CN1875980A - 足叶乙苷滴丸及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种足叶乙苷滴丸制剂及其制备工艺。该制剂是由足叶乙苷、药用辅剂等在内的辅助成分组成。其制备方法是将足叶乙苷加入融熔的药用辅剂中，搅匀，滴制成丸，在冷凝剂中冷凝后，干燥而制成的足叶乙苷滴丸剂。本发明的足叶乙苷滴丸，溶散时限快，含服吸收更加迅速，口服生物利用度高，毒副作用低。
Description
技术领域
本发明涉及一种足叶乙苷滴丸剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
技术背景
足叶乙苷(Etoposide)，又称足叶乙甙、鬼臼乙叉甙，依托泊甙，是表鬼臼的半合成衍生物，即4’-去甲基表鬼臼毒素9-(4，6-O-亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷)。是目前临床常用的一种重要抗癌药物，它对肺癌、白血病、睾丸癌、卡波济氏瘤、尤因氏瘤，妊娠胚芽细胞癌、何杰金氏病、大细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤和儿童横纹肌有显著疗效，还可与其它药物联合使用治疗卵巢癌、胃癌和肝癌。尤其在美国已被批准治疗小细胞肺癌和睾丸癌。是周期特异性的细胞毒药物，主要作用于细胞周期的S期，使细胞不能进行有丝分裂。其作用机制主要与抑制拓扑异构酶IIα，导致DNA双链或单链破坏有关。本品与替尼泊甙(VM-26)有交叉耐药。
目前用于临床的足叶乙苷仅有两种剂型，即注射剂和口服软胶囊剂，其中注射剂使用不方便，成本也很高；由于足叶乙苷在水中的溶解度极差，导致现有技术的口服软胶囊制剂生物利用度低，仅为25％-74％。因此，要维持药物抗肿瘤的有效血药浓度，势必需要增大口服软胶囊的剂量或增加服用次数，进而造成毒副作用的增加。依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散制剂及其制备方法(申请号02153962.6)的肠溶缓(控)释制剂需要昂贵的药用辅料，有些辅料目前尚没有国产，很难满足国内的临床需求。
有关足叶乙苷的专利有：(1)鬼臼乙叉甙制剂(申请号90104175.0)保护了包括鬼臼乙叉甙，聚乙烯吡咯烷酮，和水溶纤维素醚衍生物，在制剂总量中鬼臼乙叉甙大约为10-20％(W/W)。该专利涉及的产品就是目前我国上市的依托泊甙软胶囊。该专利与本申请的内容无关。(2)依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散制剂及其制备方法(申请号02153962.6)申请是的依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散药物组合物，其剂型申请保护的是片剂和硬胶囊。(3)其它专利：鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物盐酸盐二水合物结晶及其制备方法(申请号89108575.0)、鬼臼乙叉甙-2-二甲基氨基化合物的冷冻干燥制剂(申请号91100373.8)、结晶的鬼臼乙叉甙4’-磷酸酯二乙醇化物(申请号92111350.1)、鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物盐酸盐二水合物结晶及其制备方法(申请号92112450.3)、制备鬼臼乙叉甙磷酸酯和其中间体的方法(申请号93106360.4)、制备鬼臼乙叉甙磷酸酯的中间体(CN 97112747.6)、抗肿瘤药依托泊甙的合成新工艺(申请号90102873.8)、依托泊甙磷酸酯和依托泊甙的制备方法(申请号94118214.2、97123032.3、97123033.1、97123031.5)、抗肿瘤药依托泊甙合成新方法(申请号00119609.X)，上述专利均和本专利申请的发明无关。
发明内容
本发明的目的在于提供一种足叶乙苷口服滴丸及其制备方法，以增加临床药用剂型，克服软胶囊溶散性差生物利用度低的缺点，并发挥滴丸剂吸收快、生物利用度高的剂型优势，达到提高生物利用度，发挥速效的治疗作用，减小毒副作用。含服是利用口腔丰富的血管分布，使药物迅速吸收入血，达到抗肿瘤所需的血药浓度，含服的同时多数药物被吞服进入体内，由于足叶乙苷的水溶性差，一般的制剂很难提高药物的生物利用度和分散性能，这是其生物利用度低的内在根据。滴丸中的药用辅剂具有很好的分散作用，可以使药物达到纳米和微米级的分散，降低分子间碰撞的机会，达到提高生物利用度的目的。本发明的另一目的是提供环足叶乙苷滴丸的制备方法。
具体实施方式
为达到上述目的，本发明通过下述技术方案予以实施。
1、本发明所得到的滴丸包含如下组成
本发明药物是由下列组分制成的滴丸；
制剂配方：
足叶乙苷 5％～40％(W/W)
药用辅剂 60％～95％(W/W)
在足叶乙苷滴丸中，足叶乙苷的量为滴丸总重量的5％～40％(W/W)；优选10％～40％(W/W)；药用辅剂为一种或几种药用辅料组成，占滴丸总重量的60％～95％(W/W)。
药用辅剂滴丸基质、表面活性剂(含有或不含有)、助溶剂(含有或不含有)。滴丸基质是指分子量≥1500的聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡中的一种或几种的组合物。优选聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000及其不同比例的组合物。最佳为PEG-4000和PEG-6000的组合物。其中也可以不含有或含有其他少量不影响滴丸基质在常温下返回固态的其他辅料，如表面活性剂泊洛沙姆、十二烷基磺酸钠、CMS-Na和吐温-80等，优选吐温-80和CMS-Na；这些辅料有助于药品的分散、溶出、均匀性和稳定性。也可以使用或不使用一些助溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油、液体聚乙二醇，优选乙醇。
2、本发明所得到的滴丸是通过下述方法制备的
本发明采用如下的制备方法：按配方量称取药用辅剂，其中还可以加入有助于滴丸中药物释放的其他药用辅料如吐温-80，CMS-Na等，加热熔化，加入配方量的足叶乙苷，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，制得熔融液；或者按配方量称取足叶乙苷，加入适量助溶剂，微热溶解后，加于配方量的药用辅剂熔融液中，搅拌混合均匀，挥干助溶剂，分散均匀后，制得熔融液；将熔融液置滴丸机的贮液筒内，保温，以一定的滴速滴入适当温度下的冷凝液中，冷凝成丸，收集滴丸，除去冷却剂，干燥，即可得到药物的成品。本制备方法具有工艺简单，辅料廉价，质量易控等生产特点。
本发明药物的配方中原料足叶乙苷的质量标准符合中国国家药品标准的要求。
本发明药物的制备方法中，液状石蜡、甲基硅油、植物油、煤油均可作为冷凝液，优选为液状石蜡、甲基硅油。以液状石蜡或甲基硅油作为冷凝液时，滴丸圆整度较好，大小均匀，表面光滑，颜色一致。结果见表1。
表1不同冷凝液滴制结果
| 冷凝液 | 液状石蜡 | 甲基硅油 | 植物油 | 煤油 |
| 滴丸成型性 | 成形性好 | 成形性好 | 成形性差 | 成形性好 |
| 滴丸形状 | 圆球形 | 圆球形 | 片状 | 扁球形 |
| 与主药溶解性 | 不溶解 | 不溶解 | 不溶解 | 不溶解 |
本发明药物的制备方法中，熔融法和溶剂-熔融法这两种方法均可作为制作滴丸的方法，但优选熔融法。
以含量均匀度为指标，证明熔融法和溶剂-熔融法的含量均匀度都符合药典规定。但溶剂-熔融法操作较繁杂，不易确定熔融液中乙醇是否排净，工业生产较难控制；从外观色泽来看，熔融法和溶剂-熔融法制出的滴丸颜色均呈类白色，大小均匀，表面光滑，颜色一致。综合考虑优选熔融法。
本发明药物的制备方法中，熔融液的保温温度为60℃～110℃，优选为70℃～95℃，最佳为75～90℃。
在制作足叶乙苷-PEG熔融液的过程中，需要不断的搅拌，使其成为均相，此时熔融液中会含有一定量的空气，在滴丸生产中应把空气排除掉，否则将影响滴丸的圆整度。因此，熔融液制好后，必须保温放置一段时间，使熔融液中的空气完全排除干净。将足叶乙苷-PEG熔融液在80℃下分别保温20、25、30分钟，然后分别滴制滴丸，观察滴丸的表面是否有空斑，以确定最佳保温时间。结果发现，保温20、25分钟的熔融液滴制的滴丸表面有少量很小的空斑，表明保温20、25分钟气泡没有完全赶净：保温30分钟的熔融液滴制的滴丸表面光滑，无空斑，表明熔融液在30分钟后已完全除净。
因此，本发明药物的制备方法中，熔融液的保温时间为至少20分钟，优选为至少30分钟。
熔融液从滴头滴下时会有一小拖尾，且熔融液在空气中运行时则又可能带入一小部分空气，如果冷凝液上部温度太低，则拖尾来不及收回、空气来不及排出熔融液即已凝固，影响滴丸园整度和表面光滑度。冷凝液下层温度过高，熔融液冷凝不完全，滴丸会在冷凝液管底部粘连，也影响滴丸圆整度。经过试验，上层冷凝液高度宜控制在20cm左右为好，下层高度以30cm为佳，在此高度下，滴丸冷凝完全，成型性好，不粘连。
因此，本发明药物的制备方法中，冷凝液上部的温度为10～45℃，优选温度15～35℃，最佳温度20～30℃；冷凝液下部的温度为-10～10℃：优选温度-5～5℃，最佳温度-3～3℃。上部冷凝液高度宜为10～35cm，优选高度15～30cm，最佳高度20cm；下部冷凝液高度宜为20～40cm，优选高度25～35cm，最佳高度30cm。
本发明对滴速、滴距等因素进行了考察研究。本发明药物的制备方法中，滴距为2～8cm，滴速为10～100滴/分钟；优选为滴距2～5cm，滴速为30～70滴/分钟。
从表2可看出本发明滴丸剂的优势。本发明的滴丸溶散时限一般6分钟左右，较软胶囊剂(＞30min)溶散迅速，缩短进入体内发挥药效的时间。
表2足叶乙苷软胶囊与本发明的足叶乙苷滴丸溶散时限比较
| 样品编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 拉司太特胶囊(足叶乙苷软胶囊)min | 45 | 48 | 43 | 50 | 51 | 43 |
| 足叶乙苷滴丸批号040818 min | 6.5 | 6.1 | 6.7 | 5.5 | 6.3 | 6.2 |
足叶乙苷在水中难溶。在常温下为固体的PEG将足叶乙苷融于其中，使之呈分子状态或纳米状态分布于滴丸中，PEG的分子量较大，晶格由两列平行螺旋链所组成，熔融后凝结时，双螺旋的空间中聚乙二醇晶格产生种种缺损，这种晶格缺损可改变其性质，如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸湿性等。足叶乙苷属于小分子，可插入PEG分子中，从而增加了足叶乙苷药物的溶出速度与吸收速度，也使足叶乙苷在水中的溶解度大大增加。因此，本发明将足叶乙苷做成滴丸，在服用后其融散性比软胶囊剂好；且做成滴丸，可吞服，在胃中可很快分散有利于胃肠道吸收。可含化，由口腔粘膜的脂溶化通道更有利于本品的吸收，直接进入血循环，3分钟起效，快速到达肿瘤病灶，效果更优于普通口服制剂。
