入有助于滴丸中药物释放的其他药用辅料如吐温-80，CMS-Na等，加热熔化；
2)称取配方量的川芎嗪或川芎嗪盐，固体川芎嗪采用纳米粉碎技术进行纳米化，加入表面活性剂和生物可降解的高分子材料，在高剪切的条件下充分搅拌，得到川芎嗪或川芎嗪盐纳米化的样品；
3)将上述纳米化样品加入到熔融的基质中，在高剪切搅拌下使之分散均匀，并在高压条件下进行匀浆，制得均匀的熔融液；
或者按照下述方法制备：
1)按配方量称取川芎嗪或川芎嗪盐(盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪)用适量的溶剂和助溶剂溶解，微热溶解后，加入表面活性剂和生物可降解的高分子材料，在高剪切的条件下充分搅拌，得到川芎嗪或川芎嗪盐纳米化的样品；
2)将上述样品加于配方量的药用辅剂熔融液中，在高剪切搅拌下使之分散均匀，挥干助溶剂，并在高压条件下进行匀浆，制得均匀的熔融液；
(2)滴丸的制备
1)将熔融液置滴丸机的贮液筒内，保温，以一定的滴速滴入适当温度下的冷凝液中，冷凝成丸，收集滴丸；
2)除去冷却剂，干燥，即可得到药物的成品。
本制备方法具有工艺简单，辅料廉价，质量易控等生产特点。
本发明药物的配方中原料川芎嗪、盐酸川芎嗪、磷酸川芎嗪的质量标准符合中国国家药品标准的要求。
本发明药物的制备方法中，川芎嗪或川芎嗪盐的纳米化采用如下制备方法：即在10～80℃下将药物、水相与油相剧烈搅拌混和，然后将该混合物在压力为6×107Pa-18×107Pa的条件下进行均化(高压均化)。剪切速率优选为2×106s-1～5×108s-1，更优选为1×107s-1～3×108s-1(s-1表示秒-1)。油相包括硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆、吐温-80等；优选单硬脂酸甘油酯、吐温-80。水相包括甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、β-环糊精、水等，优选液体聚乙二醇、水。高剪切后的川芎嗪药物包裹后的平均粒径在10-2000nm，优选20-800nm，更优选50-500nm。
本发明药物的制备方法中，液状石蜡、甲基硅油、植物油、煤油均可作为冷凝液，优选为液状石蜡、甲基硅油。以液状石蜡或甲基硅油作为冷凝液时，滴丸圆整度较好，大小均匀，表面光滑，颜色一致。结果见表1。
表1不同冷凝液滴制结果
| 冷凝液 | 液状石蜡 | 甲基硅油 | 植物油 | 煤油 |
| 滴丸成型性 | 成形性好 | 成形性好 | 成形性差 | 成形性好 |
| 滴丸形状 | 圆球形 | 圆球形 | 扁球形 | 片状 |
| 与主药溶解性 | 不溶解 | 不溶解 | 不溶解 | 不溶解 |
本发明药物的制备方法中，熔融法和溶剂-熔融法这两种方法均可作为制作滴丸的方法，但优选熔融法。
以含量均匀度为指标，证明熔融法和溶剂-熔融法的含量均匀度都符合药典规定。从外观色泽来看，熔融法和溶剂-熔融法制出的滴丸颜色均呈白色，大小均匀，表面光滑，颜色一致。综合考虑优选熔融法。
本发明药物的制备方法中，熔融液的保温温度为60℃～110℃，优选为70℃～95℃，最佳为75～90℃。
在制作川芎嗪-PEG熔融液的过程中，需要不断的高速搅拌或高压匀浆，使其成为均相，否则将影响滴丸的圆整度。因此，熔融液制好后，须保温放置一段时间。将川芎嗪-PEG熔融液在85℃下分别保温20、25、30分钟，然后分别滴制滴丸，观察滴丸的表面是否有空斑，以确定最佳保温时间。结果发现，保温20、25分钟的熔融液滴制的滴丸表面有少量很小的空斑，表明保温20、25分钟气泡没有完全赶净：保温30分钟的熔融液滴制的滴丸表面光滑，无空斑，表明熔融液在30分钟后已完全除净。
因此，本发明药物的制备方法中，熔融液的保温时间为至少20分钟，优选为至少30分钟。
熔融液从滴头滴下时会有一小拖尾，且熔融液在空气中运行时则又可能带入一小部分空气，如果冷凝液上部温度太低，则拖尾来不及收回、空气来不及排出熔融液即已凝固，影响滴丸园整度和表面光滑度。冷凝液下层温度过高，熔融液冷凝不完全，滴丸会在冷凝液管底部粘连，也影响滴丸圆整度。经过试验，上层冷凝液高度宜控制在20cm左右为好，下层高度以30cm为佳，在此高度下，滴丸冷凝完全，成型性好，不粘连。
因此，本发明药物的制备方法中，冷凝液上部的温度为10～45℃，优选温度15～35℃，最佳温度20～30℃；冷凝液下部的温度为-10～10℃：优选温度-5～5℃，最佳温度-3～3℃。上部冷凝液高度宜为10～35cm，优选高度15～30cm，最佳高度20cm；下部冷凝液高度宜为20～40cm，优选高度25～35cm，最佳高度30cm。
本发明对滴速、滴距等因素进行了考察研究。本发明药物的制备方法中，滴距为2～6cm，滴速为10～100滴/分钟；优选为滴距3～5cm，滴速为30～70滴/分钟。
从表2可看出本发明滴丸剂的优势。本发明的滴丸溶散时限一般5分钟左右，较软胶囊剂和片剂(＞30min)溶散迅速，缩短进入体内发挥药效的时间。
表2川芎嗪胶囊与本发明的川芎嗪滴丸溶散时限比较
| 样品编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 川芎嗪胶囊 min | 43 | 49 | 41 | 51 | 44 | 47 |
| 川芎嗪滴丸 批号040918 min | 5.1 | 4.8 | 4.6 | 4.7 | 4.9 | 4.8 |
川芎嗪在水中难溶。在常温下为固体的PEG将川芎嗪溶于其中，使之呈分子状态或纳米状态分布于滴丸中，PEG的分子量较大，晶格由两列平行螺旋链所组成，熔融后凝结时，双螺旋的空间中聚乙二醇晶格产生种种缺损，这种晶格缺损可改变其性质，如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸湿性等。川芎嗪是小分子化合物，可插入PEG分子中，从而增加了川芎嗪药物的溶出速度与吸收速度，达到控释的目的，也使川芎嗪在水中的溶解度大大增加。因此，本发明将川芎嗪做成滴丸，在服用后其溶散性比胶囊剂好；且做成滴丸，可吞服，在胃中可很快分散有利于胃肠道吸收。可含化，由口腔粘膜的脂溶化通道更有利于本品的吸收，直接进入血循环，5分钟起效，快速到达血药浓度，持续一个较长的血药浓度，效果更优于普通口服制剂。
另外，本发明的川芎嗪滴丸还具有如下优点：体积小、服用方便，易于被患者接受；滴丸生产工序少，周期短，自动化程度高，生产效率高，成本低，易于工业化；滴丸生产条件易控制，丸重差异小，含量较准确，质量有保证；最关键的生物利用度高，毒副作用小；该剂型是目前国家推荐的剂型之一。
3、本发明所得到的川芎嗪滴丸的给药途径
川芎嗪滴丸的给药途径是指在各种心血管的治疗中应用含服和或吞服。根据给予对象的疾病、体重及病情，给予剂量通常在0.02-0.8克/天的范围内。
下面的实施例用于进一步说明本发明，但它们并非试图在任何方面限制本发明的范围。
实施例1
处方(规格：10mg/丸)
川芎嗪 10g
聚乙二醇4000 30g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇4000加热使之熔融，加入川芎嗪纳米化细粉(粒径＜100nm)，在不断搅拌均匀使全部熔融，高压匀浆[压力为(8～10)×107Pa，剪切速率为5×107s-1～2×108s-1]，匀浆后，置滴丸机的贮液瓶中，85℃保温30分钟待用。调整滴距为4cm，以60滴/分钟的滴速匀速滴入含甲基硅油的液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
溶散时间测定：按照中国药典2000年版一部附录Xll A第3法对用上述配方和工艺生产出的六批样品进行溶散时间测定，测定结果如下表。
| 批号 | 040918-1 | 040918-2 | 040919-1 | 040919-2 | 040920-1 | 040920-2 |
| 第1丸 | 4.5 | 4.6 | 4.5 | 4.3 | 4.6 | 4.7 |
| 第2丸 | 4.2 | 4.3 | 4.4 | 4.5 | 4.3 | 4.6 |
| 第3丸 | 4.6 | 4.5 | 4.8 | 4.2 | 4.4 | 4.7 |
| 第4丸 | 4.3 | 4.2 | 4.9 | 4.6 | 4.7 | 4.5 |
| 第5丸 | 4.4 | 4.5 | 4.2 | 4.3 | 4.5 | 4.4 |
| 第6丸 | 4.5 | 4.3 | 4.2 | 4.5 | 4.7 | 4.8 |
结果表明，所制备的川芎嗪滴丸均有较快的溶散时间。
实施例2
处方(规格：10mg/丸)
川芎嗪 10g
聚乙二醇6000 25g
聚乙二醇1500 5g
吐温-80 0.25g
共制 1000粒
制备方法：
(1)川芎嗪加入吐温-80、聚乙二醇1500和适量水，在(5～15)×107s-1的剪切速率下纳米化，喷雾干燥得到川芎嗪的纳米粉。
(2)将聚乙二醇6000加热使之熔融，加入川芎嗪纳米粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，85℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以50滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部20cm的温度为23±3℃，下部30cm的温度为5±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例3
处方(规格：10mg/丸)
川芎嗪 10g
聚乙二醇6000 20g
聚乙二醇4000 5g
单硬脂酸甘油酯 5g
吐温-80 0.5g
共制 1000粒
制备方法：
(1)川芎嗪加入吐温-80、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000和适量水，在(8～12)×107s-1的剪切速率下纳米化，喷雾干燥得到川芎嗪纳米粉，粒径用透射显微镜检测。
(2)其它制法同实例2(2)。
实施例4
处方(规格：5mg/丸)
川芎嗪 5g
聚乙二醇6000 20g
聚乙二醇4000 5g
单硬脂酸甘油酯 5g
