CN1050373A - 制备旋光2-芳基链烷酸，特别是2-芳基丙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
这里揭示的是用立体有择化学方法制备具有通
式I的药物活性化合物和它们的生理耐受盐及其酯
的方法，式中R和Ar定义详见说明书，该方法包括：
a)在还原剂和有机溶剂存在下，将式(I′)的羰基底
物与立体有择试剂反应，生成对映体甲醇，和b)使得
到的对映体甲醇反应得到最终产物。
Description
本发明涉及以高产率和大批量立体有择合成2-芳基链烷酸，特别是2-芳基丙酸的旋光纯对映体的方法。用例如费瑞德克采福特反应生产的不对称酮类作原料，采用由氢化铝锂和旋光纯二氨基醇组成的复合还原剂分别立体有择还原成相应甲醇的S或R对映体，得到的产率很高，其中对映体（R或S）具有高旋光纯度。随后的化学合成步骤包括通过在几乎定量的反应中保持手性构型的卤化反应。
本发明涉及以高产率和大于98%的旋光度制备旋光2-芳基链烷酸，特别是2-芳基丙酸的化学方法，其包括具有好旋光率（用旋光和NMR法测得大于97%）的新的中间体，更具体地说，本发明涉及采用立体有择合成法制备手性醇、手性镁或汞有机化合物的特化学方法，该方法包括二个主要步骤：首先立体有择卤化手性醇，接着金属取代或与碱金属氰化物反应，然后通过保持构型转化成羧酸，本发明尤其涉及单一对映体的有择化学合成方法，因为该方法只需通过改变溶剂、温度或加入“产生的手性”的复合物就能以高产率和极好的旋光度分别生成两种对映体，即R和S型，而没有外消旋作用。
有三种不同的途径能以高产率获得旋光纯2-芳基链烷酸;
ⅰ）可用镁或汞对卤化物进行金属取代，然后用二氧化碳处理。
ⅱ）或通过改变手性碳原子的构型（R→S，或S→R）生产相应的腈类，然后水解成2-芳基链烷酸;
ⅲ）或在一氧化碳（CO）存在下用四羰基高铁酸钠[Na2Fe（CO）4]处理对映体卤化物，接着用氯酸钠（NaCl）CL 9并酸水解，或在可形成对映酯的醇存在下或在Ⅰ和水的存在下用卤素（例如Ⅰ）处理，以分别得到相应的游离羧酸。
该化学方法以高产率获得高旋光纯的2-芳基链烷酸，特别是2-芳基丙酸。
在1981年，Shen（Shen T.Y.，In;Wolff，M.F.（ed） Barger′s Medicinal Chemistry，4th edition，Part Ⅲ，Wlley，Interscience，New York，PP.1205-1271）综述了芳基乙酸和其2-甲基类似物，特别是2-芳基丙酸的药用情况。具体地说，已有报道外消旋体（R.S）-2-芳基-丙酸的S-型旋光对映体的体外消炎活性归因于其旋光活性对映体，S-对映体。如Adams等人（S.Adams等人，J.Pharm PHARMACOL.，28，1976，256;A.J.Hutt and J.Caldwell，Chemical Pharmacokinetics 9，1984，371）所述的那样，上述S-型对映体的活性是因R-型对映体的150倍，更具体地讲R-（-）对映体的2-芳基丙酸通过人的新陈代谢中的手性变换来变换成为生物活性的S-（+）对映体，尤其是异丁苯丙酸的变型支持了S-（+）-对映体的药理活性原理，该原理也得到了甲氧萘丙酸的S-对映体的研究的支持（A.J.Hutt and J.Caldwell，J.Pharm.Pharmacol.，35，1983，693-694），此外，尽管在大鼠身上偶然观察到某立体化变型，但在人体新陈代谢的手性转换中，没有发现S-（+）对映体转为R-（-）-对映体的现象。这可能是由于S-（+）和R-（-）对映体在作用位置上尚不知道的相互作用的结果。
因为R-（-）-2-芳基-丙酸向具有药理活性的S-（+）-对映体的转化是重要的医药效率的反应，所以与使用外消旋体相比，使用2-芳基-链烷酸的S-（+）对映体将获得某些好处。使用S-（+）对映体将会降低所用剂量，减少胃肠的副作用，降低急性毒性，排除在大鼠上的可变性和变型的程度，另外还会降低非特定反应所引起的任何毒性。
因此，需要应用立体有择化学方法，能够以工业规模高效益地生产具有高旋光度（大于98%）的S-（+）对映体的方法。可作药用的纯旋光性立体异构体的2-芳基链烷酸旋光纯对映体，特别是2-芳基-丙酸的旋光纯对映体，例如S-（+）-（6-甲氧基-2-萘基）-丙酸（甲氧萘丙酸）或S-（+）异丁苯丙酸，可采用常规外消旋拆分方法获得，例如应用旋光活性碱，如2-苯基-乙基胺、N-甲基葡糖胺、辛可尼定、番木鳖碱或D-（-）-苏-1-对硝基苯基-2-氨基-丙-1，3-二醇，或通过生化外消旋拆分（P.Cesti and P.Piccardi，Ear，Pat.Appl.EP 195，717;1986，J.S.Nicholson，and J.G.Tantam，U.S.Patent 4，209，638，1980）或用高效液相色谱技术（见G.Blaschke，Angew.Chem.92，14-25，1980）。但是，应用旋光活性碱或酶（猪肝酯酶）的这些方法共同的缺点在于用于回收和拆分不需要的旋光异构体装置及原料费用高，这还没有计算重复蒸馏所需的能量，而且母液中结晶出高旋光纯度的化合物的产率低。因此，只有去消这些拆分步骤才能基本上省下劳动力和装置及原料费用。
合成外消旋的2-芳基链烷酸，尤其是-2-芳基丙酸，特别是R，S-异丁苯丙酸的方法是众所周知的，例如，Tanonaka T.等人的DE 3523082 Al，（1980），他使用微生物法;JP-PSEN 40-7991（1965）;47-18105，（1972）;JP-OS 50-4040，（1975）;DE 2404159（1974）;J.S.Nicholson and S.S.Adams的DE 1443429（1968）;Bruzzese，T.，等人的DE 2614306，（1976）;Gay A.的DE 2605650，（1976）;Heusser，J.的DE 2545154，（1976）和Kogare，K.，的等人的DE 2404160（1974）。
令人惊奇的是仅有很少几个立体有择合成2-芳基-烷酸，尤其是2-芳基-丙酸的方法是已知的，Piccoio等人（J.Org.Chem.50，3945-3946，1985）叙述了通过用（S）-甲基-2-[（氯磺酰氧基]或2-（甲磺酰氧基）丙酸酯在氯化铝存在下对苯或异丁基苯进行烷基化生成（S）-甲基-2-苯基-丙酸酯的立体有择合成方法，该方法具有良好的产率（50-80%）和极好的旋光率（通过进攻碳原子的构型转变用旋光法测得大于97%），其反应条件非常类似于某些专利所述的条件，如Jpn.Kokai Tokkyo Koho 5808045;Chem Abstracts，1983，98;143138 k;Jpn.Kokai Tokkyo Koho 5808045;Chem Abstracts，1983，98;143138 k;Jpn Kokai Tokkyo Koho 1979246;Chem.Abstracts，1980，92，6253 f中所使用的外消旋试剂。这类反应广泛用于其它芳族化合物如甲苯、异丁苯、1，2，3，4-四氢化萘、甲氧基苯、萘和2-甲氧基萘，这在下列文献中作了描述：Jpn.Kokai Tokkyo Koho 78128327;Chem.Abstracts 1978，89，23975 y;Jpn.Kokai Tokkyo Koho 81145241;Chem.Abstracts1982，96，6865 z;Jpn.Kokai Tokkyo Koho 78 149945;Chem.Abstracts 1979，90，168303 h;Jpn.Kokai Tokkyo Koho 7844537;Chem.Abstracts 1978，89，108693 h;Jpn.Kokai Tokkyo 77131551;Chem.Abstracts 1978，88，104920 h Piccolo等人的最近论文CJ.Org Chem.52，10，1987，描述了生成R-（-）异丁苯丙酸的合成方法，而Tsuchihashi等人（Fur.Pat.Appl.EP 67，698，（1982）;Chem.Abstracts 98，1789 45 y，（1985）公开了R-（-）异丁苯丙酸甲酯的立体有择合成方法，与Piccole等人（J.Org.Chem.32，10，1987）的R-（-）异丁苯丙酸的旋光纯度仅为15%相比，上述方法具有极好的产率（约75%）和高旋光纯度（大于95%）。但是，同一作者报导的旋光纯度为75-78%的S-（+）异丁苯丙酸的化学产率仅为68%。Hayashi等人（J.Org.Chem.48，2195，1985;in：Asymmetric Reaetions and Processes In Chemistry;eds E.L.Eliel and S.Otsaka，ACG-Symposium Ser.1985，1982，177）描述了通过不对称格利雅交联偶合（用手性膦-镍和膦-钯配合物催化）立体有择合成S-（+）异丁苯丙酸的方法，在上述金属磷配合物（包括氨基酸）的影响下，与各种链烯基卤化物偶联的产物的对映体过量范围主要取决于配位体，对映体过量范围在60-70%范围内至多为94%。一种非常有效的配位体为手性2-氨基烷基膦，从而获得合理的化学产率和高旋光度。另外，借助于Sato和Murai的弗瑞德-克来福特合成（Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 61，210，049+86，210，049）已合成了旋光活性的2-芳基链烷酸酯，得到46%S-（+）异丁苯丙酸。Giordano等人（欧洲专利申请0 158 913，1985）已报道了制备旋光2-芳基链烷酸和其中间体的一种方法，该方法包括在脂族碳原子上对缩酮基进行卤代反应，再对卤代缩酮进行分子重排，从而获得具有药理活性的2-芳基链烷酸。Robertson等人（欧洲专利申请0 205 215 A2，1986）描述了立体有择合成2-芳基-丙酸的方法，该方法使用2-（R）-烷基作为真菌Cordyceps，特别是Cordiceps militaris的碳源，得到高旋光纯度的对映S-（+）产物。
Rieu等人也列举了合成抗炎的2-芳基-丙酸的方法（J.P.Rieu，A.Bourcherle，H.Coussee and G Moazin，Tetrahedron Report No.205，4095-4131，1980）。但该报道主要涉及外消旋体，而不是评述2-芳基丙酸的立体有择化学合成方法。