另外，本发明的足叶乙苷滴丸还具有如下优点：体积小、服用方便，易于被患者接受；滴丸生产工序少，周期短，自动化程度高，生产效率高，成本低，易于工业化；滴丸生产条件易控制，丸重差异小，含量较准确，质量有保证；最关键的生物利用度高，毒副作用小；该剂型是目前国家推荐的剂型之一。
3、本发明所得到的足叶乙苷滴丸的给药途径
足叶乙苷滴丸的给药途径是指在各种癌症的治疗中应用含服和或吞服。根据给予对象的疾病、体重及病情，给予剂量通常在0.005-1克/天的范围内。
下面的实施例用于进一步说明本发明，但它们并非试图在任何方面限制本发明的范围。
实施例1
处方(规格：10mg/丸)
足叶乙苷 10g
聚乙二醇4000 30g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇4000加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，80℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以50滴/分钟的滴速匀速滴入含甲基硅油的液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
溶散时间测定：按照中国药典2000年版一部附录Xll A第3法对用上述配方和工艺生产出的六批样品进行溶散时间测定，测定结果如下表。
表3 6批样品的溶散时间测定结果(分钟)
| 批号 | 040816-1 | 040816-2 | 040817-1 | 040817-2 | 040818-1 | 040818-2 |
| 第1丸 | 6.0 | 5.5 | 5.5 | 5.2 | 6.5 | 5.8 |
| 第2丸 | 5.5 | 6.2 | 5.9 | 6.5 | 6.7 | 6.5 |
| 第3丸 | 6.0 | 6.5 | 5.5 | 6.2 | 6.5 | 5.7 |
| 第4丸 | 6.5 | 6.1 | 6.4 | 4.5 | 6 | 6.5 |
| 第5丸 | 6.1 | 5.5 | 5.5 | 6.3 | 6.5 | 6.1 |
| 第6丸 | 5.5 | 5.6 | 6.1 | 6.5 | 6.2 | 5.5 |
结果表明，所制备的足叶乙苷滴丸均有较快的溶散时间。
实施例2
处方(规格：10mg/丸)
足叶乙苷 10g
聚乙二醇6000 30g
吐温-80 0.25g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇6000加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉和吐温-80，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，86℃保温30分钟待用。调整滴距为4cm，以60滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部20cm的温度为23±3℃，下部30cm的温度为5±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例3
处方(规格：10mg/丸)
足叶乙苷 10g
聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(1∶5) 30g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇4000和聚乙二醇6000加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，80℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以60滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部20cm的温度为21±2℃，下部30cm的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例4
处方(规格：5mg/丸)
足叶乙苷 5g
聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(1∶4) 30g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇4000和聚乙二醇6000加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，90℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以40滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部20cm的温度为21±2℃，下部30cm的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例5
处方(规格：8mg/丸)
足叶乙苷 8g
聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(2∶1) 32g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇4000和聚乙二醇6000加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，95℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以60滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部20cm的温度为21±2℃，下部30cm的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例6
处方(规格：5mg/丸)
足叶乙苷 5g
聚乙二醇4000 20g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇4000加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，85℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以60滴/分钟的滴速匀速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例7
处方(规格：10mg/丸)
足叶乙苷 10g
聚乙二醇4000 30g
硬脂酸 2g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇4000和硬脂酸加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，80℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以55滴/分钟的滴速匀速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例8
处方(规格：10mg/丸)
足叶乙苷 10g
聚乙二醇4000 40g
羧甲基淀粉钠 0.5g
共制 1000粒
制备方法：
足叶乙苷加入适量无水乙醇，微热使溶解后，加于熔融的聚乙二醇4000和CMS-Na，不断搅拌均匀，挥干乙醇，置滴丸机的贮液瓶中，85℃保温30分钟待用。调整滴距为4cm，以50滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例9
处方(规格：15mg/丸)
足叶乙苷 15g
聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(1∶20) 35g
单硬脂酸甘油酯 0.5g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇和单硬脂酸甘油酯加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，80℃保温30分钟待用。调整滴距为4cm，以60滴/分钟的滴速匀速滴入煤油冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例10
处方(规格：20mg/丸)
足叶乙苷 20g
聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(1∶10) 40g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，85℃保温30分钟待用。调整滴距为4cm，以50滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例11
处方(规格：10mg/丸)
足叶乙苷 10g
聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(1∶1) 25g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，95℃保温30分钟待用。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例12
足叶乙苷滴丸的体内药代动力学试验和生物利用度
本试验利用足叶乙苷的3H标记物放射性示踪技术，研究本发明的足叶乙苷滴丸和足叶乙苷软胶囊(日本产)两种制剂犬口服后的药代动力学特征。结果表明，本发明在相同给药剂量组足叶乙苷滴丸的药代动力学参数AUC和Cmax数值大于软胶囊，滴丸的TPeak和t1/2ka明显低于软胶囊。本发明的足叶乙苷滴丸的吸收比软胶囊快，血内达峰时间一般提前45～65min，表明本发明足叶乙苷滴丸比软胶囊剂具有快速吸收的特点，且生物利用度提高了约25％。
实验方法
取1.0mci的3H-足叶乙苷(50％乙醇溶液)加入8.0g足叶乙苷内容物中研匀干燥后移入KL-50球磨机内研磨20min。称取50mg粉制成软胶囊和滴丸，备用。
实验分组和样品收集：实验分滴丸和软胶囊两种剂型，各设三个给药剂量组(10、20和40mg/kg，每实验组6只动物。给药后10、20、40、60、90、120、150、180、240、300、360和480min从犬的静脉取血约2ml，柠檬酸抗凝，5000rpm离心15-20min得血浆备用。
样品处理和结果计算：按照药代动力学的常规处理和测定方法进行。
结论：药代动力学参数：利用药代动力学软件(3P97)拟合处理求得各自的药代动力学参数，口服吸收过程的AUC、Cmax、TPeak和t1/2ka等参数。
| 药代动力学参数 | 10mg | 20mg | 40mg | |||
| 滴丸 | 软胶囊 | 滴丸 | 软胶囊 | 滴丸 | 软胶囊 | |
| T1/2ka | 11.0233 | 78.4231 | 11.0233 | 78.9843 | 10.0131 | 77.4532 |
| T(Peak) | 66.3086 | 217.7544 | 68.3086 | 237.7544 | 69.3086 | 227.7544 |
| Cmax | 0.8886 | 0.5062 | 1.4051 | 0.8104 | 2.2161 | 1.4267 |
| AUC | 731.568 | 439.521 | 1341.651 | 679.329 | 2181.668 | 1069.221 |
实施例13
处方(规格：20mg/丸)
足叶乙苷 20g
聚乙二醇4000 25g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，85℃保温30分钟待用。调整滴距为4cm，以50滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例14
处方(规格：25mg/丸)
足叶乙苷 25g
聚乙二醇4000 25g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，80℃保温30分钟待用。调整滴距为3cm，以60滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例15
处方(规格：15mg/丸)
足叶乙苷 15g
聚乙二醇4000 22g
甘油明胶 1g
虫蜡 0.2g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇、甘油明胶、虫蜡加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，85℃保温30分钟待用。调整滴距为4cm，以50滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
实施例16
处方(规格：10mg/丸)
足叶乙苷 10g
聚乙二醇4000 25g
甘油明胶 1g
氢化植物油 0.5g
泊洛沙姆 0.3g
共制 1000粒
制备方法：
按各组分的重量配比称重，将聚乙二醇、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙姆加热使之熔融，加入足叶乙苷细粉，不断搅拌均匀使全部熔融，置滴丸机的贮液瓶中，90℃保温30分钟待用。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液体石蜡冷凝液中，冷凝液上部的温度为20±2℃，下部的温度为0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥，选丸，即得成品。
Claims (8)
1.一种足叶乙苷滴丸，其特征在于它是由足叶乙苷和药用辅剂按照一定比例制备而成的滴丸。
2.一种如权利要求1所述的滴丸，其特征在于该滴丸丸重为25mg～60mg；优选30mg～50mg。
3.一种如权利要求1～2所述的药物滴丸，其特征在于该滴丸中包含的足叶乙苷的量为滴丸总重量的5％～40％(W/W)；优选10％～40％(W/W)；药用辅剂为一种或几种药用辅料组成，占滴丸总重量的60％～95％(W/W)。
4.根据权利要求1～3所述的足叶乙苷滴丸的制备方法，包括按配方量称取药用辅剂，加热熔化，加入配方量的足叶乙苷，充分搅拌使其熔融或混悬分散均匀，制得熔融液；或者按配方量称取足叶乙苷，加入适量助溶剂，微热溶解后，加于配方量的药用辅剂熔融液中，搅拌混合均匀，挥干助溶剂，分散均匀后，制得熔融液；将熔融液置滴丸机的贮液筒内，保温，以一定的滴速滴入适当温度下的冷凝液中，冷凝成丸，收集滴丸，除去冷却剂，干燥，即得。
5.根据权利要求1～4所述的足叶乙苷滴丸，其特征在于所说的药用辅剂包括滴丸基质、表面活性剂(含有或不含有)、助溶剂(含有或不含有)。
6.根据权利要求1～5所述的足叶乙苷滴丸的制备方法，其特征在于：
(1)所述的基质是指分子量等于或大于1500的聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡中的一种或几种的组合物。优选聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000及其不同比例的组合物。
(2)所述的表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、十二烷基磺酸钠、CMS-Na、吐温-80。优选吐温-80和CMS-Na。
(3)所述的助溶剂包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油、液体聚乙二醇。优选乙醇。
(4)所述的冷凝液选自于液体石蜡、甲基硅油、植物油、煤油等。优选液体石蜡、甲基硅油。
7.根据权利要求4所述足叶乙苷滴丸的制备方法，其特征在于：
(1)熔融液的保温温度为60℃～110℃，保温时间至少20分钟；优选70～95℃时，保温时间至少30分钟。
(2)冷凝液上部的温度为10～45℃，冷凝液下部的温度为-10～10℃。优选上部的温度为20～30℃，冷凝液下部的温度为-5～5℃。
(3)滴速范围为10～100滴/min，保持滴距为2～8cm。优选30～70滴/min，滴距为2～5cm。
8.根据权利要求1～7所制备的足叶乙苷滴丸的生物利用度在30～95％。
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