吐温-80 0.5g
共制 1000粒
制备方法：
制备方法同实例3
实施例5
处方(规格：5mg/丸)
盐酸川芎嗪 5g
聚乙二醇6000 20g
聚乙二醇4000 5g
单硬脂酸甘油酯 5g
吐温-80 0.5g
共制 1000粒
制备方法：
(1)盐酸川芎嗪以适量的水溶解，加入吐温-80、单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇4000，在(6～10)×107s-1的剪切速率下纳米化，喷雾干燥得到川芎嗪的纳米粉。
(2)其它制法同实例2(2)。
实施例6
处方(规格：5mg/丸)
盐酸川芎嗪 5g
聚乙二醇6000 20g
聚乙二醇4000 5g
单硬脂酸甘油酯 5g
吐温-80 0.5g
共制 1000粒
制备方法：
(1)盐酸川芎嗪以适量的水溶解，加入吐温-80、单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇4000，在(6～10)×107s-1的剪切速率下制成盐酸川芎嗪纳米乳。
(2)将聚乙二醇4000和硬脂酸加热使之熔融，加入川芎嗪纳米乳，不断搅拌均匀使全部熔融，挥干溶剂，置滴丸机的贮液瓶中，95℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以70滴/分钟的滴速匀速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实例7
磷酸川芎嗪 5g
聚乙二醇6000 20g
聚乙二醇4000 5g
单硬脂酸甘油酯 5g
吐温-80 0.5g
共制 1000粒
制备方法：
制法同实例6。
实施例8
处方(规格：10mg/丸)
盐酸川芎嗪 10g
聚乙二醇6000 26g
硬脂酸 2g
泊洛沙母 0.5g
羧甲基淀粉钠 0.5g
共制 1000粒
制备方法：
将聚乙二醇6000、羧甲基淀粉钠、硬脂酸和泊洛沙母加热使之熔融，加入盐酸川芎嗪稀醇液，在不断搅拌均匀使全部熔融，挥干溶剂，置滴丸机的贮液瓶中，100℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以70滴/分钟的滴速匀速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例9
处方(规格：10mg/丸)
盐酸川芎嗪 10g
聚乙二醇4000 40g
羧甲基淀粉钠 0.5g
共制 1000粒
制备方法：
盐酸川芎嗪加入适量无水乙醇，微热使溶解后，加于熔融的聚乙二醇4000和CMS-Na，不断搅拌均匀，挥干乙醇，置滴丸机的贮液瓶中，95℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以50滴/分钟的滴速匀速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例10
处方(规格：25mg/丸)
磷酸川芎嗪 25g
聚乙二醇6000 12.5g
聚乙二醇4000 12.5g
共制 1000粒
制备方法：
磷酸川芎嗪加入适量无水乙醇，微热使溶解后，加于熔融的聚乙二醇中，不断搅拌均匀，挥干乙醇，置滴丸机的贮液瓶中，85℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以50滴/分钟的滴速匀速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例11
处方(规格：10mg/丸)
磷酸川芎嗪 10g
聚乙二醇6000 15g
聚乙二醇4000 15g
共制 1000粒
制备方法：
制法同实例10。
实施例12
处方(规格：15mg/丸)
磷酸川芎嗪 15g
聚乙二醇4000 22g
甘油明胶 2.8g
虫蜡 0.2g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇、甘油明胶、虫蜡加热使之熔融，加入磷酸川芎嗪纳米粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，80℃保温30分钟待用。调整滴距为4cm，以60滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例13
处方(规格：10mg/丸)
磷酸川芎嗪 10g
聚乙二醇4000 25g
甘油明胶 4g
氢化植物油 0.5g
泊洛沙姆 0.5g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙姆加热使之熔融，加入磷酸川芎嗪，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，85℃保温30分钟待用。调整滴距为4cm，以70滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例14
处方(规格：5mg/丸)
磷酸川芎嗪 5g
聚乙二醇4000 25g
甘油明胶 4g
氢化植物油 0.5g
