JPS60120832A - バルプロン酸の酸塩 - Google Patents
バルプロン酸の酸塩Info
- Publication number
- JPS60120832A JPS60120832A JP59223102A JP22310284A JPS60120832A JP S60120832 A JPS60120832 A JP S60120832A JP 59223102 A JP59223102 A JP 59223102A JP 22310284 A JP22310284 A JP 22310284A JP S60120832 A JPS60120832 A JP S60120832A
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- JP
- Japan
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- acid
- valproic acid
- potassium
- alkali metal
- salt
- Prior art date
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- Pending
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
- C07C53/128—Acids containing more than four carbon atoms the carboxylic group being bound to a carbon atom bound to at least two other carbon atoms, e.g. neo-acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はパルプロ沃−ト塩に関するものであシ、特に改
良された安定性を有するバルプロン酸の特定金属塩に関
する０ バルプロン酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ ） 又は
２−プロピルペンタノン酸はてんかん発作及びけいれん
の治療に広く用いられ゛るようになっている。最も一般
的に用いられているのはバルプロン酸とそのナトリウム
塩である。バルプロン酸は液体であシ、そのナトリウム
塩は吸湿性の塩であるが安定性に劣る。そのため、両者
共経口投与形態に調剤する場合の利用価値が限定される
。
良された安定性を有するバルプロン酸の特定金属塩に関
する０ バルプロン酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ ） 又は
２−プロピルペンタノン酸はてんかん発作及びけいれん
の治療に広く用いられ゛るようになっている。最も一般
的に用いられているのはバルプロン酸とそのナトリウム
塩である。バルプロン酸は液体であシ、そのナトリウム
塩は吸湿性の塩であるが安定性に劣る。そのため、両者
共経口投与形態に調剤する場合の利用価値が限定される
。
本発明者らは米国特許出願第５４５，７１９号でバルプ
ロン酸から誘導される高安定性の非吸湿性化合物が（ａ
）バルプロン酸又はジエチル酢酸と、（ｂ）ナトリウム
又はカルシウムのパルプロエート塩との等モル景から製
造されうろことを述べた。
ロン酸から誘導される高安定性の非吸湿性化合物が（ａ
）バルプロン酸又はジエチル酢酸と、（ｂ）ナトリウム
又はカルシウムのパルプロエート塩との等モル景から製
造されうろことを述べた。
このように製造した化合物はオリゴマーですることが判
明した。たとえばバルプロン酸とナトリウムパルプロエ
ートからつくられる化合物は式 このオリゴマーは上記反復単位を約２〜２０、好ましく
は約４〜１２、最も好ましくは約８有する。
明した。たとえばバルプロン酸とナトリウムパルプロエ
ートからつくられる化合物は式 このオリゴマーは上記反復単位を約２〜２０、好ましく
は約４〜１２、最も好ましくは約８有する。
ナトリウムパルプロエート、バルプロン酸及びナトリウ
ムコンプレックスの赤外純スペクトル及びＸ−線回折パ
ターンを比較することによシ、上記コンプレックス（１
）は単一化合物といえるものであシ、２つの前駆体の混
合物ではない。理論的々制限を加えるものでは力いが、
ナトリウム原子の電子の外殻はバルプロン酸イオンとパ
ルプロエートイオンの両者の酸素原子に配位して満され
ておシ、その結果ナトリウムイオンが酸素で完全にかこ
まれて安定カコンプレックスとなっている。
ムコンプレックスの赤外純スペクトル及びＸ−線回折パ
ターンを比較することによシ、上記コンプレックス（１
）は単一化合物といえるものであシ、２つの前駆体の混
合物ではない。理論的々制限を加えるものでは力いが、
ナトリウム原子の電子の外殻はバルプロン酸イオンとパ
ルプロエートイオンの両者の酸素原子に配位して満され
ておシ、その結果ナトリウムイオンが酸素で完全にかこ
まれて安定カコンプレックスとなっている。
前記米国出願で述べたが、対応するカリウムコンプレッ
クス製造の試みは（他のアルカリ及びアルカリ土類金属
と同様〕失敗した＠特に２モルのバルプロン酸を１モル
のＫＯＨと反応させた生成物は極めて吸湿性だった。
クス製造の試みは（他のアルカリ及びアルカリ土類金属
と同様〕失敗した＠特に２モルのバルプロン酸を１モル
のＫＯＨと反応させた生成物は極めて吸湿性だった。
同様の分析によシ、カリウムの場合には１２の電子がそ
の４＃１及び３ｄ軌道を満たす必要があることが判る。
の４＃１及び３ｄ軌道を満たす必要があることが判る。
２モルのバルプロン酸はカリウムの外殻電子を完全には
満たず、１２の必要々電子のうちの８個を供給するだけ
力ので、残りの４個の電子は２分子の水から供給せねば
