JP2005501824A - 生物活性材料の送達 - Google Patents
生物活性材料の送達 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005501824A JP2005501824A JP2003510010A JP2003510010A JP2005501824A JP 2005501824 A JP2005501824 A JP 2005501824A JP 2003510010 A JP2003510010 A JP 2003510010A JP 2003510010 A JP2003510010 A JP 2003510010A JP 2005501824 A JP2005501824 A JP 2005501824A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- bioactive material
- solid
- enhancer
- bioactive
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【0001】
本発明は、患者に経口摂取され得る生物活性材料を含有する組成物に関する。より詳細には本発明は、患者に経口摂取される際、患者の胃腸管内の生物活性材料の吸収を改善する医薬組成物に関する。
【0002】
本発明は、最初、ビスホスホネートとして知られる周知の分類の医薬品に属するアレンドロネートの使用の適用性に関連付けて記載する。しかし本発明は、以下に示す詳細な説明から明らかなように、より広範な適用性を備えている。
【0003】
アレンドロネートは、他のビスホスホネートと同様に、骨吸収の阻害と、骨吸収に関連する病気、例えば骨粗しょう症の治療に有用な薬物である。以下により完全に記載されるように、アレンドロネートは(他の多数の薬物と同じく)、不幸にも、患者に経口摂取される際の生物学的利用度が低く、即ちアレンドロネートは、患者の胃腸管での吸収が少ない。
【0004】
本発明は、患者に経口摂取される際にアレンドロネートおよびその他の薬物の生物学的利用度を改善する手段に関する。
【背景技術】
【0005】
ビスホスホネート、例えばアレンドロネートと、そのビスホスホネートの生物学的利用度を改善する(上昇させる)作用のある増強剤とを含有する医薬組成物の経口投与剤型が記載された(特許文献1参照)。その増強剤は、中鎖グリセリドまたは中鎖グリセリド混合物として記載されている。その組成物は、界面活性剤、例えば商標ツイーンという界面活性剤も含み得る。その組成物の経口投与剤型は、pHが1〜11、好適には3〜8の生理食塩溶液である。不幸にも、その特許に記載された組成物は、組成物中にビスホスホネートの沈殿が生じるため、保存に不安定であることが記載されている。
【0006】
極性薬物、例えばビスホスホネート、および(a)6〜16個の炭素原子を含む脂肪酸またはその塩と分散剤との混合物、または(b)中鎖脂肪酸のモノ/ジグリセリドと分散剤との混合物、を含む増強剤と、を含む医薬組成物、ならびにその極性薬物および増強剤を大腸内で放出するようにする手段も開示された(特許文献2参照)。「分散剤」は、大腸内で製剤相と水相との界面に位置を定めることによって、2相間の界面張力を低下させて大腸の管腔内で製剤の分散を促進させることができる材料として説明されている。分散剤の例としては、ポリグリコール化したグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレートが挙げられる。
【0007】
薬物を患者の近位大腸に確実に送達するために、その医薬組成物が組成物が大腸、好ましくは近位大腸に到達するまでに極性薬物および増強剤が放出するのを防ぐ手段を、その組成物は含んでいる。そのような手段は、組成物を含むカプセル、錠剤、またはぺレット上に付与され、タブレット、カプセル、またはペレットが近位大腸に到達するまでに放出するのを防ぐコーティングからなる。
【0008】
その組成物は、液体または半固体の形態である(特許文献1参照)。そのような組成物は、前述の特許文献1に記載された組成物と同様に、保存に安定でないという欠点も備えている。
【特許文献1】
米国特許第6,372,728号
【特許文献2】
公開番号WO97/08903
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明は、とりわけ、生物活性材料を含有し、経口摂取される時の生物学的利用度が良好である改善された安定性組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明の一態様は、水溶性生物活性材料と、連続固相の形態で組成物中に存在する封入材料とを含む固体医薬組成物であって、生物活性材料の固体粒子が封入材料の連続固相中に分散および封入されており、生物活性材料および封入材料がそれぞれ、室温では通常、固体であり、封入材料の融点が生物活性材料の融点よりも低い組成物を提供することである。典型的には、その生物活性材料は、ヒトに経口投与される際に生物学的利用度が低い材料である。好ましくはその生物活性材料は、ビスホスホネート、最も好ましくはアレンドロネートであり、その封入材料は、増強剤、または封入界面活性剤(encapsulating surfactant)、好ましくは界面活性特性を備えたポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含んでいる。好ましい増強剤は、中鎖脂肪酸のモノ−またはジ−グリセリドである。本組成物は、水と接触すると生物活性材料の放出を急速に開始することを特徴とする。本組成物は、保存に安定である。
【0011】
本発明の別の態様は、(A)室温では通常、固体であり、所定の融点を有する水溶性生物活性材料の固体粒子を、室温では通常、固体であり前記生物活性材料の融点よりも低い融点を有する溶融(液体)形態の封入材料と混合して分散させる工程と、(B)生物活性材料の固体粒子を内部に分散させた封入材料の溶融形態を冷却して、生物活性材料の固体粒子が封入材料の連続固相中に分散および封入された固体医薬組成物を形成する工程とを有する方法を提供することである。
【0012】
本発明の更に別の態様において、(A)室温では通常、固体である水溶性生物活性材料の固体粒子を内部に分散させた液体封入材料を含む混合物であって、室温では通常、固体の封入材料が溶融され生物活性材料の固体粒子が溶融されないように十分高い温度のその混合物を生成する工程と、(B)カプセルに混合物を充填する工程と、(C)混合物を含むカプセルを冷却して、生物活性材料の固体粒子が封入材料の連続固相中に分散および封入された固体医薬組成物をカプセル中で形成させる工程と、によってカプセル中での医薬組成物の製造方法が提供される。
【0013】
本発明の更に別の態様は、本発明の組成物の経口投与により、動物の胃腸管を通して動物の血清に治療量の生物活性材料を供給する方法を提供することである。
好ましい形態において、本発明の方法の態様は、骨粗しょう症およびパジェット病の予防および治療において骨吸収を阻止するための使用など、生物活性材料としてビスホスホネート、より好ましくはアレンドロネートを使用する。加えて好ましい形態において、本発明の方法の態様は、(A)増強剤、好ましくはカプリル酸のモノ−もしくはジ−グリセリド、カプリン酸のモノ−もしくはジ−グリセリド、またはカプリン酸とカプリル酸との混合物のモノ−もしくはジ−グリセリド、あるいはそれらの混合物か、(B)封入界面活性剤、好ましくは界面活性特性を備えたポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロック共重合体、のいずれかの封入材料を使用する。
【0014】
本発明の主な利点は、動物の胃腸管に存在する時に急速な吸収を促す形態で治療量の固体生物活性材料を医薬組成物に配合し得ること、および本組成物が保存に安定なことである。
【発明を実施するための最良の形態】
【0015】
上述のように、本発明の組成物は、水溶性生物活性材料と封入材料とを含み、加えて本組成物は、任意に別の成分を含んでいる。本組成物は、動物、典型的にはヒトの体に経口投与するために様々な方法で包装されてもよい。本発明の組成物を含み得る成分と、その使用法を以下に説明する。
生物活性材料
本発明の組成物中で使用される生物活性材料(本明細書では「活性剤」とも呼ぶ)は、動物の胃腸管からの吸収によって動物の生体組織に導入され得、吸収されると動物の体内で治療的、予防的、または診断的応答をもたらすいずれかの物質である。その生物活性材料は、典型的には水溶性であり、即ちその生物活性材料は、20℃で純水中の溶解度が少なくとも約1mg/mlである。
【0016】
以下の説明から明らかなように、生物活性材料は、例えばペプチド、ポリペプチド、ポリサッカライド、核酸、例えばDNAおよびRNAなど広範の分類の化合物、ならびに伝統的な薬物種の典型的な化合物から選択されてもよい。更に以下の説明から明らかなように、本発明の範囲内の組成物は、非常に多数の病気を治療するために製剤されてもよい。