泊洛沙姆 0.5g
共制 1000粒
制备方法：
制法同实例14。
实施例15
处方(规格：10mg/丸)
盐酸川芎嗪 10g
聚乙二醇4000 30g
硬脂酸 2g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇4000和硬脂酸加热使之熔融，加入盐酸川芎嗪细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，90℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以40滴/分钟的滴速匀速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例16
处方(规格：20mg/丸)
磷酸川芎嗪 20g
聚乙二醇6000 2g
聚乙二醇4000 20g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇加热使之熔融，加入磷酸川芎嗪，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，90℃保温30分钟待用。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
Claims (8)
1.一种川芎嗪滴丸，其特征在于它是由川芎嗪或川芎嗪盐和药用辅剂按照一定比例制备而成的滴丸。
2.一种如权利要求1所述的滴丸，其特征在于该滴丸丸重为25mg～60mg；优选30mg～50mg。
3.一种如权利要求1～2所述的药物滴丸，其特征在于该滴丸中包含的川芎嗪或川芎嗪盐的量为滴丸总重量的5％～40％(W/W)；优选10％～40％(W/W)；川芎嗪盐优选盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪；药用辅剂为一种或几种药用辅料组成，占滴丸总重量的60％～95％(W/W)。
4.根据权利要求1～3所述的川芎嗪滴丸的制备方法，包括按配方量称取药用辅剂，加热熔化，加入配方量的纳米化川芎嗪或川芎嗪盐，在高剪切条件下充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，制得熔融液；或者按配方量称取川芎嗪或川芎嗪盐，加入适量助溶剂，微热溶解并纳米化后，加于配方量的药用辅剂熔融液中，搅拌混合均匀，挥干助溶剂，分散均匀后，制得熔融液；将熔融液置滴丸机的贮液筒内，保温，以一定的滴速滴入适当温度下的冷凝液中，冷凝成丸，收集滴丸，除去冷却剂，干燥，即得。
5.根据权利要求1～4所述的川芎嗪滴丸，其特征在于所说的药用辅剂包括滴丸基质、表面活性剂(含有或不含有)、助溶剂(含有或不含有)。
6.根据权利要求1～5所述的川芎嗪滴丸的制备方法，其特征在于：
(1)所述的基质是指分子量等于或大于1500的聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡中的一种或几种的组合物。优选聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000及其不同比例的组合物。
(2)所述的表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、十二烷基磺酸钠、CMS-Na、吐温-80。优选吐温-80和CMS-Na。
(3)所述的助溶剂包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油、液体聚乙二醇。优选乙醇。
(4)所述的冷凝液选自于液体石蜡、甲基硅油、植物油、煤油等。优选液体石蜡、甲基硅油。
7.根据权利要求4所述川芎嗪滴丸的制备方法，其特征在于：
(1)纳米川芎嗪或川芎嗪盐的制备方法：包括在10～80℃下将药物、水相与油相剧烈搅拌混和，然后将该混合物在压力为6×107Pa-18×107Pa的条件下进行均化(高压均化)。剪切速率优选为2×106s-1～5×108s-1，更优选为1×107s-1～3×108s-1(s-1表示秒-1)。油相包括硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆、吐温-80等；优选单硬脂酸甘油酯、吐温-80。水相包括甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、水等，优选液体聚乙二醇、水。
(2)熔融液的保温温度为60℃～110℃，保温时间至少20分钟；优选70～95℃时，保温时间至少30分钟。
(3)冷凝液上部的温度为10～45℃，冷凝液下部的温度为-10～10℃。优选上部的温度为20～30℃，冷凝液下部的温度为-5～5℃。
(4)滴速范围为10～100滴/min，保持滴距为2～7cm。优选30～70滴/min，滴距为2～5cm。
8.根据权利要求1～7所制备的川芎嗪滴丸的生物利用度在30～95％。
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