なら寿い。当業者に明らかガように、これは共役圏を完
成し７コンプレツクスを吸湿性にするために２モルの水
が存在せねばならないことを意味する。この吸湿性コン
プレックスは次のように表わしうる。
満たず、１２の必要々電子のうちの８個を供給するだけ
力ので、残りの４個の電子は２分子の水から供給せねば
なら寿い。当業者に明らかガように、これは共役圏を完
成し７コンプレツクスを吸湿性にするために２モルの水
が存在せねばならないことを意味する。この吸湿性コン
プレックスは次のように表わしうる。
セシウムとルビジウムは共に非占有ｄ軌道を有している
点でカリウム原子構造が類似している。
点でカリウム原子構造が類似している。
従って本発明の目的は安定且つ非吸湿性のカリウム、ル
ビジウム及びセシウムのバルプロン酸塩を提供すること
にある。
ビジウム及びセシウムのバルプロン酸塩を提供すること
にある。
本発明の他の目的は固体で結晶性の安定々投与量形態に
調剤しうるカリウム、セシウム及びルビジウムの酸塩を
提供することにある。
調剤しうるカリウム、セシウム及びルビジウムの酸塩を
提供することにある。
本発明はバルプロン酸とカリウム、セシウム及びルビジ
ウムの間の安定なコンプレックスが４モルのバルプロン
酸と１モルのアルカリ金属イオンとの結合でつくられる
ことを見出した点に特徴を有する。理論的な制限を加え
るものではないが、各アルカリ金属カチオンに対し４個
のバルプロン酸グループの存在がアルカリ金網原子の３
ｄ軌道を完全に満し安定カ豚子軌道を形成する。バルプ
ロン酸とアルカリ金属イオンのモル比が４：１であるこ
とは本発明の実施にとって臨界的である９４モルよシ少
ないバルプロン酸が１モルのアルカリ金属イオンと結合
するとアルカリ金属の３ｄ軌道は満たされず、水をとシ
込んだコンプレックスによってはじめて満たされること
になシ、その結果吸湿性となる。
ウムの間の安定なコンプレックスが４モルのバルプロン
酸と１モルのアルカリ金属イオンとの結合でつくられる
ことを見出した点に特徴を有する。理論的な制限を加え
るものではないが、各アルカリ金属カチオンに対し４個
のバルプロン酸グループの存在がアルカリ金網原子の３
ｄ軌道を完全に満し安定カ豚子軌道を形成する。バルプ
ロン酸とアルカリ金属イオンのモル比が４：１であるこ
とは本発明の実施にとって臨界的である９４モルよシ少
ないバルプロン酸が１モルのアルカリ金属イオンと結合
するとアルカリ金属の３ｄ軌道は満たされず、水をとシ
込んだコンプレックスによってはじめて満たされること
になシ、その結果吸湿性となる。
本発明の化合物は明瞭な化学物質であり、結晶性を有し
はつきシとした物理的及び化学的性質を有する。
はつきシとした物理的及び化学的性質を有する。
理論的な制限を加えるものではないが、がくして得られ
るコンプレックスは次の構造を有すると考えられる。
るコンプレックスは次の構造を有すると考えられる。
ここでＭはカリウム、セシウム又はルビジウムカチオン
である。
である。
これらの化合物は対応するナトリウム塩がアルカリ金属
缶モル当すわずか２モルのバルプロン酸を与えるのに対
し４モルのバルプロン酸を与えるのであシ、対応するナ
トリウム塩よシもすぐれている。ナトリウム塩と異なシ
、本発明の塩は重合体ではない。
缶モル当すわずか２モルのバルプロン酸を与えるのに対
し４モルのバルプロン酸を与えるのであシ、対応するナ
トリウム塩よシもすぐれている。ナトリウム塩と異なシ
、本発明の塩は重合体ではない。
本発明の新規地はカリウム、セシウム又はルビジウムの
相当するアルカリ金属水酸化物１モルを４モルのバルプ
ロン酸と水性媒体中で反応させ、次いで水を除いて徊ら
れた結晶性コンプレックスを回収することにょ傾製造で
きる。
相当するアルカリ金属水酸化物１モルを４モルのバルプ
ロン酸と水性媒体中で反応させ、次いで水を除いて徊ら
れた結晶性コンプレックスを回収することにょ傾製造で
きる。
当業者に理解されるように、ジエチル酢酸等の少量の他
の脂肪酸の添加ないし混入は生成するコンプレックスを
本質的に変えるものではない□１モル又はそれ以上のバ
ルプロン酸が生物学的に不活性な酸で単純に置換したも
のとなシうる。
の脂肪酸の添加ないし混入は生成するコンプレックスを
本質的に変えるものではない□１モル又はそれ以上のバ
ルプロン酸が生物学的に不活性な酸で単純に置換したも
のとなシうる。
得られるコンプレックスは１モルのアルカリ金属パルプ
ロエートと３モルのバルプロン酸から形成される０これ
らの塩はてんかん発作又はけいれんの治療に有用であり
、通常、単独又は米国特許第３，３２５，３６１号に基
づくような１又は２以上の製薬上許容しうる稀釈剤と組
合せて固体投与形態に調剤される。代表的な稀釈剤又は
賦型剤にはでんぷん、タルク粉、潤滑剤、崩解剤、香料
、着色剤等がある。
ロエートと３モルのバルプロン酸から形成される０これ
らの塩はてんかん発作又はけいれんの治療に有用であり
、通常、単独又は米国特許第３，３２５，３６１号に基
づくような１又は２以上の製薬上許容しうる稀釈剤と組
合せて固体投与形態に調剤される。代表的な稀釈剤又は
賦型剤にはでんぷん、タルク粉、潤滑剤、崩解剤、香料
、着色剤等がある。
本発明の化合物をてんかん発作又はけいれんの治療に用
いる際には、バルプロン酸として、１〜１００η／人体
り好ましくは１６〜６４η／人体Ｋｆ／日投与される。
いる際には、バルプロン酸として、１〜１００η／人体
り好ましくは１６〜６４η／人体Ｋｆ／日投与される。
次に実施例で本発明を説明するが、これは本発明を制限
するものではない。
するものではない。
例１
この例はバルプロン酸のカリウム塩の製造例である。
１モルのＫＯＨ（５６，１０ｔ ）を、捜拌様と加熱マ
ントル付きの５００−フラスコ中の１００−の水に溶か
した。
ントル付きの５００−フラスコ中の１００−の水に溶か
した。
４モルのバルプロン＠（５７６，８４ｆ）を加え生成混
合物を摺拌し沸点まで加熱した。
合物を摺拌し沸点まで加熱した。
水を約２時間かけて水を留去し、フラスコ中の残渣を固
化させた。この固体を分離し、ヘキサンに溶かして乾燥
し、無水硅酸す） ＩＪウムを用いて更に乾燥し、ｒ過
し、次いでヘキサンを蒸発させた。
化させた。この固体を分離し、ヘキサンに溶かして乾燥
し、無水硅酸す） ＩＪウムを用いて更に乾燥し、ｒ過
し、次いでヘキサンを蒸発させた。
得られた化合物は分子量６１８で、融点５６．６℃を有
する。これは対応するナトリウム塩よシかなり低融漬で
あシ、カリウム塩のモノマー構造を裏付けている。
する。これは対応するナトリウム塩よシかなり低融漬で
あシ、カリウム塩のモノマー構造を裏付けている。
例２
この例はセシウム塩の製造例である０
例１と同様の方法を用いて１モルのＣｓ０Ｈ（１４９，
９２２〕を４モルのバルプロン酸と反応させた。
９２２〕を４モルのバルプロン酸と反応させた。
反応生成物を例１に記載の方法で回収し、−構造側を有
するＣＳ＜バルプロン’？りｓ（パルプロエート〕 で
あることを確認した。
するＣＳ＜バルプロン’？りｓ（パルプロエート〕 で
あることを確認した。
例３
この例はルビジウム塩の製造例である。
例１と同様の方法を用いて１モルのＲｂ０Ｈ（１０２，
４９ｆ）を４モルのバルプロン酸と反応させた。
４９ｆ）を４モルのバルプロン酸と反応させた。
反応生成物を例１に記載の方法で回収し、構造（至）を
有するＲｈ（バルプロン酸〕３（パルプロエート〕であ
ることを確認した。
有するＲｈ（バルプロン酸〕３（パルプロエート〕であ
ることを確認した。
本発明の技術思想からけづれ々い限り、製法、調剤、使
用等に多くの変更が可能であることが理解されるべきで
おる０ 出願人 アボット ラボラドリース゛
用等に多くの変更が可能であることが理解されるべきで
おる０ 出願人 アボット ラボラドリース゛
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 Ｍパルプロエート・３バルプロン酸 ここでＭＦｉＫ、Ｃｓ及びＲｂからガる群から選ばれた
アルカリ金属である、にて示される化合物。 ２、Ｍがカリウムである特許請求の範囲第１項記載の化
合物０ ３、式 Ｍパルプロエート・３バルプロン酸 ここでＭｔｉＫ、ＣＢ及びＲｈからなる群から選ばれた
アルカリ金属である、にて示される化合物を有効成分と
するてんかん発作及びけいれん用治療剤。 ４、Ｍがカリウムである特許請求の範囲第３項記載の治
療斎１ｎ ５、経口投与形態である特許請求の範囲第３項記載の治
療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/545,710 US4558070A (en) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | Acid salts of valproic acid |
| US545710 | 1983-10-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60120832A true JPS60120832A (ja) | 1985-06-28 |
Family
ID=24177258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59223102A Pending JPS60120832A (ja) | 1983-10-26 | 1984-10-25 | バルプロン酸の酸塩 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4558070A (ja) |
| EP (1) | EP0143271B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60120832A (ja) |
| CA (1) | CA1241661A (ja) |
| DE (1) | DE3470415D1 (ja) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5212326A (en) * | 1979-08-20 | 1993-05-18 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
| US4988731A (en) * | 1979-08-20 | 1991-01-29 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
| IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
| DE3709230A1 (de) * | 1987-03-20 | 1988-10-06 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Neues calciumsalz der valproinsaeure |
| FR2643556B1 (fr) * | 1989-02-27 | 1993-03-05 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique a liberation prolongee d'acide valproique |
| GB9313444D0 (en) * | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Knowsley Contract Chem Ltd | Production of metal salts |
| US6313106B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-06 | D-Pharm Ltd. | Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof |
| US20020103110A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Spitzer A. Robert | System and method for rectal administration of medication for treatment of migraines |
| US6610326B2 (en) * | 2001-02-16 | 2003-08-26 | Andrx Corporation | Divalproex sodium tablets |
| US20040191803A1 (en) | 2002-11-22 | 2004-09-30 | Michela Gallagher | Target for therapy of cognitive impairment |
| US7713550B2 (en) * | 2004-06-15 | 2010-05-11 | Andrx Corporation | Controlled release sodium valproate formulation |
| US20050276849A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Nilobon Podhipleux | Sustained release dosage forms |
| US20050276848A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Nilobon Podhipleux | Sustained release neutralized divalproex sodium |
| DE102005029093A1 (de) * | 2005-06-23 | 2007-01-18 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung eines Amins |
| DK3260118T3 (da) * | 2008-10-16 | 2021-04-19 | Univ Johns Hopkins | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
| US8729300B2 (en) * | 2009-08-11 | 2014-05-20 | Sci Pharmtech, Inc. | Method for preparing metal salt of valproic acid |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CA2904767C (en) | 2013-03-15 | 2022-06-21 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2016191288A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-12-01 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1074978A (fr) * | 1953-02-21 | 1954-10-11 | Procédé de purification de l'acide diéthylacétique | |
| FR2442M (fr) * | 1962-10-17 | 1964-04-06 | Henry Eugene | L'acide dipropylacétique et ses dérivés en tant que nouveuax médicaments dépresseurs du systeme nerveux central. |
| CA1136151A (en) * | 1979-08-20 | 1982-11-23 | Abbott Laboratories | Mixed salt of valproic acid |
-
1983
- 1983-10-26 US US06/545,710 patent/US4558070A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-09-26 CA CA000464078A patent/CA1241661A/en not_active Expired
- 1984-10-01 DE DE8484111701T patent/DE3470415D1/de not_active Expired
- 1984-10-01 EP EP84111701A patent/EP0143271B1/en not_active Expired
- 1984-10-25 JP JP59223102A patent/JPS60120832A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0143271A1 (en) | 1985-06-05 |
| EP0143271B1 (en) | 1988-04-13 |
| CA1241661A (en) | 1988-09-06 |
| DE3470415D1 (en) | 1988-05-19 |
| US4558070A (en) | 1985-12-10 |
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