本发明叙述了2-芳基链烷酸，特别是2-芳基丙酸的S-或R-对映体的立体有择合成方法，该方法易于应用于化学工厂。本方法的优点在于使用简单的可从市场买到的和较经济的化学品，例如酮类，使用氢化锂铝与（2S，3R）-4-二甲氨基-S-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇或2，2′-二羟基-1，1′-联苯（反应后用重复使用），亚硫酰氯（溴），镁或与羰基高铁酸钠（Na2Fe（CO）4，Collmans试剂）]结合的氰化物的复合物作手性试剂进行非对称还原，从而以经济有效的产率生产高旋光纯（大于98%）S-（+）或R-（-）-2-芳基链烷酸，最好是S-（+）-异丁苯丙酸和S-（+）甲氧奈丙酸。
本发明制备的2-芳基链烷酸具有下列化学式：
式中R为低级烷基，Ar宜为在芳族体系中具有至多12个碳原子的单环、多环或邻位缩合的多环芳基，例如苯基、二苯基和萘基。在芳环体系上的取代基包括1个或多个卤素、C1-C4烷基、苄基、羟基、C1-C2烷氧基、苯氧基和苯甲酰基。这些取代的芳基的例子有4-异丁基苯基、3-苯氧基苯基、2-氟-4-二苯基、4′-氟-4-联苯基、6-甲氧基-2-萘基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基和5-溴-6-甲氧基-萘基、4-氯-苯基、4-二氟-甲氧基苯基、6-羟基-2-萘基和5-溴-6-羟基-2-萘基。
我们对本发明通篇所用的术语“手性”作如下定义：
手性是指至少具有一个不对称中心的化学结构。根据Cahn-Ingold-Prelog原理，不对称碳原子的构型可按照Cahn-Ingold-Prelog规则定义为在其相应的镜像中是不能叠合的分子，对映体过量“e.e”是指从其它对映体中减去主要对映体的百分率。
下列化学式（Ⅱ）所示的酮类是众所周知的，如果不能从市场上买到，则可采用已知方法通过弗瑞德-克来福特酰化反应较容易地制得。
对相应的S-（+）-1-（4-异丁苯基）-羟基乙烷（Ⅲ）的立体有择还原反应通过在醚（或四氢呋喃）溶液中使不对称的酮（Ⅱ）和LiAlH4与（+）-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇的复合物反应的方法来进行。由于采用不同的条件，如温度、加入的还原剂、反应时间，采用具体的反应，人们能以较好的产率（几乎100%）和高旋光纯度（大于95%）容易地获得S-2-（4-异丁苯基）2-羟基-乙烷或其相应的R-对映体。
S-或R-对映体的这种具体合成方法的示意途径如下列图1所示，而图2和图3则表示获得S-（+）或R-（-）异丁苯丙酸的步骤。该途径（图2）表示工业上获得纯的2-芳基-丙酸的纯对映体的总途径。
用氢化铝锂与（+）-（2S，3R）4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇的复合体对酮（Ⅱ）的不对称还原（S.Yamagnchi and H.S.Mosher，J.Org.Chem.38，1870，1973）得到98-99%对映纯度的R-（-）或S-（+）-1-（4-异丁苯基）-羟基-丙烷，对映体纯度取决于还原剂在其制备后立即使用，或者老化过夜后使用或回流几分钟后使用。用老化的复合剂（“形成手性剂”）进行的这种具体立体有择转换能以高旋光度和较好的产率（约95%或更高）提供2-取代的-2-羟基乙烷衍生物。用不同的通式（Ⅰ）的羟基作用物尤其能获得具有高旋光纯度的这些产率：
式中Ar为4-异丁苯基、6-甲氧基-2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、3-苯氧基苯基、2′-氟-4-二苯基、4-氟-4-二苯基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基、5-溴-6-甲氧基-2-萘基、4-氯-苯基、4-二氟-甲氧基-萘基、6-羟基-2-萘基、5-溴-6-羟基-2-萘基，R为低级烷基。
正如J.A.Dale，D.C.Dall和H.S.Mosher，J.Org.Chem.34，2543，（1969）所述的那样，通过在吡啶中用从（R）-（+）-2-甲氧基-2-三氟甲基苯基乙酸得到的过量酰氯处理得到取代甲醇，用NMR测定立体选择性的程度。由甲基苯基甲醇得到的R，R-非对映体的0-甲基和α-甲基的信号比R，S-非对映体出现在更高的扫描场。峰在T-60仪上清楚地分开，相应的峰高表明异构体组合物具有好的近似值。另外，也可使用2-CF3基在94.1MHz的nF共振且容易求积。应用NMR位移试剂，如Fn（fod）3（0.1M），也可用来分别区分R，R-非对映体和R，S-非对映体之间的不同，从而可容易地求出相应的0-甲基信号的积比值。
用含手性辅助配位体的氢化物试剂对通式（Ⅱ）的前手性羧基化合物进行有效的非对称还原的另一方法是在羟基化合物R′OH的存在下使用LiAlH与旋光纯2，2-二羟基-1，1′-联萘的复合体实现的。根据Noyari等人（R.Noyari，I.Tomino and Y.Tanimoto，J.Amer.Chem.Soc.101，3129-3130，1979）最近观察结果，对映选择实际上是完全的（下列图4）。
因为甲醇类的R-和S-型容易以旋光纯的形式得到，所以这两种方法可用于由羰基化合物获得的这些取代甲醇类的两种对映体的合成。另外，通式Ⅱ的非对称的取代的酮，即简单的二烷基酮的还原不能得到满意的旋光率。
就LiAlH-（+）4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇与酮（Ⅱ）的还原反应而言，发现当使用醚作溶剂时，降低反应温度可增加旋光率。但是，当应用四氢呋喃或1，2-二甲氧基-乙烷，反应条件为低于30℃时，反应温度不是关键在这两种情况下，化学产率几乎均为95%。
为了获得高产率，从酮（Ⅱ）合成R-（-）或S-型及后续的转化成羧酸的S-或R-对映体的反应取决于取代的1-羟基乙烷的S-或R-对映体的旋光纯度。已发现，温度、浓度、溶剂、时间、反应物的比率和立体有择还原时的搅拌速率对以高产率（大于90%）获得旋光纯S-或R-对映体起重要的作用。
在还原成取代甲醇类时，增加具有高旋光纯度的相应对映体（R或S）的产率最重要的因素是反应剂，例如LiAlH4R＊OH（R OH为（+）-（2S，3R）-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇）在用作还原酮的作用物之前已放置的时间的长短，该时间长短强有力地决定了立体选择性。因此，搅拌速率和时间是以高产率和光学纯度生产R-或S-对映体的重要因素，如果R-（-）或s-（-）是由羰基化合物获得的，则时间参数影响立体选择性。在无任何氧和水的条件下搅拌（混合）主要决定化学产率。当在4℃（0-4℃）将例如2-（4-异丁基苯基）-甲基-酮或1-[4-2-甲基丙基]苯基-乙酮[CAS Registry ＃ 38861-78-8]加到试剂，例如LiAlH4R＊OH中，制备1分钟或5分钟后，当连续搅拌时，形成的R-（-）-2-（4-异丁苯基）-2-羟基乙烷的产率几乎是定量的。通过将LiAlH4R＊OH与酮以1.0∶2.5的摩尔比混合制备所要产物，在0℃-4℃下于醚溶液中通常获得浆状饼，为获得具有活性的所要产物，必须连续搅拌。
在醚溶液中制备还原剂，例如LiAlH4R＊OH时，胺体状，而不是块状或悬浮状会影响旋光纯度;羰基化合物的几乎定量的还原反应取决于LiAlH4R＊OH和酮的混合物的搅拌，还原剂（LiAlH4R＊OH）的胶态的通常旋光纯度近似为95-98%。
但是，在加入相同的羰基作用物之前，当还原剂放置8小时或在醚中不搅拌下回流时，由甲醇获得的S-（+）-对映体（旋光纯度为95%）的产率为95-98%。
观察到的立体选择性的逆转与LiAlH4（R＊OH）n的胶体状态和仍处于胶体状态的“LiAlH4（R＊OH）n+nH多可溶形式有关，但更与微滴乳液的状态有关。短时间搅拌（连续混合）是下列反应的基本条件：
这可用氢的排放和形成的微滴乳液（而不是沉淀）来测量，实际上，于醚或或THF溶液中LiAlH4R＊OH或初始复合的LiAlH4R＊OH状态的密度的一致性是立体选择性合理的前提;对胶体的任何变更会对化学产率，而不是旋光纯度产生影响。本发明使用相应的酮（Ⅱ）作基质，成功地制备取代甲醇的S-对映体的优选方法是：加入相应的酮之前，将还原剂在-7至0℃的温度下在醚或THF溶液中静置8小时。还原反应在连续混合和20℃下在10至12小时内进行并完成。
由相应的酮（Ⅱ）制备甲醇的R-对映体的优选方法是：在0℃（可低达-50℃）下形成复合还原剂[LiAlH4-n（OR＊）n]，然后立即（5至10分钟）加入酮于醚或THF中形成的溶液，接着在20℃连续搅拌8-12小时。
现已发现，用活性还原复合物制备时，降低温度（-70至0℃）可增加R-甲醇的还原立体选择性，而可溶的活性还原剂对S-甲醇的立体选择性择随温度变化而减小。形成活性还原剂[例如LiAlH（OR＊）n的反应温度和老化[LiAlH （OR＊）n的放置时间]对立体选择性很重要。但是就工业生产而言，由LiAlH （OR＊）n和酮组成的反应混合物的主要密度应在添加酮的一系列过程中保持恒定。因此，如果与活性还原剂有关的酮的体积进料速率处于稳定状态，则反应的出料速率将与反应性酮的体积进料速率相等。从工程设计的意义上来看，由于在分子规模上完全混合，而无特定的停留时间，因此它可当作均匀的反应混合物处理。如果进料由胶体颗粒的悬浮液构成，虽然在单个颗粒之间存在停留时间分布，但如果体系理想搅拌和混合，则平均停留时间与体积进料速率的比相一致。
由酮转化成相应的对映体甲醇的反应动力学则可通过使反应在3A或4A分子筛（沸石）存在下进行的方法来增强。采用这些分子筛的优点正如应用该机理所发现的那样，包括经济、易拆分，增加化学产率（包括改进旋光纯度和对映过量）和增加产物就地衍生的潜能。本发明中，当在反应期间不使用分子筛时，下述条件对由酮类立体有择还原成对映体取代甲醇是有利的：（ⅰ）无水，该水来自不完全干燥是试剂、溶剂、装置和湿气，（ⅱ）无二醇醚，该醚是在水存在下由副反应就地产生的，（ⅲ）无氢过氧化物和（ⅳ）还原手性复合物的不规则胶状，但这样会降低相应的旋光取代甲醇的化学产率。
现已发现，根据Yamagnchi和Mosher（J.Org.Chem.38，1870 1973）所述，当LiALH与R OH的比率为1.0∶2.3至1.0∶2.5时，可获得反应性活性还原剂即LiALH-n（OR）n的两种构型的最高立体选择性，这里所述的方法似乎不是关键。另外，还发现，用苯、甲苯、戊烷和乙烷来代替乙醚、THF、1，2-二甲氧基-乙烷，所制备的活性还原剂即LiALH-n（OR）n时，与在更强的极性溶剂，例如乙醚等中制备相比，其立体选择性并没有得到改善。但是当在芳基上取代有甲氧基或氯、溴和氟时，非极性溶剂非常适用于用活性还原剂来还原酮类，这是因为它们在这些溶剂中不受使用还原剂的影响，因此可获得具有高旋光纯度的高化学产率。使用这种手性还原剂大规模制造具有高旋光纯度对映体取代甲醇的一个优点是在与盐酸反应，接着用碳酸钠中和之后可回收（+）-4-二甲氨基-5-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇。因此，旋光的二氨基醇可重复使用，这样使得还原步骤很经济，成本很低且得到几乎定量的产率。
相同的步骤可应用于2，3′-二氨基-1，1′-联萘的使用以及该具体还原剂的回收（如附图4所示）。
进行酮类（例如Ⅱ）不对称还原的另一方法是按照已建好的方法（Corey，Bakshi and Shibata，J.Amer.Chem.Soc.109，5551（1987）），使用氢化硼和四氢呋喃的复合物（BH3：THF），和手性氨基醇即S-（-）-1，1-二苯基-脯氨醇。产率为99.7%，ee为97%（图5所示）。
通过保持手性碳的构型，对映体甲醇（R或S）（Ⅲ）的立体有择卤化可使用亚硫酰氯或亚硫酰溴，或氰尿酰氯来进行，该方法能获得高化学产率（几乎定量产率）和高旋光纯度。当使用大量甲醇时，卤化反应宜在无水的1，2-二恶烷中进行，也可使用干燥的吡啶。在20℃和连续混合的条件下，在1小时内通过滴加化学计量的亚硫酰氯的方法使对映体甲醇溶于1，4-二恶烷。在亚硫酰氯或亚硫酰溴的情况下，反应应该再进行30分钟。通过在20℃往反应溶液中通入干燥的氮气大约5小时的方法除去过量的SOCl2或SOBr2，直至采用高真空蒸馏，收集R-或S-对映体氯化物。
制备对映氯化物的典型步骤包括将对映体甲醇与粉状的氰尿酰氯（1摩尔）一起加热至高于甲醇的沸点10-20℃或在碱（0.5摩尔NaOCH3或NaOBu）存在下加热。添加完毕后（约1至1.5小时），冷却反应混合物，过滤接着在高真空下蒸馏。本发明获得结果表明，没有发生异物化或外消旋化。
使用亚硫酰氯或亚硫酰溴，使对映甲醇转化成氯化物或溴化物的优点在于对映的R-或S-卤化物不需要蒸馏而用于生产镁-有机化物（Ⅳ）（图2），不需要生产S-或R-对映的2-丙酸所用的最后碳酸化步骤。
例如，通过使用旋光性（+）-1-溴-1-甲基-2，2-二苯基环丙烷，已制备了旋光的格利雅试剂剂H.M.Walborsky and A.E.Young，J.Amer.Chem.Soc.83 2595 1961））和活性有机锂化合物（H.M.Walborsky and F.J.Impastato，J.Amer.Chem.Soc.，81，5835（1959））。显然，有机锂化合物可被碳酸化，而100%得留旋光性和构型。
通常，形成格利雅化合物的科学数据总是与造成在溶液中的自由扩散的一部分的“D-型”特别是伯烷基卤化物的“D-型”相一致（Garst et al.，J.Amer.Soc.1985，108，2490），所以可以得到外消旋及低的对映体过剩。但是，这种结论不能外推至其他物质。
我们发现通过S或R构型在没有任何显著的外消旋的情况下，手性2-S-（+）-氯或溴-（4-异丁基苯基）乙烷或对应的2-R-（-）对体（图1和图2）可以几乎是定量的与镁在乙醚或TAF溶液中在4～15℃下反应。该反应也可以在非质子传递溶剂中进行，并通过保持构型在产率和旋光纯度方面获得相同结果。在进行该化学合成时，不需要分离相应的手性-2-取代的乙烷的S-（+）-或R（-）-格利雅化合物以便得到手性-2-芳基-链烷酸。2-芳基链烷酸对映体，特别是2-芳基丙酸对映体可很容易地通过使二氧化碳通过含格利雅化合物的溶液而制得。已经发现格利雅化合物的产率及后面的用CO2的处理几乎是定量的，并且通常说来，旋光纯度随有关轨道的S-特征的增加而增加，这进一步被高旋光纯度和构型不变的对应的汞-Ⅱ-化合物的形成所证实（图2）。关于稳定的汞碳键，可以这样来说明，即是使6S电子的一个激发到空的6P轨道上去（4f 5d 6s→4f 5d 6s 6p），得到二个非等效的半满轨道。从能量上来说，结合键由6p轨道形成比由里面的6s旋光纯度形成更稳定，这是因为6p-轨道可以实现更大的电子云交盖。如果在化学键形成的过程中如果6s和6p轨道结合起来形成二个等效的新的轨道（二个sp轨道）。则相应的卤化物的R-或S-对映体的汞化合物可以得到非常稳定的情况。
为了在形成格利雅化合物时（图2，Ⅳ），和接着将镁有机手性化合物转化为对应的羧酸的过程中通过保持构型来获得高化学产率，有必要保持镁的表面干净且非常活性化，这是因为在镁表面上的吸收的基团（δ-基团）被大量地在表面上保持，根据本发明它们不会发生二聚，如CO2存在在该活性外表面上情况也是如此。所以在乙醚、THF或非质子传递溶剂如己烷、苯、甲苯中没有二聚和歧化发生，这是由于基团没有在溶液中产生却稳定在镁金属的表面上。
另一种通过保持构型以高化学产率使对应的R-及S-对映体金属化以及接着羧化以产生高旋光纯度的R-和S-对映体2-芳基-丙酸的方法也可以通过与甲基锂或n-丁基锂（CH3Li，R-Li）（图2）的反应来完成。
对于用镁和/或甲基锂制备高旋光纯度的相应对映体的金属有机化合物以及对于当X＝Br、Cl、CH3COO时制备汞化合物R-HgX来说CO2的立体选择性插入是极端重要的。
这些立体有择化合物不须分离出来来用CO2处理，尽管它们是新的及以前没有得到过。图1和图2所述的金属有机化合物制备可以和CO2处理合并为一个步骤。所以没有必要将金属有机化合物分离出来。
另一个从1-芳基-卤代己烷（可很容易地根据本发明制备）制备2-芳基-链烷酸，特别是2-芳基-丙酸的高旋光纯度的对映体R或S（图3和5）的方法是在三苯基膦（ph3P）的存在下用四羰基高铁酸钠[Na2Fe（CO）4]使1-芳基卤化物直接转换，接着用碘-水进行氧化得到对应的酸，或者在仲胺的存在下进行氧化进行氧化得到旋光纯度的酰胺（图6）。反应物Na2Fe（CO）4可以通过在THF中用钠汞齐（NaHg）处理Fe（CO）5来制备。
另一个转化纯1-芳基卤代乙烷对映体至酸衍生物的方法也使用了Na2Fe（CO）4，但是在CO的存在下（图7）进行，用氧或次氯酸钠对中间体（Ⅳ）的处理以及后面的水解产生了具有高旋光纯度的相应的对映体酸，其化学产率为75～80%（见图7）。
Na2Fe（CO）4分别和膦（ph3P）或CO的复合使用是有用的，特别是在2-芳基，链烷酸的合成中，这是由于其具有高的亲核性以及能够减轻体系的集中转化反应。所以根据本发明得到的卤化物以及甲苯磺酸酯与Na2Fe（CO）4反应，该反应具有Sn动力学特征及立体化学（转化），以便产生配位饱和阴离子d8烷基铁（o）配合物。根据图6和7，该反应过程提供了从烷基卤或酰卤制备烷、醛、酮以及立体有择羧酸（包括其衍生物）的路线。
另一个类似的方法是使卤化物（图2，Ⅳ）转化为酯，该转化是根据本发明通过在醇特别是1-丁醇以及其共轭碱的存在下用羰基镍[Ni（CO）4]处理对映体卤化物（R或S）而进行。
当Hal＝Br时可得到最好的产率，当Hal为Cl和I时产率低一些（约65%）。但是，所有的卤化物都产生高的旋光纯度（＞90%）。
一旦建立起以高产率（＞90%）将酮还原或具有高旋光活性（＞97%）的对应的对映体醇的立体选择方法，就可以从R-醇直接生成S-羧酸或者在40～50℃下在有NaCN及DMSO的存在下由R-形式的卤化物（图2、8和9）通过制成对应的腈来制备。
接着，对映体S-腈可以水解为酰胺或者对应的酸。如期望得到S-酸，反应剂的选择可为含有约6～8%H2O2的NaOH，但也可以很好地进行酸催化水解。化学产率可以通过使用强极性非质子传递复合溶剂提高例如将HAPT用于2-芳基-丙酸的合成，或者通过将氰离子与季铵离子相配合形成一种季铵盐来提高产率。这种方法的优点是在连续过程中缩合反应可以很容易地观测，例如作为Et+ 4CN或C6H5CH2（Me）3N+CN-通过使用相转移剂催化剂或通过使用如二环己-18-冠-6的晶体来进行观测。
用Et N CN或Na（K）CN来制备S-对映体腈可按已知方法进行，如J.M.Tenlon et al.，J.Med.Chem.21（9）901，（1978），N.Tokutake，Chem.Abstracts 88，50512f S.Kothicki et al.，Chem.Abstracts 90，1036526;H.Kobler et al.，Liebig′s Ann.Chem.1946，（1978）;T.Amano et al.，Chem.Abstracts，13，2611 p;Nissan Chemcal Industries，Ltd.，Chem.Abstracts，101，90603e，（1984），
Nissan Chemcal Industries，Ltd.，Chem.Abstracts 101，6855h;J.A.Foulkes and J.Hutton，synth.Commun.9（7），625（1979）上的方法。但是这些方法造成外消旋。
通常，2-芳基链烷酸，特别是2-芳基丙酸几乎不溶于水，因此在反应结束后，可以通过过滤很容易地分离出旋光性2-芳基丙酸，但是要避免从有机溶剂中过滤和结晶。进一步纯化的方法是高真空蒸馏（约0.06mmHg），这是因为对应的2-芳基丙酸对映体的低熔点和沸点的原因。另外，美国药典所要求纯度的药品可通过对由过滤、沉淀或高真空蒸馏分离出的产物进行酸碱处理而制得。
从工业观点来看，本2-芳基丙酸的立体有择合成的主要优点在于：
Ⅰ）该方法是对映体选择性的，并且能以高化学产率以及高于已知合成方法的差向异构体比的对映体比率提供2-芳基丙酸;
Ⅱ）反应溶剂成本低且安全;
Ⅲ）手性复合物可以重复使用并且可以在高的对对映体R或S来说的对映体过剩下起作用，所以降低了制造新的手性复合物所需费用。
Ⅳ）不需要另外的复合物，这是由于反应是通过保持构型而发生的，或者通过在不发生外消旋并以高化学产率和高旋光纯度生成旋光性腈化合物而发生的。
Ⅴ）辅助物质是经济的且成本低。
Ⅵ）不同的化学反应步骤可以分别进行或合并在二个反应器中进行，这是由于中间体不需要分出。
Ⅶ）旋光性2-芳基-丙酸（R或S）可以通过简单的过滤、沉淀或高真空蒸馏而从反应混合物中分出。
Ⅷ）在工业规模的合成中，不需大量的能量消耗。
以2-芳基丙酸，特别是其S-型形成的药用化合物是1-氨基-1-去氧-D-葡糖醇（D-葡糖胺）与S-（+）-2-芳基丙酸间复合物。这些化合物的优点是溶于水，当用作或用在tramsdermal输送体系中时，它们是亲油的，且确实在体内和体外都显示出了抗微生物活性，这是由于它们的表面活性造成的，它们和磷脂会形成胶束。
我们发现，例如当1-氨基-1-去氧-D-葡糖醇与例如R-（-）-异丁苯丙酸形成1-1复合物时，它们是由氢键键连（图10）。晶体的晶胞尺寸是a＝8.275 ，b＝40.872 
，c＝6.420 
，且在晶胞单元中有4个分子，并且有空间集团p212122（＃19）。1∶1-复合物的结构中在S-异丁苯丙酸的羧基的氢原子和1-氨基-1-去氧-D-葡糖醇的O3-氧之间具有一个强氢键，与1-氨基的氢则部发生联系（图10），对于S-（+）-异丁苯丙酸-D-葡糖胺复合物的情况也和上述相同。
（R，S）-异丁苯丙酸也可以形成1∶1复合物，同时表现出对映体（S）-（+）异丁苯丙酸-D-葡糖胺结构和对应的R-（-）-异丁苯丙酸-D-葡糖胺结构（图11）。
在S-（+）-异丁苯丙酸和D-葡糖胺或D-肋骨胺之间建立起化学计算复合物后，就可以在此基础上制造药物制剂，即在熔体中使羧酸和D-葡糖胺的羟基相互作用。该熔体的树脂原型是例如聚氧乙烯甘醇酯，聚氧乙烯链节的平均分子量通常大多为400～6000。聚氧丙烯氧化物也可是很有用的，因为它们可以为由于去质子作用而从羧酸放出的氢提供受体，从而在2-芳基链烷酸和该基体之间形成非常稳定的氢键。由纯药物，例如S-（+）异丁苯丙酸的微晶制成的这样一种药物制剂有很多优点，如可溶性，可以装在硬胶囊中以便处理，重要的是纯对映体状态的S-（+）-异丁苯丙酸，甲氧萘丙酸以及其它的2-芳基丙酸在所述熔体中的性能与在水溶液中的性能一样，可以在该熔体中产生一种例如S-（+）-异丁苯丙酸的半稀释的分子溶液。这种在熔体和溶液中的出乎预料的现象（由散射实验观察到的）将结合例子来描述，此现象提供了S-（+）异丁苯丙酸的稳定性以及保持手性构型，并避免了外消旋的发生，这种外消旋发生在例如对R-（-）异丁苯丙酸片或微晶加压的情况下，其原因是R-对映体的分子体积发生了变化。
对于S-（+）-异丁苯丙酸微晶在加压下也会发生这种情况，所以期望得到本身就能避免这种缺点的固体药物制剂。另外，聚氧乙烯氧化物链节所形成的链长对应为分子量为400～6000的树脂通常的熔点为50～55℃，它可在熔融态将S-（+）-异丁苯丙酸完全溶解形成一种分子溶液。在物理学意义上，该药物根据溶液化学的规律在熔体中形成一种溶质[药物，如S-（+）异丁苯丙酸，S-（+）甲氧萘丙酸]在溶剂（聚氧乙烯氧化物）中的分子溶液。这意味着S-（+）异丁苯丙酸不会从熔体中分出，除非固体溶液被药物过饱和。这些在熔体中或被水介质稀释的S-（+）异丁苯丙酸在聚氧乙烯氧化物（溶剂）中的各向同性溶液可以用小角度X-线和中子散射测定，并可以和熔体的固体状态相比较（图12，13）。
尤其在某些具体的药物制品中的手性化合物用作药物对用作体内和体外溶液来说会造成很多困难，例如产生外消旋、不同的多晶物理形式的改变、对映体的破坏、活性药物及不良的边界效应。为了使由例如S-（+）异丁苯丙酸S-（+）-甲氧萘丙酸等纯对映体2-芳基链烷酸形成的药物制剂提高稳定性以保持构型并且有合适的在体内和体外溶于由具有300～6000的重均分子量的聚氧乙烯乙二醇、聚氧乙烯氧化物或其混合物组成的熔体中而解决这一问题。另外，这些树脂大部分都是水溶性的，当与含水溶液如乳液、悬浮液（包括微孔液）接触可溶于水，这些树脂还可以放在与蜡形成的油性基体或者常用于填充软胶体胶囊的糊状物中。这些及其他的药用非水溶液、乳状液被描述在Schick et al.，“Emulsions and Emulsions Technologz，”Vol.6，Surfactant Science Series，Ⅱ Chapter 13，“Cosmetic Emulsions，”1974，729-730，ed.J.Tissant-Marcel Dekker Inc.，N.Y.，U.S.，M.J.Schick in “Nonionic Surfactants”physical Chemistry，1988，Marcel Dekker，Inc.，N.Y.and Basel中。Ep-No.：83109839.4“Anhydrous Emulsion and the Size Thereof”指明了一种制备药物制剂的方法，该制剂的熔点为37℃，但是在乳液基础上制成的。但是，它们的缺点是由于是触变制剂，所以在装填硬胶体囊时会发生漏损。
这种刚述及的制备在含有一定量的对映体2-芳基-链烷酸或2-芳基丙酸的基体中形成的熔体的方法有下列优点：
1）在物理意义上是一种真正的溶液;
2）在这种真正的溶液中可形成令人信赖的均匀剂形;
3）当使用硬胶囊时易作技术处理;
4）抑制在分子基础上的分层现象;
5）可以在体外以及体内产生最好的溶解;
6）可以使药物迅速吸收。
2-芳基-丙酸对映体的表面活性仅与S-型有关。这种表面活性可以通过上述那样与D-葡糖胺复合或与D-肋骨胺复合来加强，也可以通过添加阳离子去污剂，特别是n-十六碳烷基吡啶鎓阳离子或benzechonium阳离子与S-2-芳基-丙酸的羧基结合起来来加强表面活性。这种表面活性的加强以及其抗微生物活性与十六烷基吡啶鎓或benzechonium阳离子疏水链有关，这是由于与例如S-（+）异丁苯丙酸复合时，其临界胶束浓度（CMC）很低（约1.5×10-5mol/l）。这种剂型的优点是可减少剂量，这是由于S-（+）异丁苯丙酸可以快速通过细胞膜、皮肤，以及由于S-（+）异丁苯丙酸的胶束化和目标性从而可以更快地达到目标细胞。因此，从医学的观点来看，将2-（S）-芳基丙酸或链烷酸与阳离子去污剂、D-葡糖胺或D-肋骨胺复合起来可以降低非甾族物质的剂量，这是由于阳离子表面剂或D-糖-醇的媒介作用而引起的，这比使用2-芳基链烷酸的碱或碱土金属盐以及（S，R）一细胞溶素盐要优越得多。
X-线衍射谱和小角度X-线散射谱（图11，12）表明在扩散散射意义上的非结构现象。因此，除了测试聚氧乙烯链（基体）和被溶解的药物，如S-（+）-或R-（-）-异丁苯丙酸的全面电子分布之外，还可以在高和低的散射角度以热力学的方法对散射数据进行处理。发现含有基体和溶于基体的药物（S-（+）-异丁苯丙酸）的熔体的散射曲线与当该固体熔体溶于水介质中时的散射线有相同的分布。重要的是，发现在液体熔体和固体熔体中有S-（+）-异丁苯丙酸或S-（+）-甲氧萘丙酸分子的一定程度的聚集，且部分沿着例如PEG1500或聚氧乙烯亲水线性分子发生。发现在S-（+）-异丁苯丙酸的存在时在液体熔体中重均分子量MW app为25000+/-5000，与固体熔体和水溶液的情况类似。重均回转半径Rg为45.0+/-5.0 。当加入S-（+）-异丁苯丙酸或其它2-芳基链烷酸时，MWapp是该对应药物的函数，它可以通过单组分溶液绝热压缩系数和第二维里系数的变化来表达。在S-（+）或R-（-）异丁苯丙酸上观察到的第二维里系数的降低与熔体中对映体的容积有关。
对于这种在熔体（固体、液体）和水溶液中的出乎预料的溶液现象的分子原因是由于2-芳基丙酸的暴露在外的疏水基团如异丁基苯基团或萘基与CH2发生了结合。已测出这种2-芳基丙酸对映体的特殊结合的自由能△G是0.5～0.7KB.T/PEG分子，对S-（+）异丁苯丙酸来说是0.56KB.T/PEG或0.50KB.T/聚氧乙烯单元。对于R-（-）异丁苯丙酸，虽然数量有所不同，但却发现有类似的值，其值为0.45～0.51KB.T/PEG分子或0.46KB.T/-CH2-O-单元。外消旋体的△G为2.5KB.T/PEG，与纯对映体的值非常不同。熔体及其溶在水溶液中有非常类似的几何结构，即项链式分子链。PEO-或PEG单元的无规卷链包在S-（+）异丁苯丙酸或甲氧萘丙酸分子的疏水芯部周围，亲水羧酸则靠近PEG亚氧乙基单元或（CH2）O单元。2-芳基丙酸的立体异构体的质子分别将PEO和PEG的醚或羟基与羰基联系起来，FT-IR观测也说明了这一点。在水溶液中也看到了这种现象，其中是水把PEO和PEG联系起来，要保护2-芳基-丙酸不受不期望的质子化，在高PH下的外消旋，以及保持构型。
固体熔体如PEG或PEO与溶解的S-（+）异丁苯丙酸的散射曲线（图12和13）没有表现出任何粒子间的干扰结果，甚至在水溶液中进行实验时也是如此。发现这些特殊的熔体（含S-（+）异丁苯丙酸）在液体状态下就象PEG和PEO在水溶液中那样升高温度也不会发生分层现象，有趣的是当熔体（固）变成37～40℃的溶液时也是这样，通常这种类型的混合物随温度增加，根据不同的混合物成份，在分相温度下分离（相分离）。这不是在本发明中观测到的情况，因为在熔体和水溶液中由于加入2-芳基丙酸对映体而产生的排斥力被减少了。这也可以通过熔体在高散射矢量的散射曲线的记录得到表明（图14，15）。
下列实施例只是用来说明，不对本发明进行限制。
所有制备2-取代甲醇对映体的所有步骤应该在没有水分存在，最好在氮气流下进行。
（+）-（2S，3R）-4-二甲氨-3-甲基1，2-二苯基-2-丁醇（R＊OH）应该是有[α]+8.00°（C9.52，Et OH），mp56℃，并且应该存贮在装有P4O10的干燥器中并处于氮气气氛中。这种醇可以在氯化氢中回收并可重复使用。溶剂例如乙醚、（Et2O）、THF、1，2-二甲氧基乙烷和苯在LiAlH上蒸馏并在有分子筛存在的情况下存贮。LiAlH的溶液应有放在氮气气流下，并且在使用前要在N下经过一个玻璃过滤器。
实施例1
R-（+）-2（4-异丁基-苯基）羟基乙烷的制备
在0℃下将10g R＊OH溶在10ml Et2O中，并在0℃下在连续搅拌下将10ml 1M的LiAlH4溶液加入到该R＊OH的乙醚溶液中;在0℃下形成一种白色糊状沉淀。对该沉淀进行充分搅拌是非常重要的，从而得到一种白色、均匀的悬浮液。在形成R＊OH·LiAlH4复合物（该形成要在0℃下5分钟完成）后，将在0℃下溶于10ml 乙醚中的10g（5mmol）1-（4-[2-甲基丙基]-苯基）乙烷酮在连续搅拌并保持温度为0～5℃1小时下滴加入悬浮液中。加入酮以后，悬浮液呈现出澄清的无色液体状态，该酮在连续搅拌及在0～5℃下存在12小时以完成反应。该混合物用0.5ml水水解并用盐酸稀释，该盐酸的加入是为了溶解R＊OH以备后用。混合在20℃下继续2小时，直至一种透明的液体再次出现。
用Et2O提取清彻溶液，在水相中留下了R＊OH-HCl，在有机相中留下R-（+）-2-（4-异丁基）-羟基乙烷。将乙醚提取液合并、浓缩及高真空度蒸馏（0.1mmHg;b.p.80℃），得到一种澄清、无色的相当粘的液体（1.15g，94%），其中含有未还原的酮（由HPLC-技术测定，并被缺乏羰基红外拉伸频率所证实）。旋光纯度通过转化为MTPA衍生物来确定，并且通过测量NMR谱得出98%。
酸提取液的中和得到回收的手性R＊OH（[α]+8.21（C11.0，EtOH）。
我们观察到加入分子筛，例如沸石，可以提高通过1-（4-[2-甲基丙基苯基）乙烷酮的还原在℃下制成R（+）-取代甲醇对映体的动力学参数。使5gR＊OH在有0.2g商品活性4A分子筛的存在下溶于5ml Et2O或THF。苯、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯中，并且在N下剧烈搅拌，向该混合物中在0℃及连续搅拌下加入5ml1M的LiAlH4溶液。将不对称酮减少转化为相应的R-取代甲醇对映体的反应时间可以减少为二小时或更少。由于技术的原因，分子筛可以进行离心处理，并和上述R＊OH一样被重新使用。
在另一个方法中，是在形成反应物R＊OH·LiAlH4之后在分子筛的存在下立即加入酮，该方法的优点是在生成的R-甲醇中没有没有未还原的酮。这对于达到非取代的R-1-萘基-羟基乙烷或R-1-[2-氟-4-二苯基]-羟基乙烷、R-1-[4-氯-2-苯基]羟基乙烷、R-1-[6-羟基-2-萘基]-1-羟基乙烷和R-1-[6-甲氧基-2-萘基]-羟基乙烷的几乎是化学定量的产率是非常重要的。
实施例2
S-1-（4-异丁基苯基）-羟乙烷的制备
将10g R＊OH（35mmol）溶在20ml Et2O中，并将溶在30ml Et2O中的15.6mmolLiAlH4加入，并在20℃没有0.2g分子筛的存在下搅拌。该悬浮液在有分子筛的存在下及连续搅拌下回流10分钟。在没有快速搅拌的情况下，将具有澄清的上层液体的溶液在有分子筛的情况下在20℃下存贮20～24小时。但是，在20℃快速搅拌的情况下在有分子筛存在下手性复合物的形成只需2小时。还原如上述那样进行，即滴加10mmol（2.0g）1-[4-（2-甲基丙基）]苯基乙烷酮，然后反应8小时。向S-（-）取代甲醇的还原时间可以在有分子筛的存在以及不引起温度超过20℃的情况下通过快速搅拌来降低。S-（-）取代甲醇的加工与上述相同。
旋光纯度是NMR测得为97%，纯产物的化学产率几乎是95%。
酮的还原也可以在非质子传递溶剂中进行，例如在苯、甲苯或己烷中进行。为了得到甲醇对映体的高产率，有必要在剧烈搅拌及有分子筛及玻璃珠存在下进行反应。反应时间、加入非对称酮的方式、R＊OH对LiAlH4的比率以及温度条件与上述相同。
因为上述还原反应是特别适合于大规模工业化生产的液相反应，所以可在搅拌良好的连续式反应釜中进行反应。该反应产品质量稳定旋光纯，便于自动化控制和人员劳动强度低。由于在有搅拌的罐式反应釜中，反应剂如R＊OH。LiAlH4和酮一进入釜中，立刻被稀释，从而有助于主反应（LiAlH4/R＊OH比不变）并抑制了副产物的生成，反应釜的体积和温度也易于控制，这样，在适当调整连续搅拌的条件下，尤其是在分子筛存在下，极少会出现过热点。
在无水气和高真空条件下蒸馏对映体取代甲醇，化学产率达85～98%。
实施例3
丙酮与（-）2，2-二羟基-1，1-联萘生成S-（-）-1-（4-异丁基苯基）-羟乙烷的还原反应：
在分子筛（0.2克4A泡沸石）存在下于0℃氮气氛条件下向1.5摩尔的LiAlH4的四氢呋喃溶液（8.0毫摩尔）中加入乙醇于四氢呋喃中的溶液（2M，8.50毫摩尔）。在0℃下加入S-（-）-2，2′-二羟基-1，1-联萘试剂（8.5毫摩尔）和四氢呋喃（0.64毫摩尔），同时连续搅拌该溶液。0℃下加完S（-）-2，2′-二羟基-1，1-联萘试剂后，于20℃连续搅拌该溶液一小时，并不象一般见到的那样出现白色沉淀。将所生成的手性试剂冷却到-20℃，在连续混合条件下加入溶于四氢呋喃中的2.50毫摩尔1-〔4-（2-甲基丙基）〕苯基乙烷酮（1M溶液），并在连续搅拌条件下于-20℃保持8小时。在-20℃下加入1.0N盐酸终止反应，收取手性试剂，并用乙醚处理，然后蒸馏得到旋光纯的S-（-）-1-（4-异丁基苯基）-羟乙烷310毫克，81%，以对映体剩余和构型区分的旋光物产率为约95%。手性试剂在用苯重结晶后可重复使用，没有明显外消旋。
实施例4：
S-（+）-2-〔4-异丁基苯基〕丙酸的制备：
在分子筛4A存在下20℃搅拌条件下将10克S-（-）-1-〔4-异丁基苯基〕-羟乙烷（56毫摩尔）溶于20毫升1，4-二烷中。再在连续搅拌条件下温度保持在20℃，于10分钟内滴加5.0毫升溶于5毫升1，4-二烷中的SOCl2（60毫摩尔）。一小时后反应完成，并向溶液通氮气，通过蒸发收取亚硫酰氯。不必分离S-（-）-1-〔4-异丁基苯基〕-氯乙烷，此溶液即可用于与Mg或Hg（OOCCH3）2进行金属取代。在碘存在下于0℃向含11克S-（-）-1-（-）-〔4-异丁基苯基〕氯乙烷的此溶液中加入1.40克Mg（0.055M），10-30分钟后剧烈反应，有时可能需要冷却，以避免孚兹合成反应和二元基产生。在反应末期，溶液颜色由浅黄色变为浅棕色，这时便在连续混合条件下于0-5℃向反应中通入二氧化碳。在连续搅拌条件下向溶液中通入干燥二氧化碳的同时，用乙醚或四氢呋喃（或苯、甲苯）稀释由S-（+）-1-〔4-异丁基苯基〕氯乙烷（如用SOBr2时则为溴乙烷）生成的格利雅化合物，这主要是为了得到高化学产率的旋光纯S-（+）异丁苯丙酸。连续向S-格利雅化合物加二氧化碳以及S-羧酸的产生，使得随S-羧酸增加和使溶剂饱和，而必须连续加入干燥的1，4-二恶烷。20分钟后反应完成，与固体残余物分离后移出进行高真空蒸馏。于120-98℃2毫米汞柱（0.06-2毫米汞柱）下浓缩和蒸馏此溶液，得到9.30克（80%）S-（+）异丁苯丙酸：NMR（CDCl3）S 0.91（d，J＝7H，6H），1.50（d，J＝8Hz，3H），1.84（nonet，1H），2.96（brd，27H7，2H），3.72（g，1H），7.01-7.32（AA′BB′，4H），9.78（br.s1H）.[α]25 D+58°（95%，EtOH）.
实施例5：
R-（-）-2-（异丁基苯基〕-丙酸的制备：
可按实施例3中介绍的内容进行相同的操作，但可在水存在下于吡啶中通过使SOCl2发生反应。由S-（-）-1-〔4-异丁基苯基〕-羟乙烷很容易地生产R-（+）-1-〔4-异丁基苯〕-氯乙烷。20℃下将10克S-（-）-1-〔4-异丁基苯基〕羟乙烷（56毫摩尔）溶于15克含水10%（重量）的吡啶中。在连续混合条件下加入6.7克SOCl2（4.1毫升）并回流20分钟。除去过量SOCl2和吡啶（沸点116℃，760毫米汞柱）后，于6毫米汞柱（沸点98.3℃）蒸馏此氯化物，得到9.59克R-（+）-1-〔4-异丁基苯基〕氯乙烷（86.6%）：NMR（C Cl4）δ0.90（d，J＝7H2，2H），1.84（d，JHz，3H），1.86（nonet，1H），2.48（d，J＝7Hz，2H）5.15（q，1H），7.10-7.44（AA′BB′4H）。分析：计算为C12H17jCl：C73，26;H，8.7，Cl，18.01，实测为（73，40%H：8.79% Cl18.09%〔α〕25 D-29.5℃（C1.9%，（C Cl4）;
按实施例3所述方法，于4℃下向镁缓慢添加卤化物于乙醚中形成的溶液，即制成产率约为80%的对应的于乙醚中的格利雅试剂（0.9M-1.5M）。在Hg（OOCCH3）2、〔Hg（CN）2〕2或HgCl2存在下的碳酸饱和作用或汞化作用的工艺过程与实施例4所述相似。R-（-）异丁苯丙酸的化学产率为78%，旋光纯度为约98%。
实施例6：
用腈合成S-（+）异丁苯丙酸以及后继水解：
将10克R-（+）-1-（4-异丁基苯基）氯乙烷（50.5毫摩尔）溶于25毫升乙醇和15毫升水中，在搅拌条件下滴加2.95克（60毫摩尔）溶于10毫升水中的氰化钠溶液进行反应。回流此混合物1小时后冷却至20℃。滤出氯化钠沉淀，使含水和乙醇的上层清液干燥，并从剩余的含S-（+）-1-（4-异丁基苯基）乙基氰化物的液体中蒸出乙醇（化学产率88%）。将此S-（+）氰化物溶于15毫升乙醇和30毫升水中，其中还含9克（0.45摩尔）氢氧化钠和10%（重量）H2O2，在回流条件下加热1小时。冷却至室温后，用100毫升水稀释此反应混合物，直至溶液澄清透明为止。将此溶液冷却至0℃，再加入100毫升稀盐酸，这时S-（+）异丁苯丙酸沉淀为小晶粒。收取S-（+）-异丁苯丙酸晶体，用稀盐酸洗涤后在二氯化钙上干燥。化学产率为94%，熔点为51-54℃，〔α〕20 D+60°（95%乙醇）。
实施例7：
用四羰基-高铁酸钠和-氧化碳由R-（+）-1-〔4-异丁基苯基〕氯乙烷（50.5毫摩尔）溶于150毫升二甲基甲酰胺（DMF）（0.033M）中，再持续混合加入10.8克20℃下用钠汞齐和四氢呋喃处理五羰铁Fe（CO）5新制成的四羰基高铁酸钠-Ⅱ。将此溶液冷却至10℃，并向溶液中通入一氧化碳气。一般随温度和溶剂（四氢呋喃、DMF、二甲基亚砜）不同，该反应在1-2小时后完成;但在氮气存在下过量的一氧化碳脱离溶液时，可以很容易地对其进行监控。通过添加次氯酸钠水溶液，然后加入0.1M盐酸，同时保持反应温度为10℃，即可发生氧化裂解，得到相应的S-（+）-2-〔异丁基苯基〕丙酸。必须小心添加足量的盐酸，因为所用大部分质子是要使S-（+）-异丁苯丙酸在水溶液中沉淀，以便收取游离酸。
还可在四羰基高铁酸钠（Ⅱ）（Na2Fe（CO）4）存在下通过使用三苯基膦（Ph3P）而不是一氧化碳，以S-（+）-异丁苯丙酸来制备相应的酰胺。20℃下在有10.8克四羰基高铁酸钠（Ⅱ）存在的条件下使10克R-（+）-1-〔4-异丁苯基〕氯乙烷分散于30毫升苯中。在氮气氛下于20分钟时间内滴加13.4克溶于干燥苯中的三苯基膦（0.051摩尔）。连续搅拌条件下回流此混合物三小时，反应混合物于20℃保温1小时，再与甲基-苄酰胺反应急冷。滤出S-（+）-异苯丙酸甲基苄酰胺小晶粒，在THF/DMF中重结晶，并按高效液体色谱法分析其旋光纯度：高效液体色谱法分析表明在保留时间为2.79分钟处有98%的相当于S-2-（4-异丁基苯基）丙酸的非对映异构体和在保留时间为2.38分钟处有2%的相当于R-2-（4-异丁基苯基）丙酸的非对映异构体。在一氧化碳存在下由相应的R-（+）-1-〔4-异丁基苯基〕氯乙烷制备S-2-羧酸的化学产率约为95%，旋光纯度为95-98%，而在三苯基膦存在下的化学产率为90%。
实施例8：
制备S-（+）-异丁苯丙酸和1-氨基-1-脱氧-D-葡糖醇（Glucitol）间复合物的制备：
将206.27（250.0）毫克S-（+）-异苯丙酸和236.72（181.19毫摩尔）毫克1-氨基-1-脱氧-D-glucitol溶于6毫升水中，于45℃下处理，并sonified一小时。可将此澄清溶液贮存起来，杀菌后可用于医药之用。可由醚或醇溶液使该复合物结晶，此溶液可通过于20℃连续搅拌条件下将这些溶剂加到S-（+）-异苯丙酸和1-氨基-1-脱氧-D-glucitol的水溶液（PH7.5）中制成。可通过过滤，然后于氮气氛下用二氯化钙干燥来收取其微晶沉淀物。此外，如果此晶体样品不满意，可离心分离微晶沉淀物，除去上层清液，于30℃下在P2O5/CaCl2上进沉淀物进行干燥，此非晶复合物的熔点为61℃;结晶样品的熔点为59℃，使用其它不同沉淀溶剂如丙酮或烷基-芳基-酮、DMF和石油醚，可观察到不同的晶型，显示出这些具体复合物的一定程度的同质多晶现象。
实施例9：
S-（+）-Z-（6-甲氧基-2-萘基）丙酸的合成：
根据实施例4和5中介绍的工艺路线，尤其是当使用了Collman试剂时，在一氧化碳存在下再经次氯酸盐氧化，即可获得此化合物，其化学产率（80%）极佳，旋光纯度（95%）也很高。
此熔点为252-253℃的原料重结晶产生的结晶样品的熔点为154℃，[α]25 D+64.5°（C＝1.08 CHCl3），NMR（CHCl3）;1.6（D，3H，CH-CH3）;3.92（S，3H，OCH3），3.88（g，1H，CH）and 7-7.9（m，6H，aromatic）.
质谱测试得出下列波谱（FAB，丙三醇母液）：
m/z＝23，[M+H]+，185[M-HCOOH+H]+，323[M+6+H]+，115[6+Na]+和229[M-H]-，6＝丙三醇
此化合物的旋光纯度的测试由下列方法来完成：如上所述用S-（-）-甲基苄基胺将此羧酸转变为相应的酰胺，再用高效液体色谱法得到下列结果：
形成的非对映异构体的色谱组份为3.6%R-2-（6-甲氧基-2-萘基）丙酰胺（6.15分钟）和96.4%S-2-（6-甲氧基-2-萘基）丙酰胺（6.95分钟）。
实施例10：
S-（+）-2-（5-溴-6-甲氧基-2-萘基）丙酸以其甲酯的形式的合成：
在如实施例1和2中所述用（+）-（2S，3R）-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇和LiAlH4对所述酮进行立体有择缩合反应，生成相应的R-甲醇后，再将其转变为R-卤化物，并在三苯基膦存在下用四羰基高铁酸钠-Ⅱ进行处理，得到相应的羧酸，化学产率为75%，旋光纯度约为95%。测定熔点为168℃;〔α〕20 D+42.7（0.8%，于氯仿中）。将此羧酸与重氮甲烷反应，再减压蒸发溶剂，可很容易地得到其甲酯，由此得到旋光纯的S-（+）-2-（5-溴-6-甲氧基-2-萘基）丙酸甲酯。
熔点96℃;〔α〕20 D+52.5（C＝0.5，CHCl3）。1H-NMR（200兆赫）分析后，认为此产物是旋光纯产物，此分析是在CHCl3中如上所述使用旋光活性位移试剂（EuIII-三（3-七氟丙基羟基亚甲基）-d-樟脑氨酸酯〕进行分析的。
实施例11：
R-（-）-2-（5-溴-6-甲氧基-2-萘基）-丙酸的合成：
如实施例2所述，在分子筛存在下将所述酮与（-）2，2-二羟基-1，1′-二萘基-LiAlH4-ROH配合物进行缩合反应，然后氧化生成相应的羧酸，生成化学产率为约75%的旋光纯R-（-）-2-（5-溴-6-甲氧基-2-萘基）丙酸，熔点为168℃;〔α〕20 D-42.0（C＝0.6%，氯仿）。
实施例12：
由1-（4-氯苯基）-3-甲基丁酮合成2-S-（+）-（4-氯苯基）-3-甲基丁酸：
可通过使3-甲基丁酰氯（128.6克，1.07摩尔）与氯化铝（153.7克，1.15摩尔）在二氯甲烷中在连续加入氯苯（100克，0.80摩尔）的条件下进行Friedel-Crafts反应，制备上述酮。再于20℃下如实施例1所述方法在有LiAlH4存在下进行此酮与（+）-（2S，3R）-4-二甲基氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇的主体有择缩合反应。用SOCl2和吡啶将90%纯（相当于旋光纯度）的R-甲醇转变为相应的R-卤化物，再如实施例5所述方法，在一氧化碳存在下用四羰基高铁酸钠-Ⅱ进行处理。
用DEAF-Sephadex-A50在PH为7.9，浓度范围为总体积1000毫升中K2HPO4为0.001M至0.01M的条件下进行线性梯度洗脱，提纯得到的粗羧酸。收集含旋光活性物质（+）的馏分，然后冷冻干燥并测试其旋光纯度。综合化学产率为71%，〔α〕20 D+39.7（CO1%，氯仿）。
实施例13：
可按与实施例1-5中介绍的同样工艺制备相应的二苯基及苯氧基丙酸衍生物。下面列举了一些根据实施例1-5的工艺路线制备的化合物，列出了其旋光活性和化学产率。
S-（+）-2-（2-氟-4-二苯基）丙酸，〔α〕20 D+44.7，化学产率为80%，
S-（+）-2-（2-〔4-（2-氟苯氧基）苯基〕丙酸，〔α〕20 D+49，化学产率70%，
S-（+）-2-（2-羟基-4-二苯基）丙酸，〔α〕20 D+47。
实施例14：
S-（+）异丁苯丙酸和聚乙二醇1500固熔体的制备：
在无水条件下于一容器中连续搅拌下在55℃+/-3℃的温度下熔融500克聚乙二醇1500。再在连续搅拌下添加500克固体S-（+）-异丁苯丙酸。也可将500克聚乙二醇1500与500克S-（+）-异丁苯丙酸混合后，在容器中搅拌条件下于55℃使该混合物熔融。当此液态熔体冷却至40℃时，形成的澄清的液态熔体在白天光线下观察是透明的。如果人们愿意，可很容易地将该液体（40℃）以任何剂量形式装填在硬质胶囊中。适当装填后，在约32℃温度下使硬胶囊脱离，由此要得到的固体是不需要密封的。要调整此混合物的液体含量，使其快速固化，人们可添加S-（+）-异丁苯丙酸或（R，S）-异丁苯丙酸的一些晶种，从而增加了晶核位置。
尽管本发明已在某种具体程度上做了叙述，但很明显，其中仍可能有许多变化和改型。因此应该理解，在不背离本发明主旨的范围的条件下，可不同于此处的具体叙述的内容，来实施本发明。
根据本发明，下列实施方案是特别推荐的：
本发明涉及一种以立体有择形式制备一种药物活性化合物的立体有择方法，该化合物选自具有通式（Z）的化合物及它们生理上可配伍的盐和酯：
式中R为低级烷基，Ar为在芳香环上可含多达12个碳原子的单环、多环或原缩合多环芳香基团，该芳香环上可被取代或未取代，该方法包括下列步骤：
a）在还原剂和有机溶剂存在下，将式（Ⅰ′）羰基基体（其中R和Ar定义如上）
与立体有择试剂反应，生成对映体醇，和
b）使该得到的对映体醇反应，形成最终产物。
本发明优选之处在于：
R是C1-C9的烷基，为C1-C4较好，为C1烷基尤佳，芳基是苯基、二苯基或萘基，所述芳基上的取代基为一或多个卤原子、C1-C4亚烷基、苄基、羟基、C1-C2烷氧基、苯氧基和苯甲酰基，
Ar选自下列基团：
4-异丁基苯基
6-甲氧基-2-萘基
3-苯氧基苯基
2′-氟-4-二苯基
4′-氟-4-二苯基
5-氯-6-甲氧基-2-萘基
5-溴-6-甲氧基-2-萘基
4-氯-苯基
4-二氟-甲氧基-苯基
6-羟基-2-萘基和
5-溴-6-羟基-2-萘基，以及
羰基基体的通式为
立体有择试剂为（+）-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇、2，2′-二羟基-1，1′-二萘基或（1S，2S）-（+）-2-氨基-1-苯基丙烷-1，3-二醇或（1R，2R）-（-）-2-氨基-1-苯基丙烷-1，3-二醇或S-（-）-1，1-二苯基脯氨醇，
用于立体有择试剂的与手性复合试剂结合的还原剂选自：
a）LiAlH4，LiBH4，NaBH4和KBH4，以LiAlH4为佳，
b）NaAlH4，AlH3.THF，Mg（AlH4）2，BH3.THF
c）Al（BH4）3.THF;Ca（BH4）2.THF;Sr（BH4）2.Et2O;Ba（BH4）2-Et2O（THF），
较好的是立体有择试剂形成BH3.THF与S-（-）-1，1-二苯基-脯氨醇的复合物或形成LiAlH4与（+）-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇的复合物或是LiAlH4与2，2′-二羟基-1，1′-二萘的复合物。
本发明的优选之处还在于：
有机溶剂是四氢呋喃（THF）或1，2-二甲氧基乙烷或一种醚，以乙醚为佳，立体有择试剂在分子筛存在下有活性，较好的是使用泡沸石作为分子筛，较好的是其比孔径规定为12环、10环或8环，而且分子筛具有很大的容水量和容氧量，以使对水的吸收容量介于10-20立方厘米/100克活化分子筛和对氧的吸收容量介于10-14立方厘米/100克活化分子筛，并且使用ZSM-5泡沸石为分子筛较好，分子筛与立体有择催化剂量的比为1-15克/毫摩尔较好，为2-10克/毫摩尔更好，为2克/毫摩尔最佳，而ZSM-5泡沸石与立体有择催化剂量比为5克/毫摩尔或10克/毫摩尔特别好。
本发明的优选之处还在于：
在形成LiAlH4复合物之后再加羰基基体，较好的是将立体有择试剂与氢化铅锂置于有机溶剂中成为复合物，而为了形成LiAlH4复合物，应在搅拌的同时向有机溶剂中加入立体有择试剂和LiAlH4，最好在分子筛存在下形成LiAlH4复合物。
本发明优选之处还在于：
为了形成LiAlH4复合物，向10至100毫升有机溶剂中加入1.0-100毫升立体有择试剂和0.5-15克，较好为0.5-10克，特别好的是0.5-5克分子筛，并于-60-22℃下溶解，再在连续搅拌下于-60-22℃加入10-100毫升1.0-2.0M的LiAlH4溶液，连续搅拌直形成均匀的悬浮液，搅拌速度为10-20转/分钟，较好的是使用权利要求2中的特征化合物之一作为形成复合物所需的还原剂，并在-60℃-22℃的温度下使此均匀悬浮液回流5-100分钟。
本发明优选之处还在于：
形成LiAlH4复合物后，在0至-60℃温度下将其停放5-100分钟，或搅拌5-100分钟，以便在羰基基体反应中得到R-（-）形式的取代甲醇，或
在形成LiAlH4复合物后，在0-22℃温度下将其停放10-100分钟，或搅拌10至100分钟，得到S-（+）形式的取代甲醇，或
在加羰基基体之前在乙醚或THF溶液中于-7-0℃下将LiAlH4复合物停放8小时，以获得S-对映体的取代甲醇，或
在0至-60℃和0-10分钟形成LiAlH4复合物。形成复合物后加入羰基基体，以获得R-对映体的甲醇，但此羰基基体反应最好在无氧和水条件下进行。
本发明的优选之处还在于：
LiAlH4与立体有择试剂的摩尔比介于1.0∶0.2至1.0∶3.0之间较好，介于1.0∶2.3至1.0∶2.5之间更好，LiAlH4复合物与羰基基体的摩尔比介于1.0∶0.2至1.0∶2.5之间较好，或为1.0∶25，或LiAlH4与立体有择试剂的摩尔比为1.0∶0.7或为1.0∶1.0，或为1.0∶2.0，或为1.0∶2.5或为1.0∶3.0，特别优选的是如果甲氧基和/或氯和/或溴和/或氟取代基定位于羰基基体的芳基中时，使用苯或甲苯或戊烷或己烷作为有机溶剂。
本发明的优选之处还在于：
a）对获得的对映体R或S-甲醇进行立体有择卤化，得到对映体R或S-卤化物，和
b）保持构型进行金属化，使所述卤化物反应成为金属有机化合物和
c）保持构型进行羰基化，使所述金属有机化合物反应成为最终产物。
卤化物旋光纯度/卤化物活性至少为80%，最好
用SO2Cl2、SO2Br2、SOBr2、SOCl2或氰尿酰氯将S-甲醇转变为至少具有95-98%（重量）S-构型卤化物的S-卤化物，或
用SO2Cl2、SO2Br2、SOCl2、SOBr2或氰尿酰氯将R-甲醇转变为至少具有95-98%（重量）R-构型卤化物的R-卤化物，或
用SO2Cl2或SO2Br2或SOCl2或SOBr2在有吡啶和水存在下将R或S-甲醇转变为S或R-卤化物，获得至少95-98%（重量）的S或R构型的卤化物。
本发明的优选之处还在于：
立体有择卤化反应在无水1，4-二噁烷或在于吡啶中在亚硫酰氯或亚硫酰溴或氰尿酰氯存在下进行，还优选：
在粉状氰尿酰氯（1摩尔）存在或在碱存在下，将对映体甲醇加热至甲醇沸点以上10至20℃，并在1至1.5小时后冷却、过滤和高真空蒸馏此反应混合物，从而进行金属化和羰基化反应，还优选
用相应摩尔的亚硫酰氯或亚硫酰溴在-10至-20℃温度（较好为-20℃）下进行立体有择卤化反应，然后进行金属化和羰基化反应。
本发明的优选之处还在于：
a）R或S-卤化物镁在醚或THF溶液中于4-15℃的温度下保持S或R-构型进行反应，生成相应的R或S-金属有机格利雅化合物，和
b）使CO2通过所述含格利雅化合物的溶液，得到最终产物，和
将S-卤化物转变为至少具有90%（重量）的S-构型的有机镁卤化物的S-镁卤化物，还优选
将R-卤化物转变为至少具有90%（重量）的R构型的有机镁卤化物的R-镁卤化物，还优选
将一氧化碳通入S或R-镁卤化物溶液，得到S或R-对映体，生成至少具有95-98%（重量）的S或R-构型的羧酸的S或R-羧酸。
本发明的优选之处还在于：
用甲基锂或用汞化合物进行金属化反应，较好的是使用HgCl2HgBr2、Hg（CN）2或Hg（SCN）2用作汞化合物，还优选
将R-卤化物转变为至少具有95-98%R-构型的有机汞卤化物的有机R-汞卤化物，还优选
将S-卤化物转变为至少具有95-98% S-构型的有机汞卤化物的有机S-汞卤化物，或
将S或R卤化物转变为至少具有95%（重量）的S或R构型的有机汞卤化物的有机S或R-汞卤化物。
本发明的优选之处还在于：
对映体R或S-卤化物在三苯基膦（Ph3P）存在下与四羰基高铁酸钠反应生成中间产物：
再与碘、水氧化，将其转变为相应的酸，较好的是
在摩尔计量的三苯基膦（Ph3P）和仲胺存在下用四羰基高铁酸钠（Ⅱ）（Na2Fe（CO）4）将对映体R或S-卤化物转变为相应的酰胺，还优选
在THF中用钠汞齐（NaHg）处理Fe（CO）5，制备四羰基高铁酸钠（Ⅱ），但较好的是
使用带有C1-C6烷基的低级二正烷基胺作为仲胺，特别好的是
使用二甲胺、二乙胺或二丁胺作为仲胺。
本发明还优选在一氧化碳存在下使对映体R或S-卤化物与Na2Fe（CO）4反应，生成中间产物：
用氧或NaOCl处理，然后酸解转变为相应的对映体酸，或在醇及其共轭碱存在下按下列反应用羰基镍（Ni（CO）4）与对映体R或S-卤化物作用转化：
Hal＝Br、Cl、J
ROH＝丁醇
R1＝芳基
本发明的优选之处还在于，R-卤化物被转变为相应的具有至少95-98%（重量）的S-构型的羧酸的S-羧酸，较好的是用溶于水的氰化钠使R-卤化物转变为相应的S-氰化物，再用NaOH和H2O2使其转变为相应的S-羧酸，还优选用溶于水中的氰化钠或氰化钾使S-卤化物转变为相应的R-氰化物，再用NaOH和H2O2将其转变为相应的R-羧酸，还优选用氰化汞（Ⅱ）将S-卤化物转变为相应的具有至少95%（重量）的S-构型的汞有机氰化物的S-氰化汞，还优选
在氰化汞（Ⅱ）存在下将旋光活性的R-甲醇转变为相应的具有至少95%（重量）S-构型的有机汞氰化物的S-汞有机氰化物。
本发明优选的终产物是异丁苯丙酸或甲氧萘丙酸。
本发明的优选盐是化学计量比为1∶1的2-芳基-链烷酸和葡糖胺的复合物，该复合物中至少70-95%（重量），尤其优选的至少90%（重量）为S-构型，或优选的盐是化学计量比为1∶1的2-芳基-链烯酸和D-核胺（D-ribamine）的复合物，该复合物中至少70-98%（重量），尤其优选的至少90%（重量）为S-构型，或优选的盐是2-芳基-链烷酸和含C14-16链的阳离子洗涤剂的复合物，或优选的盐是化学计量比为1∶1的2-芳基-链烷酸与十六烷基吡啶鎓的复合物，该复合物中至少70-98%（重量）为S-构型，或优选的盐是化学计量比为1∶1的2-芳基-链烷酸与benzethonium的复合物，该复合物中至少70-98%（重量）为S-构型。
本发明的这些优选盐类显示出抗菌活性。
本发明优选的复合物具有表面活性，其临界胶束浓度（CMC）为1×10-2M/l至1×10-4M/l，优选，
S-（+）异丁苯丙酸与R-赖氨酸以1∶1组成的复合物，S-（+）-异丁苯丙酸的旋光纯度为94-98%，还优选：
S-（+）-甲氧萘丙酸与R-赖氨酸以1∶1组成的复合物，S-（+）-甲氧萘丙酸的旋光纯度为94-98%，还优选，
S-（+）-异丁苯丙酸与R-精氨酸以1∶1组成的复合物，S-（+）-异丁苯丙酸的旋光纯度为94-98%，还优选，
S-（+）-甲氧萘丙酸与R-精氨酸以1∶1组成的复合物，S-（+）-甲氧萘丙酸的旋光纯度为96-98%，还优选，
S-（+）-异丁苯丙酸与N-甲基-2-D-葡糖胺以1∶1组成的复合物，S-（+）-异丁苯丙酸的旋光纯度为94-98%，还优选，
S-（+）-甲氧萘丙酸与N-甲基-α-D-葡糖胺以1∶1组成的复合物，还优选，
S-（+）-异丁苯丙酸与N-甲基-α-D-半乳糖胺以1∶1组成的复合物，还优选，
S-（+）-甲氧萘丙酸与N-甲基-α-D-半乳糖胺以1∶1组成的复合物，还优选，
S-（+）-异丁苯丙酸与氯以1∶1组成的复合物，还优选，
S-（+）-甲氧萘丙酸与氯1∶1组成的复合物，另外，可使用S-异丁苯丙酸和S-甲氧萘丙酸的碱金属和碱土金属盐作为无机盐，较好是用在10%（W/W）碳酸钠存在下，S-（+）-异丁苯丙酸和S-（+）-甲氧萘丙酸的钠盐。
本发明还优选将本发明制备的产物用于制备具有抗炎和解热活性的药物化合物制剂。
Claims (95)
1、以立体有择形式制备通式(Ⅰ)的药物活性化合物及它们的生理耐受盐
和酯的方法，
其中R为低级烷基，Ar为在芳香环上可含多达12个碳原子的单环、多环或邻位缩合多环芳香基团，该芳香基团上可有取代也可无取代，该方法包括下列步骤：
a)在还原剂和有机溶剂存在下，将式(Ⅰ′)羰基底物
(其中R和Ar如上所定义)与立体有择试剂反应，形成对映体的甲醇，和
b)使该得到的对映体的甲醇反应，以形成最终产物。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于：R为C1-C9，优选C1-C4，更优选C1烷基，芳香基团为苯基，二苯基或萘基，所述芳香基团上的取代基为一或多个卤原子，C1-C4亚烷基，苄基，羟基，C1-C2烷氧基，苯氧基，和苯甲酰基。
3、根据权利要求1或2的方法，其特征在于：Ar选自：4-异丁基苯基、6-甲氧基-2-萘基、3-苯氧基-苯基、2′-氟-4-二苯基、4′-氟-4-二苯基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基、5-溴-6-甲氧基-2-萘基、4-氯-苯基、4-二氟-甲氧基-苯基、6-羟基-2-萘基和5-溴-6-羟基-2-萘基。
4、根据权利要求1至3的一或多个的方法，其特征在于：羰基底物具有下式：
Ar选自：4-异丁基苯基、6-甲氧基-2-萘基、3-苯氧基-苯基、2′-氟-4-二苯基、4′-氟-4-二苯基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基、5-溴-6-甲氧基-2-萘基、4-氯-苯基、4-二氟-甲氧基-苯基、6-羟基-2-萘基和5-溴-6-羟基-2-萘基。
5、根据前述1或多个权利要求的方法，其特征在于：立体有择试剂为（+）-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇。
6、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：立体有择试剂为2，2′-二羟基-1，1′-联萘或（1S，2S）-（+）-2-氨基-1-苯基-甲烷-1，3-二醇。
7、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：立体有择试剂为：S-（-）-1，1-二苯基-脯氨醇或（1R，2R）-（-）-2-氨基-1-苯基-丙烷-1，3-二醇。
8、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：与立体有择试剂结合以形成手性复合试剂的还原剂选自：
a）LiAlH4，LiBH4，NaBH4和KBH4，优选LiAlH4，
b）NaAlH4，AlH3·7HF，Mg（AlH4）2，BH3·THF
c）Al（BH3）3·THF;Ca（BH4）2·THF;Sr（BH4）2、Et2O;Ba（BH4）2Et2O（THF）。
9、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：立体有择试剂可形成BH3·THF与S-（-）-1，1-二苯基脯氨醇的复合物。
10、根据前述1或多个权利要求的方法，其特征在于：立体有择试剂可形成LiAlH4和（+）-4-二甲氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇的复合物或LiAlH4与2，2′-二羟-1，1′-联萘的复合物。
11、根据前述1或多个权利要求的方法，其特征在于：有机溶剂为四氢呋喃（THF）或1，2-二甲氧乙烷或醚。
12、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：优选用乙醚作醚。
13、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：立体有择试剂在分子筛存在下有活性。
14、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：用沸石作分子筛。
15、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：沸石具有由12环，10环或8环定义的孔。
16、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于，该分子筛具有很强的吸收水和氧的能力。
17、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于，对水的吸收能力优选为10-20cm3/100g活化的分子筛。
18、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于，对氧的吸收能力优选为10～14cm3/100g活化的分子筛。
19、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于，优选用作分子筛的是ZSM-5沸石。
20、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：分子筛与立体有择催化剂的用量比为1-15g/每毫摩尔，优选2-10g/每毫摩尔，最优选2g/每毫摩尔。
21、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：ZSM-5沸石与立体有择催化剂的用量比为5g/每毫摩尔至10g/每毫摩尔。
22、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：羰基底物是在形成LiAlH4复合物之后加入的。
23、根据1或多个前述权利要求的方法：立体有择试剂与氢化锂铝作为复合物存在于有机溶剂中。
24、根据1或多个前述权利要求的方法：其特征为：为形成LiAlH4复合物，将立体有择试剂和LiAlH4加到有机溶剂中，同时搅拌，LiAlH4复合物的形成优选在分子筛存在下进行。
25、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：为了形成LiAlH4复合物，将1.0-100ml立体有择试剂和0.5至15g，优选0.5至10g，更优选0.5至5g分子筛加到10至100ml有机溶剂中，于-60℃至22℃使其溶解，于-60℃至22℃及不断搅拌下，往其中加入10至100ml 1.0至2.0M的LiAlH4溶液，以10-20rpm的速率继续搅拌直到形成均匀的悬浮液。
26、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：用于复合物形成的还原剂是权利要求8特征中的一个化合物。
27、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：均匀悬浮液于-60至22℃回流5至100分钟。
28、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：形成LiAlH4复合物后，于0至-60℃放置5至100分钟或搅拌5至100分钟，从而在羰基底物的反应中得到甲醇的R-（-）型。
29、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：形成LiAlH4复合物后，于0至22℃将其放置10至100分钟或搅拌10至100分钟，从而得到甲醇的S-（+）型。
30、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：在羰基底物加入前，将LiAlH4复合物于-7℃至0℃，在醚或THF溶液中放置8小时，从而得到该甲醇的S-对映体。
31、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：LiAlH4复合物的形成于0℃至-60℃进行0至10分钟，随后将羰基底物加到形成的复合物中，从而得到甲醇的R-对映体。
32、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：羰基底物的反应是无氧和水的存在下进行的。
33、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：LiAlH4与立体有择试剂的摩尔比为1.0∶0.2至1.0-3.0。
34、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：LiAlH4与立体有择试剂的摩尔比为1.0∶2.3至1.0∶2.5。
35、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：LiAlH4复合物与羰基底物的摩尔比为1.0∶0.2-1.0∶2.5。
36、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：LiAlH4复合物与羰基底物的摩尔比为1.0∶2.5。
37、根据1或多个前述权利要求的方法：其特征在于：LiAlH4与立体有择试剂的摩尔比为1.0至0.7。
38、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：LiAlH4与立体有择试剂的摩尔比为1.0至1.0。
39、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：LiAlH4与立体有择试剂的摩尔比为1.0至2.0。
40、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：LiAlH4与立体有择试剂的摩尔比为1.0至2.5。
41、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：LiAlH4与立体有择试剂的摩尔比为1.0至3.0。
42、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：如甲氧基和/或氯和/或溴和/或氟取代基位于羰基底物的芳基上的话，则用苯或甲苯或戊烷或己烷作有机溶剂。
43、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：a）将得到的对映R或S-甲醇进行立体有择卤化，从而得到对映的R或S-卤代物，和
b）该卤化物通过保留原构型进行金属取代反应，得到金属有机化合物，和
c）将该金属有机化合物通过保留原构型进行碳酸化反应，得到最终产物。
44、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：该卤化物的光学纯度/旋光性至少为80%。
45、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：用SO2Cl2，SO2Br2，SOBr2，SOCl3或氰尿酰氯将S-甲醇转变为至少95-98%（重量）为S-构型的卤化物。
46、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：用SO2Cl2，SO2Br2，SOCl2，SOBr2或氰尿酰氯将R-甲醇转变为至少95-98%（重量）为R-构型的卤代物。
47、根据1或多个前述权利要求的方法：在吡啶和水存在下，用SO2Cl2或SO2Br2或SOCl2或SOBr2将R或S-甲醇转变为至少95-98%（重量）为R或S-构型的卤代物。
48、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：立体有择卤化是在亚硫酰氯或亚硫酰溴或氰尿酰氯存在下，在无水1，4-二噁烷或无水吡啶中进行的。
49、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：在雾化氰尿酰氯（1摩尔）或碱存在下，将对映体甲醇加热到其沸点以上10℃-20℃，1至1.5小时后，冷却该反应混合物，过滤，高真空蒸馏，然后进行金属取代反应和碳化反应。
50、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：立体有择卤化反应于-10--20℃，优选-20℃，用相应摩尔的亚硫酰氯或亚硫酰溴进行，然后进行金属取代反应和碳化反应。
51、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：
a）于4℃至15℃，在醚或THF溶液中，将R或S卤代物与镁反应，得到保留原S或R-构型的相应R或S-金属有机格氏化合物，和
b）将CO2通过含格氏化合物的溶液，得到最终产物。
52、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：将S-卤代物转变为至少90%（重量）为S-构型的有机S-镁卤化物。
53、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：将R-卤化物转变为至少90%（重量）为R-构型的有机R-镁卤化物。
54、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：权利要求1的S或R-对映体是通过将CO2通入S或R-镁卤化物的溶液，生成至少95-98%（重量）为S或R-构型的S-或R-羧酸来得到的。
55、根据1或多个前述权利要求的方法，用甲基锂进行金属取代反应。
56、根据1或多个前述权利要求的方法，用汞化合物进行金属取代反应。
57、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：用HgCl2，HgBr2，Hg（CN）2或Hg（SCN）2作汞化合物。
58、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：将R-卤化物转变为至少95-98%（重量）为R-构型的有机R-汞卤化物。
59、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：S-卤化物被转变为至少95-98%为S-构型的有机S-汞卤化物。
60、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：S或R-汞卤化物被转变为至少95%（重量）为S或R构型的有机S或R-汞卤化物。
61、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：在三苯基膦（ph3p）存在下，对映体R或S-卤化物与四羰基高铁酸钠（Ⅱ）（Na2Fe（CO）4））反应生成下面中间体产物，该中间体通过用碘
水氧化转变为相应的酸。
62、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：在摩尔量的三苯基膦（ph3p）和仲胺存在下，对映体R或S-卤化物用四羰基高铁酸钠（Ⅱ）（Na2Fe（CO）4）转变成相应的酰胺。
63、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：四羰基高铁酸钠（Ⅱ）是通过在THF中用汞齐化钠（NaHg）处理Fe（CO）5制备的。
64、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：仲胺是指含C1-C6烷基的低级正-二烷基胺。
65、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：仲胺优选二甲胺，二乙胺或二丁胺。
66、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：在CO存在下，将对映体R或S-卤化物与Ha2Fe（CO）4反应，生成下面中间体产物，
该中间体用氧或NaOCl处理，随后进行酸水解，得到相应的对映体酸。
67、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：在醇和它的共轭碱存在下，用羰基镍（Ni（CO）4）使对映体R或S-卤化物转变为它们的酯，
HaLide＝Br，Cl，J
ROH＝丁醇
R′＝芳基。
68、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：将R-卤化物转变为至少95-98%（重量）为S-构型的相应S-羧酸。
69、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：将R-卤用氰化钠或氰化钾水溶液转变成相应的S-氰化物，然后用NaOH和H2O2处理该S-氰化物，得到相应的S-羧酸。
70、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：用氰化钠或氰化钾水溶液将S-卤化物转变为相应的R-氰化物，然后用NaOH和H2O2将该R-氰化物转变为相应的R-羧酸。
71、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：用氰化汞（Ⅱ）将S-卤化物转变为相应的至少95%（重量）为S-构型的S-氰化汞。
72、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：在氰化汞（Ⅱ）存在下，光旋R-甲醇被转变为相应的至少95%（重量）为S-构型的S-有机汞氰化物。
73、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：最终产物为异丁苯丙酸或甲氧萘丙酸。
74、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：该盐是化学计量比为1∶1的2-芳基-链烷酸与D-葡糖胺的复合物，该复合物中至少70-95%（重量）为S-构型。
75、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：该盐是化学计量比为1∶1的2-芳基-链烷酸与D-核胺的复合物，该复合物中至少70-98%（重量）为S-构型。
76、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：该盐是2-芳基-链烷酸与C14-C16阳离子洗涤剂的复合物。
77、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：该盐是化学计量比为1∶1的2-芳基-链烷酸与十六烷吡啶的复合物，该复合物中至少70-98%（重量）为S-构型。
78、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：该盐是化学计量比为1∶1的2-芳基-链烷酸与benzethonium的复合物，该复合物中至少70-98%（重量）为S-构型。
79、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：这些盐显出抗菌活性。
80、根据权利要求72或75的方法，其特征在于：这些复合物具有表面活性，其临界胶囊浓度为1×102M/l至1×104M/l。
81、根据权利要求74或75的方法，其特征在于：它们至少90%（重量）为S-构型化合物。
82、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：复合物是由1∶1的S-（+）异丁苯丙酸与R-赖氨酸组成的，S-（+）异丁苯丙酸的纯光纯度为94-98%。
83、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：复合物是由1∶1的S-（+）甲氧萘丙酸与R-赖氨酸组成的，S-（+）甲氧萘丙酸的旋光纯度为94-98%。
84、根据1或多个权利要求的方法，其特征在于：复合物是由1∶1的S-（+）异丁苯丙酸与R-赖氨酸组成的，S-（+）异丁苯丙酸的旋光纯度为94-98%。
85、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：复合物是由1∶1的S-（+）甲氧苯丙酸与R-精氨酸组成的，S-（+）甲氧萘丙烯的旋光纯度为96-98%。
86、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：复合物是由1∶1的S-（+）异丁苯丙酸与N-甲基-2-D-葡糖胺组成的，S-（+）-异丁苯丙酸的旋光纯度为94-98%。
87、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：复合物是由1∶1的S-（+）-甲氧萘丙酸与N-甲基-α-D-葡糖胺组成的。
88、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：复合物是由1∶1的S-（+）-异丁苯丙酸与N-甲基-α-D-半乳糖胺组成的。
89、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：复合物是由1∶1的S-（+）-甲氧萘丙酸与N-甲基-α-D-半乳糖胺组成的。
90、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：复合物是由1∶1的S-（+）异丁苯丙酸与氯组成的。
91、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：复合物是由1∶1的S-（+）-甲氧萘丙酸与氯组成的。
92、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：所用的无机盐是指S-异丁苯丙酸和S-甲氧萘丙酸的碱金属和碱土金属盐。
93、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：优选S-（+）-异丁苯丙酸和S-（+）-甲氧萘丙酸的镁盐。
94、根据1或多个前述权利要求的方法，其特征在于：在10%（w/w）碳酸钠存在下，使用S-（+）-异丁苯丙酸和S-（+）-甲氧萘丙酸的钠盐。
95、将1或多个前述权利要求制备的产物用制备具有抗炎和解热活性的药物化合物。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112457182A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-03-09 | 江苏慧聚药业有限公司 | 一种氟比洛芬杂质的制备方法 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT59692A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars |
| RU2145219C1 (ru) | 1991-05-13 | 2000-02-10 | Дзе Бутс Компани ПЛС | Фармацевтическая композиция, содержащая s(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, способ получения натриевой соли энантиомера 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты, s(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия дигидрат |
| ES2107051T3 (es) * | 1992-09-21 | 1997-11-16 | Upjohn Co | Formulaciones de proteinas de liberacion sostenida. |
| US5599969A (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-04 | The Boots Company Plc | Process of resolving phenylpropionic acids using α-methylbenzylamine |
| IT1272149B (it) * | 1993-03-26 | 1997-06-11 | Zambon Spa | Composizione farmeceutiche ad attivita' analgesica |
| JPH08509222A (ja) * | 1993-04-22 | 1996-10-01 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | 経皮抗炎症性組成物 |
| GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
| DK106293D0 (da) * | 1993-09-22 | 1993-09-22 | Joergen Rasmussen | Kapsel til indbringning af laegemidler i kreaturmaver |
| US5574183A (en) * | 1995-01-24 | 1996-11-12 | Albemarle Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US20060030826A1 (en) * | 1996-06-04 | 2006-02-09 | Vance Products Incorporated,d/b/a Cook Urological Incorporated | Implantable medical device with anti-neoplastic drug |
| IT1301966B1 (it) | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica |
| FR2878746B1 (fr) | 2004-12-02 | 2007-02-23 | Vetoquinol Sa Sa | Nouvelle composition pharmaceutique utilisable dans le domaine des vaccins |
| EP1690528A1 (de) * | 2005-02-11 | 2006-08-16 | Abbott GmbH & Co. KG | Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs |
| UA119247C2 (uk) | 2013-09-06 | 2019-05-27 | РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ | Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази |
| US9611201B2 (en) | 2015-03-05 | 2017-04-04 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone |
| US11639326B2 (en) * | 2017-04-06 | 2023-05-02 | Sri International | Continuous flow synthesis of ibuprofen |
| GB2568698A (en) * | 2017-11-23 | 2019-05-29 | Akl Res & Development Ltd | Formulation |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB942743A (en) * | 1959-05-22 | 1963-11-27 | Welloome Foundation Ltd | Oestrogen preparations and the manufacture thereof |
| GB971700A (en) * | 1961-02-02 | 1964-09-30 | Boots Pure Drug Co Ltd | Anti-Inflammatory Agents |
| FR1591573A (zh) * | 1968-05-10 | 1970-05-04 | ||
| US3862311A (en) * | 1971-04-12 | 1975-01-21 | Ciba Geigy Corp | Novel method of enhancing progestational endometrial proliferation with progesterone |
| US3927084A (en) * | 1973-01-29 | 1975-12-16 | Nisshin Flour Milling Co | Process for the production of 2(4-alkylphenyl)propionic acid |
| JPS5335069B2 (zh) * | 1973-01-29 | 1978-09-25 | ||
| IT1059677B (it) * | 1974-03-22 | 1982-06-21 | Neopharmed Spa | Sale di lisina ad azione terapeutica |
| FR2287217A1 (fr) * | 1974-10-08 | 1976-05-07 | Hommel Ag | Nouveaux acides phenylalcanoiques substitues et leurs derives, ainsi que procede de leur preparation et medicaments |
| US4151273A (en) * | 1974-10-31 | 1979-04-24 | The Regents Of The University Of California | Increasing the absorption rate of insoluble drugs |
| GB1480971A (en) * | 1975-04-03 | 1977-07-27 | Prodotti Antibiotici Spa | Preparation of isobutylphenyl compounds |
| IT1051442B (it) * | 1975-05-22 | 1981-04-21 | Ind Chimica Prodotti Francis S | Procedimento per la preparazione di derivati dell acido para isobutil fenilacetico |
| US4209638A (en) * | 1977-03-08 | 1980-06-24 | The Boots Company Limited | Preparation of therapeutic agents |
| GB1572226A (en) * | 1977-11-03 | 1980-07-30 | Hoechst Uk Ltd | Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form |
| JPS6072976A (ja) * | 1983-09-30 | 1985-04-25 | Sagami Chem Res Center | 水素化アルミニウムリチウム系不斉還元剤 |
| EP0158913B1 (en) * | 1984-04-06 | 1988-07-20 | ZAMBON S.p.A. | Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof |
| JPS6112294A (ja) * | 1984-06-26 | 1986-01-20 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ２−（置換フエニル）プロピオン酸の製造方法 |
| DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1201408B (it) * | 1985-03-22 | 1989-02-02 | Montedison Spa | Processo per la preparazione biotecnologica di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
| GB8514489D0 (en) * | 1985-06-07 | 1985-07-10 | Shell Int Research | Producing 2-arylpropionic acids |
| JPS632935A (ja) * | 1986-06-20 | 1988-01-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性アルコ−ル類の製造方法 |
| US4851444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-07-25 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
| GB8716975D0 (en) * | 1987-07-17 | 1987-08-26 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US4962124A (en) * | 1987-11-17 | 1990-10-09 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
| US4868214A (en) * | 1987-11-17 | 1989-09-19 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
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Cited By (1)
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