HUT56263A - Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions - Google Patents
Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HUT56263A HUT56263A HU904479A HU447990A HUT56263A HU T56263 A HUT56263 A HU T56263A HU 904479 A HU904479 A HU 904479A HU 447990 A HU447990 A HU 447990A HU T56263 A HUT56263 A HU T56263A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- active ingredient
- composition according
- carrier
- weight
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 126
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 44
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 40
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 37
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 18
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 8
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 claims description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 7
- PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N prostaglandin F2alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 4
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 3
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 claims description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical group CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical group [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical group OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 claims 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical group C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 claims 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 claims 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims 1
- 239000002667 nucleating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 29
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000010408 film Substances 0.000 description 9
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 5
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- MNZVWSSOCJAADU-UHFFFAOYSA-N 3h-dithiazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1SSC=C1 MNZVWSSOCJAADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 3
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 3
- 239000005518 polymer electrolyte Substances 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000333 X-ray scattering Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 1
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 208000032963 Capsule physical issue Diseases 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical class CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008271 cosmetic emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- MOAVUYWYFFCBNM-PUGKRICDSA-N digoxin(1-) Chemical compound C[C@H]([C@H]([C@H](C1)O)O)O[C@H]1O[C@H]([C@@H](C)O[C@H](C1)O[C@H]([C@@H](C)O[C@H](C2)O[C@@H](CC3)C[C@@H](CC4)[C@@]3(C)[C@@H](C[C@H]([C@]3(C)[C@H](CC5)C([CH-]O6)=CC6=O)O)[C@@H]4[C@]35O)[C@H]2O)[C@H]1O MOAVUYWYFFCBNM-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000005290 field theory Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 229940082159 ibuprofen 300 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001956 neutron scattering Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000015227 regulation of liquid surface tension Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005672 tetraenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
BUDAPESTI NEMZETKÖZI ÜGYVÉDI $ 62ΜΑΛΑ13Λ IRODA 1061 «LTAPEST, DALSZÉKHÁZ U. 10. TELCTCN. IU.37^3
Bejelentő: MEDICE Chem.-pharm. Fabrik Pütter GmbH &. Co. KG
Iserlohn, Német Szövetségi Köztársaság
I
Feltalálók: PARADIES Henrich Η., Iserlohn,
SCHNEIDER Bernd, Iserlohn,
Német Szövetségi Köztársaság,
HANNA Samir B., Rolla, Missouri,
Amerikai Egyesült Államok
Nemzetközi bejelentés napja: 1990.05.16. (PCT/EP 90/00789)
Elsőbbsége: 1989.05.16. (US 352 269)
Amerikai Egyesült Államok <10/00
A találmány tárgyát egy gyógyszerkészítmény, valamint az előállítására szolgáló eljárás képezi.
A gyógyszerkészítmények általában egy vagy több hatóanyagból és egy hordozóból állnak.
A gyógyszerészeti hordozók között jól ismertek a nem-vizes oldatok, emulziók és mikroemulziók [Schick és rnunkatársai: Emulsions and emulsion technology, 6. kötet, Surfactant Science Series, II., 13. fejezet, Cosmetic Emulsions, 729-730 (eds.: Lissant; Marcel Dekker Inc.. New York, 1974); Schick: Nonionic Surfactants, Physical Chemistry (Marcel Dekker Inc., New York and Basel, 1988)]. A fentieken belül külön kezelik azokat az ismert emulziókat, amelyeket kapszulákba, különösen lágy zselatin-kapszulákba lehet tölteni; az ilyenek olajban oldódó vivőanyagokat, viaszokat vagy kenőcsöket tartalmaznak esetleg vizes rendszerekkel (vízben oldódó vivőanyagokkal) kombinálva. A vízoldékony, inért vivőanyagok többnyire kis vagy közepes molekulatömegé polietilénglikolok (PEG) vagy kis és nagy mo lekül atomé gíí pol ieti léngl ikolok keverékei, például a PEG 300 vagy 400, a PEG 1500, PEG 4000 vagy PEG 6000. A zsíroldékony vivőanyagok növényi vagy állati olajok lehetnek, adott esetben viaszokkal vagy zsírokkal — mint szilárdító anyagokkal — kiegészítve, amelyek ásványola jokkal együtt lágy zselatin-kapszulákba tölthetők.
A vízoldékony, inért vivőanyagokhoz tartozik a polieti lénglikol-660-12-hidroxi-sztearát, aminek fizikai-kémiai tu lajdonságai megegyeznek a polietilénglikoléval vagy a polietilén-oxidéval (PEO).
Az idézett irodalom, de különösen az EP 83 109 633.4 szabadalmi leírás sem homogén, folyékony, sem szilárd oldatokkal nem foglalkozik, ezzel szemben az utóbbi egy 37 °C hőmérsékleten olvadó emulziót ír le hordozóként. Az ilyen vízmentes emulziók kemény zselatin-kapszulákba való töltésekor kihasználhatjuk tixotrópiájukat, ami megoldja a kapszula esetleges tömítetlenségét is.
Ha egy hatóanyag kristályos vagy por alakú, úgy az önmagában is kapszulázható, bár ez technikailag nem egyszerű és rendszerint csak segédanyagokkal együtt, előkészítő műveletek után lehetséges. Mivel a kiszerelés legfontosabb problémája az adagok egyformaságának biztosítása, eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyagot olvadékként töltjük a kapszulába, de ekkor az tömör anyaggá dermed és felszabadulása a kis felület miatt jelentősen elhúzódik.
A lágy zselatin-kapszulák esetében a hatóanyagok és a lágy zselatin (ami maga is egy inért vivőanyag) között fellépő kölcsönhatások csökkenthetők, ha kemény zselatin-kapszulákat használunk [Armstrong és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol., 36, 361-365 (1984); Horn és munkatársai, J. Pharm. Sci., 62, 1001-1006 (1973)], de teljesen ekkor sem zárhatok ki [Ofner III és Schott, J. Pharm. Sci., 76, 715-723 (1987); ibid, 75, 790-796 (1985)].
A technika mai állása szerint a diszperzióknak — mint kiszerelési formáknak — számos hátrányuk is van, nevezetesen az egyenlőtlen koncentráció-eloszlás, a megoszlás a különböző fázisok között, oldékonysági problémák, ellenőrizhetetlen felszabadulás, a tixotrópia miatt nehézkes kezelhetőség stb.
Az EP 78 101 259.6 szabadalmi leírás egy kemény kapszulás kiszerelési forma elkészítését írja le: a hatóanyagot egy vízoldékonv, olvadó, 30 - 60 °C hőmérséklet között tixotróp gélt képező hordozóban feloldva lehet kemény kapszulákba tölteni. Az eljárás megvalósítása azonban különleges töltőgépet igényel, mert a találmány szerinti hordozó folyadékként viselkedik a töltőcsonk végén, de szilárd anyagként a kapszula belsejében. A hordozó lehet azonban vízoldékony, olvadó massza is, amely szobahőmérsékletre lehűlve szilárd oldattá, keverékké vagy eutektikus eleggyé vagy az előbbiek keverékévé dermed. Eljárhatunk tehát például úgy, hogy a hatóanyagot a megolvasztott hordozóban elkeverve, lehűlés után szilárd oldatot vagy diszperziót kapjunk, de ekkor meg kell oldani azt a problémát, hogy a hatóanyag gyorsan és könnyen szabaduljon fel a hordozóból.
Az így kapott gyógyszerkészítmények a felsorolt hátrányok miatt nem elégítik ki a hatóanyag finom eloszlatásának követelményét, mert ezek a szilárd oldatok a valóságban szilárd keverékek, amelyeknek az említettek mellett további hátrányaik is vannak, nevezetesen nem izotrópok és nem képeznek egységes fázist. Nem lehetnek valódi oldatok az elektrolit-elmélet szerint sem, mert ez a hordozó nem disszociál elektromosan töltött részecskékre (anionokra és kationokra) és nem vezeti az elektromosságot sem (nincs vezetőképessége).
Különleges, a hatóanyagból eredő problémát jelent a tiszta, csak egy enantiomert tartalmazó hatóanyagok átalakulása (racemizálódása, átkristályosodása, az enantiomerek szelektív kiválása) a hordozóban, ami a készítményben nem kívánatos in vitro és in vivő tulajdonságok megjelenéséhez vezethet. Az említett eljárás során számolnunk kell az egy vagy több királis szénatomot tartalmazó hatóanyagok — például az (S)- vagy (R)-ibuprofen vagy a prosztaglandinok (PGE2<x vagy PGE2) — racemizálódásával , mert a készítmény nem egy valódi, fizikai-kémiai szempontból definiált oldat. Az idézett szabadalmi leírások nem említik ezt a problémát, mert a feltalálók csak racém hatóanyagokkal dolgoztak, így e nagyon fontos kérdés alapos vizsgálata még nem történt meg. Ez különösen igaz a polimorf kristályos hatóanyagokra, amelyek inhomogén oldatai számos technikai-fizikai problémát képesek, okozni: az ilyeneket tartalmazó készítmények vagy nem dermednek meg kellően (folyékonyak vagy ragacsosan viszkózusak maradnak), vagy megdermedve, géllé illetve üvegszerő tömeggé szilárdulnak. Az ilyen típusú keverékek egy további hátránya, hogy a fizikai-kémiai inhomogenitás miatt ellenőrizhetetlen a hatóanyag mennyisége az egyes adagokban; ezt kísérletekkel is bizonyítottuk. A hatóanyag ilyenkor különböző mérető és aggregációs fokú kolloid részecskék halmazaiként van jelen, és csak egy kis része képez aggregátumot vagy komplexet a hordozóval, holott éppen ez utóbbi a feltétele a fizikai homogenitásnak. A jelenség következménye az, hogy az ilyen készítmények nem adagolhatók a megkívánt egyenletességgel.
Hasonló jelenséget figyelhetünk meg az olyan készítményeknél is, ahol a hatóanyag egy só, például egy karboxivagy primér hidroxicsoportot hordozó vegyület alkálifém- vagy alkáliföldfémsója, vagy egy N-(2-hidroxi-eti1)-piperazinium-, N-meti1-glükóz-ammónium-, lizin- vagy argininső. Ha az ilyen sószerü vegyületeket az említett eljárással formáljuk készítménnyé, úgy a már szintén említett disszociációs illetve diffúziós akadályozottság miatt olyan fokú inhomogenitás jön létre a rendszerben, ami már mikroszkóppal — mint keveredési jelenség — is megfigyelhető. Ez ugyancsak hátrányosan befolyásolhatja a hatóanyag in vitro és in vivő viselkedését.
Találmányunkhoz vezető munkánk célja egy olyan gyógyszerkészítmény kidolgozása volt, amelyből a hatóanyag(ok) gyorsan szabadulnak és szívódnak fel.
A találmány tárgyát képező gyógyszerkészítmény egy vízoldékony, 20 - 80 °C közötti hőmérsékleten dermedő hordozóból és egy vagy több hatóanyagból álló izotrőp oldat, azzal jellemezve, hogy
a) a hatóanyag(ok) a hordozóban molekuláris vagy ionos oldatként vannak jelen,
b) a hatóanyag(ok) természetes konformációjukat és/vagy biológiailag aktív királis (enantiomer) konformációjukat megőrzik,
c) a hatóanyag móltörtje 37 °C hőmérsékleten 0,001 - 0,67 közötti érték,
d) a hordozó testhőmérsékleten folyékonnyá olvadó, homogén és izotróp,
e) a hordozóból és a hatóanyag(ok)ból álló izotróp oldat szobahőmérsékleten megdermed,
f) a megdermedt oldat lehet kristályos vagy nem kristályos, vagy a hatóanyagot tartalmazhatja kristályos alakban, vagy a hatóanyag kikristályosodhat az oldatból,
g) a monomolekuláris vagy ionos oldatnak ozmózisnyomása van és moláris fagyáspontcsökkenést mutat, végül
h) az oldott hatóanyag(ok)nak a polielektrolitón belül hőmérsékletfüggő diffúziókoefficiense és hőmérséklet függő fajlagos vezetőképessége van.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyösen 50 -
- 99,9990 tömegé hordozóból és 0,0010 - 50 tömegé hatóanyagból vagy hatóanyag-keverékből áll. Előnyös továbbá, ha a készítmény 50 - 55 tömeg% hordozót és 45 - 50 tömeg% hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket, 60 - 85 tömeg% hordozót és 15 -
- 40 tömeg% hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket, 70 - 80 tömegé hordozót és 20 - 30 tömegé hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket, 75 - 85 tömeg% hordozót és 15 - 25 tömegé hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket, vagy 90 - 99,99 tömegé hordozót és 0,01 - 10 tömeg% hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket tartalmaz .
Előnyösek azok a találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek 50 tömeg% hordozót és 50 tömegé (S)-ibuprofént., vagy 99,98 tömeg% hordozót és 0,02 tömegé dinoprosztot, vagy 99,9975 tömeg% hordozót és 0,0025 tömegé arg-vazopresszint tartalmaznak.
Ά hordozó előnyösen vízmentes, de adalékként legfeljebb tömegé vizet vagy etanolt tartalmazhat a készítmény tömegére vonatkoztatva.
A találmány szerinti hordozó előnyösen egy 200 - 10000 d molekulatömegu polimer, különösen előnyösen polietilénglikol, polioxietilénglikol, pol ipropi léngl ikol, pol ioxiet i lén--oxid, paraffin-észter, izopropi1-palmitát, izopropi1-mirisztát, miriszt i 1-alkohol , palmiti1-alkohol és/vagy szteari1-alkohol lehet.
Előnyös, ha a készítményben a hatóanyag(ok) móltörtje 0,05 - 0,25 közötti érték.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy további előnye, hogy elkészítése során úgy oldja a hatóanyagot, hogy az a lehűlés illetve megdermedés során megtartja eredeti, a biológiai hatás kifejtése szempontjából aktív konformációját.
Ά jelenleg ismert technikákhoz képest egy további előny, hogy a hordozó(ka)t olyan polielektrolitok közül választhatjuk ki, amelyek oldószer- (folyadék-) mentes rendszerében
ionvezetés léphet fel és így a disszociábi1 is hatóanyaggal szobahőmérsékleten szilárd oldatot képeznek. Ugyancsak előnyös, hogy ezekben a polimer-elektrolitokban mind a közömbös, mind a disszociábi1 is hatóanyagok monomerként oldódnak, azaz olvadék (folyékony) állapotban a hatóanyag molekulái szabadon diffundálhatnak a polimer molekulák alkotta hálózatban. A diffúzió elősegítése érdekében a hordozó (az oldószer) folyékony alakban tartható, hogy a megdermedés után a hatóanyag —különösen az optikailag aktív enatiomerek, megőrizve eredeti konformációjukat— monomolekuláris, adott esetben kationokra és anionokra disszociált eloszlású legyen.
További előnyt jelent, hogy a hordozó (az oldószer, nx), és bevitele után a hatóanyag (az oldott anyag, n2) mind folyékony (olvadék), mind szilárd (megdermedt) állapotban megtartják homogén fázisszerkezetüket (nem lép fel fázisszétválás a rendszerben), azaz a készítmény egy olyan izotrőp, egyfázisú rendszer, amelyben a hatóanyag móltörtje n=n2/(ni-n2).
A találmány szerinti hordozók a polimer-elektrolitok [Ratner és Schriver, Chem. rév. 88, 109 (1988); Armand, Annu. Rév. mater. Sci. 16, 245 (1986)] csoportjához tartoznak. Ilyenek például a polietilén-oxid-csoportot hordozó vegyületek, amelyek oldószerektől (például szerves oldószerektől, mint amilyen a dietil-éter, acetonitril vagy petroléter, vagy víztől) mentesek, mégis képesek ionvezetésre (transzport» ·
- 10 -képességgel rendelkeznek) és így szobahőmérsékletre lehűlve szilárd oldatokat képeznek disszociábi1 is elektrolitokkal.
A találmány tárgyához tartozik a találmány szerinti gyógyszerkészítmény izotróp egyfázisú polimer rendszer alakjában való előállításának eljárása is
Az eljárás a következő lépésekből áll:
a) a hordozót állandó keverés közben az olvadáspontját meghaladó hőmérsékletre melegítjük, amíg egy izotróp, áttetsző folyadékot nem kapunk:
b) megmérjük a folyadék elektromos vezetőképességét és viszkozitását az olvadáspont hőmérsékletén, hogy bizto- sítsuk az izotróp, áttetsző folyadék előállítását;
c) megmérjük a folyadék törésmutatóját;
d) meghatározzuk a kívánt hatóanyag-koncentrációt, tekintetbe véve, hogy moltörtjének 37 °C hőmérsékleten 0,001 - 0,67 közötti értéknek kell lennie;
e) a hatóanyagot állandó keverés közben a folyadékba adagoljuk;
f) a keverést addig folytatjuk, amíg a hatóanyag teljesen fel nem oldódik és egy izotróp, áttetsző oldatot kapunk;
g) megmérjük a törésmutatóját és kiszámítjuk a relatív törésmutató-változást [(dn/dc)T/p-konetane] az oldat monomolekuláris voltának ellenőrzésére, és/vagy
h) a moláris extinkciós koefficiens UV-tartományban történő ·· ···» ·· ·· • V · Μ * «· «* 9 *9 • ♦ · · » 4·
- 11 mérésével vagy az adszorpciós spektrum felvételével ellenőrizzük a hatóanyag natív konformációját és monomolekuláris eloszlását, vagy az oldat optikai forgatóképességének mérésével a királis konfigurációját, és/vagy
i) a homogenitás ellenőrzésére megmérjük az oldat zavarosságát, és/vagy
j) az ionkoncentráció ellenőrzésére a specifikus vezetőképességet [ (A)T,v—xonetane]; majd
k) lehűtjük az oldatot és egy galenusi formába hozzuk;
végül
l) tovább hűtjük az oldatot szobahőmérsékletre, ahol az oldat megdermed.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt előállíthatjuk például úgy, hogy a hordozó (például polietilénglikol 1500 vagy polietilén-oxid) megfelelő mennyiségét egy edényben 55 °C-ra melegítve megolvasztjuk, majd a hatóanyagot állandó keverés közben hozzáadjuk. Az adagolás során ügyeljünk arra, hogy a hatóanyagot mindig áttetsző oldathoz adjuk, mert így elkerülhetjük a csomósodást vagy az oldat megzavarosodását.
Az oldódás tökéletessége a fent leírt mérésekkel ellenőrizhető, így biztosak lehetünk abban, hogy megfelelően homogén oldatot állítunk elő. A tiszta olvadékot ezután 35-40 °C hőmérsékletre hűtjük és 0 méretű kemény zselatin-kapszulákba ·· ···» ·4 ·* • * · ν 4 · * ·« · · · ·· • * · » · · · ·· * *· ··
- 12 adagoljuk. Az adagolást egyebek mellett elvégezhetjük egy megfelelő feltéttel felszerelt GKF 1500 töltőgéppel (Höfliger és Karg). A töltőcsonk elhagyása után az olvadék a kapszulában hül le szobahőmérsékletre és dermed szilárd, kristályos vagy nem-kristályos tömeggé; ez a hatóanyag természetétől függ. A hatóanyagot kimérve vagy — például fehérjék és peptidek esetében — egy megfelelő vizes vagy szerves oldószerben feloldva és koncentrációját az extinkció mérésével meghatározva adagolhatjuk az olvadékhoz, de eljárhatunk úgy is, hogy az ismert koncentrációjú hatóanyag-oldatot 1iofi1izáljuk és a kapott szilárd anyagot oldjuk fel a hordozóban. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a hatóanyagot közvetlenül a hordozó 50 °C-os olvadékában oldjuk fel a kívánt végkoncentrációnál nagyobb, de a móltört szélső értékét meg nem haladó koncentrációban, majd spektrofotometriás mérés után a koncentrációt a megfelelő mennyiségű hordozó hozzáadásával állítjuk be.
Az olvadék dermedésekor a kristályosodást meggyorsíthatjuk illetve megindíthatjuk kristályos hatóanyag hozzáadásával, ami történhet a kapszulába töltés előtt vagy után. Különösen fontos ez a királis hatóanyagok, például az (S)-ibuprofen esetében. A kristályos hatóanyag hozzáadása éppen úgy indítja meg a kristálygóc-képződést az olvadékban, mint ahogy az a közönséges, valódi oldatokban történik.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egyik kiviteli egy (S)-ibuprofen hatóanyagot tartalmazó szilárd olamelyben a megdermedés során bekövetkező kristályosodást (R,S)-ibuprofen hozzáadásával indítjuk meg. A polietilénglikol-660-hidroxi-sztearát eljárással előállított gyógyszerké alábbi hatóanyagokat tartalmazhatják:
alakja dat, mikrokristályos készítmény hordozója a lehet.
A találmány szerinti szítmények előnyösen az
Hatóanyagok
Antitestek:
ant i-Rh-g1obu1i n immung1obu1i nők globulinok
Antigének: vakcinák
Enzimek: aszparagináz kimopapain kollagenáz hialuronidáz leukáz, tripszin
Indikációs terület
Rh immunizálódás megelőzése immunhiányos állapotok passzív immunizálás (hepatitisz
B, szamárköhögés, tetanusz) aktív immunizálás (fültőmirigy gyulladás, hepatitisz) fehérvérűség porckorongsérv helyi kezelések
SQ-felszívódás sebkeze 1 és plazminogén-aktivátor trombolízis trombin
Hormonok:
inzulin oxitocin vazopresszin humán növekedési hormon gonadotropinok (HCG, LH. FSH stb.)
Immunfaktorok α-interferőn
Egyéb hatóanyagok: aszpartám szérum albumin fehér je-hidro1izátum digoxin ciklosporin kollagén helyi kezelés, vérzésesi1 lapítás cukorbetegség diabetes insipidus diabetes insipidus törpenövés ovuláció indukálása, spermatogenezis serkentése fehérvérűség édesítőszer plazmapótlás gyermektápszer szívizom-elégtelenség ant i biot ikum szervátültetés gyógyszerkészítmények különösen a 400-6000 d lehetnek. Megfelelő hordoa 600-6000 d molekulatöΆ fenti hatóanyagokat tartalmazó hordozói előnyösen polieti)énglikolok, molekulatömegű polieti1énglikolok zók a propilén-oxidok is, különösen meguek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak paraffin-észtereket, például izopropi1-palmitátot’és/vagy -mirisztátot is, de megfelelő lehet bármely inért töltőanyag, amely a készítmény sűrűségét növeli (például szteari1-alkohol). Különösen előnyösek az 1000 d-nál magasabb, célszerűen 1500 d molekulatömegű polietilénglikol és polioxietilén hordozók, amelyek testhőmérsékleten folyékony töltőanyagot tartalmaznak .
A polietilénglikol vagy polipropilénglikol helyett használhatunk polipropilénglikolt vagy propilénglikol-mono-sztearátot, különösen az olyan hatóanyagok alkálifém-sóihoz, amelyek karboxi- vagy primer hidroxicsoportot hordoznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen kemény zselatin-kapszulákban szerelhetjük ki, de megfelelő lehet erre a célra a fenti hordozóanyagokból képezett filmből kialakított kapszula is.
A továbbiakban olyan kísérletek eredményeit mutatjuk be, amelyekben a találmány szerinti gyógyszerkészítmény lényeges előnyeit, különösen a hatóanyagok szerkezetének és hatásának összefüggését vizsgáljuk.
A fizikai-kémiai vizsgálatok egyértelműen azt mutatták, hogy a készítmény mind folyékony, mind szilárd állapotban egy izotróp, egyfázisú polimer rendszer. Ezzel kiküszöböltük az összes, a hatóanyag nem egyenletes eloszlásából származó problémát (a diffúzió és a szabaddá válás akadályozottságát), amelyek hátrányosan befolyásolják a készítmény aktivitását. Ugyancsak kiküszöböltük a fázis-szétválás vagy a különböző fázisok (például kristályos — amorf) együttes megjelenésének problémáját is. Mivel a készítmény a) vizes (élettani) környezetben oldódik és b) 37 - 40 °C hőmérsékleten megolvad, a hatóanyag egy izoterm transzportfolyamattal szabadul fel belőle.
A hordozó — mint oldószer — elektrolit-vezetŐképességét az is bizonyítja, hogy 1ítium-perklorát hozzáadásával a hatóanyag diffúziókoefficiense befolyásolható: a diffúziókoefficiens csökken, ha emeljük a hatóanyag koncentrációját, ha 1ítium-perklorátot adunk a rendszerhez, vagy ha csökkentjük a hőmérsékletet. A diffúziókoefficiens koncentráció-függése a szabadtér-elmélet alapján kvantitatív módon értelmezhető [Cehén és Turnbull, J. chem. Phys. 3JL, 1164 (1959)]. Ά folyékony hordozó erőteljes keverése a hatóanyag hozzáadása után a po~ 1ietilén-oxid csoportokat hordozó polimer elektrolitokban szolvatált ionok képződéséhez vezet dipoláros illetve koordinációs kölcsönhatások útján, különösen a szerves anionból és szervetlen kationból álló vegyületek esetében. Ezek a kölcsönhatások ugyanakkor csökkentik a polimer láncmolekulák szegmenseinek mozgásképességét. A polimer flexibilitásának csökkenése természetesen a hatóanyag koncentrációjától (móltörtjétöl) függ. A flexibilitás csökkenése csökkenti a hatóanyag diffúziójához rendelkezésre álló szabad teret: innen ered a hatóanyag diffúziókoefficiensének koncentráció-függése. Csak igen alacsony (0,001 móltörtnél alacsonyabb) koncentrációk esetén bizonyult a diffúziókoefficiens függetlennek a koncentrációtól. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy további jellemzője a fentiekből következik: a sztereokémiái konfigurációjukat megőrző vegyületek disszociációja [például az S-(+)-ibuprofen-COOH = H* + S-(+)-ibuprofen-COO-] egy tipikusan nem-Arrheniuszi folyamat, mivel a következő ionok igen erősen kapcsolódnak a polietilén-oxid hordozóhoz, mint inért molekulához.
A találmány szerinti molekuláris oldatok mind megdermedt, mind megolvadt állapotban, az inért hordozó (például a polietilénglikol 1500 vagy a polioxietilén-oxid 2000) és a hatóanyag széles koncentráció-határai között vizsgálhatók röntgen- vagy neutron-szóródásos módszerrel. Ezek a módszerek nem változtatják meg a vizsgált anyag szerkezetét, így elvégezhetők a kb. 37 °C hőmérsékletű, a zselatin-kapszulából szabaddá váló készítményeken is, és eredményeik összevethetők a már említett vizsgálatok eredményeivel. Kísérleteink során meglepetéssel tapasztaltuk, hogy — amint azt az S-(+)~ (R,S)- és R-(-)-ibuprofen, mint hatóanyag és polietilénglikol 1500 vagy polietilén-oxid 1500, mint hordozók esetében később részletesen is bemutatjuk — ezek a hígított polimerekből Cinért hordozókból) és egy oldott anyagból (hatóanyagból) álló folyadékok (olvadékok) a fizikai kémia törvényei szerint viselkednek, s ez igaz a megdermedt olvadékra is. A szóródási görbék diffúz volta amorf szerkezetet jelez, tehát a fontosabb termodinamikai paramétereknek megfelelőknek kell lenniük. Eszerint az S-(+)-ibuprofen orientáltan kötődik a hordozó lineáris makromolekuláihoz és ezért képes a PEG 1500 és/vagy a PEO 1500 igen nagy számú S-(+)-ibuprofen-molekulát megkötni. Ugyanez igaz a vegyület-család többi, protonált racém vagy enantiomer tagjára is, akár alkálifém-, akár trometamin-só alakjában fordulnak is elő. Megállapítottuk azt is, hogy a PEG 1500 vagy a PEO 1500 átlagos egyensúlyi molekulatömege az olvadékban 25000-30000 d, ami jól egyezik a megdermedt állapotban röntgen szóródással mért 28500 ± 5900 d értékkel. A hordozómolekulák elektronburkának átlagos átmérője 45,0 ± 5,0 A, amiből az következik, hogy a -CH2- vagy -OCHa- csoportok konfigurációja lineárisan alternáló (cikkcakk) jellegű. Az S-(+)-ibuprofen hozzáadása a hatóanyag koncentrációjától függő mértékben megváltoztatja a hordozó egyensúlyi molekulatömegét, ami jól követhető az oldat izoterm kompresszibilitásának megváltozásán keresztül. így hatnak az alacsony molekulatömege hatóanyagok (például a profenek, a pindolol, a diltiazem vagy a mofebutazon), szemben a nagyobb molekulatömegű és felületaktív anyagokkal, mint amilyenek a prosztaglandinok (PGE2, PGE2<x, PGAí vagy PGBi) , a leukotriének (LTB4 vagy LTD4), vagy az ο 1igopeptidek (a lineáris tirocidin vagy vazopresszin) , vagy a natriális faktor (NAF) peptidje: az utóbbi molekulák az olvadékban a kizárt térfogatot foglalják el és ezzel a 2. virá1 együttható csökkenését okozzák. Ha egy hatóanyag moláris koncentrációja az olvadékban alacsony (például az NAF-é kb. 10 nmol, a PGE2-é 100 umol, a vazopressziné pedig 10 mmol = 20 ug/1), úgy ezeket az oldatokat a hatóanyagok híg, homogén oldatainak tekinthetnénk, amelyekre a fizikai kémia általános törvényei érvényesek. A szélsőségesen különböző hatóanyagok fent leírt, anomális viselkedése azon alapul, hogy a hordozó metiléncsoportjai hidrofób kötésbe lépnek a hatóanyagok hozzáférhető hidrofób régióival, például a prosztaglandinok tetraén láncaival, az ibuprofenek para-szubsztituált feni lesöpörtjával vagy a tirocidin és a gramicidin feni lesöpörtjával; ezen kívül a jelen lévő nátrium-, kálium-, lítium- vagy ammónium-ionok komplexképződés útján rögzíthetik a PEG- vagy PEO-láncokat. A profenek körébe tartozó hatóanyagok kötődésekor fellépő szabadenergia-változás (dG) 0,5 - 0,7 kB*T/PEG-molekula, a prosztaglandinok esetében 1,0 - 1,2 kB*T/PEG-molekula. Az S-(+)-ibuprofen esetében dG = 0,56 kB*T/PEG, illetve 0,5 kB*T/PEO, mindkét enantiomerre hasonló érték; az (R,S)-formára a dG összege ugyanakkor 2,5 kB*T/PEG.
Ez utóbbi az R- és S-konformáéiójú molekulák dimerizálódásával függ össze a racém elegyben, amelynek feloldása ugyancsak energiaigényes lépés. A dimerizáció megszűnése egyúttal a V2 parciális térfogat erős megnövekedésével is jár, mert az enantiomerek térfogata a dimér alakban aránytalanul kicsiny. Ez általában igaz a racém elegyekre a tiszta enantiomerekkel szemben. Egyes racém elegyek, különösen a 2-ari1-propionsavszármazékok azonban hajlamosak az ellenőrizhetetlen enantiomer-szétválásra a királis szénatomok eltérő protonaktivitása miatt, ami racém konglomerátumok képződéséhez vezethet az inert mátrix - hatóanyag rendszerben.
A micella-képzŐ prosztaglandinok, például a PGE2 (dinoproton) vagy a PGE2<X (dinoproszt) is stabil komplexeket képeznek a PEG- vagy PEO-mo1eku1ákka1 az olvadékban. A disszociálatlan karboxicsoportok a hordozók -OCH2- csoportjaival képezhetnek hidrogénhíd-kötést, a disszociált karboxicsoportok pedig vagy a PEG-molekulák hidroxicsoportjaival, vagy a PEO-mo1eku1ák egyik hidrogénatomjával. Ez megmagyarázza azt a drasztikus konfiguráció-változást, amely mind az optikai forgatóképesség diszperziójában, mind pedig az elektronburok átmérőjének megváltozásában megnyilvánul. A találmány szerinti készítmények ezen típusának az olvadékában nyaklánc-szerű geometriai elrendezést mutató molakulák vannak, ahol prosztaglandin-gombolyagok a polimer molekulák mentén j rendeződnek sorba és kötődnek a megfelelő molekula-szegmensekhez. Ez a helyzet az oldatba való átmenés során — amikor a zselatin-kapszula kinyílik és az olvadék a vizes közeggel elegyedni kezd —- csak erősödik, így a polimerek védő hatásáról is beszélhetünk. Ilyen védő hatást figyelhetünk meg különösen a pentoxifi11 in, a triamteren és a szubsztituált triamteren-származékok és sóik valamint az ami lórid hatóanyagok esetében, ahol a gyógyszerkészítmények hatását az intermolekuláris kölcsönhatások fokozzák.
Az 1. és 2. ábrán a PEG 1500 és PEO 2000 olvadékok szóródási görbéi láthatók az S-(+)-ibuprofen, a vazopresszin és a lineáris tirocidin A jelenlétében.
A PEG- és PEO-típusú vegyületek olvadékban és vizes oli
I i datban termodinamikailag várható viselkedésével szemben a
I ι görbék nem mutatják az interpartikuláris kölcsönhatás jeleit.
Amíg a PEG és PEO vizes oldatában a hőmérséklet emelésével i egy tipikus szétválási jelenség figyelhető meg, a hatóanyagoί kát tartalmazó olvadékban ez nem lép fel: meglepetéssel taI
I pasztaltuk, hogy ez a kapszulából kiszabaduló, 37 - 40 °C hői ι mérsékletü PEG- és PEO-készítmények vizes oldatára is igaz az
S-(+)-ibuprofen és a mofebutazon nem ciklikus alakja (2-(S)-buti1-feni1-(hidrazino-karboni1)-hexánsav, 3. ábra] esetében is. A keverékek fizikai-kémiai tulajdonságai általában olyanok, hogy bennük a hőmérséklet emelkedésekor fellép a szétválási jelenség, ha elérjük a keverék összetétele szerinti fázis-hőmérsékletet; ekkor a szétválást a kompresszibilitás és az előre szóródás [S(0) =<§*kB*T*xt] megváltozása kíséri (a képletben xt = ozmotikus kompresszibilitás, ς = elektronsűriíség) . Mivel a szétválás során a taszító erők jutnak túlsúlyba, az ozmotikus kompresszibilitás csökken és a röntgenszőrödás görbéjén a szerkezettől függő főcsúcs ellaposodik, sőt — kisebb Bragg-szögekné1 — egy második, interakciós csúcs is megjelenhet. A találmány szerinti készítményekben ez azért nincs így, mert a hatóanyag jelenléte csökkenti a taszító erőket és ezáltal azok sem az olvadékban, sem a kapszulából való kiszabaduláskor keletkező oldatban (kb. 70 °C hőmérsékleten) nem tudják kifejteni hatásukat.
A fentieket jól bizonyítják az S-(+)-ibuprofen PEG 1500-ban (4. ábra) és PEG 2500-ban (5. ábra), nagyobb szögek mellett felvett szóródási görbéi.
A kísérletek eredményeiből egyértelműen megállapíthatjuk, hogy a farmakológiai hatóanyagok mind az olvadékban, mind a kapszulából való kiszabaduláskor keletkező, 37 °C hőmérsékletű vizes oldatban aggregátumokat képeznek a PEG- és PEO-molekuIákkal. A szabad PEG- és PEO-molekulák tekercseinek elektron-átmérője olyan, hogy a hatóanyagok, különösen az S-(+)-ibuprofen és a nem-ciklikus mofebutazon-származékok S-formái — beágyazódhatnak a tekercsbe és így • a «aa* ·· • a ♦0 · • · «44*0 klasztereket képezhetnek. A PEO- vagy PEG-hordozők és a hatóanyagok között fellépő kötőerők nagysága kizárólag a hatóanyag koncentrációjától, a hőmérséklettől, az ionerősségtől és az oldat összetételétől függ.
A fentieknek megfelelően a találmány szerinti gyógyszel— készítményeket egymástól függetlenül feloldott hatóanyagok híg oldatának tekinthetjük, amelyekben az oldószer PEG- vagy PEO-egységekből áll. A készítmények tárgyalhatók azonban gélként illetve mikroemulzió- vagy -szuszpenzióként is.
A találmány tárgyát képező gyógyszerkészítmények esetében akkor beszélünk szilárd oldatokról, ha kifejezetten erős kölcsönhatás lép fel a hordozó ([A], PEG vagy PEO) és a hatóanyag [B] molekulái között még akkor is, ha igen nagy mennyiségű [B] anyagot oldunk [A]-ban. A [B]-molekulák szolvatálódása miatt az oldat az [A]- és a szolvatált [B]-molekulák ideális keveréke, amelynek viselkedése mindaddig független [B] koncentrációjától, amíg az összes molekulák maximális fokú szolvatálódása lehetséges (a szolvatált [B]-molekulák tulajdonságai élesen eltérnek a tiszta [B]-fázis molekuláinak tulajdonságaitól) . Ezt az (ideális, híg) állapotot a [B] anyagok sajátságaitól függően magasabb vagy alacsonyabb móltört mellett érhetjük el. A szilárd/folyadék és gáz/folyadék rendszerekében a folyadék egyértelműen az oldószer, míg a szilárd itt az oldott anyag. Esetünkben az oldószer kb. 37 °c ' «· «·*« ·· ·· » · 0 * · · * «« * < * ** r ♦ « · * » · hőmérsékleten folyékony ([A] anyag), a hatóanyag [B] egyértelműen folyékony vagy szilárd, és az oldatban az oldószer móltörtje közel 1-nek vehető, tehát 37 °C felett végtelenül híg oldatokról, 37 °C alatt szilárd oldatokról beszélhetünk.
A leírt oldatokra érvényes az oldat-egyensúly törvénye is.· az oldott anyagok ( [B]-molekulák) kémiai potenciálja szilárd állapotban egyenlő az oldatban (például 37 °C hőmérsékleten az [A] hordozóban) fennálló kémiai potenciáljukkal. Ebből következik, hogy az oldott anyagok kémiai potenciáljának standardizált értékét ez esetben is (37 °C-os olvadékok) a végtelenül híg (koncentráció-független) oldatokra extrapolál va kapjuk meg:
(T) = lim [/ii(C,T) - RT In c] c---> 0
Ellentétben a folyadék/folyadék keverékekkel (emulziókkal), ahol a tiszta öszetevők kémiai potenciálja megegyezik a standard kémiai potenciálokkal, a találmány szerinti készítményekben az oldott anyagok kémiai hígítás során közelíti meg figyelembe kell vennünk az ami a kompresszibilitásban zik meg; például
A*oem = RT In c/cia + potenciálja csak a végtelen azt. Magasabb koncentrációk esetén ideális állapottól való eltérést.
és a viriálegyütthatókban mutatkoA; A=RTlnf(a).
Ha megfigyeljük például az (S)-ibuprofen oldódási görbéjét polietilén-oxidban vagy polietilénglikol 1500-ban a 30 °C alatti hőmérséklet-tartományban (6. ábra), látni fogjuk, hogy a telített oldat hűtése során elérünk egy olyan hőmérsékletet, ahol az (S)~ vagy (R)-ibuprofen mellett az oldószer — itt a polietilénglikol vagy polietilén-oxid — is kikristályosodik, azaz az oldat megdermed. Ez a szilárd anyag ügy tekinthető, mint (S)- vagy (R)-ibuprofen és polietilén-oxid kristályok keveréke, azaz egy megfagyott oldat, amelyben nem keletkeznek fázishatárok, tehát nem válnak heterogénné.
A hordozó oldószer-funkcióját és ezzel kapcsolatban azt a tulajdonságát, hogy megőrzi a hatóanyag sztereokémiái konformációját a találmány szerinti készítményeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítása során igen szemléletesen bizonyíthatjuk, ha az (R)— vagy (S)-ibuprofen abszolút konformációját röntgen-szerkezetvizsgálattal meghatározzuk az olvadékban. Az (R)— illetve (S)-ibuprofen polietilén-oxidban illetve polietilénglikol 1500-ban készített telített oldataiból izolált egykristályok krisztallográfiái jellemzői a következők :
| (R)-ibuprofen: | ||||
| a = 12,46 | (1) | A | ||
| b = 8,02 | (1) | A | β = 112,97 | (9)° |
| c = 13,53 | (1) | A | V = 1245,00 | (5) A3 |
tércsoport: R2X • · · · c · ♦ ·· · · · ·· • · · · · · · *· · ·· ··
| mért sűrűség | : 1,105 | g/cm3 | |
| számított sűrűség: | (Z = 4, Mt = 206,28): | 1,100 g/cm3 | |
| ibuprofen | |||
| a = 12,437 | (5) A | ||
| b = 8,0104 | (2) A | 13 = 112,9 (2)° | |
| c = 13,500 | (4) A | V = 1239,0 A3 | |
| tércsoport: | P2i | ||
| mért sűrűség | : 1,105 | g/cm3 | |
| számított sűrűség: | (Z = 4, Mt = 206,28): | 1,106 g/cm3 |
A telített etanolos oldatokból izolált (S)- és (R)-ibuprofen egykristályok jellemzői a fentiekkel azonosak voltak, de azonosnak bizonyult a kristályrács szerkezete (7. és 8. ábrák) és az enantiomerek molekuláris konfigurációja (9. és 10. ábrák) is. Amint az ábrákon látható, a kristályban két-két (Sitiiéivé (R)-ibuprofen molekula alkot egy aszimmetrikus egységet úgy, hogy karboxicsoportjaik között hidrogénhíd-kötés alakul ki. Mind az abszolút konfiguráció vizsgálata, mind a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatok igazolták, hogy a molekulák királis szénatomján nem lépett fel változás, a konfiguráció változatlan maradt. Ugyanez igaz a mofebutazon, ketoprofen és naproxen nem-ciklusos formáira is. Meglepetéssel tapasztaltuk azt is, hogy ha racém (R,S)-ibuprofént adunk az olvadékhoz a hatóanyag kristályosodásának meggyorsítására, akkor csak megfelelő, az olvadékban jelen lévő
(R)- vagy (S)-enantiomer kristályosodása indul meg, és nem lép fel racemizálódás. Ez a találmány szerinti gyógyszerkészítményeknek igen nagy előnye a hagyományos készítményekkel szemben, mert ismert, hogy például az (S)-ibuprofen a tablettázás során — 25 - 27 °c hőmérsékleten és magasabb nyomáson — kb. 10 %-ban (R)-enantiomerré alakul át, de racemizálódhat a vegyület nagy energiájú sugárzás hatására is. Mindez nem lép fel a találmány szerinti olvadékokban, viszont hasonló jelenségek figyelhetők meg, ha oldószerként a Solutol HS készítményt használjuk.
A hatóanyag (például az S-(+)-ibuprofen) felszabadulása a találmány szerinti gyógyszerkészítményből lényegesen gyorsabb, mintha a kapszula csupán azonos mennyiségű, kristályos hatóanyagot tartalmazna, mert a testhőmérsékleten folyékony olvadékból a hatóanyag gyorsan felszívódik és gyorsabban fejti ki hatását. A 11. ábrán látható, in vitro szabaddá válási görbék világosan mutatják a találmány szerinti készítmény határozott előnyét a kristályos formával szemben. Még jobban látszik ez, ha az in vivő szabaddá válást tükröző plazmaszint-görbéket (12. és 13. ábrák) hasonlítjuk össze: a találmány szerinti készítményből szabaddá váló (S)-ibuprofen hamarabb és magasabb plazmaszintet ér el, mint a tablettában beadott, kétszer akkora hatóanyag-mennyiség. Ez lehetővé teszi, hogy a készítmény gyorsabban és hatásosabban szüntesse meg a tüneteket, például a fájdalmat és a mozgás korlátozottságát, mint egy tabletta. A találmány szerinti készítmény terápiás hatása csaknem ugyanolyan gyors, mint egy injekcióé.
Az alábbi táblázat az S-(+)-ibuprofen olvadó kapszulából és tablettából történő felszívódását hasonlítja össze:
| hatóanyag (mg) | tmax (perc) | max. plazmaszint (ug/ml) | |
| olvadó kapszula | 200 | 25 | 28 |
| tabletta | 300 | 119 | 17,5 |
A találmány tárgyához tartozik továbbá egy PEG 1500-ből vagy PEO 2000-bÖl készített vékony film, amely a fenti hordozók valamelyikét és egy hatóanyagot tartalmazó olvadékból készül. Ebből a filmből nemcsak transzkután alkalmazható gyógyszerkészítmények állíthatók elí$, hanem olyanok is, amelyek például prosztaglandinok (dinoproszt) ellenőrzött, például pH-függő szabaddá válását teszik lehetővé. A PGE2 vagy PGE2o: például vízzel — felületaktív hatása miatt — nem képez stabil, monomolekuláris oldatot, de igen a PEG- vagy PEO-filmben. A mizoprosztol [(±)-meti1-lla,13E)-11,16-dihidroxi-16-metil-9-oxo-proszt-13-en-l-oát] például diasztereomer alakban egy sárga, viszkózus folyadék, amelyet például hidroxi-meti1-cellulózzal, nátrium-glikoláttal vagy mikrokristályos cellulózzal formálnak stabil, orálisan alkalmazható készítményekké; a találmány szerinti eljárással igen egyszerűen készíthetünk belőle 200 - 400 urnol hatóanyagot tartalmazó PEGvagy PEO oldatot, amiben a hatóanyag monomolekülárisan stabilizált és 37 °C hőmérsékleten, a készítmény olvadásával válik szabaddá. Az így előállított mizoprosztol-készítmény mind ke£ mény zselatin-kapszulában, mind film formájában alkalmazható.
Egy így előállított filmkészítmény használhatósága például úgy demonstrálható, hogy egy elektron-átvivő)fehérjét (citokrom C-t) inkorporálunk a filmbe és a készítményt ciklikus voltaméterre1 vizsgáljuk: a filmbe zárt citokrom C voltamogramja azonos a vizes oldatban mérhetovel, ha a filmhez vizet adunk. Ez az eredmény összhangban van a korábbiakkal és egyértelműen azt mutatja, hogy a készítményekben a fehérje-molekula — vagy más hatóanyag — a hordozó lineáris, flexibilis, elektromosan semleges, hidrofil és vízoldhatő polimer molekuláihoz kapcsolódva található. A fehérjék vagy hatóanyagok diffúziója éppen ezért a 30 °C hőmérsékletű olvadékban kissé korlátozott a vizes oldatokhoz képest: például a citokrom C diffúziókoefficiense a filmben 2,25 * 10--7 cm2/sec, míg egy vizes pufferoldatban 0,95 * 10~e cm2/sec. A voltametriás vizsgálatok egyébként nagyon jól alkalmazhatók a hatóanyagok transzportjának vizsgálatára az olyan fél-flexibilis filmekben, mint amilyenek a PEG-böl vagy PEO-ból állíthatók elő.
A találmány szerinti oldatokban a hatóanyagok diffúziókoefficiensének és az oldatok fajlagos vezetőképességének hőmérséklet-függése tipikusan nem-Arrheniuszi jellegű, azaz nem lineáris. A találmány szerinti készítmények egyik specifikuma, hogy azok szabályos oldatok, amelyekben az oldószer egy polimer és amelyekben az oldott anyag aktivitási koefficiense, valamint az összes, az oldatokra jellemző mennyiségek (például az ozmózisos nyomás, a fagyáspontcsökkenés stb.) megmérhetők. Az átlagos szakemberek körében közismert, hogyan kell a specifikus mérési módszereket beállítani és kivitelezni: a találmány szerinti polimer oldószerekben a méréseket ugyanúgy kell elvégezni, mint a szabályos oldatokban. Az ezekhez szükséges berendezések a kereskedelemben kaphatók.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a polimerekben egyáltalán felléphet az ionvezetés az (S)-ibuprofen feloldása után. Az (S)-ibuprofen sem vízben, sem dieti1-éterben nem oldódik, de PEG-ben vagy PEO-ban teljesen, és az oldatban ionvezetést mutat. Ez a vezetőképesség azonban nem lineárisan változik a hőmérséklettel (Arrheniuszi viselkedés), hanem hiperbola-függvény szerint.
Az oldott hatóanyag (például az (S)-ibuprofen) diffúziókoefficiensének, valamint ionvezetőképességének hőmérsékletfüggését PEG-ben, különböző móltörtek (koncentrációk) esetén a 14. ábrán mutatjuk be.
Ά találmány tárgyát képező e1 járást, valamint az azzal előállított készítményeket részletesebben a következő példákban mutatjuk be.
1. példa
500 g polietilénglikol 1500-at főzőpohárban, vízfürdőn, állandó keverés közben 55 ± 3 °C hőmérsékletre melegítve megolvasztunk, amíg izotrőp (áttetsző) folyadékot nem kapunk. Ά folyadék elektromos vezetőképességét és viszkozitását (utóbbit rotációs viszkoziméterrel) ezen a hőmérsékleten megmérjük, hogy meggyőződjünk arról, hogy ez a folyadék egy polimer elektrolit; a későbbiek során —az S-(+)-ibuprofen feloldása után— már elég a törésmutató mérése egy refraktométerrel ezen a hőmérsékleten. Ezután 500 g S-(+)-ibuprofént adagolunk a folyadékba állandó keverés közben és vigyázunk arra, hogy a folyadék állandóan áttetsző maradjon. Az oldat monomolekuláris voltáról a relatív törésmutató-változás megmérésével [ (Jn/Jc)t,p-xonetans1 győződhetünk meg. Az oldat homogenitását a zavarosság mérésével (600 nm-nél) ellenőrizhetjük, míg a fajlagos vezetőképesség [ (Λ)τ. v-xonatane,] mérésével az S-(+)-ibuprofen ionos koncentrációjáról kapunk felvilágosítást .
Az 500 g S-(+)-ibuprofen 500 g polietilénglikol 1500-ban készült monomolekuláris oldatának a kemény zselatin-kapszulában történő gyors megdermedéséhez az szükséges, hogy az olvadékhoz legalább 0,1 tömegé racém kristályos hatóanyagot adjunk. Az olvadékot ezután 40 ± 1 °C hőmérsékletre hűtve egy megfelelő adagoló berendezéssel a kapszula alsó felébe töltjük, rátesszük a felső fél kapszulát és az adagolóberendezést elhagyó kapszulákat szobahőmérsékletre hűtjük le. A kemény zselatin-kapszulák nem igényelnek további záró műveletet, hanem csomagolhatók és tárolhatók.
600 mg kapszula-töltet tartalmazhat polietilénglikol 1500 300mg
S-(+)-ibuprofen 300mg vagy polietilénglikol 1500 480mg
S-(+)-ibuprofen 120mg
2. Példa
500 g polietilén-oxidből és 500 g S—(+)—ibuprofenbŐl az
1. példában leírt módon, 45 ± 3 °C hőmérsékleten tiszta olvadékot készítünk vízfürdőn, állandó keveréssel, majd 40 °C-ra hűtjük és 0 méretű kemény zselatin-kapszulákba töltjük 600 mg-os adagokban. A 600 mg kapszula-töltet 300 mg polietilén-oxidot és 300 mg S-(+)-ibuprofent tartalmaz.
3. példa
100 g polietilénglikol 200-at és 400 g pol ietilénglikol
1000-t egy főzőpohárban, az 1. példában leírt módon, 60 °C-ra melegítünk, majd a tiszta olvadékhoz 5 g pindololt adunk, ami ezen a hőmérsékleten feloldódik az olvadékban. 40 °C hőmérsékletre hűtve 505 mg olvadékot töltünk 0 méretű kemény zselatin-kapszulákba, amelyek egyenként 100 mg polietiléngli— kol 200-at, 400 mg polietilénglikol 1000-t és 5 mg (R,S)-pindololt tartalmaznak.
4. példa g di1tiazem-hidrokloridot feloldunk 100 g polietilénglikol 200 és 400 g polietilénglikol 1000 70 °C hőmérsékletű olvadékában, majd 40 °C hőmérsékletre hűtjük és 550 mg-onként kemény zselatin-kapszulákba töltjük a már leírt módon. Az 550 mg-os kapszula-töltet 100 mg polietilénglikol 200-at, 400 mg polietilénglikol 1000-t és 50 mg di1tiazem-hidrokloridot tartalmaz .
5. példa
384 g polietilénglikol 1000 és 96 g polietilénglikol 200 keverékét az 1. példa szerint 44 °C-ra melegítjük és az olvadékban elkeverünk 50 mg arg-vazopresszint. A tiszta olvadékot °C-ra lehűtjük és 480,05 mg-onként adagoljuk 0 méretű kemény zselatin-kapszulákba. A hatóanyag mennyiségét az olvadékban adott esetben 100 mg-ra emelhetjük meg; ekkor egy kapszula 100 ug hatóanyagot tartalmaz.
| mg kapszula-töltet polietilénglikol | tartalmaz: | ||
| 1000 | 384 | mg | |
| polietilénglikol | 200 | 95,05 | mg |
| arg-vazopresszin | 0,050 | mg |
6. példa mg arg-vazopresszint az 1. példában leírttal analóg módon feloldunk 200 g polieti1én-oxid 2000-ben, 45 ± 3 °C hőmérsékleten. Az adagolás 2 méretű kapszulákba, 200,05 mg-os adagokban történik. Egy kapszula-töltet 200 mg polietilén-oxid 2000-t és 50 ug arg-vazopresszint tartalmaz.
7. példa
300 g polietilénglikol 1000-t az 1. példában leírt módon, 75 °C hőmérsékleten megolvasztunk, hozzáadunk 50 g ketoprofent és az olvadékot homogénre keverjük. Az adagolás 40 °C-ra lehűtve, 350 mg-os adagokban történik 1 méretű kemény zselatin-kapszulákba. Ά 350 mg töltet 300 mg polieti1énglikol 1000-t és 50 mg ketoprofent tartalmaz.
8. példa
200 g polietilén-oxid 2000-t 45 ± 3 °C-ra melegítünk az
1. példa szerint, majd 400 mg dinoprosztot adunk az olvadékhoz és fel tisztulásig keverjük. 40 °C-ra hűtve, 200,4 mg-onként kiadagoljuk 2 méretű kemény zselatin-kapszulákba, amelyek egyenként 200 mg polietilén-oxid 2000-t és 400 ug dinoprosztot tartalmaznak.
9. példa
300 g, 48 °C-ra melegített polietilénglikol 1500-ban elkeverünk 50 mg tirocidin B-t, majd a tiszta olvadékot 1 méretű kemény zselatin-kapszulákba töltjük 300,05 mg-os adagokban. A tirocidin B helyett tirocidin A-t, C-t vagy D-t is használhatunk és a hatóanyag mennyiségét is változtathatjuk egészen az 5 mg hatóanyag/kapszula dózisig. A példa szerint elkészített kapszulák egyenként 300 mg polietilénglikol 1500at és 50 jug tirocidin B-t tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények különös előnyei az alábbiak:
— nagy adagolási pontosság;
— kevés (csak egy!) segédanyag;
— közömbös íz;
— a hatóanyagokat nem kell előkészíteni (őrölni.
szitálni vagy granulálni);
— a negatív külső hatások kizártak;
— a lágy zselatin-kapszulákkal ellentétben saját üzemben is gyárthatók;
— az olvadéknak kisebb a kezelendő térfogata a tablettázáshoz képest;
— gyors biológiai hozzáférhetőség;
— gyors plazmaszint-felfutás (magasabb Cmax rövidebb tmax alatt);
— a viszkoelasztikus állapot kikerülése azáltal, hogy a készítmény vizes közegben gyorsan egy newtoni folyadékká oldódik, amelynek viszkozitása közel egyenlő a vízével ;
— nagy hatékonyság elérése a hatóanyag hidrofób csoportjainak az élettani pH-tartományban (1,0 - 8,0) való védettsége által;
— a fehérjék és peptidek általában gyorsan métábólizálódnak az emésztőcsatorna fehérjebontó enzimjeinek hatására, amihez a máj és az epe gyors kiürítő tevékenysége is hozzájárul. Emiatt ezek a hatóanyagok orálisan adva hatástalanok maradnak és alkalmazásuk csak parenterálisan történhet. Még a legrövidebb peptidek, például a NAF, vagy a prosztaglandinok és leukotriének, különösen a peptid-leukotriének is csak igen rövid ideig Őrzik meg aktív formájukat (függetlenül a plazmában mérhető felezési idejüktől vagy a kiürülés felezési idejétől), ezért sűrűn ismételt injekciók alakjában kell alkalmazni azokat. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények —például a polietilén-oxid-, a polipropi1én-oxid- vagy polietilénglikol-fiÍrnek, amelyek lehetővé teszik az ellenőrzött szabaddá válást és a transzdermális behatolást is ionoforézis útján— kiküszöbölik ezeket a hátrányokat és még ezeket a természetes hatóanyagokat is egyszerűen adagolhatókká teszik.
Claims (58)
- I génypontok1. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több hatóanyagból és egy hordozóból állnak, 20 - 80 °C közötti hőmérsékleten megdermednek és vízoldékonyak, azzal jellemezve, hogy olyan izotróp oldatok, amelyekbena) a hatóanyag(ok) a hordozóban molekuláris vagy ionos oldatként vannak jelen,b) a hatóanyag(ok) természetes konformációjukat és/vagy biológiailag aktív királis (enantiomer) konformációjukat megőrzik,c) a hatóanyag móltörtje 37 °C hőmérsékleten 0,001 - 0,67 közötti érték,d) a hordozó testhőmérsékleten folyékonnyá olvadó, homogén és izotróp,e) a hordozóból és a hatóanyag(ok)ból álló izotróp oldat szobahőmérsékleten megdermed,f) a megdermedt oldat lehet kristályos vagy nem kristályos, vagy a hatóanyagot tartalmazhatja kristályos alakban, vagy a hatóanyag kikristályosodhat az oldatból,g) a monomolekuláris vagy ionos oldatnak ozmózisnyomása van és moláris fagyáspontcsökkenést mutat,h) az oldott hatóanyag(ok)nak a polielektroliton belül hőmérsékletfüggő diffúziókoefficiense és hőmérsékletiüggŐ fajlagos vezetőképessége van.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 50 - 99,9990 tömegé hordozóból és 0,0010 - 50 tömegé hatóanyagból vagy hatóanyag-keverékből áll.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 50 - 55 tömegé hordozóból és 45 - 50 tömegé hatóanyagból vagy hatóanyag-keverékből áll.
- 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 60 - 85 tömegé hordozóból és 15 - 40 tömegé hatóanyagból vagy hatóanyag-keverékből áll.
- 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 70 - 80 tömeg% hordozóból és 20 - 30 tömeg% hatóanyagból vagy hatóanyag-keverékből áll.
- 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 75 - 85 tömegé hordozóból és 15 - 25 tömeg% hatóanyagból vagy hatóanyag-keverékből áll.
- 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 90 - 99,99 tömeg% hordozóból és 0,01 - 10 tömegé hatóanyagból vagy hatóanyag-keverékből áll.
- 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 50 tömegé hordozóból és 50 tömegé (S)-ibuprofénből áll.
- 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 99,98 tömegé hordozóból és 0,02 tömeg% dinoprosztból áll.ir
- 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 99,9975 tömegé hordozóból és 0,0025 tömegé arg-vazopresszinből áll.
- 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó vízmentes.
- 12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény össztömegére vonatkoztatva mintegy 1 tömegé vizet vagy etanolt tartalmaz.
- 13. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a megdermedt oldat kristályos.
- 14. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó egy 200 - 10000 d molekulatömegű polimer.
- 15. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó polietilénglikol.
- 16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó polioxietilénglikol.
- 17. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó polipropilénglikol.
- 18. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó polioxietilén-oxid.
- 19. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó polipropilén-oxid.
- 20. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény.w » « azzal jellemezve, hogy a hordozó egy paraffin-észter.
- 21. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó izopropi1-palmitát és/vagy izopropi1-mirisztát.
- 22. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó egy miriszti1-alkohol és/ /vagy egy palmiti1-alkohol és/vagy egy szteari1-alkoho1.
- 23. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy antitest.
- 24. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy anti-Rh-globulin és/ /vagy egy immunglobulin.
- 25. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy antigén.
- 26. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy vakcina.
- 27. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy enzim.
- 28. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag aszparagináz és/vagy kimopapain és/vagy kollagenáz és/vagy hialuronidáz és/vagy leukáz és/vagy tripszin és/vagy egy plazminogén-aktivátor és/vagy trombin.
- 29. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy hormon.
- 30. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag inzulin és/vagy oxitocin és/vagy vazopresszin és/vagy emberi növekedési hormon és/vagy gonadotropin és/vagy emberi korio-gonadotropin és/vagy egy luteinizáló hormon (LH) és/vagy egy föl 1ikulusz-stimuláló hormon (FSH).
- 31. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy immunogén faktor.
- 32. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag α-interferőn.
- 33. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy cukor.
- 34. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag aszpartam.
- 35. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy szérum-albumin.
- 36. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy fehérje-hidrolizátum.
- 37. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy antibiotikus hatású vegyület.3Θ. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény.* · · ι » · « • · ♦ ♦ · ·♦ * · e · « « « azzal jellemezve, hogy a hatóanyag ciklosporin és/vagy ciklusos és/vagy nyiltláncú tirocidin és/vagy ciklusos és/vagy nyiltláncú gramicidin és/vagy t.hirothrycin.
- 39. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy kollagén.
- 40. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy antirheumatikum.
- 41. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy nem-szteroid és/vagy egy királis, nem-szteroid antirheumatikum.
- 42. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy kardiovaszkuláris hatóanyag .
- 43. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag digoxin és/vagy egy prosztaglandin és/vagy PGE2.
- 44. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag (S)-ibuprofen.
- 45. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag dinoproszt.
- 46. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag arg-vazopresszin.
- 47. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az mind folyékony állapotban, mind szobahőmérsékleten megszilárdulva egy izotrőp, egyfázisú polimer rendszer.
- 48. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag mól törtje 0,05 - 0,25 közötti érték.
- 49. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a hordozóban anionként vagy kationként van oldva.
- 50. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a nem-kristályos oldat megdermedve is amorf oldat marad.
- 51. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a megdermedt oldat a hatóanyaggal együtt kristályos.
- 52. Eljárás gyógyszerkészítmény, különösen az 1. - 51. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a következő lépésekből áll:a) a hordozót állandó keverés közben az olvadáspontját meghaladó hőmérsékletre melegítjük, amíg egy izotróp, áttetsző folyadékot nem kapunk;b) megmérjük a folyadék elektromos vezetőképességét és viszkozitását az olvadáspont hőmérsékletén, hogy biztosítsuk az izotróp, áttetsző folyadék előállítását;c) megmérjük a folyadék törésmutatóját;d) meghatározzuk a kívánt hatóanyag-koncentrációt, tekintetbe véve, hogy móltörtjének 37 °C hőmérsékleten 0,001 - 0,67 közötti értéknek kell lennie;e) a hatóanyagot állandó keverés közben a folyadékba adagol juk;f) a keverést addig folytatjuk, amíg a hatóanyag teljesen fel nem oldódik és egy izotróp, áttetsző oldatot kapunk;g) megmérjük a törésmutatóját és kiszámítjuk a relatív törésmutató-változást [ (dn/dcl-r/p-konetarw! az oldat monomolekuláris voltának ellenőrzésére, és/vagyh) a moláris extinkciós koefficiens UV-tartományban történő mérésével vagy az adszorpciós spektrum felvételével ellenőrizzük a hatóanyag natív konformációját, és monomolekuláris eloszlását, vagy az oldat optikai forgatóképességének mérésével a királis konfigurációját, és/vagyi) a homogenitás ellenőrzésére megmérjük az oldat zavarosságát, és/vagyj) az ionkoncentráció ellenőrzésére a specifikus vezetőképességet [(A)T.V-Monetanel; majdk) lehűtjük az oldatot és egy galenusi formába hozzuk; végüll) tovább hűtjük az oldatot szobahőmérsékletre, ahol az oldat megdermed.AV V · · · · · ·· · · · ·» • · · · · · * ·· · ·· ··
- 53. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tiszta oldat formájú gyógyszerkészítményt lehűtve kemény zselatin-kapszulákba töltjük vagy film formájában hűtjuk le.
- 54. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a királis hatóanyagot tartalmazó oldat a hatóanyag racém formájának hozzáadására úgy dermed meg kristályos vagy amorf formában, hogy a királis hatóanyag nem racemizálódik vagy sztereokémiái konfigurációja nem szenved változást.
- 55. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a hordozóval együtt —ügyelve a móltört-határok betartására— olvadáspontja fölé melegítjük, a hatóanyag koncentrációját spektrofotometriásán megmérjük és a kívánt koncentrációt további hordozó hozzáadásával beállítjuk.
- 56. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosodás illetve dermedés meggyorsítására kristálygócképzŐ anyagot adunk az oldathoz.
- 57. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha a kristályosodást illetve megdermedést mikrokristályos (R,S)-ibuprofennel iniciáljuk, úgy a szilárd oldat (S)-ibuprofént fog tartalmazni.5Θ. Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására, azzal jellemezve, hogy a racém hatóanyagot a királis hatóanyag mennyiségéhez • · · ·· • · · · · • ··- 47 ·· • · ·· képest 0,5-5 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
- 59. Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására, azzal jellemezve, hogy a racém hatóanyagot a királis hatóanyag mennyiségéhez képest 1 tömegé mennyiségben alkalmazzuk.
- 60. Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására, azzal jellemezve, hogy a tiszta oldatot 35 - 41 °C hőmérsékletre lehűtve kemény zselatin-kapszulákba töltjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35226989A | 1989-05-16 | 1989-05-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904479D0 HU904479D0 (en) | 1991-06-28 |
| HUT56263A true HUT56263A (en) | 1991-08-28 |
Family
ID=23384455
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904479A HUT56263A (en) | 1989-05-16 | 1990-05-16 | Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions |
| HU903057A HUT54610A (en) | 1989-05-16 | 1990-05-16 | Process for producing optically active 2-aryl-alkanoil acids, first of all 2-aryl-propionic acids |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU903057A HUT54610A (en) | 1989-05-16 | 1990-05-16 | Process for producing optically active 2-aryl-alkanoil acids, first of all 2-aryl-propionic acids |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5380927A (hu) |
| EP (2) | EP0398288B1 (hu) |
| JP (2) | JPH03506040A (hu) |
| KR (1) | KR920700613A (hu) |
| CN (2) | CN1053010A (hu) |
| AT (1) | ATE129230T1 (hu) |
| AU (3) | AU643210B2 (hu) |
| CA (2) | CA2016888A1 (hu) |
| DD (2) | DD300688A5 (hu) |
| DE (3) | DE59009781D1 (hu) |
| FI (1) | FI902435A0 (hu) |
| HU (2) | HUT56263A (hu) |
| IL (2) | IL94420A0 (hu) |
| NO (2) | NO902190L (hu) |
| WO (1) | WO1990014073A1 (hu) |
| ZA (2) | ZA903759B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT59692A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars |
| ES2148175T3 (es) | 1991-05-13 | 2000-10-16 | Boots Co Plc | Composicion farmaceutica que contiene una sal de ibuprofeno. |
| AU5018693A (en) * | 1992-09-21 | 1994-04-12 | Upjohn Company, The | Sustained-release protein formulations |
| US5599969A (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-04 | The Boots Company Plc | Process of resolving phenylpropionic acids using α-methylbenzylamine |
| IT1272149B (it) * | 1993-03-26 | 1997-06-11 | Zambon Spa | Composizione farmeceutiche ad attivita' analgesica |
| AU6635294A (en) * | 1993-04-22 | 1994-11-08 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal antiinflammatory composition |
| GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
| DK106293D0 (da) * | 1993-09-22 | 1993-09-22 | Joergen Rasmussen | Kapsel til indbringning af laegemidler i kreaturmaver |
| US5574183A (en) * | 1995-01-24 | 1996-11-12 | Albemarle Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US20060030826A1 (en) * | 1996-06-04 | 2006-02-09 | Vance Products Incorporated,d/b/a Cook Urological Incorporated | Implantable medical device with anti-neoplastic drug |
| IT1301966B1 (it) | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica |
| FR2878746B1 (fr) | 2004-12-02 | 2007-02-23 | Vetoquinol Sa Sa | Nouvelle composition pharmaceutique utilisable dans le domaine des vaccins |
| EP1690528A1 (de) * | 2005-02-11 | 2006-08-16 | Abbott GmbH & Co. KG | Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs |
| UA119247C2 (uk) | 2013-09-06 | 2019-05-27 | РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ | Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази |
| US9611201B2 (en) | 2015-03-05 | 2017-04-04 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone |
| US11639326B2 (en) * | 2017-04-06 | 2023-05-02 | Sri International | Continuous flow synthesis of ibuprofen |
| GB2568698A (en) * | 2017-11-23 | 2019-05-29 | Akl Res & Development Ltd | Formulation |
| CN112457182A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-03-09 | 江苏慧聚药业有限公司 | 一种氟比洛芬杂质的制备方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB942743A (en) * | 1959-05-22 | 1963-11-27 | Welloome Foundation Ltd | Oestrogen preparations and the manufacture thereof |
| GB971700A (en) * | 1961-02-02 | 1964-09-30 | Boots Pure Drug Co Ltd | Anti-Inflammatory Agents |
| FR1591573A (hu) * | 1968-05-10 | 1970-05-04 | ||
| US3862311A (en) * | 1971-04-12 | 1975-01-21 | Ciba Geigy Corp | Novel method of enhancing progestational endometrial proliferation with progesterone |
| JPS5335069B2 (hu) * | 1973-01-29 | 1978-09-25 | ||
| US3927084A (en) * | 1973-01-29 | 1975-12-16 | Nisshin Flour Milling Co | Process for the production of 2(4-alkylphenyl)propionic acid |
| IT1059677B (it) * | 1974-03-22 | 1982-06-21 | Neopharmed Spa | Sale di lisina ad azione terapeutica |
| FR2287217A1 (fr) * | 1974-10-08 | 1976-05-07 | Hommel Ag | Nouveaux acides phenylalcanoiques substitues et leurs derives, ainsi que procede de leur preparation et medicaments |
| US4151273A (en) * | 1974-10-31 | 1979-04-24 | The Regents Of The University Of California | Increasing the absorption rate of insoluble drugs |
| GB1480971A (en) * | 1975-04-03 | 1977-07-27 | Prodotti Antibiotici Spa | Preparation of isobutylphenyl compounds |
| IT1051442B (it) * | 1975-05-22 | 1981-04-21 | Ind Chimica Prodotti Francis S | Procedimento per la preparazione di derivati dell acido para isobutil fenilacetico |
| US4209638A (en) * | 1977-03-08 | 1980-06-24 | The Boots Company Limited | Preparation of therapeutic agents |
| GB1572226A (en) * | 1977-11-03 | 1980-07-30 | Hoechst Uk Ltd | Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form |
| JPS6072976A (ja) * | 1983-09-30 | 1985-04-25 | Sagami Chem Res Center | 水素化アルミニウムリチウム系不斉還元剤 |
| EP0158913B1 (en) * | 1984-04-06 | 1988-07-20 | ZAMBON S.p.A. | Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof |
| JPS6112294A (ja) * | 1984-06-26 | 1986-01-20 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ２−（置換フエニル）プロピオン酸の製造方法 |
| DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1201408B (it) * | 1985-03-22 | 1989-02-02 | Montedison Spa | Processo per la preparazione biotecnologica di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
| GB8514489D0 (en) * | 1985-06-07 | 1985-07-10 | Shell Int Research | Producing 2-arylpropionic acids |
| JPS632935A (ja) * | 1986-06-20 | 1988-01-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性アルコ−ル類の製造方法 |
| US4851444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-07-25 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
| GB8716975D0 (en) * | 1987-07-17 | 1987-08-26 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US4868214A (en) * | 1987-11-17 | 1989-09-19 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
| US4962124A (en) * | 1987-11-17 | 1990-10-09 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
-
1990
- 1990-05-16 KR KR1019910700057A patent/KR920700613A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-05-16 IL IL94420A patent/IL94420A0/xx unknown
- 1990-05-16 DD DD340735A patent/DD300688A5/de unknown
- 1990-05-16 NO NO90902190A patent/NO902190L/no unknown
- 1990-05-16 JP JP2507349A patent/JPH03506040A/ja active Pending
- 1990-05-16 HU HU904479A patent/HUT56263A/hu unknown
- 1990-05-16 CA CA002016888A patent/CA2016888A1/en not_active Abandoned
- 1990-05-16 DE DE59009781T patent/DE59009781D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-16 AU AU55092/90A patent/AU643210B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1990-05-16 EP EP90109235A patent/EP0398288B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-16 AT AT90109235T patent/ATE129230T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-16 DE DE4015781A patent/DE4015781A1/de not_active Withdrawn
- 1990-05-16 WO PCT/EP1990/000789 patent/WO1990014073A1/de active Application Filing
- 1990-05-16 CN CN90103225A patent/CN1053010A/zh active Pending
- 1990-05-16 DD DD340734A patent/DD300404A5/de unknown
- 1990-05-16 ZA ZA903759A patent/ZA903759B/xx unknown
- 1990-05-16 CA CA002016887A patent/CA2016887A1/en not_active Abandoned
- 1990-05-16 ZA ZA903756A patent/ZA903756B/xx unknown
- 1990-05-16 JP JP2128061A patent/JPH03209344A/ja active Pending
- 1990-05-16 DE DE4015794A patent/DE4015794A1/de not_active Withdrawn
- 1990-05-16 IL IL94419A patent/IL94419A0/xx unknown
- 1990-05-16 CN CN90103564A patent/CN1050373A/zh active Pending
- 1990-05-16 EP EP90109234A patent/EP0398287A1/de not_active Withdrawn
- 1990-05-16 FI FI902435A patent/FI902435A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-16 AU AU55091/90A patent/AU5509190A/en not_active Abandoned
- 1990-05-16 HU HU903057A patent/HUT54610A/hu unknown
- 1990-05-16 US US07/524,377 patent/US5380927A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-27 NO NO90905132A patent/NO905132L/no unknown
-
1993
- 1993-05-28 AU AU39878/93A patent/AU3987893A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO902190L (no) | 1990-11-19 |
| AU5509290A (en) | 1990-11-22 |
| DE59009781D1 (de) | 1995-11-23 |
| EP0398287A1 (de) | 1990-11-22 |
| EP0398288A3 (de) | 1992-01-15 |
| DD300404A5 (de) | 1992-06-11 |
| DE4015794A1 (de) | 1990-11-29 |
| CN1050373A (zh) | 1991-04-03 |
| ZA903759B (en) | 1991-02-27 |
| US5380927A (en) | 1995-01-10 |
| ATE129230T1 (de) | 1995-11-15 |
| HU904479D0 (en) | 1991-06-28 |
| CA2016887A1 (en) | 1990-11-16 |
| ZA903756B (en) | 1991-02-27 |
| WO1990014073A1 (de) | 1990-11-29 |
| IL94419A0 (en) | 1991-03-10 |
| NO905132L (no) | 1990-11-29 |
| DD300688A5 (de) | 1992-07-02 |
| NO905132D0 (no) | 1990-11-27 |
| JPH03209344A (ja) | 1991-09-12 |
| CN1053010A (zh) | 1991-07-17 |
| AU3987893A (en) | 1993-08-19 |
| HU903057D0 (en) | 1990-09-28 |
| HUT54610A (en) | 1991-03-28 |
| DE4015781A1 (de) | 1990-12-13 |
| KR920700613A (ko) | 1992-08-10 |
| JPH03506040A (ja) | 1991-12-26 |
| EP0398288A2 (de) | 1990-11-22 |
| EP0398288B1 (de) | 1995-10-18 |
| AU643210B2 (en) | 1993-11-11 |
| FI902435A0 (fi) | 1990-05-16 |
| CA2016888A1 (en) | 1990-11-16 |
| NO902190D0 (no) | 1990-05-16 |
| IL94420A0 (en) | 1991-03-10 |
| AU5509190A (en) | 1990-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT56263A (en) | Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions | |
| JP3678745B2 (ja) | 高濃度アセトアミノフェン溶液含有ゼラチンカプセル | |
| US20070077286A1 (en) | Drug-containing nanoparticle, process for producing the same and parenterally administered preparation from the nanoparticle | |
| US9180195B2 (en) | Controlled release gels | |
| NZ572601A (en) | Liposomal nanoparticles and other formulations of fenretinide for use in therapy and drug delivery | |
| JP5485879B2 (ja) | 異なる物性の薬物の一剤形化 | |
| NL2023661B1 (en) | Pharmaceutical Eutectic Salt Formulation | |
| JP4627945B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| BRPI0609497A2 (pt) | formulações aprimoradas de fenofibrato | |
| WO2013033194A1 (en) | Levothyroxine formulations | |
| CN109316440A (zh) | 一种温敏性液晶纳米水凝胶及其制备方法与应用 | |
| HU229103B1 (en) | Self emulsifying drug delivery system | |
| JP2005501824A (ja) | 生物活性材料の送達 | |
| TW201216968A (en) | Parenteral formulations of elacytarabine derivatives | |
| Umeyor et al. | Preliminary studies on the functional properties of gentamicin in SRMS-based solid lipid microparticles | |
| JPH02306921A (ja) | 安定化されたカルシトニン類医薬組成物 | |
| JP2003525892A (ja) | 脂質担体 | |
| CN108498849B (zh) | 一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂及其制备方法 | |
| JP3701971B2 (ja) | 酸性活性物質を有する経口投与形物およびその製造方法 | |
| MX2014004008A (es) | Metodos farmaceuticos y composiciones topicas que contienen acitretin. | |
| US20210361583A1 (en) | Stabilized microcapsules, method of their preparation and uses thereof | |
| RU2799939C1 (ru) | Лекарственная форма длительного действия, содержащая ривастигмин, и способ ее изготовления | |
| KR20130105539A (ko) | 무복계면물질 및 무수무복계면물질의 제조방법 | |
| KR101309033B1 (ko) | 무복계면물질 및 무수무복계면물질의 제조방법 | |
| JPS6351331A (ja) | 活性型ビタミンｄ類の安定な医薬品組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |