JPS6072976A - 水素化アルミニウムリチウム系不斉還元剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水素化アルミニウムリチウム系不斉還元剤に関
する。更に詳しくは、本発明は非プロトン性溶媒中、一
般式 （式中、几１は低級アルキル基を、Ｐｈはフェニル基を
表わす。＊は不斉炭素原子であることを示す。）で示さ
れる光学活性なＮ−置換エフエトリンと一般式 Ｈ （式中％Ｒ２は低級アルキル基又はベンジル基を表わす
。）で示されるアミノピリジン誘導体とを水素化アルミ
ニウムリチウムに反応させて得られる新規水素化アルミ
ニウムリチウム系不斉還元剤に関する。

本発明の水素化アルミニウムリチウム系不斉還元剤はケ
トン基を有する化合物を対応する光学活性アルコールに
誘導する際の不斉還元剤として有用であり、殊に環状構
造式にケトン基を有する化合物（以下環式ケトンと略記
する。）のケトン基の不斉還元剤として有用である。ケ
トン基を有する化合物を対応するアルコールに誘導する
ための還元剤は従来から多数知られておシ、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホ
ウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリー
ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなど
が例示できる。これらの生じた水酸基に結合している炭
素原子が不斉炭素となり、絶対配置が几−配置のものと
８−配置のものとの等葉温合物、すなわちラセミ体のア
ルコールが得られることになる。しかしながら医薬、農
薬、香料などの生理活性物質では一方の対掌体のみがす
ぐれた生理活性を示すことが多く、従ってもう一方の対
掌体は必費とされないことが多い０ このような理由から２ｍの対掌体のうち一方のみを立体
選択的に得ることを目的としてケトン基の不斉還元剤の
開発が従来から活発に行われており、その結果水素化ア
ルミニウムリチウムを光学活性化合物で部分分解した各
種の水素化アルミニウムリチウム系不斉還元剤が開発さ
れている。

（Ｊ−Ｐ−Ｖｉｇｎｅｒｏｎ　ａｎｄ　１．　Ｊａｃｑ
ｕｅｔ、　Ｔｅｔｒａｈｅ−ｄｒｏｎ　３２＋　９３９
　（１９７６）　；Ｍ、Ａｓａｍｉ、　ａｎｄ　Ｔ。

Ｍｕｋａｉｙａｍａ＋　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　
１２４９９　（１９７９）；　■も−Ｎｏｙｏｒｉ、１
．　’ｌ’ｏｍｉｎｏ、ａｎｄ　Ｍ−ＮｉＮ１５ｈｉｚ
ａ。

Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　１０１，５
８４３　（１９７９）　；Ｎ、Ｔａｎｎｏ　ａｎｄ　Ｓ
、　Ｔｅｒａｓｈｉｍａ＋　ｅｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕ口、　３１　８３７　（１９８３，））。これらの
不斉還元剤はアセトフェノン、プロピオフェノンなどの
芳香族ケトンあるいはケトン基が二重結合および三重結
合と共役している鎖式α、β−不飽和ケトンを光学収率
および化学収率よ〈不斉還元し対応する光学活性アルコ
ールを生成するが、２−シクロヘキセン−１−オン、２
−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン、α−テトラ
ロン、β−テトラロン、インダノンなど環式ケトンのケ
トン基の不斉還元には光学収率が低くなるためほとんど
応用できないのが通例である。また環式ケトンの不斉還
元を高光学収率で行い得る試薬として４−アニリノ−３
−メチルアミノ−１−ブタノールで部分分解した水素化
アルミニウムリチウム系不斉還元剤（佐藤債夫、後藤嘉
彦、藤沢有、日本化学会第４７春季年会、１９８３年要
旨集、８５４頁（：３Ｄ２７）が開発されているが、不
斉源である４−アニリノ−３−メチルアミノ−１−ブタ
ノールの合成に多段階を要する点が難点である。

環式ケトンのケトン基を不斉還元して得られる光学活性
環式アルコールは、医薬、農薬、香料などの型費な合成
中間体となシ得るのみならず２セミ体カルボン酸などの
分割剤としても大変有用なものである（特開昭５１−１
４３６１１号および５１−１４９２０３号参照）。本発
明者らは殊に光学活性環式アルコールの有用性を考慮し
、これらの光学活性体を環式ケトンの不斉還元で光学お
よび化学収率よく生成するすぐれた不斉還元剤を開発す
べく鋭意検討を重ねたのである。その結果、本発明者ら
は環式ケトンのケトン基の不斉還元において工業的にも
実施容易なすぐれた不斉還元能を有する水素化アルミニ
ウムリチウム系不斉還元剤を見出し、本発明を完成した
のである。

