JPS61194095A - （１，２‐ジフエニル‐エチレンジアミン）‐白金（２）錯体、その製法及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

（１，２‐ジフエニル‐エチレンジアミン）‐白金（２）錯体、その製法及び該化合物を含有する抗腫瘍剤

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JPS61194095A
JPS61194095A JP61037538A JP3753886A JPS61194095A JP S61194095 A JPS61194095 A JP S61194095A JP 61037538 A JP61037538 A JP 61037538A JP 3753886 A JP3753886 A JP 3753886A JP S61194095 A JPS61194095 A JP S61194095A
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platinum
alkanesulfonyloxy
trihalogenmethyl
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JP61037538A
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ヘルムート・シエーネンベルガー
エルヴイン・フオン・アンゲラー
ヨハン・カール
マルガレータ・イエネルヴアイン
ユルゲン・エンゲル
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Asta Medica GmbH
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Asta Werke AG Chemische Fabrik
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明！’！、（１，２−ジ、ｙエニルーエチレンジア
ミン）−白金（Ｉｌ）錯体、そのＪＩＥ及び該化合’＊
”ｖ含Ｍする抗腫瘍剤に圓する。
従来の技術 西ドイツ国時計出願開第３４０５＋５１１号明細豊から
、抗腫動作用化合物が公知である。該化合物は、一般式
： ％式％ 〔８式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同じか又は異
なっておりかつ水素原子、ヒドロキシ基、０１−〇−ア
ルコキシ基、場合によりハロゲン原子又ｈ　Ｃ１−４−
アルカンスルボニルオキシ基ニよって置倭すれた０２〜
６−アルカノイルオキシ基を表わし、この場合基”１　
、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つは水素原子でな
く、かつＸは生理学的に１−容される隘イオンの等価す
を表わす〕で示される（１，２−ジフェニルーエチレン
ジアミンンー白金（…）錯化合物が該当する。
発明の構成 本発明によれは、一般式： 〔式中、Ｒ７は水素原子又はｃｌ−６−アルキル基ン表
わしかつＲ２はハロゲン原子を表わしかつ基Ｒ１、Ｒ５
、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同じか又は異なっておりかつ水
＊原子、ハロゲン原子＼　トリハロゲンメチル基、０１
〜６−アルキル基＼　ヒドロキシ基＼　０１〜６−アル
キル基、ヒドロキシ基、０１〜６−アルコキシ基、又は
ハロゲン原子又は０１〜４−アルカンスルホニルオキシ
基によってｉｔ換されていてもよい０２〜６−フルカノ
イルオキシ基１ｆｔ表わすか、又はＲ２は４位において
ヒドロキシ基、Ｃ１〜６−アルコキシ基、又社ハロ１’
　：／Ｎ子又ｎ　ｃよ〜、−アルカンスルホ、ニルオキ
シによって置換されていてもよい０２〜６−アルカノイ
ルオキシ基を表わしかつこの場合には基″Ｒ１及びＲ３
はフェニル基の２位及び６位にあって、同じか又は異な
っており、かつハロゲン原子、トリハロゲンメチル基、
０１〜６−アルキル基、ヒドロキシ基、０１〜６−アル
コキシ基、又はハロゲンｇ　子Ｘ　ｔｔｌ　Ｃ１〜４−
フルカンスルホニルオキシ基によって置換されていても
よい０２〜６−アルカノイルオキシ基を表わし、この場
合Ｒ５がハロゲン原子、トリフ１０デンメチル基又は０
１〜６−アルキル基である場合には、Ｒａ扛氷水系原子
あってもよく、かつ基Ｒ，、Ｒ，及びＲ６は同じか又は
異なっておりかつ水素原子、ハロゲン原子、トリハロゲ
ンメチル基、０１〜６−アルキル基、ヒドロキシ基、０
１−〇−アルコキシ基、又はハロゲン原子又はＣ１−４
−アルカンスルホニルオキシ基によって［挾すれていて
もよい０２〜６−アルカノイルオキシ基を表わし、かつ
Ｘは生理学的に計容される隙イオンの当価物ヲ表わす〕
で示される（１．２−ジフェニル−エチレンジアミン）
−白金（ＩＩ）錯体が提供される。
発明の作用及び効果 本発明による新規化合Ｐ＠は、良好な相容性と同時に優
れた抗に瘍作用ヲ肩する。この作用は特に以下の動物及
び細胞培養モデル；マウス白血病Ｐ　３８８、ホルモン
非依存性のヒトの乳癌細胞系統ＭＤＡ　−ＭＢ　２３１
　、ホルモン依存性のヒトの乳癌細胞糸［ＭＣＦ　７　
、ホルモン依存性のマウス乳癌ＭＸＴ、　　ＤＭＢＡ誘
発ホルモン依存性のラッテ乳ｉ　（ＤＭＢＡ−ジメチル
ベンズ〔ａ〕−アントラセン）において立証された。
本発明による化合物は、既存の癌細胞の生長並びに−！
た新規癌細胞の形成を阻止又は抑制し、支に既存の癌細
１１１８Ｙ破壊するか又は七の退化を惹起しかつ転移の
発生ン阻止又は衰退する。
公知化合物に比較して、本発明による化合物はより良好
ないしはＭ利な抗腫跡作用ｔ′示す。
例えは、本発明による、Ｒ２がハロゲン原子を表わす（
基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つはハロゲン原子乞表わす
、第１７貞記載の式参照）化合物は、ホルモン非依存性
癌、例えばマウス白血病Ｐ６８８及びホルモン非依存性
のヒトの乳癌細胞系列ＭＤＡ　−ＭＢ　２３１に対して
公知化合物よりも艮好な作用をＭする。
Ｒ２がヒドロキシ基、０１〜６−アルコキシ基又は０２
−６−アルカノイルオキシ基Ｙ：表わス（例えは第１５
頁の参照）本発明化合ｖｌＪは、エストロデン摂受体陽
性癌、特にホルモン依存性マウス乳癌ＭＸＴ　ＸＤＭＢ
Ａ誘発ホルモン依存性ラッテ乳う及びホルモン依存性の
ヒトの乳癌細胞系統ＭＣＦ　７に対して特殊な効果を有
する０この＠肥ホルモン依存性帰に対する効果ｔユ公知
化合吻に比較して者しく強力である。
更にまた第１５員に記載の一般式で示される本発明によ
る化合物は、ホルモン非依存性癌、例えはマウス白血病
Ｐ６８８及びホルモン非依存性のヒトの乳癌細胞系統Ｍ
ＤＡ　−ＭＢ　２３１に対する作用ヲ肩する、しかもこ
の作用は以下の第１７員に記載のハロゲン化合物に比較
して僅かに優れている。
Ｒ２がヒドロキシ基、Ｃ１−６−アルコキシ基又は０２
〜６−プルカメイル基？表わす（９１＋えは第１５負の
式浴照）本発明による化合物のエストロデン摂受体陽性
腫瘍（例えはホルモン依存性乳癌）に対する曖れた作用
は、以下の機構に起因する： １、　該化合物は内因性（すなわち個体固有の〕エスト
ロゲンと癌細胞のエストロゲン摂受体に対する結合に競
合する。それにより内因性エストロゲンの腫瘍生長刺激
効果を抑制する。
２、　ニストロダン摂受体の錯体分子の結合により、顧
腸細胞の細胞核への搬送が容易化される。
このプロセスにより、作用特異性に畜与する富化作用が
可能となる。該錯体分子はＸ−（離脱基）の分離の下で
白金原子を介してＤＮＡ　（デスオキシリボ核酸）に結
合する。それにより、ＤＮＡで進行する合成過程（特に
ＤＮＡ　＠成）が遮断され、ひいては腫瘍生長が抑制さ
れる。この場合には、付加的な細胞性塞栓固有性が問題
となる。
特に重要な本発明による化合物は、以下の式％式％： 上記式中、個々のＲ１〜Ｒ，は例えは以下のものＹ：表
わす： Ｒ２＝＝ＯＨ，Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によりハロ
ゲン又ハ０１〜４−アルカンスルホニルオキシによって
置換された０２〜６−アルツイルオキシ基 Ｒ１、Ｒ３■ハロｒン、トリハロゲンメチル、００〜６
−アルキル、ＯＨ，Ｃ１〜６−アルコキシ、場合により
ハロゲン又は０１〜番−アルカンスルホニルオキシによ
って置換すれた０２〜６−アルカノイルオキシ基、この
場合Ｒ３がハロゲン、トリハロゲンメチル又はｃｌ〜６
−アルキルである場合には、Ｒ１は水素原子であってよ
い。
Ｒ４、Ｒ５、ＲＩ３−）（、ハＯ’）”　ン、トリハロ
ゲンメチル、Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ，０１〜６−ア
ルコキシ、場合によりハロゲン又は０１〜４−アルカン
スルホニルオキシによって置換された０２〜６−アルカ
ノイルオキシ基；例えばＲ４は有利には４位の、ハロゲ
ン原子（Ｆ、　　（’ｌ、Ｂｒ　）であり、かつＲ５及
びＲ６は水系原子であるか、又Ｒ４はＲ２と同じものＹ
表わしかつ４位に存在し、かつＲ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ
６はハロゲン原子を表わｔ（有利には夫々２．６位に存