【0017】
本発明の組成物中で使用され得る薬物の例は、経口投与される時の生物学的利用度が低いことを特徴とする水溶性薬物、例えば抗凝固剤、例えばヘパリンまたはその誘導体;抗微生物剤、例えばペニシリンG、カルベニシリン、メチリシン、およびその他の低吸収性ペニシリン誘導体;セファロスポリン、例えばセファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、および通常は注射投与されるこの系列の他の分子;抗腫瘍性薬物、例えばフルオロウラシル、シタラビン、アザウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびブレオマイシン;抗炎症剤、例えば金チオグルコース、および金チオリンゴ酸ナトリウム;ならびに駆虫剤、例えばスラミンである。
【0018】
本組成物を含み得るその他の活性剤の例としては、RGDペプチド、血液調節ペプチド(hematoregulatory peptide)、バソプレシン、コラゲナーゼインヒビター、アンギオテンシンインヒビター、ホ乳類成長ホルモン、エリスロポエチン、インターロイキン(例えばIL−2、3、4など)、凝固因子(例えば因子VII 、VIII、IX)、コロニー刺激因子(例えばG−CSF、GM−CS、M−CSF)、視床下部放出ペプチド(例えば成長ホルモン放出ペプチドおよびゴナドトロピン放出因子)、インターフェロン、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房性ナトリウム利尿ペプチド、腫瘍壊死因子、抗体、抗体フラグメント、凝固因子、ジスムターゼ、ワクチン、免疫調節剤、HIVプロテアーゼインヒビター、神経栄養因子(例えば神経成長因子)、ペプチドおよび蛋白質類似体、ならびにアンギオテンシンII拮抗薬が挙げられる。
【0019】
生物活性材料は、小ペプチド(アミノ酸部分が約2個〜約10個、より好ましくは約2個〜約6個)を含んでいてもよい。例としては、平均分子量が約600のテトラペプチドであるフィブリノーゲン受容体拮抗剤(RGD含有ペプチド)が挙げられる。
【0020】
本発明の実践において用いられ得る大ペプチド/ポリペプチドの例は、ピアシュバッハー他の米国特許第4,589,881号明細書(>30残基);ビトル他の米国特許第4,544,500号明細書(20〜30残基);およびディマルシェ他の欧州特許第0204480号明細書(>34残基)で開示されたものである。
【0021】
一般にアミノ酸が約12個以下のペプチドであって、成長ホルモンの放出を実行する成長ホルモン放出ペプチドが、本発明の組成物中で用いられてもよい。例示としての成長ホルモン放出ペプチドは、His−D−Trp−Ala−Trp−D−Phe−Lys−NH2 と本質的に同じ機序によって成長ホルモンを放出させるペプチドHis−D−Trp−Ala−Phe−Lys−NH2 およびその他のペプチドである。「成長」ペプチドの別の例は、Ala−His−D−Nal−Ala−Trp−D−Phe−Lys−NH2 である。成長ホルモン放出ペプチドは、例えば以下の米国特許第4,411,890号、同第4,410,513号、同第4,410,512号、同第4,228,158号、同第4,228,157号、同第4,228,156号、同第4,228,155号、同第4,226,857号、同第4,224,316号、同第4,223,021号、同第4,223,020号、同第4,223,019号、同第4,880,778号、同第4,880,777号、および同第4,839,344号各明細書に開示されている。WO89/10933(PCT/US89/01829);ボワーズ他のEP−A398961号明細書;およびボワーズ他のEP−A400051号明細書も参照されたい。
【0022】
生物活性材料の別の例は、ワクチンアジュバント系に配合され得る免疫原である。適切な免疫原の例としては、精製蛋白質、精製ペプチド、およびそれらの誘導体が挙げられる。
【0023】
本開発の組成物を含み得るその他の生物活性材料の例は、オリゴサッカライドまたはポリサッカライド、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスナトリウム、およびイドラパリヌクスナトリウム(idraparinux sodium)である。生物活性材料の別の例としては、インシュリン、黄体化ホルモン放出ホルモン、酢酸ロイプロリド、アバレリックス、ゴセレリン、ナフェレリン(naferelin)、ブセレリン、バソプレシン、デスモプレシン、TRH、およびアンチセンス化合物が挙げられる。
【0024】
本発明は、増強剤の非存在下では胃腸バリアの透過性が低い活性剤を含む組成物を経口送達する際に特に有利に用いられ得ると思われる。この組成物は、典型的には室温で固体形態の材料の薬物を含み、その薬物では活性剤の分子量およびサイズ、分子の形状、電荷、ならびに親水性/親油性バランス(以下HLBと定義)の特定の組合せによって、共同的に低吸収性となる。そのような生物活性材料の例は、ビスホスホネート、例えばアレンドロネート、リセドロネート、パミドロネート、エチドロネート、クロドロネート、およびチルドロン酸である。
【0025】
つまり、本発明の組成物は、ヒトに経口投与される、ヒトの胃腸管での生物学的利用度が低い生物活性材料を含みながら非常に広範に用いられると思われる。用語「生物学的利用度が低い」は、経口投与される生物活性材料の用量の約20重量%未満がヒトの組織に吸収される生物活性材料を含むという意味である。その生物活性材料は、胃腸管での吸収が少ないため、あるいは吸収前の胃腸管で分解されるか、または吸収後の代謝によって分解されるため、生物学的利用度が低くなる可能性がある。このような場合には、経口投与での投与剤型は、損失を補填できるほど大過剰に生物活性材料を含有していなければならない。例えば経口投与される場合、生物学的利用度の低さの影響を相殺するためには、ペプチドなど生物学的利用度の低い生物活性材料は、数マイクログラムの量で投与されなければならず、ビスホスホネートは、数ミリグラムの量で投与されなければならず、オリゴヌクレオチドは、数百ミリグラムの量で投与されなければならない。
【0026】
骨粗しょう症の治療において骨吸収を阻止するために投与されるビスホスホネート、アレンドロネートは、生物学的利用度の低い生物活性材料の一例である。ヒトに経口投与されると、生物学的利用度は典型的には1重量%未満となり、典型的には生物学的利用度の低さを相殺するために10ミリグラム用量で投与される。
【0027】
生物活性材料は、分散された固体粒子の形態で組成物中に存在し、好ましくは組成物中に均一に分散されている。その粒子径は、非常に様々であってもよい。粒子径だけでなく組成物の様々なパラメータが、組成物中に存在するその固体粒子の形態に関係している。生物活性材料の平均粒子径は、一般に約1nm〜約1mmの範囲に含まれると思われる。その範囲内の特定の値が好ましいわけではなく、最も適する粒子径は組成物中に配合された活性剤の化学および物理的性質に依存する。それでもやはり、平均粒子径が約50ナノメータ〜約500ミクロンの活性剤が最も広く用いられると思われる。平均粒子径は、当業者に知られる手法によって様々な寸法の粒子を集めて測定し、そこから得られた値である。粒子は、いずれかの適切な形態、例えば結晶または非晶質粉末として存在してもよい。
【0028】
生物活性材料は、動物の胃腸管の所望の位置に存在する時、罹った病気の治療に効果的な量の材料が送達されることになる、または送達させるような量で、組成物中に存在しなければならない。生物活性材料の量は、非常に様々であってもよく、その溶解度、活性、生物学的利用度、生物学的利用度増強剤の存在、使用目的、患者の素質、投与レジメンの回数、および当該技術分野で認められたその他の因子に依存する。一般に、生物活性材料は、組成物の約0.0005〜約70重量%含まれると予測される。好ましくは、約0.005〜約50重量%の生物活性材料を含む組成物である。
封入材料
本発明の好適な実施形態において、封入材料は、増強剤もしくは封入界面活性剤のどちらかである。封入界面活性剤自体が増強特性を示す場合があるが、本発明の目的での用語「増強剤」は、本明細書に記載された封入界面活性剤を含まない。公知のように、増強剤は、活性剤と共に吸収部位に存在する時に、動物への活性剤の生物学的利用度を高める材料、またはその材料の混合物である。本発明で使用される増強剤は、経口投与されると動物の胃腸管内のいずれかの位置に存在する生物活性材料の吸収を高める材料である。
増強剤の実施形態
本発明の「増強剤」の実施形態で使用される増強剤は、上述のように室温では通常、固体であり、生物活性材料より融点が低い。本発明の組成物を製剤する際、増強剤は液体形態であり、このため100℃以下の温度で溶融する増強剤が好ましい。加熱(溶融)すると組成物を生成するために容認され得る形態になる増強剤を用いて組成物を製剤することは、本発明の範囲に含まれる。本明細書で用いられる用語「溶融」は、より厳密に定義された融点の概念と、材料が液化し始めること、というその言語の一般的意味が示す概念との両方を含むという意味である。より好ましい増強剤は、融点が100℃以下のもの、または融点が100℃以下の純粋な材料のブレンドである。
【0029】
本発明の増強剤の実施形態で使用される増強剤は、疎水性を示す。好ましい増強剤は、親水性/親油性バランス(HLB)値が約8以下で非イオン性である。HLB値は界面活性剤または界面活性剤混合物の極性の尺度であり、元々はポリオキシエチレンエーテルのために、分子内の親水基のモル%を5で割ったものと定義された任意の数である。このスキームでは、極性基だけを含みHLB値が20の親水性分子が供与される。ポリオキシエチレンエーテルに比較すると、そのエーテル以外の界面活性分子では、HLB値が他の物理的性質に由来する。様々な材料のHLB値が公表されている。HLB値の意味と測定法は当該技術分野で知られており、ニューヨーク州マーセル・デッカー出版、ベッカー他著、「ノニオニック・サーファクタント・フィジカル・ケミストリー」のp439〜456(Becher, et al., Nonionic Surfactant Physical Chemistry, Marcel Dekker, NY 1987, pages 439−456)に更に説明されている。
【0030】
本発明の増強剤の実施形態での使用に適した増強剤は、例えば中鎖(炭素原子数が約6個より多い)および長鎖(炭素原子数が約12個より多い)の脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドエステル、脂肪酸とグリコールとのエステル、混合脂肪酸とグリコールとのエステル、およびそれらの混合物である。その他の適切な増強剤としては、約7〜約55個の炭素原子を含むプロピレングリコールのジエステル、19〜23個の炭素原子を含むカプロン酸およびカプリル酸のプロピレングリコールエステルならびにそれらの混合物が挙げられる。上記増強剤の混合物も使用できる。
【0031】
中鎖および長鎖脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドは、一般式:
【0032】
【化1】
(式中、「R」の少なくとも1個は6〜約20個の炭素原子を含む炭素部分であり、アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、およびアルケニルカルボニル部分から選択され、アルキルまたはアルケニル部分の場合エーテル結合を形成し、カルボニル部分の場合エステル結合を形成する)のものである。モノグリセリドでは、残りの「R」部分は両方とも水素である。ジグリセリドでは、残りの「R」基の一方は水素であり、他方はそれぞれアルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、およびアルケニルカルボニル基から選択され、同一または異なる少なくとも6個の炭素原子を含む炭素部分である。
【0033】
好ましい増強剤は、カプリル酸のモノ−もしくはジ−グリセリド、カプリン酸のモノ−もしくはジ−グリセリド、またはカプリン酸とカプリル酸との混合物のモノ−もしくはジ−グリセリド、あるいはそれらの2種以上の混合物である。
【0034】
本発明の組成物を生成するための好ましい方法の説明に関連して以下に説明するように、生物活性材料の固体粒子は、増強剤の溶融形態中に混合および分散されて、増強剤の溶融形態が冷却時に固化しても分散された状態を保つ。増強剤は、固化すると組成物中に連続固相として存在し、増強剤中で生物活性材料の固体粒子が分散および封入されている。
【0035】
増強剤は、生物活性材料の生物学的利用度が低い場合に特に有利に用いられ、その場合少なくとも生物活性材料の吸収を改善するのに十分な量で用いられる。用いられる増強剤の量は、例えば個々の増強剤、ならびに組成物中に存在する生物活性材料の素性、形態、および量など様々な因子に依存する。基準としては、本組成物は少なくとも約5重量%の増強剤を含むことを提案する。ほとんどの適用例で、増強剤の量は、一般に組成物の約5〜約99重量%含まれると思われる。好ましい形態において、増強剤は、組成物の約10〜約80重量%、最も好ましくは組成物の約20〜約75重量%含まれる。
【0036】
好ましい形態において、本発明の増強剤の実施形態は、以下に記載するようにブロック共重合体も含んでいる。ブロック共重合体は、含有される生物活性材料の放出が迅速に開始されるような固体組成物を提供するのに十分な量で存在しなければならない。ブロック共重合体は、組成物の約10〜約50重量%の量、好ましくは組成物の約10〜約40重量%の量で用いられることを推奨する。
封入界面活性剤の実施形態
本発明の封入界面活性剤の実施形態は、室温では通常、固体で、本質的に非イオン性で、HLBが少なくとも約13のポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロック共重合体を組成物中に含んでいる。好ましいブロック共重合体は、一般構造:
【0037】
【化2】
(式中、「a」および「b」は反復構造単位の重合数を表し、中央のポリオキシプロピレンブロックでは同一または異なる数の反復構造単位を含んでいてもよいが、ポリオキシエチレン末端ブロックでは反復単位の数が等しいことを示す)のポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとの非イオン性トリブロック構造共重合体である。そのようなブロック共重合体は、界面活性特性を有し、ポロクサマーブロック共重合体(簡便にするために本明細書では「ポロクサマー」と呼ぶ)として様々な技術分野で知られている。
【0038】
これらのポリマーの末端部分を含むポリオキシエチレンブロックが親水性であり、これらのポリマーの中央部分を含むポリオキシプロピレンブロックが疎水性であることは理解されよう。したがってそのポロクサマーは、ポリオキシエチレンブロックおよびポリオキシプロピレンブロックの各ブロックの分子量および重量比に応じて、広範の界面活性特性を備えていてもよい。特に適したポロクサマーは、分子量が約6000〜約15000で、HLB値が少なくとも13のものである。最も好ましくは、分子量が約7000〜約10000で、HLB値が約25〜約35のポロクサマーである。本発明の組成物中での使用に適した市販のポロクサマーは、例えばルトロール(Lutrol)(ヨーロッパで入手される)、例えばルトロールF68、およびプルロニック(商標)(ビーエーエスエフ)、例えばプルロニックF68である。
【0039】
ブロック共重合体は、少なくとも所望の効果を生じるのに十分な量で組成物中に存在する。使用する量は、例えば用いる個々の共重合体、組成物中に存在する生物活性材料および/または任意の成分(例えば増強剤)の素性、形態、および量など様々な因子に依存する。基準としては、本組成物は少なくとも約10重量%のブロック共重合体を含むことを提案する。ほとんどの適用例で、ブロック共重合体の量は、一般に組成物の約10〜約50重量%含まれると思われる。好ましい形態において、本組成物は、約10〜約40重量%のブロック共重合体を含んでいる。
【0040】
好ましい形態において、本発明の封入界面活性剤の実施形態は、増強剤、好ましくはカプリル酸のモノ−もしくはジ−グリセリド、カプリン酸のモノ−もしくはジ−グリセリド、またはカプリン酸とカプリル酸との混合物のモノ−もしくはジ−グリセリド、あるいはそれらの2種以上の混合物も含んでいる。ブロック共重合体の実施形態の組成物中に含まれる増強剤は、室温では液体であってもよいが、好ましくは固体である。液体増強剤が用いられる場合、それは、固体医薬組成物の形成を妨害しない量で存在しなければならない。増強剤は、動物の胃腸管内の生物活性材料の吸収を改善するのに十分な量で存在しなければならない。増強剤は、組成物の約10重量%〜約75重量%の量、好ましくは組成物の約20重量%〜約75重量%の量で用いられることを推奨する。
任意成分
本発明の組成物の実施形態はそれぞれ、以下に例示するように任意成分を含んでいてもよい。
【0041】
本発明の実施形態は、好ましくは別の界面活性剤、または2種以上の界面活性剤の混合物を含んでいる。そのような界面活性剤は、様々な機能を実行することができる。例えば界面活性剤は、組成物中に分散された活性剤の固体粒子の保持を助ける作用があってもよく、そして/あるいは透過増強剤として作用してもよい。界面活性剤は、生物活性材料が送達される膜の表面にある粘膜コーティングを除去する作用を持つことによって、透過増強剤として作用してもよい。これによって、活性剤はより容易に膜に接近することができる。
【0042】
組成物中の追加の界面活性剤の作用による別の役割は、例としては送達系の湿潤性または分散性を改善することである。この役割によって界面活性剤は、水相の存在下で組成物を破壊し、組成物に含有される生物活性材料および増強剤/ブロック共重合体を放出する際に補助として働く。本発明の組成物の使用に関して、そのような環境は胃腸管に見られるが、生物活性材料が胃腸管に放出される時、界面活性剤は生物活性材料の分散を促進するよう作用することができる。界面活性剤は、胃腸管から組成物中への水の浸入率も改善することによって、組成物からの薬物の放出も促進することができる。