本発明の水素化アルミニウムリチウム系不斉還元剤（以
下単に不斉還元剤と称す。）は前記した如く、非プロト
ン性溶媒中、前記一般式α）で示される光学活性なＮ−
置換エフエトリンと、一般式（２）で示されるアミノピ
リジン誘導体とを水素化アルミニウムリチウムに反応さ
せることにより製造することができる。

前記一般式（Ｉ）で示される光学活性なへ一置換エフェ
トリンの置換基几１としてはメチル、エチル、プロピル
、インプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、インブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ペンチル等の炭素数１〜５個を肩
する直鎖若しくは分枝鎖状低級アルキル基を例示するこ
とができる。例えば光学活性なＮ−メチルエフェドリン
は安価に大量入手可能な（→あるいは（→−エフェドリ
ン金ホルマリン容易に得ることができる。

前記一般式（６）で表わされるアミノピリジン誘導体の
置換基Ｒ２としてはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イノブチル、５ｅ
Ｃ−ブチル、べブチル等の炭素数１〜５個を肩する直鎖
若しくは分枝鎖状低級アルキル基及びベンジル基を例示
することができる。

前記一般式（２）で表わされるアミノピリジン誘導体は
工業的にも実施可能な方法で容易に合成できる化合物で
ある。

反応を行なう際は水素化アルミニウムリチウムに対して
一般式α）で表わされるＮ−置換エフエトリンｔ−１当
量比、一般式（２）で表わされるアミノピリジン銹導体
ｔ″２当量比用いて行うことが効率よ〈目的物が得られ
る点で好ましい。

本発明の不斉還元剤を製造するには非プロトン性溶媒中
で行なうことが必要であシ、例えはジメチルエーテル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、
メチラール、トルエンなどが用いられ好適にはジエチル
エーテルが用いられる。反応温圧は０〜１００Ｃで十分
であるが目的物を効率よく得るには好ましくは室温〜４
０Ｃで行＆る。また反応時間は特に限定されるものでは
ないが１〜３時間行えば十分である。

尚、目的物を収率よく得るには窒素あるいはアルゴンの
如き不活性気体雰囲気下、無水の条件で反応を行うこと
が好ましい。

原料として使用する水素化アルミニウムリチウムは、こ
の種の水素化アルミニウムリチウム系還元剤の製造にお
いては調製に手間のかかる溶液として使用されるのが通
例であるが、本発明の不斉還元剤の製造においては溶液
として使用せずとも反応ｍ液中懸濁させて使用しても十
分・であシ、工業的製造に好適なものである。この様に
して得られる本発明の不斉還元剤は次の如き一般式（式
中、ｋＬｌ、ｌ（，２およびｙｈは前述の通りである）
で示される構造式を有するものと推定される。このよう
にして得られる本発明の不斉還元剤は反応溶媒から単離
せず、反応溶媒甲に一部懸濁させたまま次の還元反応に
使用される。

本発明の不斉還元剤による還元反応は、窒素あるいはア
ルゴンの如き不活性気体雰囲気下、無水条件のもと１４
９＝１１しる。

本発明の不斉還元剤の反応に用いる量はケトン基を有す
る化合物１当量に対して１当世以上の割合であれはいく
らでも良いが、効率よく行なうには１〜５当量の割合が
好ましい。反応溶媒としては反応に関与しないものであ
れは特に限定されないが、ジメチルエーテル、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、メチラー
ル、トルエン等を用いることができる。反応温度は一１
ＯＯ〜１００Ｃで行いうるが５を学収率艮く光学活性ア
ルコールを得るには−４５〜−１００Ｃで行う方が好ま
しい。反応時間は特ｅこ限定されないが１〜６時間行え
は十分である。

このような鍮件下不斉還元反応を行った後、反応液に＠
改、威酸といった鉱酸の水溶液を加え、肩機層を分取し
、洗浄、乾燥、有機溶媒減圧留去、ついで必要に応じて
カラムクロマトグラフィー、＃留などで梢製し目的とす
る光学活性アルコールを収率↓く得ることができる。ま
た生成する光学不斉還元反応を行りた後、反応液に、メ
タノール、水、１５％水酸化す）　ＩＪウム水溶液、水
を順次加え、濾過し、ｐ液をＳ縮して得られる残渣をカ
ラムクロマトグラフィー、蒸留などによって棺製すれば
、目的とする光学活性アルコールが収率よく得られる。

以下、参考例及び実施例によｐ本発明を詳述するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ １Ｖｌｅ　２ＬＭ　ＩＪｔ−１ ←）−エフェドリン塩酸塩（１００ｇ、０．５０ｍｏｌ
ｅ）を水１００＋ａ６　ＶＣ＃　Ｗｆし、このものに水
酸化ナトリウム（２３，ＯＬ　０．５５ｔｎｏ　ｌ　ｅ
）　ｆ溶解した水浴液（１００ゴ）を加える。ついで９
８％ギ酸（６９，０ｇ、　１．５ｍｏｌｅ）ｔ”加えて
１０分間攪拌したのち、３５％ホルマリン水溶液（５１
，０ｇ、０．６０ｍｏｌｅ）を加え攪拌下２時間煮沸し
た。冷後粒状水酸化す）　ＩＪウムを加えてｐＨ）１３
とし、水（４００１ｄ）で希釈したのち酢酸エチル（４
００＋＋Ｊｘ３）で抽出した。抽出′ｅを合わせ飽第１
】重そう水（６（ｌＪＸ２）、飽和食塩水（１００ａＪ
Ｘ３）で洗い、無水炭酸カリウムで乾燥した。濾過し、
溶媒を減圧留去して粗製の（→−Ｎ−メチルエフェドリ
ンを無色粉末（９０ｇ）として得た。このものをメタノ
ールから再結晶し、純粋な（−Ｊ−Ｎ−メチルエフェド
リンを無色柱状晶として４７′ｃｏ収量８２．５ｇ　（
９３チ）Ｉｎ＋　ｐ−８５〜８６ｔｌ−（α〕”　−３
０，２°（Ｃ＝４．４８゜１ＶｅＯＨ）　（Ｋ、Ｎａｋ
ａｊｉｍａ＋　日本化’Ａ１１Ｍ　、８　ｉ　。

１４７６　（１９６０）　：　ｍｐ、８７〜８８Ｃ１［
α〕、３０−２９．５゜（ｃ＝４．５．ＭｅＯＨ））。

参考例２ 無水酢ａ２　（１３０ｇｘ　１．２７ｔｎｏｌｅ）と９
８％ギ酸（５９ｇｖ　１．２７ｍｏｌｅ）を混合し、７
０Ｕで３０分間攪拌す゛る。藁温まで放冷後、２−アミ
ノピリジ７　（６０ｇ、０．６４ｍｏｌｅ）を加え６０
Ｇで１２時間攪拌した。冷後反応液を炭酸水素ナトリウ
ム（３２３ｇ、　２．５４ｍｏ　ｌ　ｅ）　′を水（１
０００ｒＩＬｌ）に懸濁させた中に水冷下注加した。酢
酸エチル（３００ｄＸ３）で抽出し、抽出液を合わせ、
飽和食塩水（ｌｏＯｄｘ３）で洗い、無水硫敵マグネ７
ウムで乾燥、濾過留去して２−ホルムアミドピリジンを
白色粉末品として得た。収ｉ７８．７ｇ（定量的収率）
一部をエタノール−ヘキサンから再結晶して純粋な２−
ホルムアミドピリジンを無色柱状晶として得たｏ　ｍ、
ｐ、７０〜７１　ＣＣｋ−Ｅ、Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂ
−ａｂｉｎ　、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ
・＋　６４＋　２８３９（１９３１）：ｍ−ｐ、７１Ｃ
）− 水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）　
（２，６４ｇ１６６ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を懸濁サセタシメ
テルホルムアミド（２００ＩＩＬｌ）に水冷下２−ホル
ムアミドピリジ：／　（７，ＯＯｇ、５７ｍｍｏｌｅ）
を加え、室温にて３０分間攪拌した。４ｏｃで臭化エチ
ル（１４，５ｇ、１３３ｍｍｏｌｅ）を加え、そのまま
２４時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下留去
し、残渣をエーテルＣ３００ｍ１）で希釈した。エーテ
ル浴液は１５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｄＸ３）
、飽和重そう水（５０１＋１４！Ｘｉ）で順次洗い無水
硫酸マグ不シウみで乾燥した。濾過留去すると粗製のへ
−エチルーＮ−（２−ピリジル）ホルムアミドが淡黄色
オイルとして得られた。これを濃塩酸（８ＩＩＬｌ）と
水（８ｄ）の混合液中にあけ３時間煮沸した。冷後水（
１００ｍＪ）で希釈し、エーテル（５０ＩｎｌＸ　１　
）で洗浄した。水Ｊ！１１を粒状水酸化ナトリウムを加
えてｐＨ）１３とし、エーテル（１００ｍＸ２）抽出し
た。エーテル抽出液は合わせて、１５％水酸化す）　Ｉ
Ｊウム水溶液（３０ｄＸ１）、飽和重そう水（３０ゴｘ
１）で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、留
去し黄色オイル（６，５ｇ）を得た。これをカラムクロ
マトグラフィー（シリ′カゲル、酢酸エチルーヘキサン
ｌ：２）で精製し２−エチルアミノピリジンを淡黄色オ
イルとして得た。収量５．４ｇ（７７％）。このものを
蒸留に付すと純粋な２−エチルアミノピリジンが無色オ
イルとして得られた。ｂ、　ｐ、７６Ｃ（４ｍｍＨｇ）
　（Ｆ、　Ｆ、　Ｂ１１ｃｋｅ、　ｅｔａｌ−＋　Ｊ−
Ａｍ−Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、、６８　９０５．（１９４６
）：ｂ−ｐ−９５〜９９Ｃ（１２ｍｍＨｇ）） 参考例３ 水素化ナトリウム（５０％オイルディスパージョン）　
（２８，０ｇ、　０．５８ｍｏ　ｌｅをテトラヒドロン
ラン（２，５Ｊ）に懸濁し、室温攪拌下、２−アミノピ
リジｙ　（５０，０ｇ、　０．５３ｍｏ　ｌｅ）　’に
加Ｌ＊。３０分間煮沸したのち、油浴を除去し臭化エチ
ル（６３，７ｇｓ　Ｏ，５８ｒｎｏ　ｌ　ｅ）　ｔ−煮
沸攪拌下部下した。３０分間撹拌したのち、テトラヒド
ロンランを減圧にて留去し、残液に氷と濃塩酸（１００
＋＋４り１に加えた。へ、キサｙ（５０ｄｘ２）で洗浄
後、水層を粒状水酸化ナトリウム（６４ｇ）を加えてｐ
Ｈ）１３とし、エーテル（２００ｍｌｘ３）で抽出した
。エーテル層を合わせ、１５％水酸化す）　ＩＪウム水
溶液（５０＋１ｌＸ１）で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過、溶媒留去し、黄色オイル（８２ｇ）
を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、酢酸エチル−ヘキサンおよび酢酸エチル）で精製し、
２−ジエチルアミノピリジンと２−二チルアミノピリジ
ンの混合物（４：　１　）　（２７，５ｇ）と２−エチ
ルアミノピリジン（２５，４ｇ、　３９％）をそれぞれ
黄色オイルとして得た。後者のオイルを蒸留すると純粋
な２−エチルアミノピリジンが無色オイルとして得られ
た。ｂ−ｐ、　７６Ｇ（４ｍｍＨｇ）（Ｆ、　Ｆ、　Ｂ
１１ｃｋｅ、　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ、　８ｏｃ、　ｓ６８．９０５　（１９４６）：ｂ、
ｉ）−９５〜９９１：’（１２ｍｍＨｇ））参考例４ 水素化ナトリウム（５０％オイルディスパージョン）（
４，５ｇ、９４ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（５
００ｄ）に懸濁し、室温攪拌下２−アミノピリジ７　（
８，０ｇ、８５ｍｍｏｌｅ）ｆ：加える０３０つ 分間煮沸したのち、油浴を除去し、ヨ”Ｆ−化ｎ　−プ
ロピル（１４，４ｇ、　８５ｍｍｏｌｅ）ｔｌ−煮沸攪
拌下滴下した。１時間攪拌したのち、テトラヒドロフラ
ンを減圧にて留去し、残渣に水（１００＃＋７）と濃塩
酸（３０１ｎｌ）を加えた。ヘキサン（５ＱＩｌ＋Ａ！
Ｘ　２　）で洗浄後、水層を粒状水酸化ナトリウムを加
えてｐ）（）１３とし、エーテル（２００ｉｌｘ２）で
抽出した。エーテル層を合わせ、１５チ水酸化ナトリウ
ム水溶液（２０ｉｌｘｔ）で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過したのち溶媒を留去し、黄色オイル
（ｌ１ｇ）を得た。これをカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン１：３〜１：１）で
精製し、２−ジ−ｎ−プロピルアミノピリジン（２，４
０ｇ１１６％）と２−ｎ−プロピルアミノピリジン（５
，５０ｇ、４８％）をそれぞれ淡黄色オイルとして得た
。後者のオイルを蒸留すると純粋な２−ｎ−プロピルア
ミノピリジンが無色オイルとして得られた。ｂｐ　１３
０１：’（２，０ｍｍＨｇ）（浴温）　ＩＲｖ”ｍ　１
　。

ｍａｘ　ｃｍ　。

３２７０．２９５０．１６００．１５００，１４４０．
７７０゜ＮＭ几（ｉｎ　ＣＤＣｌ　３）　：０．９７　
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

ＣＨ３）、１．６０　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
）。

３．０〜３．３　（２Ｈ，ｍ、　Ｎ１−（Ｃ１−１２）
　、　４．７３　（ｂ　ｒ　ｓ　。

１）Ｌ　ＮＨ）　＋　６．２〜６．６　（２Ｈ＋　ｍ、
　ａｒｏｍａｔ　１ｃｐｒｏｔｏｎ　ｓ）、　７．２〜
７．５　（ＩＨ＋　ｍ、　ａ　ｒｏｍａ　ｔ　１ｃｐｒ
ｏｔｏｎ）　＋　７．９〜８．１　（ＬＨ，ｍ、　ａｒ
ｏｍｏｔｉｃｐｒｏｔｏｎ）、　Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ：１
３６（Ｍ＋）。

１０７゜ 参考例５ ２−アミノピリジン（１５，０ｇ、０．１５９情ｍｏｌ
ｅ）を９９％ギ［（３０ｒｒＬｌ）に溶解し、ベンズア
ルデヒド（１７，０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌｅ）を加え
た後、煮沸攪拌した。６時間後、過剰量の水酸化ナトリ
ウムを溶解した水溶液に攪拌下加え、析出した黄色固体
を炉取し、減圧下乾燥した。収量２６ｇｏこのものをエ
タノール（１２０Ｉｎｌ）に加熱溶解し、今後析出する
淡黄色針状晶を炉取して粗製の２−ベンジルアミノピリ
ジンを得た。収ｉ２１　ｇ　（７２％）この淡黄色針状
晶を酢酸エチル（５０９ｍ　）に溶解し、１５％水酸化
ナトリウム水溶液（３０ｄＸ２）。

飽和食塩水（５Ｑｍｊ！Ｘ３）で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過、留去して得られる淡黄色結
晶をエタノール（３０１１１４りから桝結晶し、純粋な
２−ベンジルアミノピリジンを得た。収量１４．５ｇ（
５０％）　１ｍｐ　９２〜９３ｔ：’　（Ａ、　Ｅ。

Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ、　ｅｔ　ａｔ、、Ｃ
ｈｅｍ、　Ｂｅｒ−＋６１１、　９−Ｒ’ＡＯｒｌＱＱ
ｌ）　：＋ｎｎＱ　Ａ　？”’　）　。

実施例１ アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチウＡ　（３
７６１ｎ？、９．９ｍｍｏ　ｌ　ｅ）に無水エーテル（
８，５ｔｎｌ）ｆｔ加え、これに煮沸攪拌下（→−Ｎ−
メチルエフェドリン（１，９４ｇ、１０．８ｍｍｏｌｅ
）の無水エーテル溶液（１４ｄ）を滴下し、そのまま煮
沸攪拌を１時間行った。これに２−エチルアミノピリジ
ン（２，６４ｇ、２１．６ｍｍｏｌｅ）（Ｄ無水エーテ
ル溶液（８，５ｄ）を煮沸攪拌下部下し、さらに１時間
煮沸攪拌を行うと、水素化アルミニウムリチウム系不斉
還元剤を一部懸濁状態として含むエーテル溶液を得た。

このエーテル懸濁溶液は直ちに不斉還元ｙｃ使用した。

実施例２ アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチウＡ　（３
７６＃、９．９ｍｍｏｌｅ）に無水エーテル（８，５＃
ＬＡ’）金加え、これに煮沸攪拌下←）−Ｎ−メチルエ
フェドリノ（１，８３ｇ、　１０．２ｍｍｏ　ｌ　ｅ）
の無水エーテル溶液（１４ｄ）を滴下し、そのまま煮沸
攪拌を１時間行った。ついで、２−ｎ−プロピルアミノ
ピリジン　（２，７８ｇ、　２０．４ｍｍｏ監ｅ）の無
水エーテル溶液（８，５＃Ｌ７りを煮沸攪拌下部下し、
さらに１時間煮沸攪拌を行うと、水素化アルミニウムリ
チウム系不斉還元剤を一部懸濁状態として含むエーテル
溶液を得た。このエーテル懸濁溶液は直ちに不斉還元に
使用した。

実施例３ アルゴン雰囲気下水素化アルミニウムリチウム（３７６
＃ｖ、　９．９ｍｍｏｌｅ）に無水エーテｌ　（８，５
＃ＩＪ）を加え、これに煮沸攪拌下（→−Ｎ−メチルエ
フェドリン（１，８３ｇ、１０．２ｍｍｏｌｅ）の無水
エーテル溶液（１４ｍ）　′４ｃ滴下し、そのまま煮沸
攪拌を１時−間行っブこ。ついで２−ベンジルアミノピ
リジン（３，７６ｇ　、　２０．４ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の
無水エーテル溶液沸攪拌を行うと、水素化アルミニウム
リチウム系不斉還元剤を一部懸濁状態として含むエーテ
ル溶液を得た。このエーテル懸濁溶液は直ちに次の不斉
還元に使用した。

実施例４ 実施例１に従って調製した水素化アルミニウムリチウム
系不斉還元剤のエーテル懸濁溶液を一７８Ｃに冷却し、
これに２−シクロヘキセン−１−オン（２８８り、３．
０ｍｍｏｌｅ）の無水エーテル溶液（３ｄ）を５分間で
滴下した。−７８０で３時間攪拌したのち、メタノール
（０，５ｍｌ　）を加えて一７８℃で５分間攪拌した。

ついで３Ｎ−塩酸（３５＋ＩＩｇ　）を−７８’Ｃで加
え冷浴を除去したのち、ＯＣにてエーテル（３０Ｉ＋Ｉ
ｌ）で抽出した。水層を更にエーテル（３０罰Ｘ２）で
抽出し、抽出液を合わせて１多塩酸、飽和通そう水、飽
第１１食塩水で順次洗い、つづいて無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。

ｐ過、留去すると粗製の■（＋）−２−シクロヘキセン
−１−オールを淡黄色オイル（３４０＃ｖ）として得た
。このものをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
−−テア・−ゝ＝／１．＋９）および蒸留にて鞘製しＩ
ＪＴ）Ｃ＋）　−２−シクロヘキセン−１−オールを無
色オイルとして得た。ｂｐ　１５０Ｃ（１００ｍｍＨｇ
）　（浴温）・収量２３９ｍｔＣ８１，％）・〔α几０
＋１１０°（ｃ＝０．６０．　ＣＨＣｌ　３）、光学純
良１００％の（Ｓン←）−２−シクロヘキセン−１−オ
ールは〔“〕Ｄ　−１１２，０°（Ｃ＝０．６０．　Ｃ
１４Ｃ１３）を示すので（８、Ｙａｒｕａｄａ、　ｅｔ
　ａｌ−＋　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｈｕｌ　ｌ　
。

２３．２５３９　（１９７５）、不斉遍うＣで得られた
αす（→−八・ｈ−−」−１−・−−１−−レー鱈、／
７’ｌ−鳥一さｌυ９シシト９８チである。Ｉ几ν誌’
ｘ　ａｎ−’：３３７０＋　２９５０＋ＣＨＯＨ）、５
．５〜６．０　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ＝ＣＬ−１）。

実施例５ 実施例２に従って調製した水素化アルミニウムリチウム
系不斉還元剤のエーテル懸濁溶液ｆｔ−７８Ｃに冷却し
、これに２−シクロヘキセン−１−オンＣ２８８Ｍ、３
．０ｍｍｏｌｅ）の無水エーテル溶液（３＋ｕｇ）ｔ５
分間でン闇下した。−７８Ｕで３時間攪拌したのち、実
施例４と同様に処理し、粗製の０（ト）−２−シクロヘ
キセン−１−オールｔｆｋ黄色オイル（２９８■）とし
て得ｆｃ。このものをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、エーテルーベンタン１：２〜１：１）および蒸
留にて精製し、Ｃ９（→−２−シクロヘキセンー１−オ
ールを無色オイルとして得た。収ｔ１９８〜（６７チ）
。ｂｐ　１１０Ｃ（２０ｍｍｔ−Ｌｇ　）（浴温）。　
〔α）晶’＋１０３０（Ｃ＝０．５８１０ＨＣＩ３）、
光学収率９２チ 実施例６ 実施例３に従って調製した水素化アルミニウムリチウム
系不斉還元剤のエーテル懸濁溶液を一７８Ｃに冷却し、
これに２−シクロヘキセン−１−オン（２８８ＩＩｑ、
　３．０ｍｍｏｌｅ）の無水エーテル溶液Ｃ３ｍＡ　＞
を５分間で滴下した◇−７８０で３時間撹拌したのち、
実施例４と同様に処理し粗製の（Ｈ）（＋）　−２−シ
クロヘキセン−１−オールを淡黄色オイル（２９０４）
として得た。このものをカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル−ベンゼン　２：３）および蒸留
にて精製し、（ロ）（→−２−シクロヘキセンー１−オ
ールヲ無色オイルとして得た。収量１７５”ｆ　（６０
％）ｏ　ｂｐ　１１０℃（２０ｍｍＨｇ）（浴温）、〔
α）晶０＋’１０３’（ｃ＝０．５８．　ＣＨＣｌ　、
）。光学収率９２チ。

実施例７ 実施例１に従９て調製した水素化リチウムアルミニウム
系不斉還元剤のエーテル溶液を一７８Ｃに冷却し、これ
に２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（３３０
ａＦ％　３．０ｍｍｏｌｅ）の無水エーテル溶液（３ｔ
ｒｒｌ　）を５分間かけて贋下した。−７８υで３時間
攪拌したのち、メタノール（０，５ｍ）を加えて一７８
Ｃで５分間攪拌した。ついで水（０，３８ｍ１＞　、１
５　％水酸化ナトリウム水溶液（０，３８ｉＪ）、水（
１，１３ｉＪ）を順次加えて水酸化アルミニウムの自沈
を生成させた。反応液を濾過し、溶媒を留去すると淡黄
潰禦得られた。このものを蒸留に付し、■（＋）−２−
メチル−２−シクロヘキセン−１−オールと２−エチル
アミノピリジンの混合物（ｚ、ｏｇ）ｔｌ−得た。これ
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼンお
よびエーテル−ベンゼン１：８）で精製し、粗製の（ロ
）（＋）−２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オー
ルを黄色オイルとして得た。収量２７５〜（８２％）こ
のものを蒸留に利し純粋なαＱ（＋）−２−メチル−２
−シクロヘキセンー１−オールヲ無色オイルトして得た
ｏ　ｂｐ、ＩＩＯＣ（１５ｍｍＨｇ）（浴温）・〔α〕
ろ０＋　１３００（ｃ＝１．３９．　ＣＨＣｌ　ｇ）　
。

ｉ　Ｄ　、、ｆｉｌ口１　−　１　、　Ｓ　う　ｅ　Ａ
　４１％ｅｅ　−ｊ〜−ＮＭＲ（ｉｎ　Ｃ１）Ｃ１ａ）
δ：　１．１０〜２．３０　（１０Ｈ，ｍ。

このものの光学収率は（ｌ（ｌ−３−メチル−２−シク
ロヘキセン−１−イルアセテ−１・Ｋ４き、）’Ｊｘ（
３−（ヘブタフルオログロビルヒドロキシメチレン）−
ｄ−カンフオラート〕コーーロビウム［１１１）ＣＥｕ
　（ｈ　ｆ　ｃ）　、）の存在下、ＮＭ）！、、’Ｃペ
クトｎ−ｆ測定することにより、９５チ以上と決定した
。

実施例８〜１２ 実施例４あるいは７と同様に各棟の環式ケトンを不斉還
元した結果を表１に示す。

表１ ＊６光学的に純粋な０−３−メチル−２−シクロヘキセ
ン−１−オールは〔α〕晶’＋９６．０’±０．３°（
Ｃ＝０．４２３、ＣＨＣｌ　３）　ｔ−示ｔｊ　ト（Ｋ
、　Ｍｏｒｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ、　３４１９０１　（１９７８））をもとに計算。

＊２；　光学的に純粋な（８）　−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフトールは〔α禄’＋３２．６５’
（ｃ＝２．５、Ｃ）（Ｃ１３）葡示ずこと〔九ＧＤａｖ
ｉｅｓ　ａｎｄ　Ａ、　Ｍ、　ｗｈｉｔｅｌ　Ｊ　、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。

−１ｊλ」ト２３３００Ｅをもとに台十算。

＊３；　光学的に純粋ｆＬ（Ｓ）−１−インダン−１−
オールが（α）”＋３４．４°（ｃ＝１．９７、ＣＨＣ
ｌ７）を示すこと（Ｗ、　Ｈｕｃｋｅｌ　ａｎｄ　Ｆ’
、　ＭδｓｓｎｅｒｌＬｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ−Ｃｈｅ
ｍ、　６３’Ｌ　５７　（１９６０）　）をもとに計算
。

＊４；　光学純度はアセテート体に誘導後ＮＭ几シフト
試薬（Ｅｕ　（ｈ　ｆ　ｃ）３）を用いて決定した。

＊ａ；　１，２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフトー
ルｔ（＋）−ｚ−メトキシ−２−トリフルオロメ金 チル−２−フェニル酢酸（ＭＴＲＡ）エステルに導き、
ＮＭＲシフト試薬トリス（１，１゜１、２．２．３．３
−ヘプタフルオロ−７，７−シメチルー４．６−オクタ
ンジオナト）ユーロピ１７ム（Ｍｕ　（ＦＯＤ）、）の
存在下そのもののＮＭＲを測定することによシ決定した
。

実施例１３ 実施例１に従って調製した水素化アルミニウムリチウム
糸不斉還元剤のエーテル溶液を一７８Ｃに冷却し、これ
にアセトフェノン（３６０ａＦ、　３．０ｍｍｏ　ｌ　
ｅ）の無水エーテル溶液（３ｄ）を５分間で滴下り介ヘ
　−フＲｔ”’！ｆ”Ｊ賎Ｊｕｌ　ｊｌＪ抄■各小也　
倫値例４と同様に処理し、溶媒を留去すると、黄色オイ
ル（３７７ｑ）が得られた。このものをカラムクロマト
クラフィー（シリカゲル、酢２エチルーヘキサンｌ：４
〜ｌ：２）で精製し、（ロ）（→−１−フェニルエタノ
ールを淡黄色オイルとして得た。収１ｔ３５５１１ｆ　
（９７％）。このものを蒸留に付し純粋な（ロ）（＋）
−１−フェニルエタノールを無色オイルとして得た。ｂ
、　ｐ−１２０ｔｌｌ”　（５ｎＩｍＨｇ）　（浴温）
〔α〕ろ３＋２８．２０（Ｃ＝２．２３．　ＣＨ，Ｃ１
２）、光学純度１００チの（Ｓ）（−）　−１−フェニ
ルエタノールは〔α）Ｍ”−５２，５０（Ｃ＝２．２７
．ｃｕ２ｅ１□）を示すので（Ｕ。

Ｎａｇａｉ、ｅｔａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ＋　
２１＋　１７０１＋（１９６５））不斉還元で得られた
（口）（＋）−１−フェニルエタノールの光学純度は５
４チである。

実施例１４ 実施例１に従って調製した水素化アルミニウムリチウム
系不斉還元剤のニーデル溶液を一７８Ｃに冷却し、これ
にベンザルアセトン（４３９〜、３、　Ｑ　ｍｍｏ　１
　ｅ）の無水エーテル溶液（３ｄ）を５分間で滴下した
。−７８Ｃで３時間攪拌したのち実施例４と同様に処理
し、溶媒を留去すると、黄色オイル（４０９〜）が得ら
れた。このものをカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル−ヘキサンに４〜１：１）で）肖製し、
（１′Ｑ（＋）　−４−フェニル−３（６）−ブテン−
２−オールを淡黄色オイルとして得た。収１３９５＃Ｖ
　（８９％）。このものを蒸留に伺し、純粋な（ロ）←
）−４−フェニル−３（６）−ブテン−２−オールを一
部結晶化した無色オイルとして得たｏ　ｂ、ｐ−１５０
Ｕ（５ｍｍＨｇ）（浴温）。

〔α〕晶０＋１３．３°（ｃ＝４．８０．　ＣＨＣｌ　
３）。別途に合成した〔α〕る’−１８．６°（ｃ　＝
５．２６．　ＣＨＣｌ　３）を示す（→（−）−４−フ
ェニル−３（６）−フ゛テンー２−オール　ＣＮ、Ｔａ
ｎｎｏ　ａｎｄ　８−　Ｔｅｒａｓｈｉｔｎａ、Ｃｈｅ
ｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　３１．、８３７　（１９
８３）　）の光学純度が、このものを（均一４−フェニ
ル−３＠−ブテン−２−イルアセテートに導いたのちト
リス〔３−（ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレ
ン）−ｄ−カンフォラ−トコユーロピウム（ＩＩＩ）　
（Ｂｕ（ｈｆｃ）３）の存在下ＮＭＲスペクトルを測定
することにより４７％と決定されたので〔α）５０＋１
３．３０（Ｃ＝４．８０．　Ｃｌ−１ｃ１３）　１ｉ−
示す（１９（→−４−フェニルーー３（６）−ブテン−
２−オールの光学収率は３４％であることが明らかとな
った。

特許出願人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 非プロトン性溶媒中、一般式 （１ で示される光学活性なＮ−置換エフエトリンと一般式 で示されるアミノピリジン誘導体とを水素化アルミニウ
   ムリチウムに反応させて得られる水素化アルミニウムリ
   チウム系不斉還元剤（式中、几１は低級アルキル基、Ｐ
   ｈはフェニル基を表わし、几２　′は低級アルキル基又
   はベンジル基を表わす。＊は不斉炭素原子であることを
   示す。）。