在する）。
ＲツーＨ又はＣ１〜６−アルキル 上記化合物においては、例えばメン形が特に極めて有効
である。
本発明による別の重要な化合物は、以下の式％式％： 上記式において、例えは基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なく
とも１つはハロゲン原子（例えばＦｌＣｌ又はＢｒ、有
利には６又は４位〕を表わし、別の基Ｒ２及びＲ３は同
じか又は異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原
子ヲ表わし、一方基Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同じか又は異
なっておりかつ全、て水系原子を衣わ丁か又は同様に水
素原子又はハロＦ１１　ｙ原子（例えばＦ’ＸＣ１又は
Ｂｒ　）ｔｆｊ、わし、この場合ハロゲン原子は１利に
は６又ｔ！４位に存在しかつ有利にはＩｋ　Ｒ４、Ｒ５
又はＲ６の少なくとも１つはハロゲン原子乞表わす。
この場合も、特に両者のフェニル環が同じ置換基によっ
て対称的に１！遺されている化合物が該当する。
このような化合物においては、一般にラセミ体が最も上
動である。
以下の記載は本発明の有利な実施態様に関する。
０１〜６−アルキル基、完全なアルコキシ基及び０２〜
６−アルカノイルオキシ基は面鏡状又は枝分れ鎖状であ
ってよくかつ有利には１〜４個の炭素原子から成る。ア
ルカノイルオキシ基としては、特にアセトキシ基が該当
する。アルカノイルオキシ基は１　（ｔａ以上（例えば
１〜６伽、有利には１〜６個）の、同じか又は異なった
ハロゲン原子を宮杢することが８きる。特に１、２又は
６個のハロゲン原子は炭素原子、有利にはα−炭素原子
に存在する。更に、ハロゲン原子並びにアルカンスルホ
ニルオキシ基は有利にはアルカノイルオキシ基のβ位に
存在する。例えばメタン−又はエタンスルホニルオキシ
基が該当する。ハロゲン置換基としては、特に弗素、塩
素及び／又は臭素が該当する。トリハロゲンメチル基と
しては、特にトリフルオルメチルが該当する。Ｉｔ撲基
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は有利にはフェニル基の４及び／又
は２位に存在する。基Ｒ，、Ｒ，又はＲ６の１つが水素
原子である場合には、２髄の別のｉｉ換基は１利にはフ
ェニル基の２．４位にも存在する。基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５、Ｒ６又はＲ，の１つ以上がアルキル基ヲ表わす
場合には、有利にはメチル基、エチル基、インプロピル
基又はブチル基が該当する。白金官有５員環の両者の鴛
索原子のＲフは同じものを表わすことができるが、しか
しまた一方のＮ原子のＲ？が水系原子であシかつ他方の
Ｎ原子のＲ，がＣ１〜６−アルキル基であることも可能
である。
Ｒ２かＮｉｌ　＊己のものを表わしかつＲ１とＲ３が筒
じか又は異なっておりかつ塩素、弗素、臭素、沃素、ト
リフルオルメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、インブチル又はｔ−ブチルを表わし、
この場合基Ｒ１又はＲ３の一方又は両者は水系原子であ
ってよくかつフェニル基ｉ、１ｉｋｅ基Ｒ４、Ｒ３及び
Ｒ６で−じ形式（基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３でのフェニル基
に対する対称的置換）でｉｌｔ換された、式■の化合物
は特に好ましい作用を有する。更に、Ｒ２が前記のもの
を表わしかつ基Ｒ１及びＲ３が前記のものヲ表わしかつ
右側のフェニル基が今や、基Ｒ４、Ｒ５及びＲ６につい
て記載したものと同じものを表わすという条件付さで基
Ｒ１％Ｒ２及びＲ３で置換されている化合物が重要であ
シ、この場合Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は有利には以下のもの
を表わす：水素原子、ヒドロキシ又はハロゲン原子；こ
の場合基Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の少なくとも１つはハロゲ
ン原子又はヒドロキシ基であり、一方その他の２つは水
素原子であるか、又は全ての基Ｒ，、Ｒ５及びＲ６は水
素原子である。
基Ｘは公知のかつ常用の生理学的に許容されかつ製薬学
的に使用可能な１価又は多価の酸の陰イオンである。特
に例えは以下の酸の陰イオンが該当する：　ＨＢｒ　、
　’ＨＩＪ、ＨＪ　ＳＨＦ　％　ＨＮＯ３、ＨｇＳＯ４
（８０４−）　、Ｈ３ＰＯ４（Ｈ’０４−）、Ｈ２Ｃ０
３（Ｃ０３″″−）、カンフルスルホン酸、脂肪族又は
芳香族スルホン酸、例えば０１〜６−アルキルスルホン
酸（例えばメタンスルホン酸、エタン−、フロパン−又
はヘキサンスルホンり、ベンゼン−又はナフタリンスル
ホン酸、これらは場合によりメチル基によって１個又は
２個所で置換されていてもよい（トルエンスルホン酸、
特に〇−又はｐ−）ルエンスルホン酸）；場合によりハ
ロゲン原子（特にＣ’ｌ、？）によって１個、２個又は
６個所で置換された脂肪族０１〜４−モノカルざン酸、
例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、ジクロ
ル酢酸、トリフルオル酢ヒ、トリクロル酢酸；場合によ
り二１結合を含有する脂肪族ｃｇ−１ｘ−ジカルボン酸
、例えばシュウ酸、マロン酸、２−アミノマロン酸、２
位でベンジル基又は１又は２個のＣ工〜４−アルキル基
によって置換されたマロン酸、マレイン酸、フマル酸、
コハク酸；２〜６、特に２〜３個の炭素原子Ｙ−’Ｆｒ
する脂肪族モノヒドロキシ−及びジヒドロキシ−モノカ
ルボン酸、この場合には有利にはα−モノヒドキシカル
ボン酸、例えば乳酸、グリセリン酸又はグリコール酸が
該当する；６〜８個、特に６〜６個の炭素原子を肩する
脂肪族モノヒドロキシ−及びジヒドロキシ−、ジー及び
トリカルボン酸例えはリンゴ酸、酒石醗、マロン酸（こ
れは中央位置の炭素原子でヒドロキシ基及び場合によシ
ｃ１〜４−アルキル基によって置換されていてもよい）
、インクエン酸又はクエン酸；場合にょジカルボキシ基
（％に４位で）置換すれたフタル酸；グルコン酸；グル
クロン酸；天然のα−アミノ酸（例えばＬ−アスパライ
ン酸）；１＋１−シ／ロブタンジカルボン酸：オルガノ
Ｍ機酸、例えばアルドーゼ及びケトーゼ燐酸（例えは相
応する−及び二燐酸）例えはアルドーザ−６−燐酸例え
ばＤ−又はＬ−グルコース−６−燐酸、α−Ｄ−グルコ
ースー１−燐酸、Ｄ−フルクトース−６−燐酸、Ｄ−ガ
ラクトース−６−燐酸、Ｄ−リボース−５−燐酸、Ｄ−
フルクトース−１，６−二燐酸；グリセリン燐酸（この
場合には燐酸基は末端位のグリセリン酸素原子の１つ又
は中央位のグリセリンｆＩ！紫原子に結合されている）
例え＆１α−り、Ｌ−グリセリン＃酸、β−グリセリン
燐酸；Ｎ−ホスホノアセチル−アスパラギン酸。
更に、陰イオンＸのための酸としては以下のものが該当
する：１個以上のカルボキシ基並びにまたなお０１−４
−アルコキシ基及び／又はヒドロキシ基乞含有する芳香
族カルざン酸。芳香族基（例えはベンゼン環）に多数の
カルボキシ基か存在する場合には、少なくとも２伽のカ
ルボキシ基は有利には相互に隣接位に存在する。
ベンゼン環は例えば４又は５個のカルボキシ基を含有す
る場合には、ベンゼンカルボン酸陰イオン１モル当り白
金成分２モルを含有する錯体な生成することができる。
２個の隣接したカルボキシ基は白金成分夫々１モルを中
和する、従って例えはベンゼンペンタカルボン酸の場合
には１及び２位並びに４及び５位のカルボキシル基白金
成分夫々１モル（従って、合して２モル）を飽和し、一
方遊離した３位のカルボキシル基は遊離しているか又は
生理学的に計容される陽イオン（例えばアルカリ金属陽
イオン、特にナトリウム陽イオン）との塩形で存在する
。このことは極く一般的には、陰イオンＸが白金の飽和
の丸めに使用されないなお付加的な酸官能性を有する場
合に当てはまる。同様なことはベンゼンヘキサカルボン
酸の場合にも当てはまる、この場合にも場合によりこの
酸の１モルは白金成分の６モルを飽和させることができ
る。
このような酸の例は、ベンゼン七ノカルポン酸、ベンゼ
ンジカルボン酸、ベンゼントリカルボン酸（例えばトリ
メリットｒＩＲ）、ベンゼンテトラカルボン酸、ベンゼ
ンペンタカルボン酸、ベンゼンヘキサカルボン酸；シリ
ンガ酸、オロト酸である。
同様に、陰イオンＸを形成する酸としては、アミノ酸又
は塩基性アミノ基が酸基によって中和されたアミノ［誘
導体が該当する。この場合には、例えは以下の構造式： ％式％ 〔式中、ｙは水素原子、フェニル基、インドリル−（６
）−メチル基、イミダゾリル−（４）−メチル基、０１
〜ｌｏ−アルキル基、又はヒドロキシ基、カルボキシ基
、０１〜６−アルコキシ基、メルカプト基、０１−６−
アルキルチオ基、フェニル基、ヒＶ口キシフェニルＭ、
０２−６−アルカノイルアミノ基又ハＣ１〜６−アルコ
キシカルニル基によって置換された０１〜１゜−アルキ
ル基を表わす〕で示されるアミノ酸が該当する。
この場合、２位の塩基性アミノ基は常用のアミノ酸保護
基、例えば０２−６−アルカノイル基又はブチルオキシ
カルボニル基によって中和（アシル化）されている。前
記式において、ｙがアルキル基である場合には、例えは
残留分子を肩するアルキル基の結合位置から数えて、２
゜３、　４．　５又は６位に０２〜６−フルカノイルア
ミノ基、イミダゾリル−（４）−メチル基又はインドリ
ル−（６）−メチル基を含有するＣ１〜６−アルキル基
が該当する。このようなアミノ酸の例は、ロイシン（有
利にはＤ及びＬ形）、バリン（有利にはＤ及びＬ形）、
フェニルアラニン（有利にはＤ及びＬ形）、フェニルグ
リシン（Ｔｉ利にはＤ及びＬ形）、アラニンＣｆＫ利に
はＤ及びＬ形）、インロイシン（有利にはＤ及びＬ形）
、アスパライン（有利にはＤ及びＬ形）、リシン（有利
にはＤ及びＬ形）、トリプトファン（有利にはＤ及びＬ
形）、チロシン（有利にはＤ及びＬ形）、オルニチン（
有利にはＤ及びＬ形）である。
この場合、塩基性アミン基は常用のアシルアミノ保護基
、特にアセチル基又はプチルオキシカルメニル基によっ
てブロックされている。
式Ｉはまた可能なエナンチオマー及びジアステレオマー
を包含する。化合物がラセミ体である場合には、これら
は自体公知方法で、例えは光学活性１２を用いて光学活
性異性体に分離することもできる。しかしまた、最初か
らエナンチオマー又は場合によりまたジアステレオマー
の出発物質を使用することも可能であシ、この場合には
最終生成物として相応する純粋な光学活性もしくはジア
ステレオマー化合物が得られる。
基Ｘの構造とは無関係に既に１．２−ジフェニル−エチ
レンジアミン分は２個の不斉炭素原子′ｌｔ石する、従
ってラセミ形又は左もしくは右旋形又はメン形で存在す
ることができる。付加的な形は基ＫＯ種々のエナンチオ
マー又はジアステレオマーによって生成する。１，２−
ジフェニル−エチレンジアミン分の両者の不斉中心で同
じく配位された錯体が特に良好な作用なＭする。
白金原子の幾何学的構造に関しては、式ｌの本発明によ
る化合物は常にシス化合物である。
出発アミン…は例えばラセミ体として、メン化合物とし
て、純粋な右又は左旋形として又はさもなければジアス
テレオマー形で使用される。
これらの配ｔに白金錯体な製造する除も維持される。
本発明による化合物Ｉの製法は、浴剤中で０〜９０’Ｃ
Ｘ肩利には１０〜６０℃、特に２０〜５０℃の温度で実
施する０とができる。溶剤としては、例えば水、Ｃ１〜
６−アルカノール（メタノール、エタノール、ｔ−ブタ
ノール）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジエチレンクリコールジメチル
エーテル並びにこれらの溶剤の混合物、特に水との混合
９１Ｊが該当する。
両者の反応成分（白金化合物及び化合物Ｕ）は、当量で
使用するのが有利である。反応浴准の出値は５〜７、′
有利にはＰ）（６であるべきである。−僅の調整は、特
にアルカリ金属、有利な水性カセイソーダもしくはカセ
イカリ治液な添加することにより又は例えばまた炭酸ナ
トリウムを用いて行うことができる。
テトラハロゲン白金（Ｕ）化合物（酸並びに錯塩）とし
ては、相応するテトラクロル−、テトラブロム−及びテ
トラヨード化合物が該当する。
白金（…）ハロゲン化物を出発取分として使用する場合
には、同じ７１０デン原子が該当する。
１価の陽イオンとしては、アルカリ金属イオン、特にナ
トリウム及びカリウムが該当し、しかしまたリチウム、
ル♂ジウム、セシウム、又はタリウム塩、同様にＮＨ，
”、ＮＲ，十、ＰＲ４＋又はＡ３Ｒ４”　（該式中、Ｒ
はＣ１〜６−アルキル基又はフェニル基である）′ｌｊ
！：使用することもできる。
２価の陽イオンは、アルカリ土類金属イオン、特にＭｇ
　２＋又はＣａ　２　＋、更にＺｎ”＋であッテもよい
。白金（Ｕ）ハロゲン化物としては、例えばｐｔＣ１□
、ＰｔＢｒ２又はＰｔＪ　２が該当する。
化合物■はジアミンの形又は酸付加塩の形、例えば−塩
酸塩もしくは二塩酸塩、−又は二臭化水素酸塩、−又は
二沃化水素酸塩、又は別の常用の酸との塩として使用す
ることもできる。
特に、陰イオンが基Ｘ）ｋ形成する酸も該当する。
更に、ジアミンは酢酸塩又は二酢酸塩の形で使用するこ
とができ、この場合には場合によ、り反応成分の混合前
に塩化カリウム（例えば化合物ｆ１１モルに対ｌ−て２
モル）を加えることもできる。陶様に、ジアミン川はカ
ルボネートの形で使用することができる。
式ｌの化合物には、既存のフェノール性ヒドロキシ基ｔ
Ｃ１〜６−アルカノイル基によってアシル化することが
できる。こねらのアルカノイル基はハロゲン原子（例え
ばＣ１、Ｂｒ）又はＣ１−４−アルカンスルホニルオキ
シ基を含有することができる。このアシル化は例えは０
１〜６−アルカノイルハロゲン化物又ｉｌ＋、０１〜６
−カルボン酸の無水を用いて１０〜８０°０１２０〜６
０°Ｃの温度で常用の酸結合剤の存在下に実施すること
ができる。アルカノイルハロゲン化物又は無水物は、場
合により少なくとも１個のハロゲン原子又は少なくとも
１個の０１−４−アルカンスルホニルオキシ基を含有す
ることができる。酸結合剤としては、特に脂肪族第三級
アミン例えはジイソプロピルエチルアミンが該当する。
アシル化剤のための不活性浴剤もしくは懸濁剤としては
、例えは低級脂肪族ハロビン化炭化水素（クロロホルム
）、中性浴剤例えばアミド、脂肪ＨＣ１＝ａ−カルボン
酸の０１〜４−アルキルアミド及びｃｌ＋４−ジアルキ
ルアミＶ（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド）、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシド
又はこれらの物質の混合物が該当する。
しかしまた、アシル化は２相糸例えば水／クロロホルム
中でも実施することができ、この場合に虹アシル化され
た白金（川）錯体は一般に水相中にかつ酸塩化物と第三
級アミン（ジイソプロピルエチルアミンンの混合物はク
ロロホルム相内に存在する。アシル化された白金（１）
錯体は相応する陰イオ／を添加することによシ僅かに水
浴性の所望の一体に転化することができかつ濾別により
単離することができる。このごとは特に水相内にアシル
化されたジヒドロキシ−白金（ＩＩ）錯体が存在する際
に当てはまる。主として、２相系内でアシル化する際に
は式Ｉの白金錯体の陰イオンＸをアシル化の前に陰イオ
ン交換体乞用いてＯＨ−に交換するのが有利である、そ
れというの本相応するジヒドロキシ白金（Ｕ）錯体は良
好に水浴性であるからである。酸ハロゲン化物としては
、弔利には相応する塩化物、臭素化物及び場合により沃
素化物が該当する。
Ｃ１〜６−カルボン酸の無水物としては、特に対称形の
ｔＩ＆無水物が該当する。
リガンドＸの別のリガンドに対する交換は、例えば銀ハ
ロゲン化物沈殿により行うことができる。このためには
、例えばＸがハロゲン原子（塩素、臭素又は沃素）を表
わす式ｌのジハロｒノー（１，２−ジフェニル−エチレ
ンジアミンツー白金（ＩＩ）化合物Ｙ：溶剤又は懸濁剤
中で０〜９０℃、有利には１０〜５０’Ｃ，特に１５〜
２５℃の温度で、Ｘが相応するもの乞表わす別の酸の銀
塩と反応させる。しかしこの場合には、銀塩として硝酸
塩（例えは硝酸塩水溶液）ｙ！′使用することもできか
つ式： のイオン性ジアコ錯体が得られる。この錯体からは、多
く結合したリガンドの水は比較的高い親和性の陰イオン
（例えばＮａＣ１、Ｋｃｌ、ＮａＢｒ。
ＫＢｒの形のＣ１−１Ｂｒ″″又は酸又は塩、特にアル
カリ金楓塩の形のマロネート２−、クロルアセテート　
、オキサレート”、１．１−シクロブタンジカルボン酸
陰イオン２−）又はその他の罰記酸基Ｘによってｔｉｔ
換することができる。
同じ化合？！Ｉはまた当営のＨｘ及びニトレート不含の
白金錯体（これはＯＨ型の一イオン交換体、例えばドー
タｘ’）クス（Ｄｏｗｅｘ　）　ｉ　−８Ｘ？使用して
得られる）の反応によシ得ることができる。
離脱基（例えばｓ〇−一又はシュウ酸塩イオンに−）の
５Ｚ換は、スルフェート又はオキサレート−（１，２−
ジフェニルーエチレンジアミンンー白金（ｆｌ）化合物
の場合には、生成する錯体が水浴性であり、ひいては難
水浴性アルカリ土類金ｍ硫酸塩又はシュウ酸塩の分離が
可能である限り、所望のＸリガンド（例えばグリセ＋に
／＃ｌ）を金山するアルカリ土類金属塩との反応によっ
ても可能である。この方法のために適当なＸリガンドは
、有利にはヒＶロキシカルボン酸、スルホン酸、ハロゲ
ン酢酸、硝酸の陰イオンである。
化合ｍｌの製法のために挙げた浴剤又は懸濁剤は、交換
反応のためにも該当する（特に水及びジメチルホルムア
ミド並びに更にメタノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ルが適当である）。
交換反応は例えば−範囲６〜７で実施することができる
。
式■の開示されていない出発アミンの製造２式■の対称
的に置換されたフェニル基？肩する１、２−ジアリール
−エチレンジアミン（開示されていない）の製造、この
ためには以下の文献を引用する：１ジャーナル・オブ・
メデイシナル・ケミストリー（、Ｔｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　）”、１９
８２、第２５巻、１６７４〜１６７７頁；１ケミツシエ
・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　
）　１９７６年、第１０９巻、第１頁。
Ａ）式Ｈのヒドロキシ置換されたメン−及びａ　、１−
１　ｓ　２−ジアリールエチレンジアミンを製造するた
めのＢＢｒ３でのエーテル分離法当該のメトキシ置換さ
れたメン−又は（Ｌ、１−１．２−ジアリールエチレン
ジアミン５．５ミリモル′ｆｔ無水ＣＨ２０１２１５０
ｍ中に溶かしかつ一５０℃に冷却する。望索雰囲気下で
、三臭化硼素２２　ミＩＪモルχ加えかつこの温度で６
０分間攪拌する。室温で更に１８時間撹拌した後、過剰
のＢＢｒ　３を氷冷下で慎ｌにメタノールで加水分解し
かつ浴剤混合物を回転除去する。該残分χ水５０α中に
回収しかつ出値を飽和Ｎｌ！ＬＨＣＯ３浴液で−７に調
整する。吸引濾過し、水、エタノール及びＣＨ２Ｃｌ２
で洗浄しかつＰ２Ｏ５上で乾燥する。一般に、分析的に
純粋な生成物が得られる。例えば、例２．４．１０．１
２．１４．１６．２０．２１及び２４のための出発アミ
ンは上記のようにして得られた。
エステル分離は、例えは臭化水素［’Ｙ用いて以下ρ方
法で実施することもできる： 当該のメトキシ置換されたメン−１，２−ジアリールエ
チレンジアミンｏ、ｏ　ｉモル”ｋ４７％の）ｌＢｒ　
６Ｑ−中で２４〜４８時間還流下に加熱する。冷却後、
沈殿＠を吸引濾過し、極めて僅かな氷水で洗浄しかつ水
中に溶か丁。２０％のＮａＯＨ浴液を、析出したエチレ
ンジアミンがフェノし・−トとして再び溶解するまで加
える。濾過後、２　Ｎ　ａｃ１テＰ８７　ニｍ整Ｌ　カ
ッ沈殿物ｖａ引濾過する。水及びエタノールで洗浄しか
つ大体において分析的に純粋な生Ｉｙ、＠’ｌ　Ｐ２Ｏ
１５上で乾燥させる。
こうして、例えば例６．８及び１８のだめの出発アミン
が得られた。
Ｂ）メソ−メソ−シアず一コペ転位ン介する式■のメン
配置された１、２−ジアリールエチレンジアミンの一般
的製法 Ｎ　、　Ｎ’−ジサリシデンーメソー１，２−ジアリー
ルエチレンジアミン０．５モルフａ／２　ＮＨ２８０゜
又は半濃縞したＨ２ＳＯ４２００ｍｌ中に懸濁させる。
加水分解の際に遊離するサリシルアルデヒドを水蒸気蒸
留によって反応混合物から除去する。
留出物中にもはやアルデヒドが検出されなくなると、反
応溶液を静時に蓼過しかつ冷却後に慎ｌに２０％のＮＩ
ＬＯＨ浴液で−１１〜１２に調整する。沈殿物ｉ　ＣＨ
２Ｃｌ２で抽出し、合し九抽出物を水で洗浄しかつＭｇ
５Ｏ，上で乾燥する。沼剤ン、生ｇ物が析出χ−始する
まで十分に彊縮する。エーテル＃１０［１１７ビ加えか
つ冷蔵庫内で結晶させる。エチレンジアミンｙａ′吸引
譚過し、エーテルで洗浄しかつエタノール中で再結晶さ
せる。
相応するＮ　、　Ｎ’−ジサリシリデンーメン−１，２
−ジアリールエチレンジアミン（ジアデーコペ転位）は
、例えは以下の方法に基づき製造することができる：メ
ンー１，２−ビス−（２−ヒドロキシフェニル）−エチ
レンジアミンを式： の相応するベンズアルデヒド２当倉とアセトニトリル中
で還流下に加熱する。該懸濁液ン常に撹拌しかつ単一な
黄色の立方晶が形成されるまで（＃８Ｊ４〜５時間）沸
騰加熱する。浴剤の半分乞留去しかつ室温に冷却した後
、沈殿物を吸引濾過し、僅かなアセトニトリルで洗浄し
かつ真空乾燥器内でＰ２Ｏ５上で乾燥１゛る。例１５及
び１６のためには、相応する混合’ｍｖトルエン中で水
分離器に接続して２４時間還流下に加熱する。Ｎ　、　
Ｎ’−ジサリシリデンーメンー１，２−ビス（２，６−
シメチルー４−メトキシフェニル）エチレンジアミンと
転位しなかったジイミンＮ　、　Ｎ’−ビス（２，６−
シメチルー４−メトキシベンジリデン）−メン−１，２
−ビス（２−ヒドロキシフェニル）エチレンジアミンの
混合物だけン単離することができ、該混合物は更に分離
することなく更に反応させることができる。
Ｃ）変性したジアナーコペ転位を介する式■のｄ、ｌ−
配ｖｔ１，２−ジアリールエチレンジアミンの一較的合
成法 当該のＮ　、　Ｎ’−ジベンジリデン−メン−１゜２−
ジアリールエチレンジアミン０．１モルを、１ノの３首
フラスコ中で撹拌下に、結晶質が完全に浴融するまで、
その溶Ｍ温度に油浴中に保持する。、ｆｌＳＯ℃に冷却
した後、２　Ｎ　Ｈ２Ｓｏ４２５０ｄを加えかつ該懸濁
液？、アルデヒドがもはや移行しなくなるまで水蒸気蒸
留にかける。
清泄な苗液乞静時に濾過しかつ室温で１晩結晶化のため
に放置する。ラセミ体の１，２−ジアリールエチレンジ
アミンの結晶状二水累硫酸塩ヲ濾別しかつ僅かな氷冷し
た２Ｎ　Ｈ２ＳＯ４で後洗浄する。引＠さ、分液漏斗内
に２　Ｎ　ＮａＯＨ溶液を上に入れかつＣＨ２Ｃｌ、２
で抽出する。Ｍｇ８０．上で乾燥した後に、俗剤ン回転
除去しかつ七の油状残留分をエタノール中で再結晶させ
る。結晶困難な生成物の場合にｔユ、二塩酸塩はエーテ
ル性ＨＣＩで析出させることかでざる。濾液はメン配置
された１、２−ジアリールエチレンジアミンの二塩酸塩
を含有し、該ジアミンは方法Ｂに相応して杓単蝶するこ
とができる。
このようにして、例えは例６及び４の錯体のための出発
アミンが得られる。
この場合使用したＮ　、　Ｎ’−ジベンジリデン−メン
−１，２−ジアリールエチレンジアミンは例えは以下の
ようにして得ることができる。
夫々のメン−１，２−ジアリールエチレンジアミンをア
セトニトリルに浴かしかつ相応する、Ｂ）に記載のベン
ズアルデヒド２モル当量を加えた後に撹拌下に６時間加
熱する。冷却し、ビュヒナー漏斗で吸引濾過しかつ幾分
かのアセトニトリル及びアセトンで後洗浄する。乾燥器
内でＰ２Ｏ５上で乾燥させる。
Ｄ）ｉ、１→ｄ、１−−ジアデーコペ転位乞介するｄ、
ｌ−配ｔｌＷｊｌ　、　２−ジアリー／ｌ／　：Ｘ−チ
Ｌ／ンシ７ミンの一般的製法 ａ、’ｘ−１，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチ
レンジアミン２５ミリモルをメタノール２５０ｍ１中に
溶かしかつ相応する、Ｂに記載の、メタノールに沼かし
たベンズアルデヒド５０ミリモルに加える。該給液ン還
流下に２４時間加熱しかつ引続き沼剤を回転除去する。
油状の残留分はカラムクロマトグラフィーによシシリカ
ｒル６０を介して分離することかできる。
装填されたジイミン従合物は大抵は既にカラム上で加水
分解しかつ浴剤混合物の適当な遺択及び順序により異件
体不宮のｄ、１−生成物を単離することかでさる。エタ
ノール浴液にエーテル性ＨＣ１ン汀えるごとにより、ａ
　、１−１　＊　２−ジアリールエチレンジアミンは結
晶状で二塩酸塩として得ることができる。この方法によ
れは、例えば例１９による化合物のための出発アミンが
得られた。
Ｉ！ｉ）　　相応するベンズアルデヒドアルキルイミン
をテトラフェニルエタンジオールで還元的に二量体化す
ることによるＮ　、　Ｎ’−ジアルキル化１．２−ジア
リールエチレンジアミンの−ａｂ製法 ２−プロパツール２００ａ中の式： ％式％ のベンズアルデヒドアルキルイミン０．０４七ルと１．
１，２．２−テトラフェニルエタンジオール０．０４モ
ルの混合物ぞ２４時間還流下に加熱する。冷却した後、
沈殿物（メン異性体）を吸引濾過し、ＣＨ２Ｃ１Ｂ中に
俗かしかつ２　Ｎ　ＨＣｌで抽出する。水相’（（２Ｎ
　ＮａＯＨでアルカリ性にしかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出す
る。肩機相を水で洗浄しかつＭｇ５Ｏ，上で乾燥する。
浴液の回転除去後に、メン生成物が得られ、該生成物を
エタノール中で再結晶させる。反応混合物の濾液ン撹拌
混入しかつ残留する褐色の油状物をシリカゲル６０を介
してカラムクロマトグラフィーにかける。ＣＨ２Ｃｌ２
、エーテル及びメタノールで順次に浴液させることによ
シ異性体不含のと、１−生成物が得られ、これはアセト
ニトリル中で再結晶させることができる。
ベンズアルデヒドアルキルイミンは相応してｔａｇれた
ベンズアルデヒド及びアルキルアミンＮＨ２Ｒ〕から常
法で、例えばクロロホルム中で、まず室温で２時間撹拌
しかつ引続き還流下に６０分間加熱することにより製造
することかでさる。
次に、アミンｎｖｉ造するための前記方法で出光アルデ
ヒドとして使用される、開示されていない棟々のベンズ
アルデヒドの製法を示す。　　　　′その他の公知でな
いベンズアルデヒドは類似した方法で得ることができる
。
２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド ４−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール０．
１−Ｅニルに火炎乾燥したフラスコ内でＮ２雰囲気下に
無水エーテル５００ＷＬｌを加えかつ乾燥氷／アセトン
冷却浴中で一６０°Ｃに冷却する。長い可撓性＠製針を
用いてヘキサン中の第三級ブチルリチウムの浴液０．１
１モルをセリウムキャップｙｔｍして窒素圧下に貯蔵び
んから移行させる。色は急激に黄色に変化する。温度を
一２５°Ｃに上昇させ、かつ黄色のかさ張る沈殿物が形
成されるまで、なお６時間撹拌する。
こうして得られた２−リチウム−４−メトキシベンズア
ルデヒドジメチルアセクールに、無水エーテル２００ｄ
中に浴かした５２０．１１モルを滴加式に一２５℃で加
える。ヨード色残ることは反応の終了を示す。この浴液
ン室温で更に６時間撹拌しかつ引続き水を加える。エー
テルで抽出し、ＮＩ！Ｌ２Ｓ０３水浴液、２　Ｎ　ＨＣ
１溶液、ＮａＨＣＯ３飽和浴液及び水で順次に抽出しか
つＭｇ５Ｏ，上で乾燥する。沼剤を回転除去しかつ残留
分χメタノール中で再結晶させる。
無色の針状結晶、融点１０９〜１１１°Ｃ２−ブロム−
４−メトキシベンズアルデヒド２−リチウム−４−メト
キシベンズアルデヒドジメチルアセタールに急速に臭素
０．１１モルを加える。引続き、室温で１時間撹拌する
。水を加え、エーテルで抽出しかつＮａ５Ｑ３水浴液、
２　Ｎ　ＨＣ１溶液、ＮａＨＣＯ３飽相俗液及び水で順
次に洗浄する。Ｍｇ８０．上で乾燥しかつエーテルを回
転除去した後に、赤褐色の油状物が残留し、該油状物を
水蒸気蒸留にかける。該留出ｖｌＪ′Ｆ！：ｃａｚｃｘ
、、で抽出し、Ｍｇ５ｏ４上で乾燥しかつ濃縮する。該
残留ｗＪヲシリカｒル６０（メルク社、ダルムスタット
在）を介してエーテル／石油エーテル４０−６０　１：
２でカラムクロマトグラフィー処理する（　Ｒｆ〜０．
５−０．６　）。
無色の長い針状結晶、融点７６〜７４°Ｃ２−フルオル
−４−メトキシベンズアルデヒド クエレット（ＲｏＱｕｒｌｅｔ　）及びパーティ（Ｍ。
ｐａｔｙ　）　１１、”プロセ・ベルボー・デ・シアン
ス・ド・う・ソシエテ・ド・シエンス・フイジークΦ工
・ナテユレルート・ボルドー（ｐｒｏｃｅｓＶｅｒｂａ
ｕｘ　ａｏｃ、　ｓｃｉ＋ｐｈｙｓ、ｅｔ　ｎａｔ、Ｂ
ｏｒｄｅａｕｘ）″、１９４４〜４５．１９に記載の方
法に基づき乾燥氷／アセトン冷却浴中、６０℃でＣＨＣ
ｌ３中で米粉末の存在下に６−フルオルアニンールト臭
素と？反応さセることにより、水噴射真空で分別蒸留し
た後に、４−ブロム−３−フルオルアニンールと２−ブ
ロム−５−フルオルアニンールの異性体混合物が得られ
、該混合物は分離すること無く更に処理することができ
る。
無色の液体、沸点９３〜９５°Ｃ／１４龍Ｈｇｎ−ブチ
ルリチウム−ヘキサン浴液０．１モルを窒累雰囲中で無
水エーテル１５Ｑｄ＠加えかつ一７０°Ｃに冷却する。
前記異性体混合物０．１モルを無水エーテル５０ゴ中に
回収し、かつ反応温度が一５５℃を上回らないような速
度で滴加する。この温度で更に１５分間撹拌しかつ次い
で無水エーテル２５−中に浴かしたＮ−ホルミルピペリ
ジンを加える、この場合温度は再び一５５°Ｃ未満に保
持する。引続いてのミヒラーケトンン用いた金ｐＡ有機
物に対する試験が陰性である場合には、室温にＶ＠堅し
、２　Ｎ　ＨＣＩで酸性にしかつ有機相を分離する。エ
ーテル相をＮａＨＣＯ３飽相浴液及飽水浴液浄し、Ｍｇ
８０４上で乾燥しかつ溶剤を除去する。油状残留分をシ
リカデル６０テＣＨ２Ｃｌ□フ石油ｘ−チル４０−６０
１：１でクロマトグラフィーにかける（　Ｒｆ〜０．４
５−０．５　）。
無色の針状結晶、融点４２．５〜４４８Ｃ同様にして、
４−メトキシ−２−トリフルオル）チルベンズアルデヒ
ド（融点６８〜６９℃、エーテル／石油エーテルを用い
たシリカデル上でのカラムクロマトグラフィーによりｆ
ｆ製後）が得られる。臭素化の実施：室温で１８時間２
　、６−シｌロルー４−メトキシベンズアルデヒド 沈降した活性褐石１モル及びベンゼン８００−を水分離
器に接続して２時間沸騰加熱する。
引続き、２，６−ジクロル−４−メトキシベンジルアル
コール０．２モルを加え厩び水分離器に接続して還流下
に加熱する。室温に冷却した後、褐石をガラスフィルタ
ーボットを介して吸引濾過しかつベンゼンで後洗浄する
。溶剤の回転除去後、たいていは極めて純粋な生成物が
得られ、但し該生成＠は必敦に応じて大きな収率損失で
メタノールから褥紹晶させることができる。
無色の針状結晶、融点１０８〜１１１℃使用した２、６
−ジクロル−４−メトキシベンジルアルコールは以下の
ようにして得られる＝３．５−ジクロルアニンール肌５
６モルをパラホルムアルデヒド５０．５１と一緒にｄ　
ＭＣ１１，５ノ及び濃Ｈ２１３０４１５−中−ｔ’６０
℃で７時間撹拌する。冷却後、相が分離され、水相ｔＣ
Ｈ２１Ｊ、で抽出しかつ合した有機相を水で洗浄する。
Ｍｇ５ｏ４上で乾燥しかつ溶剤を除去した後、無色の油
状物が残留する。この油状物に、２　Ｎ　ＮａＯＨｉ液
５３０　ｒａｔ−、水５６０酎及びジオキサン５３０１
ＬｔＹ加えかつ該混合物７３時間沸騰加熱する。Ｍ機相
ン冷却後に分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で振とうしかつ
続引き合した七機相を水で洗浄しかつＭｇ１３０．で乾
燥する。浴剤の回転除去後、油状残留物にＣＨＣｌ３１
００１１１ｊＹ加えかつ残留する沈殿物を濾別する。ク
ロロホルムを濾別しかつ油状残留分をシリカデル６０上
で石油エーテル４０−６０／エーテルから成る１：１混
合物を用いてカラムクロマトグラフィーにより分離する
。
無色の針状結晶、融点７８〜７９℃ ２−クロル−４−メトキシベンズアルデヒド２−リチウ
ム−４−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール
０．１モルに、無水エーテル５０ｄＫ沼かしたベンゼン
スルホン酸クロリド０．１１モルを一６０℃で注射器を
用いて加える。引続き、室温で１時間撹拌する。氷水を
加えることにより、形成された白色の沈ｗＲ物は再び溶
解する。エーテルで抽出し、２ＮＨＣ１浴液、Ｎ＆ＨＣ
Ｏ３飽相浴液及飽水浴液浄し、Ｍｇ”０４上で乾燥しか
つ浴剤を除去する。該残留分ｔシリカゾル６０（メルク
社、ダルムシュタット在）上でエーテル／石油エーテル
４Ｏ−６０（１：２）でカラムクロマトグラフィーによ
り分離する。
Ｒｆ馳０．７５〜０．８ 無色の針状結晶、融点６０〜６１°Ｃ 作用 本発明による化合＠は、ヒトのＭＤＡ　−Ｍｇ　２３１
乳癌細胞系統〔学位論文９ジエンナーワイン（Ｊｅｎｎ
ｅｒｖｅｉｎ　）　、レーデンスブルク大学、１９８５
年、１５１員〕、白血病Ｐ３８８（マウス）〔学位論文
１ヨハンＦ、−Ｘ、カール（Ｊｏｈａｎｎ　？、−Ｘ、
　Ｋａｒｌ　）″、レーデンスプルり大学、１９８５年
、８８〜８９．９６．９４．９９〜１０２頁〕、ラッテ
のＤＭＢＡ誘発乳癌及びヒトのＭＣＦ’　７乳癌に対し
て良好な抗腫瘍作用を示す。
例えは、７，１２−ジメチルベンズ〔ａ〕−アントラセ
ン（ＤＭＢＡ　）誘発したラッテの乳癌で、例１８の化
合＠を用いて用＊３ｘ６．５ｍ９／体１１匈／１週間で
腫瘍の８８％において完全な退化が確認される。ヒトの
ホルモン依存性孔部細胞系統ＭＤＡ　−ＭＢ　２３１で
臥紗した際に、本発明による化合９１Ｊは試験管中で例
えは１０−６〜１０−７モル／ｌの濃度で上記細胞系統
で５０％の生長抑制を示す。〔３Ｈ〕−チミジン形成の
抑制も同じオーダである。リンパ球性白血病Ｐ３８８　
（マウス）に対して、本発明による化合物は例えば１０
〜５０＃／マウス／ｃ９（腹腔内適用）の用量でｖ５ａ
Ｊである。
本発明による化合物の作用方向は、公知の医薬シスブタ
チン（Ｃ１５ｐｌａｔｉｎ　）に匹適する。
前記動ｇＪ央験において既に６５％の完全な軽快χ惹起
する最小用＃は、 ３　Ｘ　３．２５　ｍ９／ｉＧ９　（皮下又は静脈内投
与ンである。
作用（ｆｌ］記と同じ動物実験）に対する一般的用輩範
囲としては例えは以下のものが該当する：５〜２０■、
特に１０ダ／勿（経口） １〜１０ダ、特に６．５ダ／匈（静脈内）本発明化合物
が適用される適用症には、纏劫扶病、物に乳帰、子宮内
膜癌、頸管癌、卵果油及び前立腺癌、更に白血病、畢丸
楠及び膀胱癌が該当する。
製薬学的製剤は、本発明による活性成分ン一般に１００
〜２００ダ、有利には１５０１１１ｉ７を含Ｍする。
製剤は例えは錠剤、カプセル、ぎル、糖衣丸、軟膏、ゲ
ル、クリーム、粉末、微粉禾、エーロゾルの形又は液状
形であってよい。液状通用形としては、例えば油状又は
アルコールもしくは水溶液並びに懸濁液及びエマルジョ
ンが該当する。有利な適用形は、有効物＊１００〜２０
０ダを含Ｍする錠剤、又は有効物質０．０２〜０．０４
％を含Ｍする溶液である。
本発明による可動取分の１回用葉は、例えばａ）経口医
薬形で１００〜２００＃ｆ、有利には１５０ダ翫 ｂ）非経口医薬形（例えは静脈内、筋肉内）では１００
〜２００ダ、有利には１５０ダ／体表面ｉａ風２、 リ　Ｎ腸又は膣投与のための医薬形では１〜５％、有利
には２．５％、 ｄ）皮膚及び粘膜への局所的適用のための医薬（例ｔは
ｉｌｉ、ローション、エマルジョン、軟膏等）のための
医薬形では１〜５％、有利には２．５％ である。用ｉは夫々遊離塩基を基準とする。
例えば有効物質１００〜２００ｍ９の含量Ｙ：苓する１
〜４個の錠剤７１８６回又は例えは静脈内注入では１０
０〜２００ダ／体表面積、ｇに札当する有効物質含ｆｔ
有するもの１０００ｓｕが推奨される。経口投与の場合
には、１日当りの最低用ｔは例えは３００ダであシ、経
口投与の場合の１日当シの最大用ｔは８００ＩＩ１９を
上回るべきでない。
マウスでの本発明による化合物の急性毒性ＣＬＤ　５０
／ｋｇで表わされる：ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ　）及びテ
ィンター（Ｔａ１ｎｔｅｒ　）に基づく方法：＠プロシ
ーディング・オプ・デ・フサイエティー０フオーーエク
スペリメンタル・バイオロジー・アンド・メゾＶ　ン（
Ｐｒｏｃ、　８ｏｃ、　Ｉｘｐｅｒ。
Ｂｉｏｌ、　ａ、　Ｍｅｄ、　）５７　（１９４４）２
６１　〕は、例えば経経口剤では１００〃ｕｉ／ＩＣ９
以上、腹腔内適用では、しばしば１０００Ｉｎ９／に９
以上である。
該医薬はヒトの医療、獣医においてそれだけで又は別の
薬学的有効物質と混合して使用することができる。
実施例 冥施例１〜２４＆：ｃ第１表に記載する。白金（Ｕ）錯
体の物理的特性データは第２衣に記載する。
実施例１〜２４は、以下の式： で示される本発明による白金（…）錯体の製法に関する
。
実施例１〜２４による全ての錯体は、淡黄〜黄色の粉末
である。
水性媒体中での白金触媒の一般的製法：１．２−ジアリ
ールエチレンジアミン１ミリモルを蒸留Ｈ２０２ＯＷＬ
ｔ中に懸濁させかつ２　Ｎ　１（Ｃ１２１ＭＹ加えるこ
とにより溶か丁。濾過した溶液に第三級ブタノール２０
−を加えかつ４０℃に加熱する。撹拌下に徐々に、０．
５　Ｎ　ＮａＯＨ’ｆ：　−。
遊離塩基が析出を開始する程度で滴加する（−値をノー
トする）。引続き、該浴液に、Ｈ２０１ｏｍｚにｂかｔ
、、たに２ＰｔＣ１，４１５ｍｙ　（１ミリモル）を滴
加する。遮光下に４０℃で撹拌しかつ４〜５時間の間隔
で両値ｔノートした値に後調整する。長時間にわたって
一定のβ値は、反応の終了を示す。箆温に冷却した後、
黄色の、大抵は分析上細枠な沈殿＠ｔフリツ）ＣＧ−４
）を介して吸引劇過し、順次に２　Ｎ　ＨＣＩ及び水で
洗浄しかつ乾燥ンストル内で１００°ＣでＰ２Ｏ５上で
乾燥する。必要に応じて、錯体をｍｓのために僅かなジ
メチルホルムアミド中に浴かしかつ５％Ｎａ（ｘ溶液で
析出させる。
この方法により、例１〜１５．１７〜２１及び２６〜２
４に基づく錯体が製造される。
有機媒体中での白金錯体の一般的製法：当該１，２−ジ
アリールエチレンジアミン１ミリモル乞ジメチルホルム
アミド２０１ｄ中に洒解又は！＠１濁させ、かつＨ２０
／ジメチルホルムアミド（１：　１　ｍｅｗＪ）　５１
／４Ｃ治カＬ７’ＣＫ、ＰｔＣ１゜１ミリモルを加える
。該混合＠を赤から黄色への色変化が行われるまで暗所
内で室温で撹拌する。６日後にもなお変色が認められな
い場合には、ジメチルスルホキシド１１１１７’ｔ’加
えかつ漬液ｔ３〜４時間撹拌する。引続き黄色の溶液を
高真臣に接続して乾燥するまで＊ｉａする。黄色の油状
残留分に５％のＮａＣ’ｌ治液５ＯＮ’に加えかつ該混
合′Ｉｌｌ！ＩＹ：６時間撹拌する。黄色の赦品質沈殿
＠を吸引濾過し、２ＮＨＣ１及び水で洗浄しかつ乾燥ピ
ストル中Ｐ２Ｏ５上で１００℃で＃Ｉｊ、燥させる。
ごの方法に基づき、実施例１６及び２２、による錯体が
得られる。
１ＦＷ２５ メソ−ジクロロ［１，２−ビス−（２，６−ジクロル−
フェニル）−エチレンジアミン］−１金０１＞ 帽１工水性媒体中での前記の一般的方法に基づき行う。
該物質は明鍛色粉末である。
ＫＢｒ中でのＩＲスペクトル ６３７５　ｗ、　３３１５　ｍ、　３２８０　ｖ、　３
２２５　ｍ、　３２００　Ｗ。
５０６０　ｗ　（ｙＮＨ）；　２９６０　Ｗ　（ＣＨ）
；　１５８０　ｍ、　１５６２　ｍ（δＮＨ）：　３２
５　ｓｈ、　３１７　ｗ　（Ｐｔ−Ｃ１）ｌＨ−ＮＭＲ
： δ””　ｓ、ｓｏ　（ｍ−２ＮＨ２）；　　６．８６　
（ｄｅ　　ｂｒ、　２　ＣＨ）；７．３０−７．５２　
（ｍ、　６　Ａｒ−Ｈ）ＡＪ２６ ｄ、／−ジクロロ−〔１，２−ビス−（２，６−ジクロ
ル−フェニル）−二チＶンジアミン〕−白金（１１） 濾造は水性媒体中で前記δ一般的方法に基づき行う。該
物質は績色の粉末である。
ＫＢｒ中のＩＲスペクトル ５３００　ｓ、　　３１９５　ｍ、　　ｂｒ、　　３１
００　Ｗ、　　３０６０　ｖｒ　（ｙＮＨ）；３０００
　ｖ　（ｃ）り：　　１５８０　Ｓ、１５６２　ｓ　　
（δＮＨ）；　　３３０　Ｓｈ＃３２２　ｍ　　（Ｐｔ
−Ｃ１） ＩＨ−ＮＭＲ： δ＝　５．１５　　（ｍ、　　２　ＮＨ）：　　５．７
２　　（ｍ、　　ｂｒ、　　２　ＮＨ）；７．００　（
ｄ、　　ｂｒ、　　２　ＣＨ）；　　７．３１−７．６
０　　（ｍ、　　６　Ａｒ−Ｈ）（ＰＪ２７〜３２に基
づ（ｐｔ、錯体の合成Ｈ２０約ＩＱｍ中の相応する１、
２−ジフェニルエチレンジアミン二頃ｄＲ壇２ミリモル
の溶液に、Ｈ２０８ＭＫ＠かしりに２ＰｔＣｔ４８３０
り（２ミリモル）と滴如する。該浴液をＮａＯＨで−５
，５〜６．５に調整する。遮光下に室幅で攪拌しかつ溶
液を１〜２時間の間隔で中和する。ＰＩ”Ｉ直が一定で
あることは、反応が終Ｔしたことを示す。生成物を吸引
濾過し、Ｈ２Ｏで塩化物小倉に洗浄しかつ転線する。
例２７ （±）−ジクａＩ＝１−（１，２−ビｘ（４−フルオル
−フェニル）−エチレンジアミン〕−白金（Ｉｆ）〔（
±）４−Ｆ〕 黄色粉末、融点的３８０℃〔分解〕 ＫＢｒ中のＩＲスペクトル ３２７０　ｓ、　３１９０　ｓ　（ＮＨ２）：　１６１
０　ａ、　１５１５８．１２４０ｓ、　１１７０　ｍ、
　８４０　ｍ、　３２０　ｗ”Ｈ−ＮＭＲ： δ＝５．０５（広・＠、　２Ｈ、ＮＨ）：　５．９０　
（ｂｒ、　２Ｈ、ＮＨ）；６．５０　（ａ、　２Ｈ、ａ
ｎ）；　７．０６　（ｔ、、　ＪＨＨ＝８．８　Ｈｚ。
ＪＨＦ＝８．９　Ｈ２４Ｈ，メタＨ）；　７．７ｄ　（
（１−ＪＨＨ＝　８−８Ｈｚ　、　　ＪＨＦ　＝５．４
　Ｈ２＃　　４　ＨｅオルトＨ）。
出発アミンは例えば以下のようにして製造される： １−アジ＃９−２−アミノー１，２−ビス−（４−フル
オル−フェニル）−エタン１９．９ミリモルを無水エー
テル約６０１１１中に溶かしかつ冷却下に無水エーテル
６０＋１１ｊ中のｒ、ＩＡｍ、　１．５２Ｉ（４０ミリ
モル）ＶＣ滴如する。４．５時間還流加熱し友侵に、冷
却しかつ１つたエーテル及び直かな水で０〜５℃で加水
分解する。水酸化アルミニウムから吸引濾過しかつこれ
を塩化メチレンで数回油出する。浴剤の除去優、Ｄ、Ｌ
−１，２−ビス（４−フルオルフェニル）エチレンソア
ミンが油状物として残留する。
ＩＲ（フィルム／ベース）　；　５３８０　ｍ、　３３
００　ｍ（ＮＨ）　、　１６００　ｓ、　１５１０　ｓ
、　１２２０　ｓ、　８３０　ｓｌ−アジＰ−２−アミ
ノー１，２−ビス−（タン ４−フルオル−フェニル）−ｒは、４，４′−ジフルオ
ルースチルベンからアジリジンを介してｒｌｆｉ独国特
許出願公開第３４０５６１１号明細書（１７−１９頁）
に記載の方法に類似して得られる。この場合、中間生成
物として得られたカルバメートを更に槽調することなく
更に処理し次。２．３−ビス（４−フルオル−フェニル
）−アジリシン企溶砿剤としてベンゼン／頃化メチレン
を用いてシリカゾル６０でりａマトグ２フィーによ！７
４４し友。シス−アジリジンの他に、僅かなトランス−
アジリジンが得られた。
ｒＲ（ｙイルＡ　）　：　３３３０　ｍ　（ＮＨ）、　
１６１０　ｓ。
１５１０　ｓ、　１２２０　ｓ　０ 例２８ （±）−ジクロロ−〔１，２−ビス（４−りａルーフエ
、ニル〕−エチレンジアミン）　−白金（ｊ）（（転）
４−　Ｃ１） ｋ色粉末、融点的３７０℃（分解） ＫＢｒ中でのＩＲスペクトル ３２１０　Ｓ、　５１９０　ｓ、　５１００　ｍ　（Ｎ
Ｈ２）、　１６００　ｍ、　１５６０ｍ、　１４９５　
ｓ、　１４１５　ｍ、　１０９０　ｓ、　１０１５　ｓ
、　８２５　Ｓ。
６００　ｓ、　５２０　ｍ、　５２０　ｍ　（Ｐｔ−Ｃ
１）ｌＨ−ＮＭＲ： δ＝５．５５　（ｂｒ、　２Ｈ，ＮＨ）；　６．２８　
（ｂｒ、　２Ｈ，ＮＨ）；６．７２　（ｄ、　２Ｈ，Ｃ
Ｈ）；　７．３４　（ｄ、　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ、　
４Ｈ。
メタＨ）：　　７．８６　（ｄ、　Ｊ＝８．５　Ｈｚ、
　　４Ｈ：オルトＨ）。
出発アミンは方法ｃｒｔｃ−４づき得られる。
例２９ メツ−ジクロロ−（：１．２−ビス（４−’ロルーフェ
ニル）エチレンジアミンツー白金（ｆｌＸメンａ　−Ｃ
ｔ　） 黄色粉末、融点的６１５℃（分解） ＫＢｒ中でのＩＲスペクトル ３２４０　ｓ、　３１８０　ｓ、　３１００　ｍ、　３
０２０　ｍ　（ＮＨ２）；　１５５０１１１Ｌ　１１７
０　Ｓ、　１０４０　Ｓ＋　８１２８．７７０８．３１
５　ｍ　（Ｐｔ−Ｃ１） ”Ｈ−ＮＭＲ： δ＝４．６５　（ｂｒ、　　２　Ｈ，ＮＨ）：　５．７
９　（ｂｒ、　　２　Ｈ，ＮＨ）；６−２５　（ｄ、　
　２Ｈ，ＣＨ，）：　　７．３４　（ｄ、　Ｊ＝８　Ｈ
ｚ、　　４　Ｈ。
メタＨ）ｅ　７−６４，７−６８　（ｄ、　Ｊ＝８　Ｈ
２，４Ｈ，オルトＨ）。
出発アミン曇工方法Ｂにより得られる。
例３０ （±）−ゾクｅｆｅ２−（１、２−ビス（３−りａルー
フェニル）−エチレンジアミン］’−白Ｋ（ｆｆ）（±
）６−ｃｔ） 黄色粉末 ＫＢｒ中でのＩＲスペクトル： ５２６０８、３２００　ｓ　（ＮＨ２）、　１６００　
ｍ、　１５７５　ａ、　１４８０ｍ、　１４４０　ｍ、
　７９０　ｓ、　７２０　ｍ、　６９０　ｓ、　４Ｌ４
０　ｗ、　３２０ｍ　（Ｐｔ−Ｃ１） ”Ｈ−ＮＭＲ： δ＝５．３５　（広幅、　２Ｈ，ＮＨ）；　　６．１４
　（広幅、２Ｈ，ＮＨ）：６．６２　（ｄ、　２Ｈ、Ｃ
Ｈ）；　７．２９−７．８８　（ｍ、　８Ｈ、ア０−２
−　ト　Ｈ）　。
出発アミン＋！　３　、３’−ジクロルスチルベンから
出発して相応するシス−１，２−ビス−（６−クロル−
フェニル）−アジリジン及びトンオー１−アシド−２−
アミノ−１，２−ビス−（６−クロル−フェニル）−エ
タンに介Ｌ−Ｃ１ＩＮ独国特杼出願公開第３４０５６１
１号明、咄書（１７〜１９貞）ＶＣ記載の方法に基づき
得ることができる。
列６１ メン−シクロＣｉ−［：１．２−ビス（６−タａルーフ
エニル）−エチレンシアミン］−白金（Ｉｆ）（メン３
−　Ｃ１） 反応時間　６日間 黄色粉末 ＫＢｒ中でのＩＲスペクトル： ３２４０１９、３１８０　ｓ、　３１００　ｍ、　３０
２０　ｍ　（ｋｎｂ）　、　１５５０ｍ、　１１７０　
ｓ、　１０４０　ｓ、　８１２　ｓ、　７７０　ｓ、　
３１５　ｍ　（Ｐｔ−ｃｌ） ”Ｈ−ＮＭＲ： δ＝４．６４　（広幅、　２Ｈ、ＮＨ）；　５．９１　
　（広幅、　２Ｈ１ＮＨＣ６，２６（ｄ、２Ｈ，ＣＨＣ
７，２７−７，７８（ｍ、８Ｈ。
芳香族Ｈ）。
出発アミンは公刊である。
例６２ メン−ジクロロ−〔１，２−ビス（３−フルオル−フェ
ニル）−エチレンシアミン〕−白金（ｉｔ）（メン６−
Ｆ） 第三級ブタノールをＶＡ／ｌＯして合成波色粉末 ＫＢｒ中でのＩＲスペクトル： ３２［］Ｏｓ、　３１２０　ｓ　（ＩＨ２）、　１６３
０　ｍ、　１６００　ｓ、　１５００ｍ、　１４６０　
ｍ、　７８０　Ｓ、　７００　ｓ、　５２０　ｗ、　３
２０　ｍ　（Ｐｔ−Ｃ１） ＩＨ−ＮＭＲ： δ＝４．７６（広幅、　２Ｈ、ＮＨ）；　５．８７　（
広幅、’７Ｈ，ＮＨ）：６．３０　　（ｄ、２Ｈ，ｃＨ
）；　　７．０８−７．１６　　（ｍｅ　　２）！、芳
香展Ｈ）：　７．２８−７．３９　（ｍ、　４Ｈ，芳香
ＭＨｚ：　７．５Ｂ−７，６２（ｄ、２Ｈ，芳香族Ｈ）
Ｑ 出発アミンを工方法ＢＶＣ基づき得られる。
例６６ メン−ジクロロ−〔１，２−ビス（４−フルオル−フェ
ニル）−エチレンシアミン］ｉ金（１）（メン４−Ｆ） メン−１，２−ビス（４−フルオル−フェニル）−エチ
レンシアミン２４Ｌ７１ＳＪ（１ミリモ勾ｔ５０％の第
三級ブタノール中１ＣｔｘＪ熱しながら＃Ｉ解する。該
溶液にＨｚ０１０１１１７中に溶かしたに２ＰｔＣｔ４
４１５　’１９を刷部する。５０〜６０”Ｃで遮光下に
５時間攪拌し、引続き生成物を吸引濾過し、第三級ブタ
ノール及びＨｚ０で洗浄しかつ４祿する。
黄色粉末、融点約６０５℃（分解） ＫＢｒ中でのＩＲスペクトル ６２５０　Ｓ、　３１９０　ｓ、　３１２０　ｓ　（Ｉ
Ｈ２）、　１６１０　ｓ、　１５６０ｓ、　１５１５　
ｓ、　１２３０　ｓ、　８０５　ｓ、　３２５　ｍ。
ＩＨ−ＮＭＲ： δ＝４−５５　（ｂｒ＋　２　ＨｌＮＨ＞　：　５−６
９　（ｂｒ、　２Ｈ２ＮＨ）　：６．２０　（ｄ、　２
Ｈ，ＣＨ）；　７．１０　（ｔ、　ＪＨＨ＝８．８　Ｈ
ｚ。
Ｊ　　＝８．９．４Ｈ，メタ）（）；　７．６４　（ｑ
、　ＪＨＨ＝８．８　Ｈｚ。
Ｆ ＪＨＦ−５，４Ｈｚ、　　４Ｈ，オルトＨ）。
上記出発ジアミンは公知である。
例６４〜４０ １番イオンＸの別の１禽イオンによる交換例３４ ゾアクオーメンー１，２−ビス（２，６−ジクロル−４
−ヒトａキ・ンフェニル）エチレンジアミン−白金（１
１）硫酸基 メン−１，２−ビス（２，６−ジクロル−４−ヒトミキ
シフェニル）−エチレンジアミン−シクロルー白金（Ｉ
Ｉ）　、４体１９４′ｎ９＋（０，３ミＩＪ−Ｔ−ル）
を硫酸ａ９５り（０，３ミリモル）と−諸に水６０ｍ１
中に超音波浴内で懸ＰＡさせかつ遮光下［５０’Ｃで３
日間攪拌する。形成されたＡｇｃｌ及び未反応メン−１
，２−ビス（２、６−シｌａルー４−ヒドロキシ）エチ
レンジアミン−ジクロル−白金（ＩＩ）　／１体ｅ　Ｉ
！フィルタ？介して吸引濾過する。吸引濾過後、水溶液
が得られ、該溶液？油ボンｆＶＣ接続して蒸発乾固する
０この残留分を無水メタノールで分散させ、この際錯体
は溶解するので、未反応Ａｇ２ｓｏ４を分離することが
できる。メタノール溶液τできる限り十分に濃縮しかつ
錯体をジイソプロピルエーテルで析出させる。沈設物を
吸引濾過し、多管のジイソ７′″ロピルエーテルで洗浄
しかつＰ２Ｏ５上で室湛で屹様させる。
白色粉本、水中に溶解： 収者：８０’ｎ９（埋Ａ値の６８％） 列３５ ソアクオーメンー１，２−ビス（４−フルオルフェニル
）エチレンジアミン−白ｉ　（Ｂ）　１．１１塩相応す
るゾクｏｏ諸体５１４ヤ（１ミリモル）金４酸銀６１ｏ
ｗ＜１ミリモル）と−緒に水６Ｏｄ中に超音波浴内で懸
濁させかつ遮光下に５０°Ｃで６日間鷹袢する。形成さ
れ九ＡＺＣｔ及び未反応ゾクｅＩｃ１錯体を１フイルタ
を介して吸引濾過する。吸引濾過後、鍛式の水ＩＷ液が
得られ、該４液′ｆｒ油ボンデに接続して蒸発乾固する
。
この残留分？環水メタノールで分解させ、この際４体ｉ
ＩＩするので、未反応Ａｇ２５Ｏ，企分嵯することがで
きる。メタノールｍ液を濃縮しかつ錯体をジイン７’ａ
ピルエーテルで析出させる。
沈殿物を吸引・薄遇し、多層のジイン７″ａビルエーテ
ルで洗浄しかつＰ２Ｏ５上で室幅で乾燥させる。
白色粉本； 収峻：　５０７Ｍ９（＠備１直の５２チ）以下の＋Ｉ　
＋ｆｌ塩は前記のジアクオーメン−１゜２−ビス−（４
−フルオル−フェニル）−エチレンジアミン−白金（Ｉ
ｔ）硫酸塩に類似して得られ之◇ 例６６ ジアクオーａ、／−１．２−ビス（４−フルオルフェニ
ル）エチレンジアミン−白金（Ｂ）　硫ｆ頃 バッチニーｔ＠応するジクミル錯体５１４’Ｑ（１ミリ
モル） 八ｇ２ｓｏ４６１０雫（１ミリモル） 白色粉末； 収ｔ：１６０〜（４！　Ｊ　＋直の２６優）例６７ クアクオーメンー１．２−ビス（３−ヒトｃｌ中ジフェ
ニル）−エチレンシアミン−白金（Ｕ）　硫酸塩 バッチ：相応するショーＰ［体６９３７タ（１ミ　リ　
モ　ル　） 八ｇ２ｓｏ、　３１０雫（１ミリモル）白色粉本； 収ｔ　：　　ａ３７ｖ（埋粛イ直の　７７　％　）ソヨ
ード出発錯体のメン−１，２−ビス−（６−ヒ１０キシ
フエニル）−エチレンジアミン−ショート−白金（■）
は例えば以下のようにして得られる。
ＫＪ　４　ｇ及びに２ＰｔＣ４４４２０η（１ミ　リモ
ル）を水１ＱＷＬＪ中に溶かしかつ２０分間攪袢する。
この溶液を５０％のｔ−ブタノール／水混合物中のメン
−１，２−ビス−（６−ヒドロキシフェニル）−エチレ
ンジアミン２４４Ｔｎ９（１ミリモル）の＋ｆｉｍ液に
ｒ所卯しかつ遮光下に５０’Ｏで１８時間攪拌する。４
体を吸引・遣適し、０．１　ｎＨＣ２及び幅木で洗浄し
かつＰ２Ｏ５上で転機させる。
ｋ色粉末； 収址　：　　６　３　４．５　　雫　（理論ず直の　９
２　係　）例３８ ゾアクオーｄ、Ａ’−１．２−ビス（３−ヒドロキシフ
ェニル）エチレンジアミン−白金（Ｉｔ）　ｄ酸基 バッチ：相応するショート錯体６９３′ｎ９（１ミ　　
リ　モ　ル　） 八ｇ２ｓｏ、　　　３　　１　　０　　勺？　（１ミ　
　リ　モ　ル　）明震色の粉末： 咳壕　：　５１３〜　（埋」１直の　９０　優　）ショ
ート出発錯体は例６７と同様にして得られる。
例６９ ジアノオーメン−１，２−ビス（２−フルオル−４−ヒ
ドロキシフェニル）エチレンジアミン−白金（１１）硫
酸塩 バッチ：相応するジクロｏ錯体５２６９　（１ミ　　リ
　　モ　ル　） Ａｇ２５Ｏａ　　　３　　１　　０　　η　　（１ミ　
　リ　　モ　ル　）白金粉末： 収破：６００す（埋、Ｔｉ１１ｆＬの９８係）例４０ ゾアクオーメンー１，２−ビス（２，６−ジクａルー４
−ヒドロキシフェニル）エチレンジアミン−白金（ｆｆ
）硫酸基 バッチ：相応するジクｏｏ錯体１９４・ダ（０，３ミ　
　リ　モ　ル　） Ａｇ２ｓｏ４９６　’ｎ９　（０，３ミリモル）白色粉
末； 収Ｉｔ：　８０４９（＠−値の３８％）医粱喪剤列 ｌｌ／ｌｌ（凍結乾祿剤） 注射用水８００ａ中に、攪拌下にＤ−マンニット１０ｇ
及びジアクオーメンー（１，２−ビス（２，６−ジクａ
ルー４−ヒｆ７ａキシフェニル）−エチレンジアミンツ
ー白金（ｎ）硫酸基を弓かしかつ注射用水でｍｔを１１
に満たす＠この靜液ｒ無菌条件下で孔幅０．２２μｍの
模フィルタを介して焦′ｔ！ｉ濾過しかつ和水分解等級
１０１０ｌ５注入びんにｌＱｍまで充填する。このびん
に凍結乾機栓を嵌めかつ適当な装置内で凍結乾燥する。
乾燥後、無菌の乾燥窒素で掃気しかつびんを装置内にＡ
人する。栓をボーダキャツデで確保する。静脈内適用の
ために（工、該凍結乾塘剤を生理食＠ｆｉｌ液１０Ｍに
再構成する。該溶液１ａｕ＆工有効物ｆＲ３智を含有す
る。
例（錠剤） ｄ、Ｊ？−ツクＣ：ＩＣ１−Ｃ１，２−ビス−（２゜６
−ジクｏａ−４−ヒドロキシフェニル）−エチレンジア
ミンツー白金（ｆｆ）（例２０に相当）２００　Ｊｉ’
　−、ｙ　クトース５００．９．微晶買セルｅｔ−ス５
６０１１．コーンスターチ１３０ｇ及びステアリン酸マ
グネシウムｉ、ｏ、ｖをメツシュ幅０．８藺を有するふ
るいを通過させて、均質化する０この材料を公刊方法で
１２０″ｎ９の錠剤にプレス刀工する。１個の錠剤は有
効物質２０雫を含有する。
例（被覆錠剤） 被慢錠刑ｋＡ遺するために前記例による錠剤を公刊方法
でスプレー装Ｗｔを用いて°胃又は小腸町浴性披擾を施
す。該被覆は適当な重合体の被摸形成剤例えばアクリレ
ート又はメタクリレートのエステル及び適当な助剤例え
ば湿潤剤、軟化剤、染料、滑剤等から成って＾てもよい
。錠剤はまた常法で楯衣丸に加工することもできる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿７は水素原子又はＣ＿１＿〜＿６−アルキ
    ル基を表わしかつＲ＿２はハロゲン原子を表わしかつ基
    Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は同じか又
    は異なっておりかつ水素原子、ハロゲン原子、トリハロ
    ゲンメチル基、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基、ヒドロキ
    シ基、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ
    ＿１＿〜＿６−アルコキシ基、又はハロゲン原子又はＣ
    ＿１＿〜＿４−アルカンスルホニルオキシ基によって置
    換されていてもよいＣ＿２＿〜＿６−アルカノイルオキ
    シ基を表わすか、又はＲ＿２は４位においてヒドロキシ
    基、Ｃ＿１＿〜＿６−アルコキシ基、又はハロゲン原子
    又はＣ＿１＿〜＿４−アルカンスルホニルオキシによっ
    て置換されていてもよいＣ＿２＿〜＿６−アルカノイル
    オキシ基を表わしかつこの場合には基Ｒ＿１及びＲ＿３
    はフェニル基の２位及び６位にあって、同じか又は異な
    っており、かつハロゲン原子、トリハロゲンメチル基、
    Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１＿
    〜＿６−アルコキシ基、又はハロゲン原子又はＣ＿１＿
    〜＿４−アルカンスルホニルオキシ基によって置換され
    ていてもよいＣ＿２＿〜＿６−アルカノイルオキシ基を
    表わし、この場合Ｒ＿３がハロゲン原子、トリハロゲン
    メチル基又はＣ＿１＿〜＿６−アルキル基である場合に
    は、Ｒ＿１は水系原子であってもよく、かつ基Ｒ＿４、
    Ｒ＿５及びＲ＿６は同じか又は異なっておりかつ水素原
    子、ハロゲン原子、トリハロゲンメチル基、Ｃ＿１＿〜
    ＿６−アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１＿〜＿６−ア
    ルコキシ基、又はハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿４−ア
    ルカンスルホニルオキシ基によって置換されていてもよ
    いＣ＿２＿〜＿６−アルカノイルオキシ基を表わし、か
    つＸは生理学的に許容される陰イオンの当価物を表わす
    〕で示される（１，２−ジフェニル−エチレンジアミン
    ）−白金（II）錯体。 ２、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿７は水素原子又はＣ＿１＿〜＿６−アルキ
    ル基を表わしかつＲ＿２はハロゲン原子を表わしかつ基
    Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は同じか又
    は異なっておりかつ水素原子、ハロゲン原子、トリハロ
    ゲンメチル基、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基、ヒドロキ
    シ基、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ
    ＿１＿〜＿６−アルコキシ基、又はハロゲン原子又はＣ
    ＿１＿〜＿４−アルカンスルホニルオキシ基によって置
    換されていてもよい Ｃ＿２＿〜＿６−アルカノイルオキシ基を表わすか、又
    はＲ＿２は４位においてヒドロキシ基、Ｃ＿１＿〜＿６
    −アルコキシ基、又はハロゲン原子又は Ｃ＿１＿〜＿４−アルカンスルホニルオキシによって置
    換されていてもよいＣ＿２＿〜＿６−アルカノイルオキ
    シ基を表わしかつこの場合には基Ｒ＿１及びＲ＿３はフ
    ェニル基の２位及び６位にあって、同じか又は異なって
    おり、かつハロゲン原子、トリハロゲンメチル基、Ｃ＿
    １＿〜＿６−アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１＿〜＿
    ６−アルコキシ基、又はハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿
    ４−アルカンスルホニルオキシ基によって置換されてい
    てもよい Ｃ＿２＿〜＿６−アルカノイルオキシ基を表わし、この
    場合Ｒ＿３がハロゲン原子、トリハロゲンメチル基又は
    Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基である場合には、Ｒ＿１は
    水素原子であってもよく、かつ基Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ
    ＿６は同じか又は異なっておりかつ水素原子、ハロゲン
    原子、トリハロゲンメチル基、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキ
    ル基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１＿〜＿６−アルコキシ基、
    又はハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿４−アルカンスルホ
    ニルオキシ基によって置換されていてもよいＣ＿２＿〜
    ＿６−アルカノイルオキシ基を表わし、かつＸは生理学
    的に許容される陰イオンの当価物を表わす〕で示される
    （１，２−ジフェニル−エチレンジアミン）−白金（I
    I）錯体を製造する方法において、テトラハロゲノ−白
    金（II）酸、２個の１価の陽イオン又は１個の２価の陽
    イオンを有するテトラハロゲノ−白金（II）錯塩又は白
    金（II）ハロゲン化物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、基Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、
    Ｒ＿６及びＲ＿７は前記のものを表わす〕で示される化
    合物又は該化合物の酸付加塩と反応させ、場合により存
    在する遊離のフェノール性ヒドロキシ基に場合によりハ
    ロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿４ーアルカンスルホニルオ
    キシ基によって置換されたＣ＿２＿〜＿６−アルカノイ
    ル基を導入し、かつ場合により得られた式 I の化合物
    において単数又は複数の基Ｘを生理学的に許容される別
    の陰イオンと交換することを特徴とする （１，２−ジフェニル−エチレンジアミン）−白金（I
    I）錯体の製法。 ３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿７は水素原子又はＣ＿１＿〜＿６−アルキ
    ル基を表わしかつＲ＿２はハロゲン原子を表わしかつ基
    Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は同じか又
    は異なっておりかつ水素原子、ハロゲン原子、トリハロ
    ゲンメチル基、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基、ヒドロキ
    シ基、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ
    ＿１＿〜＿６−アルコキシ基、又はハロゲン原子又はＣ
    ＿１＿〜＿４−アルカンスルホニルオキシ基によって置
    換されていてもよい Ｃ＿２＿〜＿６−アルカノイルオキシ基を表わすか、又
    はＲ＿２は４位においてヒドロキシ基、Ｃ＿１＿〜＿６
    −アルコキシ基、又はハロゲン原子又は Ｃ＿１＿〜＿４−アルカンスルホニルオキシによって置
    換されていてもよいＣ＿２＿〜＿６−アルカノイルオキ
    シ基を表わしかつこの場合には基Ｒ＿１及びＲ＿３はフ
    ェニル基の２位及び６位にあって、同じか又は異なって
    おり、かつハロゲン原子、トリハロゲンメチル基、Ｃ＿
    １＿〜＿６−アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１＿〜＿
    ６−アルコキシ基、又はハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿
    ４−アルカンスルホニルオキシ基によって置換されてい
    てもよい Ｃ＿２＿〜＿６−アルカノイルオキシ基を表わし、この
    場合Ｒ＿３がハロゲン原子、トリハロゲンメチル基又は
    Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基である場合には、Ｒ＿１は
    水素原子であってもよく、かつ基Ｒ＿３、Ｒ＿５及びＲ
    ＿６は同じか又は異なっておりかつ水素原子、ハロゲン
    原子、トリハロゲンメチル基、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキ
    ル基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１＿〜＿６−アルコキシ基、
    又はハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿４−アルカンスルホ
    ニルオキシ基によって置換されていてもよいＣ＿２＿〜
    ＿６−アルカノイルオキシ基を表わし、かつＸは生理学
    的に許容される陰イオンの当価物を表わす〕で示される
    （１，２−ジフェニル−エチレンジアミン）−白金（I
    I）錯体並びに常用の賦形剤及び／又は希釈剤もしくは
    助剤を含有する抗腫瘍剤。
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