JPH03209344A - 光学的に活性な２―アリールアルカン酸類、特に２―アリールプロピオン酸類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は、２−アリールアルカン酸類、特に２−アリ
ールブロビ才ン酸類の光学的に純枠な鏡像体を、高い化
学的収率で大量に合成する立体特異性化学合戊法に関す
る。例えばフリーデルークランツ反応によって製造され
た非対称のケトン類から出発して、水素化アルミニウム
リチウムと光学的に純粋なジアミノアルコールとからな
る複合体化された還元剤を用いて、対応するカルビノー
ルのＳ一もしくはＲ一の鏡像体に立体特異的に還元で、
高い光学的収率で高い光学純度を有する鏡像体（Ｒもし
くはＳ）を得る方法である。この化学合成法の連続化学
工程には、ほとんど定量的な反応てキラル立体配置を保
持しながら行う／％ロゲン化反応が含まれる。

（ロ）従来の技術 １９８ｌ年にＳｈｅｎ　（Ｓｈｅｎ　Ｔ．Ｙ．．　Ｗｏ
ｌｆｆ，Ｍ．Ｆ．　ｌｉＡＩ　Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅ＋＊ｉｓｔｙ．第４版、第■部
、Ｗｉｌｅｙ．　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ニューヨ
ーク，　１２０５　〜１７２１頁）は、アリール酢酸類
とその２−メチル類似体、特に２−アリーループロピオ
ン酸類について医学的な態様を検討した。特に上記文献
には、生体外の抗炎症活性が、ラセミ体の（Ｒ，Ｓ）−
２−アリーループロビオン．酸の光学的に活性な鑓像体
であるＳ一鏡像体中にあり、この活性はｓ　Ａｄａｍｓ
らが報告したＲ一鏡像体（Ｓ．Ａｄａｍｓら、Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｐｈａｒｓａｃｏｌ．，　２８巻，２５６頁，
　１９７６年；　Ａ．Ｊ．Ｈｕｔｔとｊ，Ｃａｌｄ−ｗ
ｅｌｌ，　Ｃｈｅｓ＋ｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ
ｎｅｔｉｃｓ．　９巻．３７ｌ頁．１９８４年）の最高
１５０倍の活性を有すると報告されている。さらに、２
−アリーループロビオン酸類のＲ　−　（−　’）ｆｌ
Ｒ像体の、ヒトの代謝による生物学的に活性なＳ−（＋
）鏡像体へのキラル反転は、特にイブプロフェンすなわ
ち（Ｒ，Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）一プロ
ピオン酸の場合、ナプロキセンのＳ鏡像体の研究によっ
て確認されているＳ−（＋）一鏡像体の薬理学的に活性
な原理（Ａ．Ｊ．ＨｕｔｔとＪ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ，　
Ｊ．Ｐｈａｒ＋＊．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．．３５巻．６
９３〜６９４頁，　１９８３年）を裏付けていろ。その
上に、ラットで：よある種の立体化学的反転が時々観察
され、これは恐らく、作用部位におけるＳ一（＋）とＲ
−（−）の鏡像体の未知の立体化学的棺互作用によるも
のと思われるが、ヒトではＳ−（＋）形の対応するＲ−
（−）鏡像体への代謝によるキラル反転はない。

Ｒ−（−）−２−アリーループロビオン酸類の薬理学的
に活性なＳ−（＋）一鏡像体への変換は、医学上大きな
影響を与える反応であるから、ラセミ体ではない化合物
として２−アリールーアルカン酸のＳ−（＋）一鏡像体
を使用することによっていくつかの利益が得られる。Ｓ
−（＋）鏡像体を使用すれば、投与量を減らすことがで
き、胃腸での副作用が減少し、急性毒性が減少し、反転
の速度と程度が変化しないようになり、さらに非特異的
反応によっておこるいかなる毒性も減少する。

それ故に、９８％以上の高い光学純度のこれらＳ−＜＋
）鏡像体を、立体特異的な化学的方法を適用して商業的
に魅力のある収量で生産するために、工業的規模で行う
ことでできろ方法が必要である。

純枠な光学的に活性な立体異性体として医薬に用いるこ
とが認められている２−アリールアルヵン酸類、特に２
−アリールーブロピ才ン酸類の光学的に純枠な鏡像体、
例えばＳ−（＋）−（６−メトキシ−２−ナフチル）一
プロビオン酸（ナプロキセン）またはＳ−（＋）イブプ
ロフェンは、光学的に活性な塩基額、例えば２−フェニ
ルーエチルーアミン、Ｎ−メチルーグルカミン、シンコ
ニジン、プルシンもしくはＤ−（−）一トレオー１−ｐ
−ニトロフェニル−２−アミノープロパン−■，３−ジ
才−ルを用いるか、または生化学的ラセミ体分離法（Ｐ
．ＣｅｓｔｉとＰ．Ｐｉｃｃａｒｄｉ．欧州特許願ＥＰ
１９５，７１７号、１９８６年；　Ｊ．Ｓ．Ｎｉｃｈｏ
ｌｓｏｎとＪ，Ｇ，Ｔａｎｔｕｍ米国特許第４，２０９
，６３８号、１９８０年）または高速液体クａ−ｒトグ
ラフィ法（Ｇ．ＢＩａｓｃｈｋｅ，　Ａｎｇｅｗ．Ｃｈ
ｅｗ．．　９２＠，１４〜２５頁，　１９，Ｓｏ年）に
よる通常のラセミ体分離法を用いることによって得るこ
とができる。しかし、光学的に活性な塩基もしくは酵素
（ブタ肝臓のエステラーゼ）を用いる方法は、これらの
すへての方法に共通の欠点がある。すなわち、高い原料
価格、溶媒の再蒸留に必要なエネルギーを考慮していな
い、望ましくない光学的立体異性体の回収とラセミ化の
ｒ二めの生産労力と設備、母液からの高い光学純度の結
晶化合物の収量が低いことである。したがってこれらの
分割工程を除けば、原料コスト、生産、労力および設備
がかなり節約される。

ラセミ体の２−アリールアルカン酸煩、特に２−アリー
ループロピオン酸類および特にＲ．Ｓ−イブプロフェン
の合戒法は公知である［例えば微生物を使用するＴａｎ
ｏｎａｋａ　Ｔ．らの西独特許願公開第３５２３０８２
Ａｌ号（ＩＨ６年）：　ＪＰ−ＰＳＥＮ　４０〜７４９
１　（１９６５年；　４７−１８１０５号（１９７２年
）　；　ＪＰ−ＯＳ　５０−４０４０号（１９７５年）
、西独特許２４０４１５９号（１９７４年）．　Ｊ，Ｓ
．ＮｉｃｈｏｌｓｏｎとＳ．Ｓ．Ａｄａｍｓの西独特許
１４４３４２９号（１９６８年）；　Ｂｒｕｚｚｅｓｅ
　Ｔ．らの西独特許２６１４３０６号（１９７６年）；
　Ｇａｙ，Ａの西独特許２６０５６５０号（１９７６年
）；Ｂｅｕｓｓｅｒｊ．の西独特許２５４５１４５号（
１９７６年）：およびＫｏｇｕｒｅ　Ｋ．らの西独特許
２４０４１６０号（１９７４年）参照］。

驚いたことには、２−アリールアルカン酸類特に２−ア
リーループロビ才ン酸類の立体特異的化学合成法はほん
の数Ｎｌｌｉしか知られていない。

ｐｉｃｃｏｌｏら（　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　，　５
０巻．　３９４５　〜３９４６頁，１９８５年）は、塩
化アルミニウムの存在下で、ベンゼンもしくはイソブチ
ルベンゼンを（Ｓ）一メチル−　２　−　［（クロロス
ルホニル）一オキシ］もしくは２一（メシルオキシ）プ
ロビオネートでアルキル化することによって（Ｓ）一メ
チル−２−フエニルーブロビオネートを、良好な化学的
収率（５０〜８０％）と９７％以上の優れた光学的収率
（アクッキング炭素原子における配置の反転による回転
で測定）で得る立体特異性合成法を報告している。その
反応条件は、いくつかの特許（日本公開特許５８０８０
４５号；　Ｃｈｅｗ．　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，　１９８
３年，　９８．　１４３１３８ｋ；　日本公開特許７９
７９２４６号；　Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，　１
９８０年．９２．　６２５３ｆ）に記載されているのと
非常に類似しているが、これらの特許では、ラセミ試薬
が用いられている。この種の反応を他の芳香族の基体、
例えばトルエン、イソブチルベンゼン、テトラリン、ア
ニソール、ナフタレン、２−メトキシーナフタレンに拡
張した場合については、日本公開特許７９７１９３２号
：　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　１９７９
年．９ｌ．２０１２５ｂ；　日本公開特許７８１２ｉＳ
：｛２７号；　Ｃｈｅｗ．　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，　１
９７８年．８９，　２３９７５ｙ；日本公開特許８１Ｉ
４５２４１号；　Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ．　１
９８２年，　９６．　６８６５０ｚ；　日本公開特許７
８１４９９４５号；　Ｃｈｅ＋＋＋．　Ａｂｓｔｒａｃ
ｔｓ，　１９７９年，　９０．　１６８３０３ｈ：日本
公開特許７８４４５３７号；　Ｃｈｅｗ．＾ｂ−ｓｔｒ
ａｃｔｓ．　１９７８年，　８９，　１０８８９３ｈ：
日本公開特許７７１３１５５１号：　Ｃｈｅｗ．＾ｂｓ
ｔｒａｃＬｓ，　１９７８年，８８，１０４９２０ｈに
記載されている。最近の報告でＦ’ｉｃｃｏｌｏら（Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｂｅｓ．，　５２巻，１０頁．　１９８７
年）は、Ｒ一（＝）イブプσフエンに導く合成法を報告
しているが、一方Ｔｇｕｃｈｉｈａｓｈｉら（ヨーａ−
）パ特許願ＥＰ６７，６９８号，　１９８２年：　Ｃｈ
ｅＬＡｂｓｔｒａｃｔｓ　９８，　１７８９４５ｙ，１
９８３年）は、Ｐｉｃｑｏｌｏら（　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．　，　３２巻，　１０頁．　１９８７年）のＲ−
（−）一イブプロフエンについて光学純度が１５％にす
ぎないのに比べて、約７５．０％のすぐれた収率で９５
％以上の高い光学純度でＲ一（−）一イブブロフエンー
メチルエステルを得た立体特異性合成法を報告していろ
。しかし同じ著者らは，光学純度が７５〜７８％にすぎ
ないＳ−（−’）イブブロフエンを６８％の化学的収率
で得たことを報告している。Ｈｏｙａｓｈｉら（　Ｊ　
．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｔ、４８巻、２ｌ９５頁，　１９
８３年：　ＡｓｙｍｍｅＬｒｉｅ　Ｒｅｃｔｉｏｎｓ　
ａｎｄ　Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　Ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　：　Ｅ．Ｌ．　ＥｌｉｅｌとＳ．ＯＬｓｕｋａ　ｌ
ｊＭ集、ＡＣＳ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｓｉｒ．　１９
８５．　１９８２，　１７７）は、キラルホスフィンニ
ッケルおよびホスフィンーパラジウムの複合体で触媒さ
れる非対称グリニャール交差カップリング反応によるＳ
−（＋）一イブブロフエンの立体特異性合成法を発表し
ている。アミノ酸を含めて上記の金属ホスフィン複合体
の影響下での、種々のアルケニルハロゲン化物によって
カップリング生成物の鏡像体過剰率はりガンドによって
強く左右され、６０〜７０％の範囲が最高９４％の範囲
まで上昇する。非常に有用なリガンドか、妥当な化学的
効率と高い光学純度を達成するキラル２−アミノアルキ
ルホスフィン類中に見出された。さらに、光学的に活性
な２−アリールアルコ不一ト類が、ＳａｇｏとＭｕｒａ
ｉ　（特開昭６１−２１０，０４９号）によってフリー
デルークランツ反応によって合成され４６％収率てＳ−
（−）一イブプロフエンが得られる。Ｇｉｏｒｄｏｎｏ
ら（欧州特許願Ｏｌ５８９１８号、１９８５年）は、脂
肪族の炭素原子をハロゲン化してケタール基にし、次い
でそのハロケタールを再配列して医薬的に活性な２−ア
リールーアルカン酸を得ることによる光学的に活性な２
−アリールーアルカン酸類とその中間体の製造法を報告
した。２−アリーループロビオン酸類の立体特異性合成
法として、コルデイセブス（　Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ　）
属の真菌の特にコルデイセブス・ミリタリス（Ｃｏｒｄ
ｙｃｅｐｓ　ｍｉｌｉｔａｒｉｓ）の炭素源として２−
（Ｒ，）一アルカンを用いて、高い光学純度の鋺像体の
Ｓ−（＋）生成物を得る方法をＲｏｂｅｒｔｓｏｎら（
欧州特許願０２０５２１５＾２，　１９８６年）が発表
している。

抗炎症性の２−アリーループロビオン酸の合成法は、Ｒ
ｉｅｕら（Ｊ．Ｐ．Ｒｉｅｕ，　Ａ．　Ｂｏｕｃｈｅｒ
ｌｅ，　Ｈ．　ＣｏｕｓｓｅｅおよびＧＪｏｕｚｉｎ　
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｒｅｐｏｒｔ　Ｎｏ．２０５
．４０９５〜４ｌ３１頁、ｌ９８６年）による総括中に
列挙されている。しかし、この報告は、２−アリールー
プロビ才ン酸類の立体特異性化学合或法の評価というよ
りもむしろほとんどラセミ体に関するものである。

（ハ）ｙＡ題を解決するための手段 この発明は、優れた光学的収率（回転法とＮＭＲ法に測
定して９７％以上）の新規な中間体を含めて高い光学的
収率と９８％以上の光学純度の、光学的活性の２−アリ
ールアルカン酸類、特に２−アリーループロビ才ン酸類
を製造する化学的製造方法に関する。特にこの発明は２
つの主工程からなるキラルアルコール、マグネシウムま
たは水銀のキラル有機化合物の立体選択性合成法による
新規な化学的製造法に関する。すなわち、キラルアルコ
ールを立体選択的なハロゲン化反応に付し、次いで金属
化するかまたはシアン化アルキルと反応させるかして、
次に配置をそのままに残してカルボン酸に変換する。こ
の発明は溶媒、温度もしくは０キラル化複合体′″　（
　”Ｃｈｉｒａｌｄｉｄ　ｃｏｍｐｌｅｘ”）の添加物
を変えることだけで、ラセミ化することなく、ＲこＳの
両方の鏡像体の形態のらのを、高い光学的収率と優れた
光学純度で生戊することができるので、特に全鏡像体の
選択的化合成法を提供するものである。

光学的に純粋な２−アリールーアルカン酸を高い化学的
収率で得るのに、３つの異なる経路を用いることができ
る。

１）ハロゲン化物をマグネシウムまたは水銀で金属化し
、次いで二酸化炭素で処理するか、または ｉｉ）キラル炭素原子の配置を変えることによって（Ｒ
−＋ＳまたはＳ−Ｒ）の対応するニトリルを生成させ、
次に加水分解して２−アリールアルカン酸を得るか、ま
たは ｉｉｉ　）一酸化炭素（ＣＯ）の存在下、テトラカルボ
ニル鉄（−■）酸ナトリウム［　ＮａｔＦｅ（ＣＯ）−
コで、＃ＩＬｌＩｌ体のハロゲン化物を処理し；次に次
亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）で処理して酸加水分
解させるか、もしくはアルコールの存在下７％ロゲン（
例えば１１）で処理して鏡像体のエステルを生成するか
、もしくはｈと水の存在下でそれぞれ対応する遊離カル
ボン酸を得る。

この化学的方法によって、高い光学純度の２一アリール
ーアルカン酸類、特に２−アリーループロビオン酸類を
高い光学的収率で得ることができる。

この発明では、化学工場で容易に利用できる、Ｓ−もし
くはＲ一配置の２−アリールーアルカン酸類、特に２−
アリーループロビオン酸類の立体特異性合成法について
述べる。この発明の方法の利点は、簡単に入手しできる
経済的ム化学薬剤、例えばケトン類を用い、水素化アル
ミニウムリチウムと、（２Ｓ，３Ｒ）−４−ノメチルア
ミ“ノー３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノ
ールもしくは２．２−ジヒドロキン＝１，１′−ビナフ
チル（反応後再使用できる）、塩化チオニル（臭化チ才
ニル）、マグネシウムもしくはシアン化物との複合体由
来のキラル試薬を、カルボニル鉄（−■）酸ナトリウム
［ＮａｔＦｅ（Ｃｏ），．　Ｃｏｌｌｍａｎ試薬］と組
合わせて用いて不斉還元を行って、高い光学純度（９８
％以上）のＳ−（＋）もしくはＲ−（−　）−２−アリ
ールーアルカン酸類、好ましくはＳ−（−　）一イブブ
ロフェンとＳ−（↑）ブロキセンを経済的な収率で製造
することである。

この発明で製造した２−アリールーアルカン酸類は、下
記化学式（Ｉ）： Ｒ Ａｒ−Ｃ−ＣＯＯＨ　　　　　　　（　Ｉ）ｔ Ｈ （式中Ｒは低級アルキル基；Ａｒは好ましくは芳香族系
に１２個までの炭素原子を有する単環式、多環式もしく
はオルト縮合多理式の芳香族基、例えばフェニル、ジフ
ェニルおよびナフチル基である）で表される。上記の芳
香環系の置換基には、１つ以上のハロゲン原子、Ｃ，−
Ｃ．アルキル基、ベンジル基、ヒドロキン基、Ｃ，−Ｃ
，アルコキシ、フェノキシおよびベンゾイル基が含まれ
る。かような置換アリール基の例としては、４−イソブ
チルーフエニル、３−フェノキシーフェニル、２−フル
オロー４−ジフエニル、４′−フル才ロー４−ジフェニ
ル、６−メトキン−２−ナフチル、５−クロロ−６−メ
トキン−２−ナフチルおよ’Ｊ　５−ブロモー６−メト
キシーナフチル、４−クロローフエニル、４ージフルオ
ローメトキシーフェニル、６−ヒドロキシ−２−ナフチ
ルおよび５−プロモー６−ヒドロキシ−２−ナフチルが
ある。

簡明にするため、本願で使用する下記の用語と表現の意
味を以下のように定義する。

キラルとは、少なくとも１つの不斉中心を有する化学構
造を意味する。不斉炭素原子の配置はカーンーインゴー
ルドープレローグ法にしたがって゛Ｒ”または“Ｓ′に
分頌する。鏡像体（　ｅｒ＋ａｎｔ　ｉＯＩＩＩｅｒも
しくはｅｎａｎｔｉｏｓｏｒｐｈ）は、それぞれがａｔ
像の関係にあって重なり合わない分子と定義する。

鏡像体過剰率“ａｓ“とは、他方の鏡像体を差引いた主
鏡像体の百分率を意味する。

以下に示す化学式（ＩＩ）のケトン類は公知であり、市
場で入手できないとしてもフリーデルークラフツ　アシ
ル化法により公知の方法で容易に製造することができろ
。

対応するＳ−（−ｉ−）−１−　（４−イソプチルフェ
ニル）一ヒドロキンエタン（ＩＩＩ）への立体特異性還
元は、非対称のケトン（ｎ）を、（＋）−４−ジメチル
アミノー３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノ
ールとの複合体の形態のＬｉＡＩＨ，のエーテル（もし
くはＴＨＦ）の溶液と反応させることによって行われる
。例えば、還元剤を添加する際の温度、反応時間などの
条件を変えてこの特定の反応を行うことによって、Ｓ−
２−（４−イソブチルフェニル）−２−ヒドロキンーエ
タンもしくは対応するＲ一鏡像体を、良好な化学的収率
（ほとんどｌ００％の化学収率）と高い光学純度（９５
％以上）で容易に得ることができる。

Ｓ−もしくはＲ一鏡像体のこの特定の合成法の経路を以
下の反応工程ｌに示す。一方反応工程２と３はＳ一（−
１−）もしくはＲ−（−）一イププロフェンを得る方法
を示す。反応工程２は、産業上の工程として有用な、２
−アリーループロピオン酸類の純粋な鏡像体が得られる
一般的な反応工程を示す。

（以下余白） 反応工ｆｆｌ２ ＄一（＋）一　イプブａ７・冫 σ） Ｘ■Ｃｌ，ｌｒ 反応工Ｆｌ３ ト（４−イソブチルフェニル）一ヒドロキンーエタンの
Ｓ−（＋）もし＜：ｔｌｌ−（−）アルコールの製造 トイ＋） ｎ−（−） （＋）−（２Ｓ．３Ｒ）−４−ジメチルーアミノー３−
メチル−１．２−ジフェニル−２−ブタノール（Ｓ．　
ＹａｓａｇｕｃｈｉとＨ．Ｓ．ｉｌｏｓｈｅｒ％Ｊ．　
Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｗ．、３８巻、１８７０頁、ｌ９７３
年）との複合体の形態の水素化アルミニウムリチウムを
、その調製後直ちに用いるか、または一夜エージングも
しくは数分間還流して用いて、ケトン（ｎ）を不斉還元
することによって、（Ｒ）−（−）もしくは（Ｓ）−（
＋）の１−（４−イソブチルフェニル）一ヒドロキシエ
タンが９８〜９９％の錬像体の純度で得られる。上記の
複合化剤［“キラルディッド試薬゛（“ｃｈｉｒａｌｄ
ｉｄ　ｒｅａｇｅｎｔ”　）］のエージによる立体選択
性の特別の反転は、高い光学純度と約９５％以上の非常
に良好な化学的収率とを有する２一置換−２−ヒドロキ
シエタン誘導体を得るために使用することができる。高
光学純度でこのような化学的収率は、特に下記式（Ｉ′
）で表される各種のカルボニル基体から得られる。

Ｏ ＩＩ Ａｒ−Ｃ−Ｒ　　　　　　　　（　１”）（ここでＡｒ
は、４−イソブチルフェニル、６−メトキシー２−ナフ
チル、３−フェノキシーフエニル、２′−フルオロー４
−ジフェニル、４′−フル才ロー４一ジフェニル、５−
クロロ−６−メトキシ−２−ナフチル、５−ブロモー６
−メトキシ−２−ナフチル、４−クロローフェニル、４
−ジフルオ口−メトキシーフェニル、６−ヒドロキシ−
２−ナフチル、５ーブロモー６−ヒドロキシ−２−ナフ
チル；Ｒは低級アルキル基） 立体選択性の度合いはＪ．Ａ．Ｄａｌｅ．　Ｄ．Ｃ．Ｄ
ｕｌｌおよびＨ．Ｓ．Ｍｏｓｈｅｒ％Ｊ．　Ｏｒｇ．、
Ｃｈｅｓ．、３４巻、２５４３頁、１９６９年に記載さ
れているのと同様にピリジン中の（Ｒ）−（十）−２−
メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル酢酸から、
過剰の酸塩化物を用いて得たカルビノールを処理するこ
とにより、ＮＭＲ法で測定した。メチルフエニルカルビ
ノール由来のＲ，Ｉｔ−ジアステオマ一〇−メチルおよ
びα−メチル基の両者のシグナルは、Ｒ．Ｓ−ジアステ
レオマーの上記ノグナルよりも高い領域に現れている。

そのピークは、Ｔ−６０測定機では明らかに分離してお
り、その相対的ピーク高さは、その異性体の組成がよく
一致していることを示している。さらに、９４．ｌ關２
における２−ＣＦ．基に対するＩ＠Ｆ共鳴ら利用して容
易に積分することができる。例えばＦｎ（ｒｏｄ）ｓ（
０．１Ｍ）のようなＮＭＲシフト試薬をもちいて、異な
るＲ．Ｒ−ジアステレオマー順と、Ｒ，Ｓ−ジアステレ
オマー類をそれぞれ区分することができ、その結果、そ
れぞれの０−メチルシグナルの定量的積分が容易にでき
る。

式（ＩＩ）で表されるプロキラルカルボニル化合物の、
キラル補助リガンドを含有する水素化物試薬によるその
外の有効な不斉還元は、ヒドロキシ化合物Ｒ’　Ｏｉｌ
の存在下、光学的に純粋な２，２゛−ジヒドロキシ−１
．１゜−ビナフチルとの複合体の形態のＬｉＡＩＨ．を
用いて行われる。その鏡像体選択性は、Ｎｏｙａｒｉら
（Ｒ．ｌｊｏｙａｒｉ，　Ｉ．ＴｏｓｉｎｏおよびＹ．
Ｔａｎｉｍｏｔｏ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｓ＋．　Ｓｏ
ｃ．．　１０１巻、３１２９　〜３１３０頁、１９７９
年）の新しい銭察結果によればほとんど完全である（以
下に示す反応工程４）。

上記カルビノール煩のＲ一形とＳ一形の両者：よ光学的
に純枠な形態で容易に入手できるので、画法によってこ
れらのカルビノールの両方の＃Ｉｌ像体をカルボニル化
合物から容易に合成することができる。また、単純なジ
アルキルケトン類を還元しても、式ＣＩ［）で表される
これら非対称の置換ケトンのように満足すべき光学的収
率が得られない。ＬｉＡＩＨ．−（＋）−４−ジメチル
ーアミノー３−メチル−１．２−ジフェニル−２−ブタ
ノールと、ケトン（ＩＩ）との反応について、溶媒とし
てエーテルを用いた場合、反応温度を下げると光学的収
率が増大することが見出された。しかし、テトラヒドロ
フラン（　ＴｔｌＦ）もしくは１．２−ジメトキシエタ
ンを用いれば、反応条件が３０℃以下の場合、反応温度
は決定的なものではない。両溶媒の場合、科学的収率は
ほとんど９５％である。

カルボン酸のＳ−らしくはＲ−ｍ像体への転換を含む、
ケトン（ＩＩ）からのＲ−（−）形もしくはＳ一形の合
成法で得られる高い化学的は収率は、置換１はヒドロキ
ンエタンのＳ−らしくはＲ一鏡像体の光学純度に依存し
ていろ。上記の還元反応の立体選択性に対する、温度、
濃度、溶媒、時間、反応試薬の比率および撹拌速度の効
果：よ、光学的に純粋なＳ−もしくはＲ一鏡像体を高い
化学的収率（９０％以上）で得るのに重要である。

上記のカルビノールへの還元反応によって高い光学純度
を有する対応する鏡像体（ＲもしくはＳ）の化学的収率
の増大が認められる場合の最も重要なことは、立体選択
性が、例えばＬｉＡＩＨ．Ｒ”ＯＨ　（但しＲ車ＯＨは
（＋）−（２Ｓ．３［ｉ）−４一ジメチルアミノー３−
メチル−１．２−ジフェニル−２−ブタノール）のよう
な試薬が、基体としてのケトンを還元するのに使用する
前に静置しておくことができる時間の長さに強く左右さ
れるということである。したがって、撹拌の速度と時間
が高い化学的収率と光学純度のＲ−もしくはＳ一鏡像体
を生成させるのに重要な因子である。一方時間のパラメ
ータは、Ｒ−（−）もしくはＳ−（−　）がカルボニル
の基体から生成される場合に立体選択性に影響を与えろ
。酸素と水分が全くなしで撹拌（混合）することが主と
して化学的収率を決定する。この発明によって、例えば
２−（４−イソブチルフェニル）一メチルーケトンすな
わちｌ−　［４−２−メチルブロビル５フエニルーエタ
ノン［ＣＡＳ登録＃　３ｇ８６１−７８−６コを、調製
してからｌ　ｓｉｎもしくは５島ｉｎ後の４℃（０〜４
℃［の試薬、例えばＬｉＡ１１１．Ｒ”ＯＨに添加し、
連続的に撹拌すれば殆んど定量的・な収率でＲ−（−）
−２−’　（４ーイソブチルフェニル）−２−ヒドσキ
ンーエタンが生戊する。還元剤の調製は、ＬｉＡＩＨ．
Ｒ”Ｏ■とケトンとを１．０　：　２．５の比率で混合
して行われ、通常０〜４℃のエーテル溶液中、ペースト
状ケークが得られる。しかし活性な還元試薬を得るため
には連統的な撹拌を行わねばならない。

還元試薬は、例えばＬｉＡＩＨ．Ｒ’ＯＨを調製する場
合、ケーク状もしくは懸濁状態よりもエーテル溶液特に
コロイド状態の方が光学純度に影響し、カルボニル基体
の殆んど定量的な還元はＬｉＡＩＨ４Ｒ’Ｏｔｉとケト
ンの混合物を撹拌することに支配されるが、コｏ　イＦ
’　状態ノｆｆｉ元試ｆｆｉ、ＬｉＡｌ｝ｌ４ＲＸＯＨ
カ９　５　〜９　８％に高い試薬の光学純度を支配して
いる。

乙かし、還元試薬を前記力ルボニル基体を添加する前に
、８時間静置するか、撹拌することなくエーテル中で還
流させると、９５％の光学純度のＳ−（＋）一鏡像体の
カルビノールが９５〜９８％の収率で得られる。

立体選択性ｊ二ついてみとめられた反転はＬｉＡＩＨ４
（Ｒ”ＯＨ）ｎのコロイド状態と、より可溶形の“Ｌｉ
ＡＩＥ［．，，（Ｒ本ＯＨ）ｎ”　＋　ｎ　Ｈ　ｔのコ
ロイド状態ニ関連があるがミクロエマルノヨンとの関連
の方か大きい。

短時間（分単位）の撹拌（連ｌ＆混合）は、下記反応で
は必須である。

ＬｉＡＩＬ　＋　ｎＲ’ＯＨ＝　ＬｉＡＩＬ−ｎ（ＯＲ
”）ｎ＋　ｎ　Ｈ　！この反応は、水素の発生によって
判断され、沈殿よりもマイクロエマルションを生成する
。実際にＬｉＡＩＨ４−ｎ（ＯＲ”）ｎもしくは最初の
複合体ＬｉＡＩＨ４−ｎ（Ｒ’Ｏ｝Ｉ）ｎのエーテルも
しくはＴＨＦ’の溶液における状態の密度が変わらない
のは、立体選択性に対する妥当な仮説であり、そしてコ
ロイド系に利弔されている変化：よ、光学純Ｉよりも化
学的収率に影響かある。この発明によって基体としての
対応するケトン（１７）からカルビノールのＳ−＊ａ体
をうまく製造するには、対応するケトンを添加する前に
、還元試薬を−７℃〜０℃の温度で、エーテル溶液もし
くはＴＨＦ溶液中で８時静置することが好ましい。還元
反応は、ｌＯ〜１２時間、２０℃とで連続混合を行いな
がら実施し完了する。

対応するケトン（ｆｆ）由来のカルビノールのＲ一鏡像
体は、好ましくは、０℃で（−５０’Ｃまで低下させて
）Ｉ１［合体の還元試薬ＬｉＡｌ！ｌ．−ｎ（ＯＲ＊）
ｎを形成させ、直ちに、対応するケトンのエーテルもし
くはＴＨＦの溶液を添加し（５〜ｌＯａｉｎの間に）、
次いで２０℃で８〜１２時間連続的に撹拌する。

Ｒ一カルビノールへの還元反応の立体選択性は、可溶性
活性還元性複合体を、温度（−７０℃〜Ｏ℃）を下げて
調製すると増大し、一方Ｓ一カルビノール用の可溶性活
性還元試薬の立体選択性は、ＩＡＩｆとともに低下する
。活性還元性種例えばＬｉＡＩＨ４−ｎ（ＯＲ本）ｎを
生成する反応温度と、二一ソング（Ｌｉ，４１Ｈ４−ｎ
（ＯＲ’）ｎの静置時間コは立体選択性に対して重要で
ある。しかし工業Ｍｌ隣の方法についての、ＬｉＡＩＨ
４−ｎ（ＯＲ’）ｎとケトンからなる反応混合物の主密
度はケトンを添加している間は一定でなければ収らない
。したがって活性還元試薬に対するケトンの体積供給速
度が定常状態の場合は、反応系からの流出速度は反応性
ケトンの体積供給速度と同じである。したがって、それ
は工業的設計によって、均一な反応混合物として処理す
ることができる。というのは、特定の滞留時間なしで分
子ｍｓで完全に混合されるからである。供給物がコロイ
ド粒子の懸濁液からなる場合、個々の粒子間に滞留時間
の分布があるが、その系が理想的に撹拌・混合されてい
れば、平均の滞留時間は、容積の，体積供給速度に対す
る比率に相当する。

前記ケトンの対応する鏡像体のカルビノールへの変換の
反応動力学は、反応中、３Ａもしくは４Ａの分子ふるい
（ゼ才ライト）の存在下で、反応を実施することによっ
て促進することができろ。

これらのふるいを使用する利点に１よ、この機構を利用
することによって発見されたが、経済性、単盾が容易な
こと、光学純度と鏡像体過剰率の改善を含む化学的収率
の壜大および生成物のその場での誘導体化に対する可能
性が含まれる。

（１）不完全に乾燥された試薬、溶媒、装置および湿気
由来の水、 （１１）水の存在下の副反応中、その場で生成するジオ
ールエーテル類、 （　ｉｉｉ　）ヒドロベルオキシド順および（ｉｖ）不
適性なコロイド状態の還元性キラル複合体なしで、ケト
ンを対応する鏡像体のカルビノールに立体特異性還元す
る本願発明では、反応中分子ふるいを使わないのは不利
であり、光学的に純粋な対応するカルビノールの化学的
収率が低下する。

反応性還元試薬ＬｉＡＩＨａ−ｎ（ＯＲ’）ｎの両形態
に対する最高の立体選択性は、ＬｉＡＩＨ．：Ｒ享ＯＨ
の比率がＹａｍａｇｕｃｈｉとＭｏｓｈｅｒ．Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｔａ．，３８巻、１８７０頁、１９７３年に
したがッテ１．０：２．３〜１．０：２．５テ得られ、
本願で記載した方法に対しては臨界的むものではないよ
うである。エーテル、Ｔ｝ｆＦ’％１．２−ジメトキン
エタンの代わりにベンゼン、トルエン、ぺ／タンおよび
ヘキサン中で活性還元試薬ＬｉＡＩＨ．−ｎ（ＯＲ”）
ｎを製造しても、極性の大きな溶媒例えばエーテルなど
を越えて立体選択性は改善されない。しかし、無極性溶
媒は、メトキシまたは塩素、臭素およびフッ素原子の置
換基がアリール基にある場合は、ケトンを活性還元試薬
で還元するのに非常に有用である。その理由はこれらの
置換基はこれらの溶媒中では還元試薬によって影響され
ずそのため、高い光学純度と高い化学的収率が得られる
からである。高光学純度を有する渡像体のカルビノール
を大規模に製造するのにこのキラル還元試薬を用いる利
点は（＋）−４−ジメチルアミノー３−メチル−１．２
−ジフェニル−２−ブタノールを、塩酸と反応させ次い
で炭酸ナトリウムで中和することによって回収すること
である。したがって、光学的に活性なジアミノアルコー
ルを再使用することができて、この還元工程を低価格で
非常に経済的にするとともにほとんど定量的な収率が得
られる。

同じ方法を、２．３′　　ジヒドσキノ−１．Ｌ’　　
−ビナフチルを用いることによって、この特定の還元試
薬の回収法とともに適用することができる（以下の反応
工程４）。

（以下余白） Ｉこよる１元 ｓ−ｒ＋冫一　イブ１０７．ノ 霞−（一）″″イ１ブａ７．ノ Ｘ一〇ユｔｌｒ たとえば式（ＩＩ）のようなケトンの不斉還元を行うそ
の外の方法では、水素化ホウ素とテトラヒドロフランの
複合体（ＢＨｓ：ＴＨＦ）と、キラルアミノーアルコー
ルすなわちよく確立された方法によるＳ−　（−）　−
１．１’　−ジフエニループロリノール（Ｃｏｒｅｙ．
ＢａｋｓｈｉおよびＳｈｉｂａｔａ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｓ．，　Ｓｏｃ．　１０９巻、５５５１頁、１９８
７年）を用いる。収率は９９．７％であり、鏡像体過剰
率（ｅ　ｅ）は９７％である（反応工程５）。

（以下余白） 反応工程５ ９９．７＋　％ キラル炭素の配置を保持しながら行う鏡像体のカルビノ
ールＲもしくはＳの（ｍ）の立体特異性ハロゲン化反応
は、塩化チオニルもしくは臭化チオニル、または塩化シ
アヌリルで行うことができ、高い化学的収率（ほとんど
定量的）と高い光学純度が得られる。このハロゲン化反
応は、多量のカルビノールを使う場合、無水の１．４−
ジオキサン中で行うのが好ましく、一方乾燥ピリジンも
用いることができる。鏡像体のカルビノールは通常、化
学量論的量の塩化チオニルを、連続的に混合しながら１
時間かけて滴下することによって、２０℃にて１．４−
ジオキサンに溶解する。塩化チオニルもしくは臭化チオ
ニルの場合、反応はさらに３０　ｓｉｎ続けねばム与な
い。過剰のＳＯＣｈもしくはＳＯＢｒ．は、Ｒ−もしく
はＳ一鏡像体塩化物が高真空蒸留によって回収されなく
むるまで、乾燥窒素流を反応溶液に２０℃で約５時間通
過させることによって除去する。

上記の＃ｌ像体塩化物の代表的な製造法は、鏡像体力ビ
ノールを粉末塩化シリヌリル（１■ｏｌ）とともに、該
カビノールの沸点を１０〜２０℃越える温度に加熱する
かまたは塩基の存在下（０．５ｍｏｌＮａＯＣＨｓもし
くはＮａＯＢｕ）で行われる。上記添加後（約１−１．
５時間）、反応混合物を冷却し、ろ過し、高真空下で蒸
留する。；の方法で得られた結果は、異方性とラセミ化
が全く起こらなかったことを示している。

鏡像体のカルビノールを、塩化チオニルもしくは臭化チ
オニルを用いて塩化物もしくは臭化物に返還する方法は
、鏡像体のＲ−もしくはＳ−ハロゲン化物が、マグネシ
ウム有機化合物■（反応工程２）を製造するために蒸留
する必要がなく、またＳ一もしくはＲ一鏡像体の２−プ
ロビオン酸を製造するのに後の工程の炭酸化の必要がな
い（反応工程２および４） 例えば、光学的に活性な（＋）−１−ブロモーｌ−メチ
ル−２．２−ジフエニルシクロプロパン、光学的に活性
なグリニャール試薬（　Ｈ．Ｍ．ｌａｌｂｏｒｓｋｙと
Ａ．Ｅ．Ｙｏｕｎｇ，Ｊ．Ａｉｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．　．８３巻、２５９５頁、１９６１年）および活性の
有機リチウム化合物（Ｈ．Ｍ．ｆａｌｂｏｒｓｋｙとＦ
．Ｊ．Ｉｓｐａｓｔａｔｏ，Ｊ，＾ｍｅｒ．ｃｈｅｍ．
．　Ｓｏｃ，　　８１巻、５８３５頁、１９５９年）を
用いることによって、製造した。

この有機リチウム化合物は、光学活性と立体配置をｌＯ
Ｏ％保持したままで炭酸化することができる。

通常、グリニャール化合物生成の科学的データは、常に
溶液中に一部か自由に分散している主要アルカリハロゲ
ン化物に対する“Ｄ−モデル゜と一致している（　Ｇａ
ｒｓｔら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｓ．　Ｓｏｃ．，１０
８巻、２４９０頁、１９８５年）ので、ラセミ化と低い
鏡像体過剰率が得られる。しかしこの結論は、他の基体
に広げることはできない。

本願発明者らは、キラル２−Ｓ−（＋）一クロロ（もし
くはブロモ）−（４−イソブチルーフエニル）一エタン
もしくは対応する２−Ｒ−（−）鏡像体（反応工程Ｉと
２）の反応生成物は、有意なラセミ化を行うことなく、
Ｓ−もしくはＲ−の配置を保持しながら、４〜１５℃で
エーテルもしくはＴＨＦ溶濱中でマグネンウムとほとん
ど定量的に反応する。同じ反応は非プロトン性溶媒中で
も実施することができ、配置を保持して、化学的収率と
光学純度について、同じ結果が得られる。

この化学合成を行う際、キラルー２−アリールーアルカ
ン酸馴を得るために対応するキラルー２一置換エタンの
Ｓ−（←）一もしくはＲ−　（−）−グリニャール化合
物を単離する必要はない。鏡像体の２−アリールーアル
カン酸、特に２−アリール一ブロビオン酸の鏡像体は、
グニャール化合物を含有する溶液に二酸化炭素を通過さ
せることによって容易に得ることができる。グリニャー
ル化合物の収率とＣＯ，によるその後の処理はほとんど
定量的であり、一般に、含まれている軌道のＳ一指標（
　Ｓ　−　ｃｈｒａｃｔｅｒ）が増大すると光学純度が
増大し、またこのＳ一指標は、配置を保持して高い光学
純度で対応する水銀（−■）化合物を形成することによ
ってさらに実証される（反応工程２）。

安定な水銀一炭素結合の場合、その状況は６個のＳ−電
子のうちのｌｌｉを空の６ｐ軌道に進めて（４ｆｔ′″
５ｄ”６ｇ”−４ｆ”ｄ”６ｇ’６ｐ’）　、等価でな
イ１／２が詰まった２つの軌道を得ることによって容易
に説明することができる。エネルギーの理由のため、６
ｐ軌道から形成される結合は上記の６５軌道で形成され
る結合よりも安定であるというのは６ｐ軌這によってよ
り大きな重なりが可能だからである。結合形成の過程で
６５と６ｐの軌道が結合して等価の新しい軌道（２．つ
のｓｐ軌這）を形成すると、ハロゲン化物の対応するＲ
−もしくはＳ一鏡像体の水銀化合物によって非常に安定
した状態が得られる。

グリニャール化合物（反応工程２，■）を生成させ、次
いでそのマグネシウム有機キラル化合物を対応するカル
ボン酸に変換する場合に、立体配置を残して良好ね化学
的収率を得るためには、マグネシウムが清浄な非常に反
応性の表面を有することが必要である。というのはマグ
ネシウムの表面に吸着されたラジカル（δ−ラジカル）
は、大部分その表面に保持され、本願発明によれば、Ｃ
Ｏ，が活性な外表面に存在すれば、これらラジカルは２
量体化したい。したがって二量体化反応らしくは不均化
反応は、エーテル、ＴＨＦまたは、非プロトン性溶媒（
例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン）中では全く起こ
らむい。その理由はラジカルが溶液中には生成せず、マ
グネシウム金属の表面で安定化されるからである。

立体配置をのこして良好な化学的収率で対応するＲ−お
よびＳ一鏡像体を金属化し、次いで炭酸化して、高い光
学純度の２−アリーループロピオン酸類のＲ−とＳ−ａ
Ｓ像体を得るその外の方法；よ、メチルリチウムまたは
Ω−ブチルリチウム（ＣＢｓＬｉ．Ｒ−Ｌｉ）との反応
によって行われる（反応工程２）．ＣＯ，の立体選択的
挿入法は、対応するｍ像体の高い光学純度の金属有機化
合物をマグネンウムおよび／またはメチルリチウムで製
造するのに極めて重要であり、水銀化合物ａＩ．ＨｇＸ
＋　（　ｘ　ＩはＢｒ．ｃｌまたはＣＨ．ＣＯＯ基）の
場合と同様である。

これらの立体特異的化合物は、新規化合物であり、現在
高い光学純度では得られていないが、必ずしも、単離し
て次いでＣＯ，で処理しな；ナれ：！なｅはいことはな
い。反応工程！と２による金嘱有機化合物の生成工程は
、ＣＯ，による処理工程と結合して一工程にすることが
できるので、金屑有機化合物を単離することは必ずしも
必要でないこの発明によって容易に得られる１−アリー
ルハロエタン（反応工程３と５）から、２−アリールー
アルカン酸頑、特に２−アリーループロビオン酸額の高
い光学純度のＲもしくはＳの鏡像体のその外の製造法は
、トリフェニルホスフィン（Ｐｈｉｐ）の存在下でテト
ラカルボニル鉄（−Ｉ１）酸−｝−トリウム［　ＮａＪ
ｅ（Ｃｏ）４］で１−テリールハロゲン化物を直接変換
し、次いでヨウ素−Ｈ，ｏで酸化して対応する酸にする
か、また第二級アミンの存在下で光学的に純粋なアミド
にする方法である（応工程６）。試薬ＮａｔＦｅ（ＣＯ
）＊は、Ｆｅ（Ｃｏ）ｇをＴＨＦ中でナトリウムアマル
ガム（　Ｎａ｝Ｉｇ）で処理することによって製造する
ことができる。

鏡像体として純粋な１−アリールーハロエタン（反応工
程２）を酸誘導体に変換するその外の方法らＮａｖＦｅ
ＣＣＯ’）ａを使用する。しかし、ｃｏの存在下（反応
工程６）、中間体（■）を酸素もしくは次亜塩素酸ナト
リウムで処理し、次いで加水分解することによって、対
応する鏡像体の酸を高い光学純度と７５〜８０％の化学
的収率で得られる（反応工程７参照）。

テトラカルボニル鉄（−■）酸ナトリウムと、ホスフィ
ン（ｐｈｓｐ）もし（は一酸化炭素との複合体を利用す
ること：よ、２−アリールーアルカン酸の合威には特に
有明である。というのは、この複合体が高い求核性を有
し、かつこの系の組み込み変換反応が容易であるからで
ある。したかってこの発明によって得られｆこハロゲン
化物とそのトンル化物は、ＮａｔＦｅ（ＣＯ）４と、典
型的なＳｏ，動力学、すなわち配位飽和アニオンｄ８ア
ルキル鉄（０）複合体を生成させろ立体化学（反転）で
反応する。

反応工程６と７によれば、この方法は、アルキルハライ
ドと酸ハロゲン化物からアルカン、アルデヒド、ケトン
および立体特異性カルボン酸ならびにこれらの誘導体へ
の反応工程を提供する。

（以下余白） ｓ　−　（−１−） 反応工樫６ Ｓ−（＋） 反応工程７ λ−（＋）一 Ｓ−（＋）　一 ｓ−（４−）一 頴似方法は、＊ａ体のハロゲン化物（ＲもくしはＳ）を
、アルコール好ましくはｌ−ブタノールと、下記反応に
よって得られるその共役塩基との存在下、ニッケルカル
ボニルＣＮｉ（Ｃｏ）．］で処理することによるハロゲ
ン化物（反応工程２，■）のエステルへの変換法を利用
している。

Ｓ−（−）　　　　　　　　　　　　　　　　Ｓ−（−
）Ｒ　’　＝　ｎ　−　Ｃ４Ｈゆ 最高の化学的収率はＨａｌが臭素原子のときに得られ、
Ｈａｌが塩素原子もしくはヨウ素原子の場合は収率が低
い（約６５％）。しかし全ハロゲン化物が高い光学純度
を有する（９５％以上）。

ケトンを還元して、高い光学純度（９７％以上）を有す
る対応する鏡像体のアルコールを高収率（９０％以上）
で得る立体選択的方法が一旦確立されると、Ｒ−アルコ
ールからＳ一カルボン酸を直接に製造するか、またはＮ
ａＣＮとＤＭＳＯの存在下、４０〜５０℃で、Ｒ一形の
ハロゲン化物（反応工程２８および９）を介して対応す
るニトリルを製造することができる。

（以下余白） 反応工程８ Ｒ−（−１ Ｒ−（一冫一 ？−（−）一イブ九７■ノ 反応工程９ 次に鏡像体のＳ一二トリルを加水分解することによって
アミドまたは対応する酸を得ることができる。Ｓ一酸が
所望の場合、好ましい試薬は約６〜８％のＨ　ｔ　Ｏ　
ｔを含有るすＮａＯＨ水溶液であるが、酸触媒が加水分
解もうまく実施することができる。

化学的収率は、２−アリーループσピオン酸の合成に使
うＨＭＰＴのような極性が強い非プロトン性の複合体化
溶媒を用いるか、またはシアン化物イオンを第四級アン
モニウム塩として複合体化することによって改善できる
。この方法は、例えばＥｔ．゜ＣＭ一もしくはＣ＝Ｈｓ
ＣＨｔ（Ｍｅ）Ｊ″ＣＮが招間移動触媒法を行うような
連続法またはジシクロヘキサンノ−１８−クラウン−６
のような結晶を用いて、縮合を容易に監視することがで
きるという利点がある。

ＥｔＪ″ＣＭもしくはＮａ（Ｋ）ＣＮによるＳ一鏡像体
のニトリル類の製造は、以下のような公知の方法で行う
ことができる。例えばＪ．Ｍ．Ｔｅｕｌｏｎら、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｓ．，　２１、（９）巻、９０１頁、１９
７８年：　Ｎ．Ｔｏｋｕｔａｋｅ．　Ｃｈｅｍ．　Ａｂ
ｓｔｒａｃｔｓ，　８８．５０５１２４　＋　Ｓ．Ｋｏ
ｔｈｉｃｈｉら、Ｃｈｅｗ　．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　９
０　１０３６５２６　；　ＨＪｏｂｌｅｒらＬｉｅｂｉ
ｇ’ｓ　Ａｎｎ．Ｃｈｅｓ．　　１９４６．　　１９７
８年；　Ｔ．Ａｍａｎｏら、Ｃｈｅｓ．Ａｂｓｔｒａｃ
ｔｓ，　１３．２６１１ｐ；　Ｎｉｓｓａｎ　Ｃｈｅｓ
ｉｃａｌ　ｌｎｄｕｓｔｒｉｅｓ．Ｌｔｄ．，Ｃｈｅｃ
Ａｂｇｔｒａｃｔｓ，　１０１．９０６０３ｅＪ９８４
年；　Ｎｉｓｓａｎ　Ｃｈｅｓｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔ
ｒｉｅｓ，　Ｌｔｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，
　ｌｏｔ，６８５５ｈ　；　Ｊ．Ａ．Ｆｏｕｌｋｅｓと
Ｊ．Ｈｕｔｔｏｎ．　Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｓｍｕｎ．９（
７）＠、６２５頁、１９７９年がある。しかしこれら上
記の方法はラセミ化合物になるだけである。

通常、２−アリールーアルカン酸類の特に２−アリール
ープロビオン酸類は水にほεんど溶解しないので、反応
の最後では、光学的に活性な２−アリーループσビオン
酸順は、濾過などの方法で容易に分離することができる
。しかし濾過や有機溶媒などからの結晶化はさけて、さ
らに行う精製法として適切なのは、２−アリーループロ
ビオン酸の対応する鏡像体の融点と沸点がともに低いの
で高真空度（　−　０．０６ｔｚＨｇ）下での蒸留であ
る。さらに米国薬局方で要求されろ純度の医薬製品は、
濾過、沈殿もしくは高真空度下での蒸留で単離された製
品を酸塩基処理することによって得られろ。

２−アリーループロビオン酸のこの発明の立体持真性合
成法の産業上の観点からみた主な利点は次のとおりであ
る。

ｉ）この発明の方法は、鏡像体選択性であり、高い化学
的収率と、公知の合成法のエピマー比より高い鏡像体比
で２−アリーループロビオン酸類を提供する。

１１）その反応溶媒は、経済的に低価格で安全であると
いう利点がある。

ｉｉｉ　）そのキラル複合体は再使用可能で、かっＲ一
もしくはＳ−のいずれの鏡像体についても高いＩＩｌ像
体過剰率で作用するので新規なキラル複合体のコ．スト
が低下する。

ｉｖ）他の複合体は全く必要でない。その理由は、反応
が立体配置を保持したままで起こり、また光学的に活性
なニトリル類を製造する場合、ラセミ化することなく高
い化学的収率と高い光学純度で得られるからである。

Ｖ）補助物質は経済的で低ｌａＩｉ＠である。

ｖｉ）各種化学工程を実施でき、または２つの反応器に
減らすことができる。その理由は中間体を単雌する必要
がないからである。

ｖｉ）光学的に活性な２−アリーループロピ才ン酸１ｆ
（ＳもしくはＲ）は、簡単な濾過法、沈澱法または高真
空度での蒸留法で、反応混合物から分離することができ
る。

ｖｉ）工業規模でこの合成法を実施するのに高いエネル
ギーコストは全くかからない。

好ましくはＳ一形の２−アリーループロピオン酸で製造
される医薬用の適切な化合物は、１−アミノーｌ−デオ
キシーＤ−グルシトール（Ｄ−グルカミン）とＳ−（＋
）２−アリーループロピオン酸順との複合体である。こ
れらの化合物は、水溶性であるという利点を有し、経皮
分配系としてもしくはその系に用いた時は一層親油性で
その表面活性によって生体内および生体外で抗菌活性を
示し、リン脂質と混合ミセルを形成する。

例えば、ｌ−アミノーｌ−デ才キシ〜Ｄ−グルシトール
は例えばＲ−（−）一イブブロフェンと、水素結合によ
るｌ：１複合体を形或することが見出された（第１図）
。その結晶：よ、セルの寸法がａ＝８．２７５大、ｂ−
４０．８７２，＾およびｃ＝６．４２０久であり、単は
セル中に４１１の分子が存在し、Ｐ２ｌ２ｌ２，（＃１
９）の空間群をもっている。１：１ｆｌ［合体の複合構
造は、Ｓ−（＋）一イブプロフエン一〇一グルカミン複
合体と同様に、ｌ−アミノ基の水素の影響なしに（第１
図）、Ｓ−イブプロフエンのカルボキシル基の水素と１
−アミノーｌ−デオキシーＤ−グルシトールのＯ，の酸
素との間の強い水素結合を示している。

（Ｒ，　Ｓ）イブプロフエンも、鏡像体の（Ｓ）−（＋
）イブプロフェン一〇一グルカミン構造と対応するＲ一
（−）一イブプロフエンーＤ−グルカミン構造を示す１
　　１１１１合体を形成する（第２図）。

Ｓ−＜＋）一イブプロフエンと、Ｄ−グルカミンらしく
はＤ−リバミンとの化学量論的な複合体を製造したので
、例えば、溶融物における、カルボン酸とＯ−グルカミ
ンのヒドロキシ基間の相互作用のような、同じ化学的根
拠で医薬製剤を製造することができろ。かような溶融物
の樹脂としては、例えばポリオキシエチレングリコラー
トがあり、そのポリオキシエチレンの単位は一般に平均
分子量が高々４００〜６０００である。またボリオキシ
プロピレレンオキシドも、カルボン酸から脱プロトン化
によって放出される水素の受容体を提供し、２一アリー
ルーアルカン酸とこのマトリックスとの間に非常に安定
した水素結合を形成することかできるので非常に有用で
ある。かような医薬製剤には、純粋な医薬例えばＳ−（
＋）一イブブロフェンの微結晶を越える利点すなわち溶
解性があり、取扱いが容易なことから硬質カプセルに充
填して用いられ、重要なことは、鋺像体の純粋な状態の
Ｓ一（＋）一イブプロフェン、ナブロキセンなどの２−
アリーループロピオン酸順は、水溶液中と同様に溶融物
中で物理的に挙動し、溶融物中の例えばＳ−（＋）一イ
ブプロフェンの半希釈分子溶液が得られる。水溶液中と
同様の溶融物中でのこの予想外の挙動は、散乱の実験で
示され、実施例とともに述べるが、例えばＲ−　（−　
）一イブプロフェンの錠剤らしくは微結晶に圧力をかけ
たときに、Ｒ一鏡像体形の重量モル体積の変化によって
起こるラゼミ化が全くなしに、Ｓ−（＋）一イブブロフ
エンに安定性を与えキラル立体配置を保持する。このこ
とは、Ｓ−（＋）一イブブロフエンの微結晶に圧力をあ
けた時にも起こりうるので、このような欠点を回避した
固形製剤が望ましい。さらに４００〜６ａ００の分子量
に対応する連鎖を有するポリオキシエチレン単位で構成
されている樹脂は通常、融点が約５０〜５５℃であるが
、Ｓ−（＋）一イブプロフェンを、その溶融物中に分子
溶液として完全に溶解することができる。この医薬は、
物理的む意味での溶液化学の法則にしたがって、溶媒（
ポリオキシエチレンオキシド）中の溶質［医薬、すなわ
ちＳ−（＋）一イブプロフエン、Ｓ−（＋）＋プロキセ
ン］の分子溶液として作用する。このことは、この固溶
体を医薬で過飽和にしないかぎり、この溶融物からＳ−
（＋）一イブプロフエンが分離することはないことを意
味する。水性媒体で希釈されたのと同様に、溶融物とし
ての、Ｓ−＜＋＞−イブブロフェンのポリオキシエチレ
ンオキシド（溶媒）によるこれらの等方性溶液は、小角
Ｘ線と中性子散乱によって追跡することができ、溶融物
の固体状態を比較することができる（第３図およびＩＥ
４図）。

（以下余白） ことに、ある医薬製剤において、医薬品として用いられ
るキラル化合物は、例えばラセミ化、異むる多角形結晶
への変換、活性薬品の鏡像体の変質並びに生体内及び生
体外溶解に関して望ましく江い副反応などの問題点が起
こることがある。生体内及び生体外での適切な溶解速度
を有する純枠な鏡像体の２−アリールーアルカン酸、例
えばＳ−（＋）一イブブロフェン、Ｓ−（＋）一ナブロ
キセンに関する医薬製剤において安定性を改善し、立体
配置を保持するためには、ポリオキシエチレングリコー
ル、ポリオキシエチレンオキシドまたはこれらの混合物
（平均分子量３００〜６０００　）からなる溶融物中に
純粋な鏡像体の２−アリールーブロビオン酸を溶鱗する
ことにより達成されることを見出した。さらに、これら
の樹脂は、例えば乳濁液とマイクロエマルジョンを含む
懸濁液のような水性溶液と接触するときと、軟カプセル
を満たすのに用いられるパスタ（泥膏）またはワックス
と組み合わせたオイルを伴うマトリックス中では殆んど
水溶性である。

医薬として注目される上記及びその他の非水溶性溶液、
乳濁液等はシック（Ｓｃｂｉｃｋ）等のｒＥｍｕｌｓｉ
−ｏｎｓ　ａｎｄ　Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ　Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｙＪ　．　１３章，　ｒＣｏｓｍ−ｅｔｉｃ　Ｅ
ｍｕｌｇｉｏｎｓＪ　．　Ｓｕｒ４ａｃｔａｎｔ　Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ　Ｓｅｒｉｅｓ，■．第６＃ｋ，　７２９　
〜７３−０頁、１９７４年（　Ｊ．Ｔｉｓｓａｎｔ−Ｍ
ａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ．出版、Ｉｌ．Ｙ．
．　Ｕ．Ｓ．）及びエム・ジェイ・シック（Ｍ．Ｊ．Ｓ
ｃｈｉｃｋ）の「ＩＩＨ　−　ｉｏｎｉｃＳｕｒｆａｃ
ｔａｎｔｓＪ　、Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，　１９８８年（Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ，　Ｉ
ｎｃ、出版、Ｎ．Ｙ．　．及びＢａｓｅｌ　）に記載さ
れている。しかし、欧州特許出願第８３ｌ０９ｇ３９．
４号のｒＡｎｈｙｄｒｏｕｘ　Ｅｎｕｌｓｉｏｎ　ａｎ
ｄ　ｔｈｅ　ＳｉｚｅＴｂｅｒｅｏｆ　Ｊは乳濁液の物
理化学にもとづいて、３７℃で溶融する医薬製剤の製造
を教示している。

しかしながら、これらの製剤は、硬カプセルに詰めると
チキソトロピ−（揺変性）機構のために漏れ出す欠点を
有している。

鏡像体の２−アリールーアルカン酸または２−アリール
ープロビオン酸の一定量を含有する適切なマトリックス
中の溶融物のこの新規に記載された方法は、次のような
利点を有する。

ｉ）物理的意味における真の溶融である、Ｉｉ）真の物
理的溶液中に見出されるのと同様の高度に均一性の非常
に確実な投与剤形である、ｉｉｉ　）硬カプセルを用い
る時技術的に扱いやすい、ｉｖ）分子ベースにおけるデ
ミキシング（ｄｅｍｉｘｉｎｇ，分離）現象に耐性であ
る、Ｖ）生体内および生体外で好ましい溶解性が得られ
る、及びｖｉ）薬物を迅速に再吸収できる。

鋺像体の２−アリーループロピオン酸の界面活性はＳ型
にしか結合しない。この特殊な活性は、上記のようなＤ
−グルカミンもしくはＤ−リバミンとの複合化反応、並
びにＳ−２−アリールブロビ才ン酸のカルボキシ基と結
合する陽イオン性洗剤、特にｎ−へキサデンルビリジニ
ウムカチオンもしくはペンゼトニウムカチオンにより増
強される。

界面活性の増強、従って抗菌活性の壇大は、例えばＳ−
（＋）一イブプロフエンと複合体を作る時、約ｔ．ｓｘ
　１０−’ｍｏｌ／１２の低臨界ミセル濃度に基づいて
ヘキサデンルビリノニウムもしくはペンゼトニウム残基
の疎水性鎖に関係する。この医薬製剤は、Ｓ−（＋）一
イブブロフェンが皮膚や膜を通じての急速は浸透により
投与量が減少し、及びＳ−（＋　）一イブプロフエンの
ミセル化と標的化によって標的細胞に急速に到達すると
いう利点を有する。従って、医薬的賎点から２Ｊ（Ｓ）
一アリールプロビ才ン酸またはアリールアルカン酸と陽
イオン界面活性剤のＤ−グルカミンまたはＤ−リバミン
との複合体を使用することによって陽イオン界面活性剤
またはＤ〜糠アルコールの媒体作用によって非ステロイ
ド物質の投与量が減少し、これは２−アリールアルカン
酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩並びに（
　Ｓ　．Ｒ）一リジン塩を単に使用するよりも優れてい
る。

Ｘ線回折のパターン並びにＸ線小角散乱プロフィル（第
２．３図）は、拡散・散乱の意味で結晶構造をとってい
ないことを示している。それ故、力学的な方法において
高い散乱角と低い散乱角の散乱データ、加えてポリオキ
シエチレン１（マトリックス）と、溶解した薬物、例え
ばＳ−（＋）一またはＲ−（−）一イブプロフェンとの
全体的な電子の分布を処理することが可能になる。溶融
物中に溶解した薬物（Ｓ−（＋）一イブプロフェン）と
マトリックスを含有する溶融物（リガンド）の散乱曲線
は、固形溶融物が水性溶剤に溶解している時と同じ散乱
プロフィルを有することを見出した。重要なことは、Ｓ
−（＋）一イププロフェン分子またはＳ−（＋　）一ナ
プロキセン分子は、液状溶融物中及び固形溶融物中であ
る程度集合し、一郎はＰＥ０　１５００またはポリエチ
レンオキシドのような親水性線状高分子に沿って集合す
ることが発見されたことである。液状溶融物中では重量
平均分子量ＭＷａｐｐは、約２５，０００＋／−５．０
００であり、固形溶融物およびＳ　−（＋）一イブプロ
フェンの存在する水性溶液も同様である。重量平均回転
半径、ηは約４５．０＋／−５．０人であり、これは線
状に結合した−ＣＨ．または一〇ＣＨ．単位のジグザグ
または曲がりくねった立体配座に等しい。Ｓ−（＋）一
イププロフエンまたは他の錬像体２−アリールーアルカ
ン酸の付加により、ＭＷａｐｐは、ａｈａ体薬物の濃度
の関数となり、第２のビリアル係数の変化及び一成分溶
液の恒温圧縮係数の変化により示すことができる．Ｓ−
（＋）またはＲ−（−）一イブプロフェンについて賎察
された第２ビリアル係数値の減少は、溶融物の中に含有
される鏡像体の溶液の増加に比例する。溶融物（＠形、
液状）中及び水性溶液中でのこの予想外の溶液挙動につ
いて分子レベルで説明すると、鍵像体の２−アリルブロ
ビオン酸の暴露された疎水性領域、例えばイソブチルベ
ンゼン基またはナフチル基が一ＣＨ，基に結合している
からである。２−アリールプロビオン酸の鏡像体薬物の
この特別な結合の自由エネルギーΔＧ値は、ＰＥＧ分子
当り約０．５〜０．７　Ｋｓ４テあり、Ｓ一（＋）一イ
ブプロフェンにツイテ？！　０　．　５６　Ｋ１Ｔ／　
ＰＥＣまたは０．５０　Ｋａ４／ｆリオキンエチレン単
位が測定された。

同様な値は、Ｓ一鏡像体にみられるのとは異なるが、Ｒ
−（−）一イブプロフェンについては、０４４５〜０．
５１　Ｋ，−Ｔ／ＰＥＧ分子またｆ；！０．４６　Ｋ！
１−Ｔ／−ＣＨ．０単位であった。ラセミ体のΔＧ値は
、２．５　Ｋ１Ｔ／ＰＥＧであり、純粋の鏡像体とは非
常に異なる。このラセミ体の溶融物並びに水性溶液に溶
解したものの非常に適切な幾何学的な表現は、ネックレ
ス鎮である。ＰＥＯまたはＰＥＧ単位のランダムなコイ
ルが，Ｓ−（＋）一イブプロフェンまたはナプロキセン
分子の疎水性コアのまわりに巻きつけられ、一方親水性
のカルボン酸はＰＥＧのオキシエチレン（　　ＣＨｔＯ
）一単位もしくは（　ＣＨ，）Ｏ一単位の近傍に位置す
る。２−アリールプロビオン酸立体異性体のプロトンは
、ＰＥＯ分子及びＰＥＧ分子のエーテル基もしくはヒド
ロキシ基と、カルボキシ基との間で受渡しされ、このこ
とはＦＴ−ＩＨの研究で示すことができる。このような
状態は水性溶液にする時にも起こり、ＰＥＯ残基および
ＰＥＧ残基と水分子との相互作用により支持され、２一
アリールプロビオン酸の立体異性体を、ｐＨ，望ましく
ないプロトン化、アルカリ性ｐＨでのラセミ化に対して
保護し、かつ立体配座を保持する。

例えば可溶化されたＳ−（＋）一イブプロフエンとＰＥ
ＧまたはＰＥＯとのような固形溶融物の散乱曲線（第３
図及び第４図）は、実験が水性溶液中で行われる時でさ
えも粒子間の干渉作用は少しも起こらないことを示して
いる。温度が上昇するにつれて、水性溶液中でＰＥＧ９
ＰＥＯがデミキシング現象を示すようには、Ｓ−（＋＞
−イブプロフェンを含むこれら特定の溶融物は、液状の
時に温度上昇と共にデミキシンーグ現象を示さないこと
が判った。注目すべきことは、このことが溶融物（固形
）が３７〜４０℃で溶液になる時の水性溶液中でもみら
れるということである二通常この種の混合物は、相分離
温度に到達するときの、混合物の成分によるが、温度が
上昇するにつれて分離（相分離）する。鋺像体の２−ア
リールプロビオン酸の付加により、反撥力が溶融物並び
に水性溶液中で減少するため、本発明ではこの分離現象
がみられない。

これは、溶融物の高散乱ベクターにおける散乱曲線の記
録によっても明らかである（第５．６図）。

次の実施例は、本発明をさらに詳細に説明する目的で示
されるものであるが、これと同じ方法に制限されない。

鏡像体の２−カルビノールを得るための全合成法は水分
なしで、好ましくは窒素気流下で行われなければならな
い。

（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４〜ジメチルアミノー３−メ
チル−１．２−ジフェニル−２−ブタノール（Ｒ車ＯＨ
）は、〔α〕♂’＋ｇ．ｏｏ°（　ｃ　９．５２．エタ
ノール）、量Ｐ　５８℃であり、五駿化リンを入れたデ
シケーター中で、窒素ガスの存在で貯蔵する。このアル
コールは塩酸塩から回収され、くり返して再使用できる
。溶媒（エーテルｃＥｔ＊ｏ）、ＴＨＦ（テトラヒド口
フラン）　、１．２−ジメトキシエタン及びベンゼン）
は、ＬｉＡＩＨ．上で蒸留し、分子ふるい上で貯蔵すべ
きである。ＬｉＡＩＢ−の貯蔵溶液は、窒素ガス下で貯
蔵し、使用前に窒素ガス気流下、ガラスフィルター（Ｉ
Ｇ２）を通すべきである。

実施例１ Ｒ享ＯＨ　Ｉ　Ｏ９をＯ℃テＥ　ｔ　ｔｏ　ｌ　Ｏｚｊ
Ｊ：溶かし、このＲ”ＯＨのエーテル溶液にＯ℃で撹拌
しながらＬｉ＾ＩＨ４（ＩＭ）　ｌ　ＯｘＱを加えた。

０℃で白色ぺ一スト状の沈殿を生じた。重要なのは、こ
の沈殿をよく撹拌することであり、こうすることにより
白色の均一な懸濁液を得ることができた。Ｒ本ＯＨ−　
ＬｉＡＩＢ．複合体を０℃で５分以内に生成させた後、
この懸濁液に１−（４−［２−メチルプロビルフェニル
）エタノン（　５　ｇａｐｌ−）　１　０　９のエーテ
ル溶液（Ｏ”Ｃ）１０１（２を１時間、０〜５℃の一定
温度に保ち、撹拌しながら滴下した。ケトンを加えると
懸濁液は透明な溶液となり、このケトンは、ｌ２時間、
Ｏ〜５℃で連続撹拌して反応完成の間残る。この混合物
を水０　，　５　ｘＱで加水分解し、Ｒ”ＯＨに塩酸を
加えて溶かし再使用した。再度透明な溶液が得られるま
で、２０℃で２時間撹拌を続けた。

この透明な溶液をＥｔｔＯで抽出し、水層中にＲ寡ＯＨ
−ＨＣＩが残り、有機層にはＲ−（＋）−２一（４−イ
ソブチル）ヒドロキシエタンが含まれる。

このエーテル抽出液を一緒にして濃縮し、高真空（　０
．１ｚｉＨｇ　：　ｂｐ　８０’Ｃ　）下で蒸留すると
無色透明でかムリ帖稠な液体を生じ（１．１５９、収率
：９４％）、ＨＰＬＣ　（高速液体クロマトグラフィー
）による測定で未還元ケトンを含まず、ＩＲでカルボニ
ルの吸収がないことを確認した。光学純度は、Ｍ　Ｔ　
Ｐ　Ａ誘導体に変換して測定し、ＮＭＲスペクトルの測
定によりｍ像体過剰率（ｅ．ｅ．）は９８％であること
が判った。

塩酸抽出液を中和してキラル化合物Ｒ’ＯＨ（［αコ♂
’　：　＋　８．２１’　（　ｃ　１１．０，　ＥｔＯ
Ｆ［）　）を回収した。　ゼオライトのような分子ふる
いを加えると、１−　（４−　［２−メチルプロビルコ
フェニル）エタンが還元された鏡像体Ｒ−（＋）一カル
ビノールのＯ℃での生成の速度が壇加することが判った
。

Ｒ’ＯＨ５９を市販の活性４Ａ分子ふるい０．２９の存
在下ＥｔｔＯ、ＴＨＦ，ベンゼン、１．２−ジメトキシ
エタンまたはトルエン５ｘ＆に溶かし、窒素気流中激し
く撹拌した。この混合物に撹拌を統げむがらＯ℃でＬｉ
＾ｌＨ．（ＩＭ）溶液５ｍｌ２を加えた。非対称むケト
ンを対応する鏡像体のＲ一カルビノールに変換する反応
の反応時間は２時間またはそれ以下に減少することがで
きた。分子ふるいを技術的理由から遠心分離すると、上
記のＲ＊ＯＨと同池の方法では、Ｒ”Ｏ　Ｈ−ＬｉＡＩ
８４試薬を生成した後、分子ふるいの存在下ケトンを直
接加えるが、この方法では、生成したＲ一カルビノール
中に未還元のケトンが存在しないという利点を有する。

これは未置換のＲ−１−，｝−フチルヒド口キシエタン
、またはＲ−１−［２−フル才口−４−ジフエニルコヒ
ドロキシエタン，Ｒ−１−　［４−クロロー２−フエニ
ル］ヒドロキシエタン，ｌｌ−１−　［６−ヒドロキシ
−２−ナフチルコ−１−ヒドロキシエタン及びＲ−１一
［６−メトキシ−２−ナフチルコヒドロキシエタンを殆
ど定量的に得ることができ、このことが特に重要である
。

タンの製造 Ｒ”ＯＨ　（　３　５ｍｍｏｌ）　　１　０９をＥｔｔ
０２０ｔｌ２に溶かし、ＬｉＡＩＨａ　（　１５．６ｓ
ｎｏｌ　）のＥｔｔＯ溶液３０１Ｉｅを加え、分子ふる
い０．２９の存在下２０℃で撹拌した。懸濁液を分子ふ
るいの存在下に撹拌を続いの存在下透明な懸濁液となる
まで、激しい撹拌はぜずに′２０〜２４時間２０℃に保
った。しかし、分子ふるいの存在下２０℃で激しく撹拌
すると２時間後にキラル複合体が生成した。上記と同様
に１−　［４−　（２−メチルプロビル）］フェニルエ
タノン（　ｌ　Ｏａｓｏｌ）　２．０９を滴下して、そ
の溶液を８時間反応させて、還元を行なった。対応する
Ｓ−（−）一カルビノールへの還元反応は、反応温度は
約２０℃以下で分子ふるいの存在下、激しく撹拌するこ
とにより反応時間を短縮することができた。

Ｓ−（−　）一カルビノールの処理は上記と同様に行な
った。

光学純度はＮＭＲで測定して９７％であり、純物質の収
率は約９５％であった。

ケトンの還元は、中性溶媒、例えばベンゼン、トルエン
、またはへキサン中で行なうこともできる。鏡像体のカ
ルビノールの収率をよくするために、こｒ３らの反応は
分子ふるい及びガラスビーズの存在下に激しく撹拌する
ことが必要である。反応時間、非対称ケトンの付加様式
、Ｌｉ＾１Ｂ．　：　Ｒ”ＯＨの比及び反応温度の諸条
件は上紀と同様である。

上記の還元反応は大規模な工業製法における液相は反応
に特に適しており、この還元反応はタンク反応器中で連
続的によく撹拌して行なうことができる。この反応は一
定の製品の品質（光学純度）が得られ、自動コントロー
ルが容易で、かつ人力をあまり必要としない。撹拌中の
タンク反応器では反応試薬、例えば、Ｒ”ＯＨ−ＬｉＡ
ＩＨ．及びケトンはタンクに直接入れる際に希釈され、
所望の反応（　ＬｉＡＩＨ．　：　ＲＸＯＨの比が一定
）を促進し、副生物の形成を抑え、タンクの容量と温度
が容易にコントロールされ、その結果、特に分子ふるい
の存在下連続撹拌が非常にうま＜ｗｅされる時はホット
スポットなどは起こりそうもない。

湿気がない状態で鏡像体のカルビノールの高真空蒸留を
すると収率が約８５〜９８％であった。

実施例３ ヒドロキシエチレンへの還元 ＴＨＦ　（２Ｍ，　８．５０ｍｍｏｌ）中のエタノール
を窒素ガス気流中分ふ小るい（０．２ｙ，　４Ａゼオラ
イト）の存在下、０℃でＬｉＡＩＨ．　（８．０開ｏｆ
）のＴＨＦ（１．５）溶液に加えた。Ｓ−（−）−２．
２’−ジヒドロキシ−１．１−ビナフチル試薬（３．５
ｍｇ＋ｏｌ）のＴＨＰ（０．６４ｓａｏｌ）をＯ℃で加
える時、溶液は撹拌を続けた。Ｓ−（−）−２．２゜−
ジヒドロキシ−１．１−ビナフチル試薬をＯ℃で加えた
後、溶液を２０℃で１時間連続撹拌すると通常の観察で
は白色沈澱を生じることはない。生成したキラル試薬を
−２０℃以下に冷却し、撹拌しなからｌ−［４−（２−
メチルプロビル）］フエニルエタノン（２．５０ａｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（ＩＭ）溶液を加えて、さらに−２０℃で
８時間撹拌を続けた。−２０℃で１．ＯＮ塩酸を加えて
反応を止めると、キラル化合物が回収され、工一テルで
処理して蒸留すると光学的に純粋なＳ−（−）−１−．
（４−イソブチルフエニル）ヒドロキシエタン３１０ｇ
９、収率：８１％を生じ、鏡像体過剰率約９５％であっ
た。キラル試薬はラセミ化せずにべンゼンから再結晶し
て回収できる。

オン酸の合成 Ｓ−（−）−１−　［４−イソブチルフェニルコヒドロ
キシエタン（５６鳳鵬ｏ１）　１　０９を撹拌しながら
分子ふるい４Ａの存在下、２０℃で１．４−ジオキサン
２０ｌＩ２に溶解した。ＳＯＣＩｔ　（　６０ｍｓｏｌ
　）　５　．　Ｏ　ｚＱの１．４−ジオキサン（５１１
２）溶液を、２０℃の温度を保って撹拌を続けながら、
ｌＯ分間で滴下した。

１時間後反応は完成し、ｔ１Ｉ液中にＮ，ガスを吹込み
ながら蒸発させてチオニルクロリドを回収した。

Ｓ−　（−　）−　１−　［４−イソブチルフェニル］
クロロエタンは分離する必要はなく、溶液は直ちにＭ，
または酢酸水銀でメタル化するのに用いられた。このＳ
−（−）−１−［４−イソプチルフェニルコクロロエタ
ン１１９含有の溶液にＯ℃でヨードの存在下Ｍｇ　（０
−ＳＳＭ）　１．４　０９を加え、１０〜３０分間激し
く撹拌した後、ｌｕｒｔｚ合成反応及びビラジヵル（２
価のラジカル）の生成を避けるためにしばらく冷却する
必要がある。撹拌を続けながら、０〜５℃で反応液にＣ
　Ｏ　ｔガスを通じる時反応は終了し、溶液は淡黄色か
ら淡褐色に変色する。Ｓ−（・）−１−［４−イソブチ
ルフエニル］クロロエタン（またはＳＯＢｒｔを用いた
時はＳ−（＋）−１−［４−イソプチルフエニルコプロ
モエタン）から誘導されるグリニャ試薬をＥｔｔＯまた
はＴＨＦ　（またはベンゼンまたはトルエン）で希例し
て、撹拌しながらＣ　Ｏ　ｔガスを通じると実質的に高
収率で、光学的に純枠なＳ−（＋）一イブプロフェンを
生じた。Ｓ−グリニャ化合物にＣ　Ｏ　ｍガスを通じて
、Ｓ一カルボン酸を生成するか、Ｓ一カルボン酸の生成
は、溶媒が飽和するまで連続的に乾燥１．４−ジオキサ
ンを加えることが必要である。２０分後反応は終了し、
固形残渣を分離し、高真空蒸留をした。溶液を濃縮し、
ついで２　ｘｄｇ　（　０．０６〜２ｌ叶ｇ）で１２０
〜９８℃で蒸留して、Ｓ−（＋）一イブプロフェン９３
０９　（　８　０％）を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，）　：　（１．９１（ｄ．Ｊ：７
Ｈｚ．６Ｈ）．　１．５０（ｄ．Ｊ＝８｝１ｚ，３Ｈ）
．　１．８４（ｎｏｎｅｔ．ｌＨ）．　２．９６（ｂｒ
．ｄ．Ｗ／２＝２７Ｈｚ．２Ｈ）．　　３．７２（Ｑ．
ＩＨ）， ７，Ｏｌ〜７．３２（ＡＡＢＢ’、 ４■）， ９．７８ （ｂｒ．ｓ．ＬＨ） ［α］　ｏ”　：　＋　５８゜（９５％、ＥＬＯ｝Ｉ）
艷 実施例３と同様にして製造した。しかし、Ｒ−（＋）−
１−　［４−イソブチルフエニル］クロロエタンは、水
の存在下、ビリジン中ＳＯＣＩ！と反応させて容易に製
造するこεができる。Ｓ−（−）−１−［４〜イソブチ
ルフェニル］ヒドロキシエタン（　５６ｍｍｏｌ　）１
０９を２０℃で水ｌＯ重量％を含むピリジンｌ５９に溶
解した。撹拌下、ＳＯＣＩ！　６　．　７　９　（４．
１１１２）を加え、２０分間還流した。過剰のＳＯＣＩ
．とビリジン（ｂｐｌｌ８℃、７６ＤｘｘＨｇ）を留去
後、’ｙＯＡｙ化体を６　ｘｕｘＨｇ　（　ｂｐ９８．
　３℃）で蒸留してＲ−（＋）−１−［４−イソブチル
フェニル］クロロエタン９．５　１（８６．６％）を得
た。

ＮＭＲ　（ＣＣＩ．）δ：　０．９０（ｄＪ＝７Ｈｚ．
６Ｈ）．　１．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ．３Ｈ）．　１．
６６（ｎｏｎｅｔ，１１｛）．　２．４８（ｄｊ＝７１
｛ｚ．２Ｈ）．５．１５（Ｑ．ｌＨ），　　７．１０〜
７．４４（ＡＡ’ＢＢ’，　　４Ｂ）元素分析値：　Ｃ
，，Ｈ，，Ｃ　Ｉ 理論値　Ｃ：　７３．２８．　Ｈ：　８．７，　　ＣＩ
　＋　Ｉｇ．０１実測値　Ｃ　：　７３．４０，　Ｈ　
：　８．７９，　Ｃｌ　：　ｌＬＯ９［α］　Ｄ”　：
　　−　２９．５゜　［ｃｌ．９％　　ＣＣＩ．コ対応
するグリニャ試薬（０．９Ｍ　　１．５Ｍ）　−Ｅｔｔ
Ｏ溶液は上記実施ＰＪ３と同様にハロゲン化合物のＥｔ
　ｔＯ溶液を４℃でＭｇにゆっくり加えることにより、
約８０％の収率で製造された。炭酸化またはＨｇ　（　
ＯＯＣＣＨｓ）　＊、［Ｈｇ（ＣＮ）ｔ］ｔまたはＨｇ
Ｃ１＊の存在下で水銀化の製法は、実施例４に記載の方
法と同様に行なった。Ｒ−（−）一イブプロフェンの収
率は７８％で、光学的純度は約９８％であった。

実施例６ ニトリルと加水分解を経るＳ−　Ｃ＋　）一イププロフ
ェンの合成 Ｒ−（＋）−１−［４−イソブチルフエニル）クロロエ
タン（５０ｓ＊ｏｌ）　ｌ　０９をＥｔＯＨ２５ｚｌ２
＆び水１５ｚＱに溶解し、撹拌しながらシアン化ナトリ
ウム（　６０ｍｍｏｌ）　２　．　９　５　９の水（１
０２１２）溶液を滴下して反応させた。混合物を１時間
還流し、２０℃まで放冷した。沈澱したＮ！Ｃ　Ｉを濾
過し、水とＥｔＯＨ含有の上澄液を乾燥し、残液からＥ
ｔＯＨを留去し、Ｓ−（＋）−１−［４−イソブチルフ
エニル］エチルシアニドを４萼た（収率８８％）。この
Ｓ−＜＋＞−レアニド化合物をＥｔＯＨ１５ｚ（２及び
ＮａＯＨ　（０．４５ｓｏｌ）　９ｇとＨ　ｔｏ　ｔ　
ｌ　Ｏ重量％含有の水溶液３０ｘＱに溶解し、１時間還
流した。室温に冷却後、透明になるまで反応混合物に水
１００水で希釈した。この溶液をＯ℃に冷却し、ついで
希塩酸１００ｚＮを加えると、Ｓ−（＋）一イブプロフ
エンが小結晶として沈澱した。Ｓ−（＋）一イブプロフ
ェンの結晶を集め、希塩酸で洗浄し、ＣａＣｌ．で乾燥
した。

収率９４％ ｍｐ５１〜５４℃ ［α］　Ｄ！Ｏ　，　＋　５Ｑ゜（９５％ＥｔＯＨ　”
）実施例７ Ｒ−（＋）−１−　Ｕ４−イソブチルフエニルコクロロ
エタンとテトラカルボニル鉄（ＩＩ）酸及び一酸化炭素
からＳ−（＋）一イブプロフエンの合成Ｒ−（＋）−１
−１：４−イソプチルフェニルコク口口エタン（５０ｍ
ｓｏｌ）　１　０１ｆｆを激しく撹拌しなからＮ，気流
中でジメチルホルムアミド（　Ｄ　Ｍ　Ｆ　）（０．３
３Ｍ）１５０ｉｄに溶解し、２０℃で鉄ペンタカルボニ
ル（Ｆｅ（Ｃｏ）ｓ）をナトリウムアマルガムとＴＨＦ
で処理して新しく製造したナトリウム４−カルボニル鉄
酸塩一ｎ　（Ｎａ．Ｆｅ（Ｃｏ）４）　１　０　．８９
を撹拌して加えた。反応液を１０℃に冷却し、一酸化炭
素の気流を通じた。通常、反応は温度及び溶媒（ＴＦＩ
Ｆ．ＤＭＦ，　ＤＭＳＯ）により１〜２時間後に終了し
た。しかし、溶液に残っている過剰のＣＯをＮ，気流中
で除去するのは容易に観察することができた。対応する
Ｓ−（＋）−２−　［イソブチルフェニル］プロビオン
酸の酸化的解裂反応は反応温度１０℃を保持して次亜塩
素酸ナトリウムの水溶液、ついで０．１Ｍ塩酸を加える
ことにより行われた。遊離のカルボン酸を回収するため
に塩酸を加えるが、水溶液中でＳ−（＋）一イブブロフ
ェンを沈澱さすのにプロトンが使用されるので十分な塩
酸を加えることに注意を佛うべきである。

Ｓ−　（＋　）一イブプロフェンから対応するアミドの
生成は、ＮａｔＦｅ（Ｃｏ）＊の存在下、ＣＯガスの代
わりにトリフェニルホスフィン（　ＰｈｓＰ）を用いて
製造できる。Ｒ−　（＋）−　Ｌ−　［４−イソプチル
フェニル］クｏａｚタンｌ０９を２０℃でＮａｔＦｅ（
ＣＯ）−　１　０　．　８９の存在下、ベンゼン３０ｘ
Ｑに分散した。乾燥ベンゼンに溶解したトリフエニルホ
スフィン（０．０５ｌｍｏｌ）　ｌ　３．４ｆをＮ，気
流下２０分間で滴下した。

混合物を３時間撹拌還流して、反応混合物を２０℃で１
時間放置し、ついで急冷下メチルベンジルアミドを反応
させた。Ｓ−　Ｃ＋　）一イブブロフェン・メチルベン
ジルアミドの小結晶を濾取し、ＴＨＦ／　Ｄ肛から再結
晶し、光学純度をＦＩＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ分析
によれば、２７９分の保持時間でＳ−２−　（４ーイソ
プチルフエニル）プロビオン酸に対応する鏡像体が９８
％、及びＲ−（２）−　（４−イソブチルフエニル）プ
ロビオン酸に対応する鏡像体が２％存在することを示し
てい。Ｒ−（’−）−１−［４−イソブチルフエニル」
クロロエタンから対応するＳ−２一カルボン酸の製造は
、ＣＯガスの存在下光学純度９５％〜９８％のものが約
９５％の収率であり、トリフェニルホスフィンの存在下
では収率９０％であった。

Ｘ峯鯉ｉ Ｓ−Ｃ＋＞イブプロフェン２０６．２７　（２５０．０
）　１９と１−アミノ−１−デオキシーＤ−グルシトー
ル２３６．７２（１８１．１９）　１９とを水６１１ｌ
２に溶解し、ついで４５℃にして、１時間超音波処理を
した。透明な溶液を貯えることができ、滅菌後医薬用途
に用いられる。

複合体は２０℃で撹拌下、Ｓ−（＋　）一イブプロフエ
ンと１−アミノー１−デオキシーＤ−グルシトールの水
溶液（ｐＨ７．５）にエーテルまたはアルコール溶液を
加えて結晶化した。微結晶性沈澱をＮ！気流下で濾取し
、ＣａＣ１＊で乾燥した。さらに非結晶性試料が所望な
ら、微結晶沈澱を遠心分離して、上澄液を捨て、沈澱を
３０℃、ＰｔＯｓｌ　ＣａＣｌｔ上で乾燥すると、ｍｐ
６１”ｃの非品質複合体が得られた。

他の溶媒、例えばアセトンやアルキルアリールケトン、
ＤＭＦ及び石油エーテルから結晶化するとｍｐ５９”の
結晶が異なる結晶形で得られ、これら特定の複合体の多
形化が観測された。

（以下余白） 実施例９ 実施例４及び５の方法に従って、特に、ＣＯガス存在下
、次亜塩素酸塩によるＣｏｌｌｍｉｎ試薬を用いる時に
、光学的に高純度（８６％）の化合物が非常に高収率（
８０％）で得られた。

ｍｐ　　２５２〜２５３℃の原料からの生成物を再結晶
してｍｐ１５４℃（文献のｍ　ｐ　　１５２〜１５４℃
）の結晶が得られた。

〔α］♂″：＋６４．５゜（　ｃ　＝１．０８　ＣＨＣ
ｌ＊）　．ＮＭＲ　（ＣＨＣＩ，）　；　１，６　（ｄ
．３１｛．ＣＨ−ＣＨＩ）　，　３．９２（ｓＪＨ，Ｏ
ＣＨｓ）　．　３．８８　（ｑ，１｝１．ｃ｝Ｉ），　
７〜７．９　（＋ｓ．６Ｈ，芳香族）， ＭＳ　（ＦＡＢ．グリセリンマトリックス）：ｍ／ｚ−
２３．［Ｍ＋Ｈ］”，１８５［Ｍ−ＨＣＯＯＨ！，Ｈ］
　”．３２３［Ｍ＋６＋Ｈ：”，１１５Ｃ６＋Ｎａｌ゜
及び２２９［Ｍ−｝｛コ゜．（６分子のグリセリン）こ
の化合物の光学純度の測定は、カルボン酸を上記と同様
にＳ−　（−）一メチルベンジルアミンを用いて対応す
るアミドに変換して行われ、ＨＰＬＣにより次の結果が
得られた。

生成したジアステレオマーのクロマトグラフィーによる
成分は、Ｒ−２−　ＣＢ−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロビオン酸．アミド（６．１５分）３，６％とＳ−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロビオン酸アミド（
６．９５分）９６．４％であった。

実施例ｌ及び２に従って、（＋）　−　（２Ｓ．３Ｒ）
−４−ジメチルアミノー３−メチル−１．２−ジフエニ
ル−２−ブタノールとＬｉＡＩＨ．によりケトンを対応
するＲ一カルビノールへ特異的に還元した後、さらにＲ
−ハロゲン化体へ変換しトリフェニルホスフィンの存在
下、ＮａｔＦｅ（ＣＯ）＋で処理すると光学純度約９５
％の対応するカルボン酸が７５％の収率で得占れた。ｍ
ｐ　　１６８℃ ［αコＤ”　：　＋４２．７゜Ｃｃ＝０．８％　ＣＨＣ
ｌｊ中）メチルエステルはこのカルボン酸ζこジアゾメ
タンを反応させて容易に得られ、ついで減圧下溶媒を留
去すると光学的に純粋なＳ−　（＋）−２−　（５−ブ
ロモー６−メトキシー２−ナフチル）プロビオン酸メチ
ルか得られた。

ｍｐ　　９６℃：［α］♂’：＋５２．５゜（　ｃ　＝
０．５．ＣＨＣＩｓ） 生成物１１Ｈ−ＮＭＲ　（２００ＭＨ　ｚ　）分析で光
学的に純枠であると考えられ、これは上記のような光学
的活性シフト試ＩＩ　（Ｅｕｌｌｌ−ｔｒｉｘ　３−ヘ
プタフルオロプ口ビルヒドロキシ　メチレン）一ｄ−カ
ンファレートコを用いて行われた。

実施例２で述べたように、分子ふるいの存在下、（−）
　−２．　２−ジヒドロキシ−１，Ｖ−ビナフチル−　
ＬｉＡＩＨ．　−　Ｒ”ＯＨ複合体を用いるケトンの還
元は、光学的に純枠なＳ−２−（５−ブロモー６−メト
キシ−２−ナフチル）ヒドロキシエタンが殆んど定畠砧
／　６ＱＱｌハｎ遭）や２鳳二ト冫一二トリルを経て、
対応するカルボン酸へ酸化する方法は、光学的に純粋な
Ｒ　−　（−）　−２　−　（５　−ブロモー６−メト
キシ−２−ナフチル）プロピオン酸，ｍｐ１６８℃．［
αコｏ′。：　−　４２．０’　（　ｃ　−０．６％，
　ＣＨＣＩｓ）が約７５謳で得られた。

３−メチルブチリルクロリド（１２８．６９．　１．０
７ｍｏｌ）から、塩化メチレン中塩化アルミニウムＣ１
５３．７ｖ．１．ｌ５ｍｏｌ）によるＦｒｉｅｄｅｌ−
Ｃｒａｆｔｓ反応により、ついでクロロベンゼン（１０
０９，　ＯＪＯ冒ｏ１）を旭えてケトンが製造された。

このケトンのＬｉＡＩＨ．の存在下、（＋）　−　（２
Ｓ．３Ｒ）−４−ジメチルアミノー３ーメチル−１．２
−ジフェニル−２−ブタノールによる立体特異的な還元
は、実施例１に述べたように、２０℃で行った。光学的
純度が９０％であるＲ−カルビノールは、ＳＯＣ１２と
ビリジンにより対応すＩＱ−ハ：％ｌＫＩ−ｔｌ！Ｗｋ
士ｈ　　−ｔイ’Ｆ宣ｍａｔｔｅ述べるようにＣＯガス
の存在下４カルボニル鉄（ｎ）酸ナトリウムで処理して
得られた。

得られた粗製のカルボン酸は、ＤＥＡＦ−セファデック
スーＡ５０上で、ｐ｝｛７．９の勾配溶出法（　０．０
ＯＩＭ　　Ｉ［ＩＨＰＯ４から０．ＯＩＭ　　ｒｔｔｒ
ｐｏ．まで、全容量１０００ＩＮ）により精製した。（
＋）一光学活性物質を含むフラクシタンを集め、凍結乾
燥し、光学純度を測定した。全収率は７１％であった。

［α　コ　ｏ　！０　：　　＋　３９．７　　（　　ｃ
　　＝　０．１　％，　　ＣＨＣｌ３）見東鯉上工 実施例１〜５の方法と同様にして、対応するビフェニル
及びフエノキシブロビ才ン酸誘導体を製造した。実施例
１〜５の方法に従って製造した化合物を以下に記載し、
旋光度及び収率を示す。

Ｓ−　（＋）−２−　（２−フルオロ−４−ビフエニル
）ブロピオン酸 ［αコＤ′。＋　４４．７゜，収率８０％．Ｓ一（＋）
　−２　−　（２　−　［４　−　（２−フルオロフエ
ノキン９フエニルコ）プロピオン酸 ［α］　，！０＋　４　９゜，収率７０％、及びＳ−　
（＋）−２−（２−ヒドロキシ−４−ビフェニル）プロ
ビオン酸、 ［α］　，”＋　４　７ ポリエチレングリコール（１５００）　５００９を水の
ない状態で撹拌しながら５５℃＋／−３℃で容器中で溶
融した。固形のＳ−　（＋）一イブプロフェン５００９
を撹拌下加えた。ポリエチレングリコール（　１５００
）　５００９とＳ−　（＋）一イブプロフエン５００９
を混合し、５５℃で撹拌しながら容器内で混合物を溶融
した。この液状溶融物を４０℃に冷却する時、透明な液
状溶融物が形成され、日光の下で観ると透明であった。

この溶液（４０℃）を硬カプセルに詰め、所望の剤形の
いずれにも容易にすることができる。適切に充填した後
、この硬カプセルを約３２℃にすると固形物が得られ、
これはシールする必要はない。

混合物の液状内容物を急速に凝固させるためには、核発
生部位数を増やすようにＳ−（＋）一イブプロフェンま
たは（Ｒ，Ｓ）一イブプロフエンのいずれかの結晶種を
加えることもできる。

この発明は、ある程度詳細に記載されているが、明確な
多くの変化が可能である。従ってこの発明は、その範囲
及び思想を離れることなく、ここに記載されたちの以上
に実施し得ることは理解されよう。

この発明の次の具体例が特に好ましい：この発明は、ａ
）式（ビ） Ｒ Ａｒ−Ｃ＝Ｃ　　　（Ｉ　’　） （式中Ｒは低級アルキル基：Ａｒは、１２個までの炭素
原子を有し、置換らしくは非置換の芳香族環からなる単
環式、多珊式もしくはオルト縮合多環式の芳香族基）で
表されるカルボニル基体を、還元剤と溶媒の存在下、立
体特異性試薬と反応させて＃ＩｔｇＡ体のカルビノール
を生成させ；ｂ）得られた鋺像体を反応させて最終生成
物とする： 工程からなる、式（１） （式中ＲとＡｒは上記定義と同一）で表される化合物の
群から選択される立体特異的形態の医薬的に活性む化合
物およびその生理的に適合した塩とエステルの立体特異
的製造方法に関する。

この発明によれば、さらにＲがＣ．−Ｃ＠、好ましくは
Ｃ．〜Ｃ４、特に好ましくは、ＣＩアルキル基で、芳香
族基がフェニル、ジフェニルもしくはナフチル基であり
、前記芳香族基の置換基が１つ以上のハロゲン原子、Ｃ
，−Ｃ．アルキレン、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ
，アルコキシ、フェノキシおよびベンゾイル基からなり
， Ａｒが４−イソブチルフェニル、６−メトキシー２−ナ
フチル、３−フェノ．キシーフェニル、２゛−フル才ロ
ー４−ジフェニル、４゜−フルオロー４−ジフエニル、
５−クロロー６−メトキシ−２−ナフチル、５−ブロモ
ー６−メトキシ−２ーナフチル、４−クロローフエニル
、４−ジフルオローメトキンーフェニル、６−ヒドロシ
キ−２−ナフチル、および５〜ブロモー６−ヒドロキシ
ー２−ナフチル、および好ましくは カルボニル基体が下記式 ＣＨ． ！ Ａｒ−Ｃ＝０ で表わされ、好ましくは 立体特異性試薬が（＋）−４一ジメチルアミノー３一メ
チル−１．２−ジフェニル−２−ブタノール．２．２’
−ジヒドロキシ〜！，ｌ゜−ジナフチルもしくは（ｌ　
Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノー！−フェニループロ
パン−１．３−ジオールもしくは（Ｉ　Ｒ．２Ｒ）−（
−）−２−アミノー１−フェニループロパン−１．３−
ジオールもしくはＳ−（−）−１．１゜−ノフェニルー
プ口リノールであり、立体特異性試薬用の、キラル複合
化剤と結合した還元剤が下記群： 好まし＜　Ｉｔ　ａ）　ＬｉＡＩ｝＋４．　ＬＩＢＨ４
，　ＮａＢＨ４およびＫＢ｝［．．　ＬｉＡＩＨ．． ｂ）　Ｎａ＾ＩＨ４，＾ＩＨ，，ＴＩ｛Ｆ，　　Ｍｇ（
ＡＩＨ．）ｔ．　ＢＨ，ＴＨＦ．ｃ）　ＡＩ（ＢＨ４）
ｓ．ＴＨＦ：　Ｃａ（ＢＨ４）ｔ．ＴＨＦ；　Ｓｒ（Ｂ
Ｈｊｔ．Ｅｔ＊０：　Ｂａ（ＢＨ４）＊−Ｅｔ−０（Ｔ
ＨＦ）から選択され、好ましくは、立体特異性試薬が、
ＢＢｓＴＨＰとＳ−（＝）−１．１−ジフェニル．−プ
ロリノールの複合体、ＬｉＡＩＨ＋と（＋）−４一ジメ
チルアミノー３−メチル−１．２−ジフェニル−２−ブ
タノールの複合体、またはＬｉＡＩＨ．と２．２゛−ジ
ヒドロキシー１．１゛ジナフチルの複合体を形成する、
のが好ましい。

この発明によれば、さらに、有機溶媒がテトラヒド口フ
ラン（　ＴＨＦ　）または１．２−ジメトキシエタンま
たはエーテル好ましくはジエチルエーテルであり； 立体特異性試薬が分子ふるいの存在下で活性であり； 好ましくはゼオライトが分子ふるいとして用い与れ、か
つｌ２リング、１０リングもしくは８リングによって定
義される特定の細孔通路（ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｏｒｅ　
ｐａｓｓａｇｅ）を有し、さらに好ましくは、分子ふる
いが水および酸素に対して大容量を有し、その結果水に
対する吸着容量が好ましくはｌＯ〜２０ｃｍ’／１００
ｇ活性化分子ふるいで、酸素に対する吸着容量が好まし
くはｌＯ〜１４ｃ＋ｓ”／　１００ｇ活性化分子ふるい
であり、さらに好ましくは分子ふるいのＺＳＭ５ゼオラ
イトが用いられ、そして立体持異性触媒量に対する分子
ふるいの比が１〜１５ｇ／ｓｓｏｌ、好ましくは２〜ｌ
ｅｇ／ｍｍｏｌおよびさらに好ましくは２　ｇ／ｇ＋ｍ
ｏｌであり、特に好ましいのは、立体特異性触媒の量に
対するＺＳＭ−５ゼオライトの比が５ｇ／置ｓｏｌまた
はｌｏｇ／ｍｓｏＪであることが好ましい。

この発明によれば、さらに、カルボニル基体がＬｉＡＩ
Ｈ．複合体の形成後に添加され、好ましくは、立体特異
性試薬が、有機溶液中複合体として、水素化アルミニウ
ムリチウムと結合して存在し、好ましくはＬｉＡＩＨ４
１１合体を形成するために、立体特異性試薬とＬｉＡＩ
Ｈ．を撹拌しながら有機溶媒に添加し、好ましくは分子
ふるいの存在下でＬｉＡＩＢ−１合体を形成させること
が好ましい。

この発明によれば、さらに、Ｌｉ＾ＩＨ．の複合体を形
成するために、１．０〜ｌ００＋ｓｌの立体特異性試薬
と，０．５〜１５ｇ１好ましくは ０．５〜Ｉ　Ｏｇ，特に好ましくは０．５〜５ｇの分子
ふるいをｌＯ〜ｌｏｏｓｌの有機溶媒に添加して−６０
〜２２℃で溶解し、得゛られた溶液に、−６０〜２２℃
で連続的に撹拌しながらＬｉＡＩＨ．のＪ．Ｏ　〜２．
０Ｍ溶液の１０〜１００１１を添加し、均一な懸濁液が
形成されるまで１０〜２０ｒｐｍの速度で撹拌を続け、 好ましくは複合体形成用の還元剤として、請求項２にお
いて特徴づけられたひとつの還元剤が用いられ、さらに
好ましくは、均一な懸濁液を−６０〜２２℃にて５〜１
００ｓｉｎ還流することが好ましい。

この発明によれば、さらＪこ、ＬｉＡＪＨ．１合体が形
威した後、これを０〜−６０℃にて、５〜１００ｍｉｎ
撹拌して、カルボニル基体の反応でＲ−（−）形のカル
ビノールを得るか、またはＬｉＡＩＨ．複合体を生成さ
せた後、これをＯ〜２２℃にて、ｌＯ〜ｌｏｏｍｉｎ靜
置するか、もしくは１０〜ｌ（ｔｏ信ｉｎ撹拌してＳ−
（＋）形のカルビノールを得るか、または ＬｉＡＩＨ４複合体をエーテルもしくはＴＨＦの溶液中
で−７℃〜０℃にて８時間静置し、次いでカルボニル基
体を添加してＳ一鏡像体のカルビノールを得るか、また
は ＬｉＡＩＨ−複合体を０℃〜−６０℃にて０〜１ｏ分間
で形成させ、その後、カルボニル基体を添加してカルビ
ノールのＲ−ｉ１１１１像体を得、好ましくはカルボニ
ル基体の反応が酸素と水なしで行われる、ことが好まし
い。

この発明によれば、さらに、ＬｉＡ１ｎ４：立体特異性
試薬のモル比が１．０　：　０．２〜１．０　：　３．
０であり、好ましくはＬｉＡＩＨ．　；立体特異性試薬
のモル比が１．０：２３〜１．０　：　２．５であり、
さらに好ましくはＬｉＡＩＨ．複合体二カルボニル基体
のモル比が１．０　：　０．２〜１．０・２．５もしく
はＬｉＡＩＢ．複合体：カルボニル基体のモル比が１．
０　：　２．５であるか、またはＬｉＡＩＨ．　：立体
特異性試薬のモル比が１．０　：　０．７または ＬｉＡＬＨ−　：立体特異性試薬のモル比が１．０　：
　１．０または ＬｉＡＩＨ．　：立体特異性試薬のモル比か１．０　：
　２．０または ＬｉＡＩＨ．　：立体特異性試薬のモル比が１．０　：
　２。５または ＬｉＡｉＨ．　：立体特異性試薬ノモル比が１．０　：
　３．０および特に好ましくは、 メトキシおよび／または塩素および／または臭素および
／またはフッ素の置換基がカルボニル基体のアリール基
に存在する場合、有機溶媒として、ベンゼンもしくはト
ルエンもしくはベンタンもしくはヘキサンが用いられる
ことが好ましい。

この発明によれば、さらに、ａ）得られた鏡像体のＲも
しくはＳ一カルビノールを立体特異性ハロゲン化反応に
付して鏡像体のＲもしくはＳ−ハロゲン化物を得、 ｂ）得られたハロゲン化物を、生成する金属有機化合物
にその立体配置を残しながら、金属化反応に付して、次
いで Ｃ）得与れた金属有晴化合物を炭酸化反応に付してその
立体配置を残して最終生成物を得ることが好ましい。

この発明によれば、さらに、光学的に純ｔＰＪ活性なハ
ロゲン化物が少なくとも８０％であり、好ましくはＳ一
カルビノールを、ＳＯｔＣＩｔ、ＳＯｔＢｒｔ、９０Ｂ
ｒｔ、ＳＯＣ　Ｉ　！もしくは塩化シアヌルによって、
少はくとも９５〜９８重量％のＳ配置のハロゲン化物を
有するＳハロゲン化物に変換するか、または Ｒ一カルビノールを、Ｓｏ，Ｃｌｔ，　Ｓｏ，Ｂｒｔ、
ＳＯＣ　！　ｔ　，ＳＯＢｒｔもしくは塩化シアヌルに
よって、少なくとも９５〜９８重量％のＲ配置のハロゲ
ン化物を有するＲハロゲン化物に変換するか、または Ｒ−もしくはＳ一カルビノールを、ビリジンと水の存在
下、ＳＯｔＣｌ，％ＳＯｔＢｒｔ、ＳＯＣＩ．，もしく
はＳＯＢｒ，によって、少なくとも９５〜９８重量％の
ＳもしくはＲ配置のハロゲン化物を有するＳ−もしくは
Ｒ−ハロゲン化物に変換する、ことが好ましい。

この発明によれば、さ与に立体特異性ハロゲン化が、塩
化チ才二ル、臭化チオニルもしくは塩化シアヌルの存在
下、無水１．４一ジオキサンもしくは乾燥ビリジン中で
行われ、さらに好ましくはＷ＠Ｓのカルビノールを、微
粉末の塩化ンアヌル（ｌモル）もしくは塩基の存在下、
カルビノールの沸点以上１０〜２０’Ｃの温度に加熱し
、１〜１．５時間後、この反応混合物を冷却し、濾過し
て高真空度下で蒸発し、金属化と炭酸化を行い、さらに
好ましくは 立体特異性ハロゲン化が、対応するモルの塩化チオニル
もしくは臭化チオニルによって、−１０〜−２０℃、好
ましくは−２０℃で行われ、次いで金属化と炭酸化が行
われる、ことか好ましい。

この発明によれば、さらにａ）　Ｒ−もしくはＳ−ハロ
ゲン化物を、エーテルもしくはＴＨＦ溶液中、４〜１５
℃でマグネシウムと反応させて、そのＳもしくはＲ配置
を残したままで、対応するＲーもしくはＳ一金属有機グ
リニャール化合物に変換し、 ｂ）　Ｃｏ．を、該グリニャール化合物を含有する前記
溶液を通過させて、最終生成物を得て、次いで好ましく
は Ｓハロゲン化物を、Ｓｉ１２Ｉｌの有機マグネシウムハ
ロゲン化物を少はくとも９０重量％含有する有機Ｓ−マ
グネシウムハロゲン化物に変換し、さらに好ましくは、 Ｒ−ハロゲン化物を、Ｒ配置の有機マグネシウムハロゲ
ン化物を少むくとも９０重量％含有する有機Ｒ−マグネ
シウムハロゲン化物に変換し、前記式（Ｉ）の化合物の
ＳもしくはＲ一鋺像体を、ＳもしくはＲ−マグネシウム
ハロゲン化物の溶液に二酸化炭素を導入し、少なくとも
９５〜９８重量％のＳもしくはＲｉ２置のカルボン酸を
有するＳもしくはＲ一カルボン酸を生成させることによ
って得る、ことが好ましい。

この発明によれば、さらに金属化をメチルリチウムで行
うかまたは金属化を水銀化合物で行い、好ましくは 水銀化合物としてＨｇＣＩ，、ＨｇＢｒｔ，　Ｈｇ（Ｃ
Ｎ）ｔもしくはＨｇ（ＳＣＮ）ｔを用い、さらに好まし
くは、Ｒ−ハロゲン化物を、Ｒ配置の有機水銀ハロゲン
化物を少むくとも９５〜９８重量％含有する有ＩＲ−水
銀ハロゲン化物に変換し、さらに好ましくは、Ｓ−ハロ
ゲン化物を、Ｓ配置の有機水銀ハロゲン化物を少むくと
も９５〜９８重量％含有する有機Ｓ−水銀ハロゲン化物
に変換するか、またはＳもしくはＲハロゲン化物を、Ｓ
もしくはＲ配置の有機水銀ハロゲン化物を少なくとも９
５重量％含有する有機Ｓもしく．はＲ一水銀ハロゲン化
物に変換する、ことが好ましい。

この発明によれば、さらに、鏡像体のＲもしくはＳ−ハ
ロゲン化物ヲ、トリフェニルホスフィン（Ｐｂ．Ｐ）の
存在下、テトラカルボニル鉄（−■）酸ナトリウム［　
Ｈａ，Ｆｅ（Ｃｏ）−］と反応させて下記中間体： ０ を生成させ、これをヨー素水で酸化して対応する酸に変
化し、次いで好ましくは、 鏡像体のＲもしくはＳハロゲン化物を、モル量のトリフ
ェニルホスフィン（Ｐｈ．Ｐ）と第二級アミンとの存在
下、テトラカルボニル鉄（−■）酸ナトリウムＥ　Ｎａ
．Ｆｅ（Ｃｏ）−］によって、対応するアミドに変換さ
せ、さらに好ましくは、 上記テトラカルボニル鉄（−■）酸ナトリウムは、Ｐｅ
（Ｇｏ）ｓをＴＨＦ中のナトリウムアマルガム（ＮａＨ
ｇ）で処理することによって製造し、また好ましくは第
二級アミンとして、ＣＩ一Ｃ．のアルキル基を有する低
級ｎ−　　ジアルキルアミンを用い、特に好ましくは第
二級アミンとしてジメチルアミン、ジエチルアミンもし
くはジブチルアミンが用いられることが好ましい。

この発明によれば、さらに鏡像体のＲもしくはＳ−ハロ
ゲン化物をＣＯの存在下、ＮａｚＦｅ（ＣＯ）．と反応
させて下記式： Ｒ ＨＯ の中間生成物を形成させ、これを酸素もしくはＮａＯＣ
ｌと反応させ次いで酸加水分解に付して、対応する鏡像
体の酸に変換するか、または臆像体のＲもしくはＳ−ハ
ロゲン化物を、アルコールもしくはその複合塩基の存在
下、下記反応Ｒ’　　　ｈｌ　　　　　　　　　　　　
Ｒ’　　　ＣＯＯＲＳ−（−）　　　　　　　　　　　
　　　Ｓ−（−’）但しＨａｌはＢｒ，　ＣＩもしくは
Ｉ ＲＯＲはブタノール Ｒｌはアリール基 にしたがって、ニッケル力ルボニルＣＮｉ（ＣＯ）．］
によって変換させる、ことが好ましい。

この発明によれば、さらに、Ｒ−ハロゲン化物を、Ｓ配
置のカルボン酸を少なくとも９５〜９８重量％含有する
対応するＳ一カルボン酸に変換し、好ましくは Ｒ−ハロゲン化物を、水に溶解したシアン化ナトリウム
もしくはシアン化カリウムによって、対応するＳ−シア
ン化物に変換し、さらにＮａＯＨとＨ，Ｏ，で対応する
Ｓ一カルボン酸に変換し、さらに好ましくは、 Ｓ−ハロゲン化物を、水に溶解したシアン化ナトリウム
もしくはシアン化カリウムで、対応するＲ−シアン化物
に変換し、さらにＮａＯＨとＨ，０，で対応するＲ一カ
ルボン酸に変換し、さらに好ましくは、 Ｓ−ハロゲン化物を、シアン化水銀（ｎ）で、Ｓ配置の
水銀有機シアン化物を少なくとも９５重量％含有する対
応するＳ−シアン化水銀に変換し、さらに好ましくは、 光学的に活性なＲ一カルビノールを、シアン化水銀（Ｉ
Ｉ）の存在下、Ｓ配置の有機シアン化水銀を少なくとも
９５重量％含有する対応するＳ水銀有機シアン化物に変
換する、ことが好ましい。

この発明によれば、さらに、最終生成物がイブプロフエ
ンもしくはナプロキセンであることが好ましい。

この発明によれば、さらに塩が、化学量論的比率が１＝
１の２−アリールアルカン酸とＤ−グルカミンの複合体
であって、Ｓ配置の襖合体を少なくとも７０〜９５重量
％、特に好ましくは少なくとも９０重量％含有している
か、またはさらに好ましくは、 塩が、化学量論的比率が！：ｌの２〜アリールアルカン
酸とＤ−リバミンの複合体であって、Ｓ配置の複合体を
少なくとも７０〜９８％、特に好ましくは少なくとも９
０重量％含有しているか、またはさらに好ましくは、 塩が、２−アリールーアルカン酸と、連鎖長がＣ　Ｉ４
−　Ｃ　ｌ＠のカチオン界面活性剤との複合体であるか
、またはさらに好ましくは、 塩が、化学量論的比率がｌ：ｌの２−アリールーアルカ
ン酸とヘキサデシルビリジニウムの複合体であって、少
なくとも７０〜９８重量％のＳ配置の複合体を含有し、
さらに好ましくは、 塩が、化学量論的比率が１：１の、２−アリールーアル
カン酸とペンゼトニウムとの複合体であり、ＳＥ置の複
合体を少なくとも７０〜９８重量％含有する、ことが好
ましい。

この発明によれば、さらに、塩が抗微生物活性を示すこ
とが好ましい。

この発明によれば、さらに複合体が、＋ｘｉｏ−’Ｍ／
（１〜１　ｘ　１０−’Ｍ／Ｑの臨界ミセル濃度（ＣＭ
Ｃ）で表面活性を有し、好ましくは、 １：１複合体がＳ−＜＋＞−イププロフエンとＲ−リジ
ンとからなり、Ｓ−Ｃ＋）一イブプロフエンの光学純度
が９４〜９８％であり、さらに好ましくは、ｌ＝１複合
体がＳ−（＋）一ナプロキセンとＲーリシンとからなり
、Ｓ−（＋）一ナプロキセンの光学純度が９４〜９８％
であり、さらに好ましくは、ｌ：１複合体がＳ−（＋）
一イブプロフエンとＲ一アルギニンとからなり、’；−
（＋）一イブプａフエンの光学純度が９４〜９８％であ
り、さらに好ましくは、 ｌ：ｌ複合体がＳ−Ｃ＋＞−ナプロキセンとＲーアルギ
ニンとからなり、Ｓ−Ｃ＋）一ナプロキセンの光学純度
が９６〜９８％であり、さらに好ましくは、１：１複合
体がＳ−（＋）一イププロフエンとＮ−メチＡ，−２−
Ｄ−グルコサミンとからなり、Ｓ一（＋）一イブプロフ
エンの光学純度が９４〜９８％であり、さらに好ましく
は、 １：ｌ複合体がＳ−Ｃ＋）一ナプロキセンとＮ−メチル
ーα−Ｄ−グルコサミンとからなり、さらに好ましくは
、 １　　１１合体がＳ−（＋）一イブプロフェンとＮーメ
チルーα一Ｄ−ガラクトサミンとからなり、さらに好ま
しくは、 ｌ：Ｉ複合体がＳ−（＋）一ナプロキセンとＮ−メチル
ーα−Ｄ−ガラクトサミンとからなり、さらに好ましく
は、 Ｉ：１複合体がＳ−（＋）一イブプロフェンとコリンと
からなり、さらに好ましくは、 １　　１１［合体がＳ−（＋）一ナプａキセンとコリン
とからなり、一方好ましくは、 Ｓ−イブプロフェンおよびＳ−ナプロキセンの無機塩特
にアルカリ塩とアルカリ土類塩を用い、さらに好ましく
は Ｓ−（＋）一イブプロフェンとＳ−（＋）一ナプロキセ
ンのマグネシウム塩が用いられ特に好ましくは、 Ｓ−（＋）一イブプロフェンとＳ−（＋）一ナプロキセ
ンのナトリウム塩を、１０％（ｖ／ｖ）炭酸ナトリウム
の存在下で用いる、ことが好ましい。

この発明によれば、さらにこの発明で製造された生成物
の、抗炎症活性と解熱活性を有する医薬化合物の製剤用
に用いることが好ましい。

【図面の簡単な説明】

第１図は１−アミノー１−デ才キシーＤ−グルシトール
とＲ−（−）一イブプロフェンとの水素結合による１．
１？！合体の構造図；第２図は（Ｒ，Ｓ）一イブブロフ
ェンとＤ−グルカミンとの１：１ｍ合体の構造図；第３
図はＳ−　（＋）一イブプロフェンのポリオキシエチレ
ンによる固溶体の小角Ｘ線図：第４図はＳ−　（＋）一
イププロフエンのボリオキシエチレンによる固溶体の中
性子散乱を示す図：第５．６図はＳ−（＋）一イブプロ
フェンのＰＥＧ，ＰＥＯによる固溶体、及び水性溶液の
高散乱ベクターにおける散乱曲線を示す図。 ｗＪ面の浄書 Ｏ 第 ３ 図 ０．０５ ０．ｊＯ ｏ（Ｘ−１） ｌ．事件の表示 平成２年特許願第１２８０６１号 ２，発明の名称 光学的に活性な２−アリールアルカン酸類、特に２−ア
リールプロビオン酸類の製造方法３．補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所　　西独、ディー５８６０　　イゼルローン、ク
ーロベーク　３７−３９名称　　　　メディセ　ケムー
ファルム　フアプリク　ブッターゲーエムベーハー　ウ
ント　ツエーオー　カーゲー代表者　クリスチアン　グ
ラゴー 代表者　ロルフ　リヒテンヘルト ４，代理人 〒５３０ ６．補正の対象 願書の発明者（サミアー 第１図〜６図 ビー ハンナ）の住所の欄および

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）式（ I ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中Ｒは低級アルキル基；Ａｒは、１２個までの炭素
   原子を有し、置換もしくは非置換の芳香族環からなる単
   環式、多環式もしくはオルト縮合多環式の芳香族基）で
   表されるカルボニル基体を、還元剤と溶媒の存在下、立
   体特異性試薬と反応させて鏡像体のカルビノールを生成
   させ； ｂ）得られた鏡像体を反応させて最終生成物とする； 工程からなる、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ＲとＡｒは上記定義と同一）で表される化合物の
   群から選択される立体特異的形態の医薬的に活性な化合
   物およびその生理的に適合した塩とエステルの製造方法
   。 ２、ＲがＣ＿１〜Ｃ＿９、好ましくはＣ＿１〜Ｃ＿４、
   特に好ましくは、Ｃ＿１アルキル基で、芳香族基がフェ
   ニル、ジフェニルもしくはナフチル基であり、前記芳香
   族基の置換基が１つ以上のハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキレン、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿２
   アルコキシ、フェノキシおよびベンゾイル基からなり、 Ａｒが４−イソブチルフェニル、６−メトキシ−２−ナ
   フチル、３−フェノキシ−フェニル、２′−フルオロ−
   ４−ジフェニル、４′−フルオロ−４−ジフェニル、５
   −クロロ−６−メトキシ−２−ナフチル、５−ブロモ−
   ６−メトキシ−２−ナフチル、４−クロロ−フェニル、
   ４−ジフルオロ−メトキシ−フェニル、６−ヒドロシキ
   −２−ナフチル、および５−ブロモ−６−ヒドロキシ−
   ２−ナフチル、および好ましくは カルボニル基体が下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされ、好ましくは 立体特異性試薬が（＋）−４−ジメチルアミノ−３−メ
   チル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール；２，２′
   −ジヒドロキシ−１，１′−ジナフチルもしくは（１Ｓ
   ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−プロパ
   ン−１，３−ジオールもしくは（１Ｒ，２Ｒ）−（−）
   −２−アミノ−１−フェニル−プロパン−１，３−ジオ
   ールもしくはＳ−（−）−１，１′−ジフェニル−プロ
   リノールであり、立体特異性試薬用の、キラル複合化剤
   と結合した還元剤が下記群： 好ましくはａ）ＬｉＡｌＨ＿４、ＬｉＢＨ＿４、ＮａＢ
   Ｈ＿４およびＫＢＨ＿４、ＬｉＡｌＨ＿４， ｂ）ＮａＡｌＨ＿４，ＡｌＨ＿３，ＴＨＦ，Ｍｇ（Ａｌ
   Ｈ＿４）＿２，ＢＨ＿３ＴＨＦ，ｃ）Ａｌ（ＢＨ＿４）
   ＿３、ＴＨＦ；Ｃａ（ＢＨ＿４）＿２、ＴＨＦ；Ｓｒ（
   ＢＨ＿４）＿２、Ｅｔ＿２Ｏ；Ｂａ（ＢＨ＿４）＿２−
   Ｅｔ＿２Ｏ（ＴＨＦ）から選択され、好ましくは、立体
   特異性試薬が、ＢＨ＿３ＴＨＦとＳ−（−）−１，１−
   ジフェニル−プロリノールの複合体、ＬｉＡｌＨ＿４と
   （＋）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジ
   フェニル−２−ブタノールの複合体、またはＬｉＡｌＨ
   ＿４と２，２′−ジヒドロキシ−１，１′−ジナフチル
   の複合体を形成する、 ことを特徴とする請求項１記載の方法。 ３、有機溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または１
   ，２−ジメトキシエタンまたはエーテル好ましくはジエ
   チルエーテルであり； 立体特異性試薬が分子ふるいの存在下で活性であり； 好ましくはゼオライトが分子ふるいとして用いられ、か
   つ１２リング、１０リングもしくは８リングによって定
   義される特定の細孔通路（ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｏｒｅｐ
   ａｓｓａｇｅ）を有し、さらに好ましくは、分子ふるい
   が水および酸素に対して大容量を有し、その結果水に対
   する吸着容量が好ましくは１０〜２０ｃｍ＾３／１００
   ｇ活性化分子ふるいで、酸素に対する吸着容量が好まし
   くは１０〜１４ｃｍ＾３／１００ｇ活性化分子ふるいで
   あり、さらに好ましくは分子ふるいのＺＳＭ５ゼオライ
   トが用いられ、そして立体特異性触媒量に対する分子ふ
   るいの比が１〜１５ｇ／ｍｍｏｌ、好ましくは２〜１０
   ｇ／ｍｍｏｌおよびさらに好ましくは２ｇ／ｍｍｏｌで
   あり、特に好ましいのは、立体特異性触媒の量に対する
   ＺＳＭ−５ゼオライトの比が５ｇ／ｍｍｏｌまたは１０
   ｇ／ｍｍｏｌである；ことを特徴とする請求項１もしく
   は２記載の方法。 ４、カルボニル基体がＬｉＡｌＨ＿４複合体の形成後に
   添加され、好ましくは、立体特異性試薬が、有機溶液中
   複合体として、水素化アルミニウムリチウムと結合して
   存在し、好ましくはＬｉＡｌＨ＿４複合体を形成するた
   めに、立体特異性試薬とＬｉＡｌＨ＿４を撹拌しながら
   有機溶媒に添加し、好ましくは分子ふるいの存在下でＬ
   ｉＡｌＨ＿４複合体を形成させることを特徴とする請求
   項１〜３のいずれかひとつに記載の方法。 ５、ＬｉＡｌＨ＿４の複合体を形成するために、１．０
   〜１００ｍｌの立体特異性試薬と、０．５〜１５ｇ、好
   ましくは０．５〜１０ｇ、特に好ましくは０．５〜５ｇ
   の分子ふるいを１０〜１００ｍｌの有機溶媒に添加して
   −６０〜２２℃で溶解し、得られた溶液に、−６０〜２
   ２℃で連続的に撹拌しながらＬｉＡｌＨ＿４の１．０〜
   ２．０Ｍ溶液の１０〜１００ｍｌを添加し、均一な懸濁
   液が形成されるまで１０〜２０ｒｐｍの適度で撹拌を続
   け、 好ましくは複合体形成用の還元剤として、請求項２にお
   いて特徴づけられたひとつの還元剤が用いられ、さらに
   好ましくは、均一な懸濁液を−６０〜２２℃にて５〜１
   ００ｍｉｎ還流する、 ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１つに記載の
   方法。 ６、ＬｉＡｌＨ＿４複合体が形成した後、これを０〜−
   ６０℃にて、５〜１００ｍｉｎ撹拌して、カルボニル基
   体の反応でＲ−（−）形のカルビノールを得るか、また
   はＬｉＡｌＨ＿４複合体を生成させた後、これを０〜２
   ２℃にて、１０〜１００ｍｉｎ静置するか、もしくは１
   ０〜１００ｍｉｎ撹拌してＳ−（＋）形のカルビノール
   を得るか、または ＬｉＡｌＨ＿４複合体をエーテルもしくはＴＨＦの溶液
   中で−７℃〜０℃にて８時間静置し、次いでカルボニル
   基体を添加してＳ−鏡像体のカルビノールを得るか、ま
   たは ＬｉＡｌＨ＿４複合体を０℃〜−６０℃にて０〜１０分
   間で形成させ、その後、カルボニル基体を添加してカル
   ビノールのＲ−鏡像体を得、好ましくはカルボニル基体
   の反応が酸素と水なしで行われる、 ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の
   方法。 ７、ＬｉＡｌＨ＿４：立体特異性試薬のモル比が１．０
   ：０． ２〜１．０：３．０であり、好ましくはＬｉＡｌＨ＿４
   ：立体特異性試薬のモル比が１．０：２３〜１．０：２
   ．５であり、さらに好ましくはＬｉＡｌＨ＿４複合体：
   カルボニル基体のモル比が１．０：０．２〜１．０：２
   ．５もしくはＬｉＡｌＨ＿４複合体：カルボニル基体の
   モル比が１．０：２．５であるか、または ＬｉＡｌＨ＿４：立体特異性試薬のモル比が１．０：０
   ．７または ＬｉＡｌＨ＿４：立体特異性試薬のモル比が１．０：１
   ．０または ＬｉＡｌＨ＿４：立体特異性試薬のモル比が１．０：２
   ．０または ＬｉＡｌＨ＿４：立体特異性試薬のモル比が１．０：２
   ．５または ＬｉＡｌＨ＿４：立体特異性試薬のモル比が１．０：３
   ．０および特に好ましくは、 メトキシおよび／または塩素および／または臭素および
   ／またはフッ素の置換基がカルボニル基体のアリール基
   に存在する場合、有機溶媒として、ベンゼンもしくはト
   ルエンもしくはペンタンもしくはヘキサンが用いられる
   ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の
   方法。 ８、ａ）得られた鏡像体のＲもしくはＳ−カルビノール
   を立体特異性ハロゲン化反応に付して鏡像体のＲもしく
   はＳ−ハロゲン化物を得、 ｂ）得られたハロゲン化物を、生成する金属有機化合物
   にその立体配置を残しながら、金属化反応に付して、次
   いで ｃ）得られた金属有機化合物を炭酸化反応に付してその
   立体配置を残して最終生成物を得る、ことを特徴とする
   請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。 ９、光学的に純粋で活性なハロゲン化物が少なくとも８
   ０％であり、 好ましくはＳ−カルビノールを、ＳＯ＿２Ｃｌ＿２、Ｓ
   Ｏ＿２Ｂｒ＿２、ＳＯＢｒ＿２、ＳＯＣｌ＿２もしくは
   塩化シアヌルによって、少なくとも９５〜９８重量％の
   Ｓ配置のハロゲン化物を有するＳハロゲン化物に変換す
   るか、または Ｒ−カルビノールを、ＳＯ＿２Ｃｌ＿２、ＳＯ＿２Ｂｒ
   ＿２、ＳＯＣｌ＿２、ＳＯＢｒ＿２もしくは塩化シアヌ
   ルによって、少なくとも９５〜９８重量％のＲ配置のハ
   ロゲン化物を有するＲハロゲン化物に変換するか、また
   は Ｒ−もしくはＳ−カルビノールを、ピリジンと水の存在
   下、ＳＯ＿２Ｃｌ＿２、ＳＯ＿２Ｂｒ＿２、ＳＯＣｌ＿
   ２、もしくはＳＯＢｒ＿２によって、少なくとも９５〜
   ９８重量％のＳもしくはＲ配置のハロゲン化物を有する
   Ｓ−もしくはＲ−ハロゲン化物に変換する、ことを特徴
   とする請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。 １０、立体特異性ハロゲン化が、塩化チオニル、臭化チ
   オニルもしくは塩化シアヌルの存在下、無水１，４−ジ
   オキサンもしくは乾燥ピリジン中で行われ、さらに好ま
   しくは 鏡像体のカルビノールを、微粉末の塩化シアヌル（１モ
   ル）もしくは塩基の存在下、カルビノールの沸点以上１
   ０〜２０℃の温度に加熱し、１〜１．５時間後、この反
   応混合物を冷却し、濾過して高真空度下で蒸発し、金属
   化と炭酸化を行い、さらに好ましくは 立体特異性ハロゲン化が、対応するモルの塩化チオニル
   もしくは臭化チオニルによって、−１０〜−２０℃、好
   ましくは−２０℃で行われ、次いで金属化と炭酸化が行
   われる、 ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１つに記載の
   方法。 １１、ａ）Ｒ−もしくはＳ−ハロゲン化物を、エーテル
   もしくはＴＨＦ溶液中、４〜１５℃でマグネシウムと反
   応させて、そのＳもしくはＲ配置を残したままで、対応
   するＲ−もしくはＳ−金属有機グリニヤール化合物に変
   換し、 ｂ）ＣＯ＿２を、該グリニヤール化合物を含有する前記
   溶液を通過させて、最終生成物を得て、次いで好ましく
   は Ｓハロゲン化物を、Ｓ配置の有機マグネシウムハロゲン
   化物を少なくとも９０重量％含有する有機Ｓ−マグネシ
   ウムハロゲン化物に変換し、さらに好ましくは、 Ｒ−ハロゲン化物を、Ｒ配置の有機マグネシウムハロゲ
   ン化物を少なくとも９０重量％含有する有機Ｒ−マグネ
   シウムハロゲン化物に変換し、請求項１のＳもしくはＲ
   −鏡像体を、ＳもしくはＲ−マグネシウムハロゲン化物
   の溶液に二酸化炭素を導入し、少なくとも９５〜９８重
   量％のＳもしくはＲ配置のカルボン酸を有するＳもしく
   はＲ−カルボン酸を生成させることによって得る、こと
   を特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方
   法。 １２、金属化をメチルリチウムで行うかまたは金属化を
   水銀化合物で行い、好ましくは 水銀化合物としてＨｇＣｌ＿２、ＨｇＢｒ＿２、Ｈｇ（
   ＣＮ）＿２もしくはＨｇ（ＳＣＮ）＿２を用い、さらに
   好ましくは、Ｒ−ハロゲン化物を、Ｒ配置の有機水銀ハ
   ロゲン化物を少なくとも９５〜９８重量％含有する有機
   Ｒ−水銀ハロゲン化物に変換し、さらに好ましくは、Ｓ
   −ハロゲン化物を、Ｓ配置の有機水銀ハロゲン化物を少
   なくとも９５〜９８重量％含有する有機Ｓ−水銀ハロゲ
   ン化物に変換するか、または ＳもしくはＲハロゲン化物を、ＳもしくはＲ配置の有機
   水銀ハロゲン化物を少なくとも９５重量％含有する有機
   ＳもしくはＲ−水銀ハロゲン化物に変換する、 ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１つに記載
   の方法。 １３、鏡像体のＲもしくはＳ−ハロゲン化物を、トリフ
   ェニルホスフィン（Ｐｈ＿３Ｐ）の存在下、テトラカル
   ボニル鉄（−II）酸ナトリウム［Ｎａ＿２Ｆｅ（ＣＯ）
   ＿４］と反応させて下記中間体： ▲数式、化学式、表等があります▼ を生成させ、これをヨー素水で酸化して対応する酸に変
   化し、次いで好ましくは、 鏡像体のＲもしくはＳハロゲン化物を、モル量のトリフ
   ェニルホスフィン（Ｐｈ＿３Ｐ）と第二級アミンとの存
   在下、テトラカルボニル鉄（−II）酸ナトリウム［Ｎａ
   ＿２Ｆｅ（ＣＯ）＿４］によって、対応するアミドに変
   換させ、さらに好ましくは、 上記テトラカルボニル鉄（−II）酸ナトリウムは、Ｆｅ
   （ＣＯ）＿５をＴＨＦ中のナトリウムアマルガム（Ｎａ
   Ｈｇ）で処理することによって製造し、また好ましくは
   第二級アミンとして、Ｃ＿１−Ｃ＿８のアルキル基を有
   する低級ｎ−ジアルキルアミンを用い、特に好ましくは
   第二級アミンとしてジメチルアミン、ジエチルアミンも
   しくはジブチルアミンが用いられることを特徴とする請
   求項１〜１２のいずれか１つに記載の方法。 １４、鏡像体のＲもしくはＳ−ハロゲン化物をＣＯの存
   在下、Ｎａ＿２Ｆｅ（ＣＯ）＿４と反応させて下記式：
   ▲数式、化学式、表等があります▼ の中間生成物を形成させ、これを酸素もしくはＮａＯＣ
   ｌと反応させ次いで酸加水分解に付して、対応する鏡像
   体の酸に変換するか、または 鏡像体のＲもしくはＳ−ハロゲン化物を、アルコールも
   しくはその複合塩基の存在下、下記反応▲数式、化学式
   、表等があります▼ 但しＨａｌはＢｒ、ＣｌもしくはＩ ＲＯＨはブタノール Ｒ＾１はアリール基 にしたがって、ニッケルカルボニル［Ｎｉ（ＣＯ）＿４
   ］によって変換させる、 ことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１つに記載
   の方法。 １５、Ｒ−ハロゲン化物を、Ｓ配置のカルボン酸を少な
   くとも９５〜９８重量％含有する対応するＳ−カルボン
   酸に変換し、好ましくは Ｒ−ハロゲン化物を、水に溶解したシアン化ナトリウム
   もしくはシアン化カリウムによって、対応するＳ−シア
   ン化物に変換し、さらにＮａＯＨとＨ＿２Ｏ＿２で対応
   するＳ−カルボン酸に変換し、さらに好ましくは、 Ｓ−ハロゲン化物を、水に溶解したシアン化ナトリウム
   もしくはシアン化カリウムで、対応するＲ−シアン化物
   に変換し、さらにＮａＯＨとＨ＿２Ｏ＿２で対応するＲ
   −カルボン酸に変換し、さらに好ましくは、 Ｓ−ハロゲン化物を、シアン化水銀（II）で、Ｓ配置の
   水銀有機シアン化物を少なくとも９５重量％含有する対
   応するＳ−シアン化水銀に変換し、さらに好ましくは、 光学的に活性なＲ−カルビノールを、シアン化水銀（I
   I）の存在下、Ｓ配置の有機シアン化水銀を少なくとも
   ９５重量％含有する対応するＳ水銀有機シアン化物に変
   換する、 ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１つに記載
   の方法。 １６、最終生成物がイブプロフェンもしくはナプロキセ
   ンであることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１
   つに記載の方法。 １７、塩が、化学量論的比率が１：１の２−アリールア
   ルカン酸とＤ−グルカミンの複合体であって、Ｓ配置の
   複合体を少なくとも７０〜９５重量％、特に好ましくは
   少なくとも９０重量％含有しているか、またはさらに好
   ましくは、 塩が、化学量論的比率が１：１の２−アリールアルカン
   酸とＤ−リバミンの複合体であって、Ｓ配置の複合体を
   少なくとも７０〜９８％、特に好ましくは少なくとも９
   ０重量％含有しているか、またはさらに好ましくは、 塩が、２−アリール−アルカン酸と、連鎖長がＣ＿１＿
   ４−Ｃ＿１＿６のカチオン界面活性剤との複合体である
   か、またはさらに好ましくは、 塩が、化学量論的比率が１：１の２−アリール−アルカ
   ン酸とヘキサデシルピリジニウムの複合体であって、少
   なくとも７０〜９８重量％のＳ配置の複合体を含有し、
   さらに好ましくは、 塩が、化学量論的比率が１：１の、２−アリール−アル
   カン酸とベンゼトニウムとの複合体であり、Ｓ配置の複
   合体を少なくとも７０〜９８重量％含有する、 ことを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１つに記載
   の方法。 １８、塩が抗微生物活性を示すことを特徴とする請求項
   １〜１７のいずれか１つに記載の方法。 １９、複合体が、１×１０＾−＾２Ｍ／ｌ〜１×１０＾
   −＾４Ｍ／ｌの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）で表面活性を
   有し、好ましくは、 １：１複合体がＳ−（＋）−イブプロフェンとＲ−リシ
   ンとからなり、Ｓ−（＋）−イブプロフェンの光学純度
   が９４〜９８％であり、さらに好ましくは、１：１複合
   体がＳ−（＋）−ナプロキセンとＲ−リシンとからなり
   、Ｓ−（＋）−ナプロキセンの光学純度が９４〜９８％
   であり、さらに好ましくは、１：１複合体がＳ−（＋）
   −イブプロフェンとＲ−アルギニンとからなり、Ｓ−（
   ＋）−イブプロフェンの光学純度が９４〜９８％であり
   、さらに好ましくは、 １：１複合体がＳ−（＋）−ナプロキセンとＲ−アルギ
   ニンとからなり、Ｓ−（＋）−ナプロキセンの光学純度
   が９６〜９８％であり、さらに好ましくは、１：１複合
   体がＳ−（＋）−イブプロフェンとＮ−メチル−２−Ｄ
   −グルコサミンとからなり、Ｓ−（＋）−イブプロフェ
   ンの光学純度が９４〜９８％であり、さらに好ましくは
   、 １：１複合体がＳ−（＋）−ナプロキセンとＮ−メチル
   −α−Ｄ−グルコサミンとからなり、さらに好ましくは
   、 １：１複合体がＳ−（＋）−イブプロフェンとＮ−メチ
   ル−α−Ｄ−ガラクトサミンとからなり、さらに好まし
   くは、 １：１複合体がＳ−（−）−ナプロキセンとＮ−メチル
   −α−Ｄ−ガラクトサミンとからなり、さらに好ましく
   は、 １：１複合体がＳ−（−）−イブプロフェンとコリンと
   からなり、さらに好ましくは、 １：１複合体がＳ−（−）−ナプロキセンとコリンとか
   らなり、一方好ましくは、 Ｓ−イブプロフェンおよびＳ−ナプロキセンの無機塩特
   にアルカリ塩とアルカリ土類塩を用い、さらに好ましく
   は Ｓ−（＋）−イブプロフェンとＳ−（＋）−ナプロキセ
   ンのマグネシウム塩が用いられ特に好ましくは、 Ｓ−（＋）−イブプロフェンとＳ−（＋）−ナプロキセ
   ンのナトリウム塩を、１０％（ｗ／ｗ）炭酸ナトリウム
   の存在下で用いる、 ことを特徴とする請求項１〜１８のいずれか１つに記載
   の方法。 ２０、請求項１〜１９のいずれかひとつに記載の方法で
   製造した生成物の、抗炎症活性と解熱活性を有する医薬
   化合物の製剤用いる用途。