【0043】
追加の界面活性剤は、組成物が胃腸管内で放出される場合混合ミセルの形成を促進するよう作用することができる。混合ミセルは、胃腸管内で放出される際に、生物活性材料の溶解を助けることができる。混合ミセルは、特定の生物活性材料の酵素分解を防ぐ表面層を形成させることによって生物活性材料の酵素分解を防御または抑制して、経口投与される生物活性材料の生物学的利用度を潜在的に上昇させることもできる。
【0044】
追加の界面活性剤は、HLBが約9〜約20、好ましくは約10〜約18でなければならない。そのような界面活性剤は、室温で固体、半固体、または液体であってもよい。それらは、非イオン性またはイオン性、即ち陰イオン性、陽イオン性、または両性イオン性であってもよい。非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤との混合物が用いられてもよい。好ましい追加の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。
【0045】
使用され得る非イオン性界面活性剤の例は、エトキシル化されたヒマシ油;C5 〜 29モノグリセリドのエトキシル化誘導体;1〜90個のオキシエチレン(POE)反復単位を含むC15 〜 60ジグリセリドのポリオキシエチレン誘導体;C8 〜 96エトキシル化脂肪酸エステル;C14 〜 130 ショ糖脂肪酸エステル;ならびに0〜90個のPOE反復単位を含むC20 〜 130 ソルビトールおよびソルビタンモノエステルおよびトリエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ヘキサオレイン酸ソルビトール(POE50)である。追加として、ゲルシレ50/13(Gelucire 50/13)およびゲルシレ44/14などのポリグリコール化ポリグリセリドが用いられてもよい。
【0046】
陰イオン性界面活性剤の例としては、C8 〜 32脂肪酸;コール酸の誘導体、例えばデオキシコール酸塩、ウルソデオキシコール酸塩、およびタウロコール酸塩;並びにラウリル硫酸ナトリウム(SLS)が挙げられる。
【0047】
陽イオン性界面活性剤の例としては、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、およびこれらの界面活性剤の他の塩が挙げられる。
【0048】
本発明の組成物中で用いられる好ましい「追加の」界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸塩、ポリグリコール化グリセリド、例えばラウロイルマクロゴール−32およびステロイルマクロゴール−32グリセリド、ならびにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。特に好ましい追加の界面活性剤は、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである。
【0049】
「追加の」界面活性剤が用いられるそれらの実施形態において、その界面活性剤は組成物の約0.01重量%〜約20重量%、好ましくは組成物の約1〜約15重量%の量で存在しなければならない。
【0050】
例えば溶融された増強剤中での固体活性剤の懸濁液の形成を助けるために、組成物中に生体適合油が配合されていてもよい。生体適合油の数例として、増強剤の効率を高める作用を持つものもある。加えて、生体適合油を追加することによって、胃腸管での水中油乳濁液の形成を促進してもよい。組成物にその油を配合することによって、胃腸管の水性環境に組成物を導入する際に水中油乳濁液の形成が促進されると思われる。特定の生物活性材料では、その乳濁液が、胃腸管の環境で生物活性材料の分解を阻止することができる。分解される生物活性材料の量を減少させることによって、吸収に利用され得る量が増加し、その結果生物学的利用度が上昇する。
【0051】
適切な生体適合油としては、例えば約9〜83個、好ましくは約20〜約60個、より好ましくは約21〜約45個の炭素原子を含むグリセロールのトリエステルが挙げられる。そのトリグリセリドを更に例示すると、約9〜約15個の炭素原子を含む短鎖化合物、約21〜約45個の炭素原子を含む中鎖トリグリセリド、および45個を超える炭素原子を含む長鎖トリグリセリドが挙げられる。短鎖および中鎖のトリグリセリドが好ましい。グリセロールトリエステルの例としては、菜種油、トウモロコシ油、オリーブ油、ひまわり油、およびココナッツ油など天然の食用油、トリアセチン、デカン酸エステル、ならびに1−オレイル−2,3−ジアセチルグリセロールなどの化学合成油が挙げられる。市販されるトリグリセリド油は、天然および化学合成の両方とも米国のカールスハムンス・リピッド・スペシャルティーズ(Karlshamns Lipid Specialties)からキャプテクス(Captex)(登録商標)シリーズとして、そしてヒュルズ・アメリカ社(Huls America Inc.)からミグリオール(Miglyol)(登録商標)シリーズとして入手することができる。
【0052】
組成物に添加する油の量は、組成物中に配合される生物活性材料の素性、もう一方の界面活性成分の量および素性などの因子、ならびに当該技術分野で知られるその他の因子などに依存する。本組成物は、生体適合油を約0.1重量%〜約50重量%、好ましくは約1重量%〜約25重量%含んでいてもよい。
【0053】
本組成物の粘度を上昇させるために、本組成物中に増粘剤が含まれていてもよい。組成物の粘度を上昇させることによって、所望なら液体懸濁液中での活性剤の固体粒子の分散維持を補助することができる。使用され得る増粘剤の例は、コロイドシリカ、ポリエチレングリコール、およびポリ(ビニルピロリドン)である。使用の際、増粘剤は典型的には組成物の約0.1重量%〜約50重量%、好ましくは約0.5重量%〜約40重量%含まれる。
【0054】
好ましい形態において、本組成物は、無水、または実質的に無水であり、即ち水が約5重量%以下である。任意に、特定の活性剤の懸濁液を形成させる補助として必要ならば、少量の水を組成物に添加してもよい。本発明の組成物が胃腸管の水性環境に存在する時に、組成物中に特定の界面活性剤、例えば保護性水中油乳濁液(protective oil−in−water emulsions)の形成の後期に携わる界面活性剤を配合させるための補助として、水が添加されてもよい。水が用いられる場合、典型的には組成物の約0.1重量%〜約10重量%含まれる。
【0055】
任意に、動物の組織内での性能、取扱適性、および/または保存性を改良するために、その他の材料を添加してもよい。そのような任意成分の例は、ゲル化剤、保存時に生物活性材料の性能を維持する安定化剤、組成物に所望の風味および外観を与える香料および着色料、可塑化剤、ならびに保存料である。
【0056】
本発明の組成物は、適切な工程で作成されてもよく、それによって生物活性材料の固体粒子が封入材料、例えば増強剤および/または封入界面活性剤によって分散および封入された組成物が得られる。好ましい形態において、封入材料は、溶融および液化されるのに十分高い温度に加熱される。生物活性材料の固体粒子が液化した封入材料に添加され、混合されて液化封入材料に均一に分配され、生物活性材料の固体粒子が分散した液体混合物を形成する。好ましい形態においては、生物活性材料の固体粒子を添加する前に、その他の成分を液化した封入材料に含ませる。その液体混合物が室温に冷却され、封入材料が固化して、生物活性材料の固体粒子が分散および封入された連続固相を形成する。本発明の組成物が充填されたカプセルの形成を含む好ましい実施形態において、各カプセルに前述の液体混合物が充填され、その混合物が冷却されるとカプセル内で固化する。本発明の組成物を生成するための好ましい工程では、固体封入材料を液体に転化するために熱を利用すること、そして封入材料の溶媒を使用する必要がないことは、理解されるはずである。したがって、封入材料は冷却によって固化するのであって、溶媒の蒸発によって固化するのではない。液体混合物が混合物中に含まれる1種以上の他の成分の液体溶媒を含有してもよいが、液体混合物の冷却時に固化する能力が溶媒の素性および/または存在量によって妨害されないことも理解されるはずである。
【0057】
本発明の組成物は、直接経口投与されてもよく、あるいは動物の胃腸管に生物活性材料を送達させるために経口投与に便利ないずれかの送達用賦形剤に含有されていてもよい。公知のように、特定の生物活性材料は、好ましくは生物活性材料の生物学的利用度を最大にするため、あるいは胃腸管の特定の領域または膜の治療を実行するため、のどちらかのために胃腸管の特定部位に送達される。したがって、本発明の組成物を含有する賦形剤は、コーティング、例えば腸溶性コーティングを備えることによって、生物活性材料が胃腸管の最も有利な位置で確実に放出されるようにしてもよい。
【0058】
経口投与に適した送達用賦形剤は、例えばハードおよびソフトゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル、デンプンカプセル、および錠剤であり、最後のものは本発明の組成物が吸収、吸着、またはその他のいずれかに関わらず、固体媒体に配合されて圧縮錠への配合を可能にする媒体中で安定化されてもよい。ハードまたはソフトゼラチンカプセルは、本発明の組成物の経口送達のための賦形剤として特に適している。使用され得る腸溶性コーティングは、当該技術分野で周知である。そのようなコーティングは、胃腸管の特定の位置で分解または溶解されるよう製剤されることによって、内容物を胃腸管の所定の部分に送達させてもよい。賦形剤をコーティングさせるために用いられ得る材料の例としては、ポリアクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。そのような材料の例は、オイドラギットL、S、およびFS−30D(Eudragit L, S, and FS−30D)コーティング材料、およびそれらの混合物であり、それらはレーム有限責任会社(Rohm GmbH)から市販されている。
実施例
以下の実施例は、本発明の組成物を例示するものである。比較用の実施例も示している。実施例の組成物全てで用いられる生物活性材料は、超微粉砕化形態のアレンドロネート一ナトリウム三水和物(以後「アレンドロネート」)である。本組成物は、ビスホスホネートの全身投与を伴う治療が必要な動物に、アレンドロネートを経口投与する場合に適している。例示組成物の成分の特性は、組成物の総重量の重量%として表している。
【0059】
表1は、本発明の組成物の例を含んでおり、本発明によって封入材料として用いられ得る様々な増強剤(実施例1および2)および界面活性剤(実施例3)の使用を例示している。表1で確認される封入材料はそれぞれ、室温では固体材料であり、融点がアレンドロネートの融点未満である。組成物それぞれにおいて、アレンドロネートが分散粉末の形態で組成物中に存在する。
【0060】
【表1】
表1で確認された組成物はそれぞれ、封入材料を融点まで加熱してそれを液化し、その後アレンドロネートを添加することによって生成される。その後均質になるまで混合物を撹拌し、周囲温度まで冷却して、アレンドロネートの粒子が完全に分散された固体を形成させる。
【0061】
実施例の次の群(4から6)は、組成物の生物活性材料を急速に放出することができる本発明の固体組成物の例示である。組成物全てにおいて、封入材料はポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロック共重合体(ルトロールF68ョ)封入界面活性剤と増強剤(キャプマルMCM(登録商標))の両方を含んでいる。本組成物は、増強剤、そのブロック共重合体封入界面活性剤、油、プロピレングリコール、および第2の界面活性剤を含むベース組成物を製剤して、その後アレンドロネートを添加することによって生成される。組成物を含む成分およびその量を以下の表2に示している。
【0062】
【表2】
※各組成物は、上記界面活性剤および油に加え、49重量%キャプマルMCM(登録商標)(増強剤)、4.5重量%ツイーン80(登録商標)(第2の界面活性剤)、2.8重量%プロピレングリコール、および3.6重量%アレンドロネート一ナトリウム三水和物(アレンドロネート、生物活性材料)を含有した。
【0063】
37℃の水浴でキャプマルMCM(登録商標)(増強剤)245gを溶融し、その中にツイーン80(登録商標)(第2の界面活性剤)22.5gおよびプロピレングリコール14gを加えて撹拌することによって、前述のベース組成物を生成させた。次に、キャプテクス355(登録商標)(生体適合油)をポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン封入界面活性剤(ルトロールF68(登録商標))と共に添加した。封入界面活性剤の添加後に、混合物それぞれの温度を約55℃まで上昇させ、混合物が均質になるまで撹拌および加熱を継続した。
【0064】
各混合物(温和な粘液の形態)を2台のホモジナイザーおよび1個の撹拌羽根を取付けたイカ社の容器(IKA vessel)の容器に移した。その容器に、超微粉砕化粉末の形態の「アレンドロネート」18gを添加した。スターラーを約35rpmで運転させ、ホモジナイザーを8000rpmで運転させながら添加した。アレンドロネートを添加した後、各混合物の撹拌および均質化を更に15分間継続した。15分間の連続撹拌および均質化の後、各混合物は均質な粘液の形態になり、アレンドロネートの超微粉砕化粉末は完全に均一に分配された。
【0065】
各混合物を約35℃まで冷却したが、その温度では混合物は高粘性の白色液体の形態であった。この粘液塊からこれらの組成物それぞれの無作為試料を得た。その無作為試料を冷却して、アレンドロネート含量の均一性を検定した。混合物それぞれの塊全体のアレンドロネート含量の均一性が、医薬調製物として容認され得る範囲内であることが、その検定によって示された。
【0066】
均一性のための試料採取の後、表2の実施例の各最終組成物の一部を、エアフィルカプセル(airfill capsules)に注入し、周囲温度に冷却して、カプセル中に組成物を含む固体を形成させた。「パドル」法を利用した溶解試験を実施する設備の米国薬局方II装置を用いて、そのカプセルの溶解特性をテストした。37.5℃の溶解媒体として脱イオン水を用い、パドルを50rpmで運転させながら、その試験を実施した。周囲温度に冷却したと同時に(固化後24時間以内)、そして4週間周囲温度で保存した後の両方で、上記記載によって生成されたカプセルの溶解試験を実施した。結果を上記の表2に要約している。溶解試験を実施する際、溶解媒体を15分間隔で採取して、アレンドロネート含量を検定した。「<30」で組成物から生物活性材料の80%が放出されたとは、30分目での観察で80%を超える材料放出が測定されたことを示すが、「〜30」の報告は、30分目で約80%放出に対応する生物活性材料量を試料が含有したことを示す。
【0067】
安定性試験では、各実施例の組成物でカプセルを生成した後残存する塊状粘液を、周囲温度の密閉容器で固化させた。その固体を室温で保存し、不安定性の指標、例えば懸濁したアレンドロネートの沈降、容器の底への固体降下、および/または試料塊から分離した液体の外観を観察した。実施例の組成物は、固体のままで変化は観察できず、つまり全ての組成物が安定であることが示された。その結果は、上記の表2にも要約している。
【0068】
実施例の次の群は、固体組成物を提供する際の本発明の封入界面活性剤が実行し得る役割の例示である。以下の表3には、封入界面活性剤としてのポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロック共重合体(ルトロールF68(登録商標) )、アレンドロネート粉末、油(キャプテクス355(登録商標))、増強剤(キャプマル(登録商標)MCM)、および第2の界面活性剤(ツイーン80(登録商標))を含む本発明の組成物が例示されている(実施例7)。比較用の実施例Aは、ポリグリコール化グリセリド界面活性剤(ゲルシレ50/13(登録商標))を本発明の封入界面活性剤の代わりに用いたことを除き、実施例1と同じ材料を同じ割合で含んでいる。実施例7および比較用の実施例Aの組成物は、上記の実施例4〜6の組成物を生成するために用いた方法によって生成した。その組成物およびその組成物の特性は、表3に報告している。
【0069】
【表3】
冷却すると、ルトロールF68(登録商標)界面活性剤を含有する実施例7の組成物は白色固体になり、ゲルシレ50/13(登録商標)界面活性剤を含有する比較用の実施例Aの組成物は白色粘液になった。
【0070】
冷却前に、実施例7および比較用の実施例Aの組成物を用いて、上記の実施例4〜6に記載されたように組成物を含有するカプセルを生成させた。冷却と同時に(24時間以内)、そして保存後4週間周囲条件下に保存した後に、上記のようにカプセルのアレンドロネート放出特性をテストした。各組成物の塊状材料の試料を周囲条件下で4週間保存し、上記手順によって不安定性の証拠を検査した。実施例7の組成物は固体の状態を保ち不安定性の証拠は示されなかったが、比較用の実施例Aの組成物は試料から油の分離が示され、つまり不安定であった。安定性の比較およびアレンドロネート放出速度の結果を、上記の表3に報告している。
【0071】
比較用の実施例Aの液体組成物は、観察されるように急速に放出が開始すると予測される。安定な固体組成物が本発明によって生成され得ること、それが同じように製剤された不安定な液体組成物から得られたものと同じ急速な放出開始プロファイルを有すること、そして有利にはポリエチレンオキシド/ポリプロピレンオキシドブロック共重合体、例えばルトロールF68(登録商標)の使用によって、急速な放出開始と固体の安定性組成物の両方を示す組成物が提供されることが、表3の実施例によって示される。
【0072】
次の2つの実施例は、増強剤、封入界面活性剤、油、プロピレングリコール、第2の界面活性剤、アレンドロネート、およびペグ−1000(PEG−1000)としてのポリエチレングリコールを含む本発明の固体組成物の例示である。実施例6の組成物中で用いた封入界面活性剤(ルトロールF68(登録商標))の一部をポリエチレングリコール(ペグ−1000)で置換えたことを除けば、実施例8および9の成分の割合は、実施例6の組成物の割合と同様である。実施例8および9は、上記の実施例4〜7の手順に従って生成した。実施例8および9は、増強剤(キャプマル(登録商標)MCM、〜49重量%)245g、第2の界面活性剤(ツイーン80(登録商標)、〜4.5重量%)22.5g、油(キャプテクス355(登録商標)、〜13.4重量%)66.8g、プロピレングリコール14.1g(〜2.81重量%)、生物活性材料(アレンドロネート、〜3.66重量%)18.3g、および以下の表4に示した量および組成物に対する重量%を表示した封入界面活性剤(ルトロールF68(登録商標))およびペグ−1000を含んでいる。
【0073】
実施例8,9の組成物は、両方とも白色固体であった。これらの各組成物の塊から無作為試料を得た。組成物の無作為試料のアレンドロネート含量の均一性を、上記手順によって検定した。これら両方の実施例の塊状材料のアレンドロネート含量の変動は、医薬生成物として許容され得る範囲内であることがその検定で示された。
【0074】
固化の前に、上記の実施例4〜6と同様に、これらの組成物を含有するカプセルを生成させた。冷却と同時に(24時間以内)、そして周囲条件下で12日間保存した後に、カプセルの生物活性材料の放出特性を上記と同様にテストした。塊状材料を周囲条件下で2週間保存し、上記手順によって不安定性の証拠を検査した。両方の実施例の組成物は固体の状態を保ち、不安定性の証拠は示されなかった。安定性比較および生物活性材料の放出速度の結果を、以下の表4にも報告している。
【0075】
【表4】
※組成物の割合:キャプマルMCM(登録商標) 48.99重量%、キャプテクス355(登録商標) 13.37重量%、ツイーン80(登録商標) 4.45重量%、プロピレングリコール 2.81重量%、アレンドロネート 3.66重量%
上記実施例は、本発明の組成物が固体の本質によって粉末の生物活性材料の安定な懸濁液に製剤され得ることを実証している。それらの実施例は、これらの固体組成物が組成物中に含有される粉末を急速に放出開始させる能力を保持していることも実証している。
【0076】
上記実施例の製剤中で用いられた粉末生物活性材料が、即放剤型、徐放剤型、およびその2種の混合物中で存在し得ることは理解されよう。
Claims (21)
- 水溶性生物活性材料と、連続している固相の形態で組成物中に存在する封入材料とを含む固体医薬組成物であって、前記生物活性材料の固体粒子が前記封入材料の連続固相中で分散および封入されており、前記生物活性材料及び前記封入材料がそれぞれ室温では通常、固体であり、前記封入材料の融点が前記生物活性材料の融点よりも低い組成物。
- 前記封入材料として増強剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記増強剤として界面活性特性を備えたポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物活性材料がビスホスホネートである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ビスホスホネートがアレンドロネートである、請求項4に記載の組成物。
- 前記増強剤がカプリン酸のモノ−グリセリドもしくはジ−グリセリド、カプリル酸のモノ−グリセリドもしくはジ−グリセリド、またはカプリル酸とカプリン酸との混合物のモノ−グリセリドもしくはジ−グリセリド、あるいはそれらの2種以上の混合物である、請求項1に記載の組成物。
- 界面活性特性を備えたポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロック共重合体をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 増強剤をさらに含む、請求項3に記載の組成物。
- 生物活性材料としてアレンドロネートを含む、請求項1に記載の組成物。
- 追加の界面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- (A)室温では通常、固体であり、所定の融点を有する水溶性生物活性材料の固体粒子を、室温では通常固体であり前記生物活性材料の融点よりも低い融点を有する溶融(液体)形態の封入材料と混合して分散させる工程と、(B)前記生物活性材料の固体粒子を内部に分散させた封入材料の溶融形態を冷却して、生物活性材料の固体粒子が前記封入材料の連続固相中に分散および封入された固体医薬組成物を形成する工程とを有する、医薬組成物の製造方法。
- 前記生物活性材料としてビスホスホネートを含む、請求項11に記載の方法。
- (A)室温では通常、固体である水溶性生物活性材料の固体粒子を内部に分散させた液体封入材料を含む混合物であって、室温では通常、固体の前記封入材料が溶融され前記生物活性材料の固体粒子が溶融されないように十分高い温度の前記混合物を生成する工程と、(B)カプセルに前記混合物を充填する工程と、(C)前記混合物を含むカプセルを冷却して、生物活性材料の固体粒子が前記封入材料の連続固相中に分散および封入された固体医薬組成物を前記カプセル中で形成させる工程とを有する、カプセル中での医薬組成物の製造方法。
- 前記生物活性材料としてビスホスホネートを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記組成物の請求項のいずれかに記載の組成物の経口投与によって、動物の胃腸管を通して前記動物の血清に治療量の生物活性材料を供給する方法。
- 生物活性材料としてアレンドロネートを含む、請求項15に記載の方法。
- 患者に経口され得る形態にあり、本質的に、
(A)室温では通常、固体であり、所定の融点を有する、治療的有効量の水溶性生物活性材料の固体粒子と、
(B)室温では通常、固体であり、前記生物活性材料の融点よりも低い融点を有し、前記生物活性材料が動物の胃腸管内に存在する時に前記生物活性材料の生物学的利用度を上昇させる量で存在するグリセリド増強剤と、
(C)少なくとも約10重量%のポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロック共重合体界面活性剤と、からなる固体医薬組成物であって、前記増強剤が生物活性材料の固体粒子を分散および封入させた連続固相の形態の前記組成物中に存在する固体医薬組成物。 - 約0.0005〜約70重量%の前記生物活性材料と、約5〜約80重量%の前記増強剤と、約10〜約50重量%の前記ブロック共重合体とを含む、請求項17に記載の組成物。
- HLBが約9〜約20である、約0.01〜約20重量%の別の界面活性剤も含む、請求項17に記載の組成物。
- 約0.1〜約50重量%の生体適合油も含む、請求項17に記載の組成物。
- 本質的に、カプリン酸のモノ−グリセリドもしくはジ−グリセリド、カプリル酸のモノ−グリセリドもしくはジ−グリセリド、またはカプリル酸およびカプリン酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、あるいはそれらの2種以上の混合物からなるグリセリド増強剤を含み、前記ブロック共重合体の分子量が約6000〜約15000でHLB値が少なくとも約13である、請求項17に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30254001P | 2001-07-02 | 2001-07-02 | |
PCT/IB2002/003651 WO2003003999A2 (en) | 2001-07-02 | 2002-07-02 | Delivery of a bioactive material |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005501824A true JP2005501824A (ja) | 2005-01-20 |
JP4381805B2 JP4381805B2 (ja) | 2009-12-09 |
Family
ID=23168178
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003510010A Expired - Fee Related JP4381805B2 (ja) | 2001-07-02 | 2002-07-02 | 生物活性材料の送達 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7670626B2 (ja) |
EP (1) | EP1401406A2 (ja) |
JP (1) | JP4381805B2 (ja) |
AU (1) | AU2002330692A1 (ja) |
CA (1) | CA2452056C (ja) |
WO (1) | WO2003003999A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009513197A (ja) * | 2005-10-27 | 2009-04-02 | トーメン メディカル アーゲー | 歯科インプラント及びその製造方法 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
AU2002330692A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-21 | Elan Corporation, Plc. | Delivery of a bioactive material |
US20040081689A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-04-29 | Dunfield John Stephen | Pharmaceutical dosage form and method of making |
KR101191322B1 (ko) | 2006-04-07 | 2012-10-16 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | 증진제를 함유하는 고형 경구용 투여 제형 |
TW200950799A (en) * | 2008-05-07 | 2009-12-16 | Merrion Res Iii Ltd | Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation |
US20110091553A1 (en) * | 2008-06-02 | 2011-04-21 | Kaneka Corporation | Method for producing microcapsules using solid fat |
US20100215743A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Leonard Thomas W | Composition and drug delivery of bisphosphonates |
US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
US9089484B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
JP2014501784A (ja) | 2011-01-07 | 2014-01-23 | メリオン・リサーチ・Iii・リミテッド | 経口投与用の鉄の医薬組成物 |
RU2639483C2 (ru) | 2012-03-19 | 2017-12-21 | Сидара Терапьютикс, Инк. | Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов |
BR112015006176B1 (pt) | 2012-09-21 | 2023-04-18 | Intensity Therapeutics, Inc | Uso de um agente terapêutico e de um agente de intensificação de permeação intracelular |
JP7211704B2 (ja) | 2015-01-29 | 2023-01-24 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Glp-1アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤 |
FR3073415B1 (fr) * | 2017-11-10 | 2019-11-08 | Gattefosse Sas | Systeme auto-emulsionnable solide et son procede de fabrication par impression en 3 dimensions |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1563311A (en) * | 1975-09-26 | 1980-03-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pharmaceutical composition of insulin for rectal use |
GB1572226A (en) * | 1977-11-03 | 1980-07-30 | Hoechst Uk Ltd | Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form |
CA1256799A (en) * | 1984-02-22 | 1989-07-04 | Walter Fuller | Suppositories |
DE3919982A1 (de) * | 1989-06-19 | 1990-12-20 | Liedtke Pharmed Gmbh | Orale lipidarzneiform |
US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
GB2281697A (en) | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
FR2722984B1 (fr) | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
GB9516268D0 (en) | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Danbiosyst Uk | Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon |
US5706331A (en) | 1995-08-22 | 1998-01-06 | Motorola, Inc. | System and method for selecting a subsystem for message traffic in an integrated communication network |
US6572874B1 (en) * | 1998-05-15 | 2003-06-03 | Umd, Inc. | Vaginal delivery of bisphosphonates |
SE9703691D0 (sv) | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
KR100336090B1 (ko) * | 1998-06-27 | 2002-05-27 | 윤승원 | 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제 |
US7658938B2 (en) * | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6689823B1 (en) * | 1999-03-31 | 2004-02-10 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nanocomposite surgical materials and method of producing them |
SE9901272D0 (sv) * | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Astra Ab | New improved formulation |
US6468559B1 (en) * | 2000-04-28 | 2002-10-22 | Lipocine, Inc. | Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods |
BR0207871A (pt) * | 2001-03-01 | 2004-06-22 | Emisphere Tech Inc | Composição para liberar bisfosfonato para um alvo |
AU2002330692A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-21 | Elan Corporation, Plc. | Delivery of a bioactive material |
-
2002
- 2002-07-02 AU AU2002330692A patent/AU2002330692A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-02 CA CA2452056A patent/CA2452056C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-02 US US10/482,081 patent/US7670626B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-02 EP EP02767768A patent/EP1401406A2/en not_active Withdrawn
- 2002-07-02 JP JP2003510010A patent/JP4381805B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-02 WO PCT/IB2002/003651 patent/WO2003003999A2/en active Application Filing
-
2010
- 2010-01-22 US US12/691,927 patent/US8753683B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009513197A (ja) * | 2005-10-27 | 2009-04-02 | トーメン メディカル アーゲー | 歯科インプラント及びその製造方法 |
KR101315925B1 (ko) | 2005-10-27 | 2013-10-08 | 토멘 메디칼 아게 | 치과용 임플란트 및 그의 제조 방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2003003999A3 (en) | 2003-06-19 |
WO2003003999A2 (en) | 2003-01-16 |
JP4381805B2 (ja) | 2009-12-09 |
US7670626B2 (en) | 2010-03-02 |
AU2002330692A1 (en) | 2003-01-21 |
US20040176328A1 (en) | 2004-09-09 |
US8753683B2 (en) | 2014-06-17 |
CA2452056C (en) | 2011-11-01 |
CA2452056A1 (en) | 2003-01-16 |
EP1401406A2 (en) | 2004-03-31 |
US20100119611A1 (en) | 2010-05-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8753683B2 (en) | Delivery of a bioactive material | |
Nkanga et al. | Clinically established biodegradable long acting injectables: an industry perspective | |
JP3678745B2 (ja) | 高濃度アセトアミノフェン溶液含有ゼラチンカプセル | |
KR101245919B1 (ko) | 옥트레오티드 및 2종 이상의 폴리락티드-코-글리콜리드중합체를 포함하는 서방형 제제 | |
ES2577613T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende micropartículas de octreotida | |
US20070077286A1 (en) | Drug-containing nanoparticle, process for producing the same and parenterally administered preparation from the nanoparticle | |
JP2008509120A (ja) | 非層状分散を生じる組成物 | |
JP7437074B2 (ja) | リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法 | |
CN101331173A (zh) | 生物相容性嵌段共聚物、其用途和制造方法 | |
US9265728B2 (en) | Biocompatible particles and method for preparing same | |
KR20070119700A (ko) | 페노피브레이트 및 계면 활성제 혼합물을 함유하는 제제 | |
KR101708517B1 (ko) | 일정하게 높은 노출 수준을 갖는 옥트레오티드 데포 제제 | |
JP2004518708A (ja) | 放出性が改良された新規な処方物 | |
JP2022520858A (ja) | 徐放性脂質前製剤およびそれを含む脂質溶液の形態の徐放性注射用医薬組成物 | |
WO2003013481A1 (en) | The process of manufacturing pharmaceutical composition with increased content of poorly soluble pharmaceutical ingredients | |
Sharma et al. | Cubosome: a potential liquid crystalline carrier system | |
AU2011345509B2 (en) | Microparticles containing physiologically active peptide, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same | |
KR20100110848A (ko) | 옥트레오티드 및 3종의 선형 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 포함하는 서방형 제제 | |
ES2550308T3 (es) | Formulaciones peptídicas de liberación controlada | |
US9913814B2 (en) | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol | |
EP1778290A1 (fr) | Utilisation du dipalmitostearate de glycerol pour ameliorer la biodisponibilite de principes actifs proteiques en formulations injectables sous-cutanees ou intramusculaires | |
JPH0648945A (ja) | 微粒子化薬剤およびその製法 | |
BR112020011774A2 (pt) | composições farmacêuticas com duração de liberação selecionada | |
CN101035511B (zh) | 形成非层状分散体的组合物 | |
JP3442866B2 (ja) | 難水溶性薬物含有徐放性製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050624 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20061212 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20081031 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090127 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090427 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090508 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090727 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090825 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090916 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121002 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131002 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |