KR101315925B1 - 치과용 임플란트 및 그의 제조 방법 - Google Patents

치과용 임플란트 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이식되었을 때 경성 및/또는 연성 조직에 접촉하는 적어도 표면 영역에 코팅을 포함하는 치과용 임플란트에 관한 것이다. 코팅에 함유된 활성 성분 (비스포스포네이트)이 주변 조직 내로 방출되거나 정확한 속도로 조절된 방식에 의해 작용할 수 있음을 보증하기 위하여, 코팅은 측쇄 또는 직쇄의, 치환되거나 비치환된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C10-C30 알킬-, 알케닐-, 알킬아릴-, 아릴-, 사이클로알킬-, 알킬사이클로알킬-, 알킬사이클로아릴-카복실레이트, -포스페이트, 또는 -설페이트 또는 그의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 양친매성 (amphiphilic) 컴포넌트 및/또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트와 함께, 비스포스포네이트, 각각의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르를 함유함을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 상기 타입의 코팅을 생산하기 위해 사용될 수 있는 상기 타입의 치과용 임플란트 생산 방법 및 특이적 조성물에 관한 것이다.

Description

치과용 임플란트 및 그의 제조 방법 {DENTAL IMPLANT AND PRODUCTION METHOD FOR SAID IMPLANT}
본 발명은 이식된 상태에서 경성 (hard) 및/또는 연성 (soft) 조직과 접촉하는 표면 영역의 적어도 일부 영역에 코팅이 되어있는 치과용 임플란트에 관한 것이다.
인체의 경성 및/또는 연성 조직의 상처 또는 손상된 부위는 자가 유래의 경성 및/또는 연성 조직을 사용하여 복구함이 최선이다. 다양한 이유로 인하여 이러한 것이 항상 가능하지는 않으므로, 여러 경우에 임시적 (생분해성 또는 수술후 제거가능) 또는 영구적 대체 소재로서 합성 소재를 사용한다.
현재 경성 및/또는 연성 조직에 삽입하기 위한 다양한 임플란트가 사용되고 있다. 성공적으로 다년간 임상적으로 사용되어온 소형 임플란트 중에는, 인공 치아 또는 인공 보철물을 장착 또는 고정하기 위하여 턱에 도입되는 치과용 임플란트가 있다.
임플란트의 고정 및 임플란트 표면과 인접 조직 간의 계면에서의 임플란트의 용인성 (tolerance)에 있어서, 치과용 임플란트의 표면은 지대한 중요성을 가지고 있다. 치과용 임플란트의 표면을 개질함으로써 치료과정을 가속시킬 수 있다.
예를 들어 문헌 (Titanium in Medicine, Material Science, Surface Science, Engineering, Biological Responses and Medical Applications Series: Engineering Materials, (Brunette, D.M.; Tengvall, P.; Textor, M.; Thomsen, P. (Eds.)) 및 그에 인용된 참고문헌에 개시된 바와 같이, 표면 처리 및 표면 구성을 위하여 다양한 방법들이 사용되고 있다.
거칠기 (roughness)의 증가는 예를 들어 문헌 (Titanium in Medicine, Material Science, Surface Science, Engineering, Biological Responses and Medical Applications Series: Engineering Materials, (Brunette, D.M.; Tenvall, P.; Textor, M.; Thomsen, P. (Eds.))에 확립되어 있다.
또한, 치과용 임플란트 표면과 뼈의 연결을 개선하기 위한 치과용 임플란트 표면의 화학적 개질을 기술한 논문이 있다 (예를 들어 D. Buser, N. Broggini, M. Wieland, R. Schenk, A. Denzer, D. Cochran, B. Hoffmann, A. Lussi, S. Steinemann, J. Den. Res. 83 (7): 529-533, 2004).
더욱 최근에는 치과용 임플란트의 골유착 (osseointegration)을 가속화하고/하거나 주변의 경성 및/또는 연성 조직의 재생을 증진 또는 자극하기 위하여 예를 들어 성장인자를 이용한 표면의 약제학적 개질을 통한 접근이 시도된다.
약제학적 표면 개질용으로 흥미로운 다른 약물 그룹은, 예를 들어 칼시토닌, 스트론튬라넬레이트 및 다양한 비스포스포네이트와 같이 골다공증의 전신 치료를 위해 개발된 약제들이다.
비스포스포네이트는 피로포스페이트의 구조적 유사체로서 설명되며, 여기에 서 P-O-P-그룹이 효소적으로 안정한 P-C-P-그룹으로 대체되어 있다. P-C-P-그룹의 C-원자에서 수소 원자들을 치환함으로써 다양한 구조적 요소 및 특성을 가진 비스포스포네이트들이 이용 가능하다. 임상적 사용이 승인된 공지 비스포스포네이트는 예를 들어 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 클로드론산 또는 에티드론산이다. 의학적으로, 비스포스포네이트는 골 대사 질환 (metabolic bone diseases), 특히 종양-관련 고칼슘혈증 (tumor-associated hypercalcemias), 골용해성 골전이 (osteolytic bone metastases) 및 폐경후 및 글루코코르티코-유도된 골다공증의 치료를 위해 확립되었다. 그들의 구조에 따라, 공지 비스포스포네이트의 일부는 그의 치료 효능에 있어서 상호간에 뚜렷한 차이를 나타낸다. 특히 구조 단위 내에서 2개의 인-원자 사이에 아미노-기능기를 가진 비스포스포네이트가 높은 치료 효능을 나타낸다. 이하, 이러한 화합물을 아미노-비스포스포네이트라 지칭한다.
비스포스포네이트의 약리학적 작용은 골 표면의 칼슘 포스페이트 구조에 대한 높은 친화도에 기초하며, 뒤이어 파골세포 (osteoclast)를 저해하여, 골 재흡수를 감소시킴과 동시에 골아세포 (osteoblast)를 재활성화시킨다. 비스포스포네이트의 특별한 약물동력학으로 인하여, 전신투여에 비해 국소요법이 바람직하다.
상기 지식에 기초하여, 경성 조직 임플란트 상의 선택된 비스포스포네이트 고정화 및 해당 임플란트의 내부성장-반응 (ingrowth-behavior)에 대한 그의 영향을 시험하는 다수의 시험들이 지난 수년간 수행되었다.
따라서 예를 들어 미국특허 제5,733,564호에는, 임플란트 주변에 골-재생을 가속시킬 목적으로 비스포스포네이트 수용액에 의한 재료 (내인공보철물 (endoprostheses), 스크루, 핀 등)의 코팅이 기술되어 있다. 그러나, 비스포스포네이트의 금속성 표면에 대한 빈약한 점착력 및 물에 대한 그의 용해도는 이러한 시도의 불리한 조건을 구성한다.
요시나리 (Yoshinari) 등 (Biomaterials 23 (2002), 2879-2885)은, 파미드로네이트-수용액으로 포화시킨 칼슘포스페이트-코팅된 순수 티타늄 치과용 임플란트는 파미드로네이트로 포화시키지 않은 임플란트에 비하여 치과용 임플란트 표면에서 개선된 골형성 (osteogenesis)을 나타냄을 생체내 연구를 통해 입증하였다. 칼슘 이온-함유 기질에 대한 비스포스포네이트의 높은 친화도로 인하여, 칼슘포스페이트 표면은 비스포스포네이트의 고정화를 위해 가능한 기질을 구성하며, 이는 이러한 표면상에서 칼슘 이온과의 상호작용에 의한 비스포스포네이트의 생체이용율 및 그에 따른 치료 효능이 칼슘 이온이 본질적으로 존재하지 않는 표면에 비하여 더 높은 비율로 존재하기 때문이다.
WO-A-02/04038호는 골 임플란트의 하이드록시아파타이트-함유 코팅에서 비스포스포네이트 고정화의 추가의 변형을 기술한다. 금속성 임플란트가 경성 조직 분야에서 지배적인 역할을 담당하고 있으나 금속성 표면의 칼슘 포스페이트 코팅이 생산원가의 상승을 수반하므로, 과거에는 금속성 임플란트 재료를 개질하여 효과적인 비스포스포네이트-고정화를 가능하도록 하기 위한 다수의 시도들이 있었다.
그러므로, 비스포스포네이트의 점착을 개선하기 위하여 전자 빔-주입 (electron beam-implantation)에 의해 티타늄 임플란트의 표면에 칼슘 이온을 도입하는 연구 (JP 2000070288, H. Kajiwara et al. Biomaterials 26 (2005), 581-587) 가 알려졌다. 그러나 이러한 방법은 기구-관련 고비용의 문제점을 안고 있다.
추가의 연구는 순수 티타늄 상에서의 칼슘-에티드로네이트의 전해 분리 (electrolytic separation)에 관한 것으로서 (K. Duan et al., J. Biomed. Mater. Res.: Appl. Biomater. 72B (2005), 43-51), 여기에서는 비스포스포네이트 박막을 분리할 수 있지만, 이들은 불균질성을 보이며 건조 공정 중에 수축의 징후를 나타낸다.
WO-A-2005/018699호에서는, 일차적으로 단백질 층, 예를 들어 피브리노겐을 금속성 표면에 고정시키는 방법으로 생산된 비스포스포네이트-코팅된 금속성 임플란트를 기술한다. 이어서 상기 단백질 층에 하나 이상의 비스포스포네이트를 반응성 기능기를 경유하여 공유적으로 결합시킨다. 이러한 방법의 심각한 단점은 단백질 층의 고정화 또는 교차결합 및 비스포스포네이트의 공유적 커플링 과정에 각각 독성 시약이 사용된다는 점이다.
추가로, WO 2005/094784 A를 거론할 수 있으며, 여기에서는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-모노라우레이트 (Tween 20) 또는 유사 화합물과 연계하여 비스포스포네이트 또는 그의 염을 각각 함유하는 생점착성 의약 용액 (bioadhesive medical solution)을 그의 구강 임플란트학 (oral implantology)에서의 용도와 함께 기술한다. 상기 문헌의 명세서는 제안된 용액에 의해 작용부위에서의 비스포스포네이트의 이용율이 개선되며 작용시간 또한 연장될 수 있음을 제시한다.
저자들에 의하면, 상기 효과는 특히 임플란트 표면 및 주변 조직에 대한 용액의 우수한 점착성 (생점착성)에 기인하며, 이 점이 당시 기술 수준에 비하여 차 별화되는 특징으로서 언급되어 있다. 이러한 개시는 예를 들어 트윈 20 (Tween 20)과 같은 폴리옥시에틸렌-소르비탄-모노라우레이트 형태의 표면-활성 물질을 첨가함에 의한 임플란트 및 조직의 표면 특성 적합의 원리 (표시된 장력학적 프로파일 참조)에 기초한다. 그 중에서도 특히, 상기 문헌은 임플란트 신체 부위의 보습 외에도 상기 용액으로 임플란트를 보습시켜 이를 보습된 상태에서 이식할 것을 제안한다.
본 발명의 한 가지 목적은, 무엇보다도, 예를 들어 양호하고 합병증이 없는 골유착 (osseointegration) 또는 뼈유착 (osteointegration)을 각각 나타내면서도 단순하고 비용-효율적 공정에 의해 생산될 수 있는 개선된 치과용 임플란트의 제공에 있다.
이를 위한 한 가지 해법은 예를 들어 치과용 임플란트의 적어도 일부 영역에 있어서 이식된 상태에서 적어도 간접적으로 경성 및/또는 연성 조직과 접촉하는 표면 영역에 코팅을 적용함으로써 달성된다. 본 명세서에서 적어도 간접적으로 접촉함은 코팅이 경성 및/또는 연성 조직과 직접 접촉할 수도 있고, 또는 하기의 비스포스포네이트의 방출 특성에 영향 또는 변화를 주지 않거나 최소한으로 주는 채널 (channel), 틈새 (opening), 및/또는 추가의 층 (layer) 또는 층들을 통해서 접촉함을 의미한다. 이러한 코팅은, 일반식 (H2O3P)-CXY-(PO3H2)으로 나타내며 여기에서 X는 H, OH, Cl, F, 또는 메틸기로부터 선택되고, Y는 H, Cl, F, NH2, 또는 비치환되거나 바람직하게는 NH2, N(CH3)2, NH(CH3), N(CH3)3, 피리디닐 또는 이미다졸릴에 의해 치환되고 하나 이상의 탄소 원자가 -NR1-, -S- 또는 -O- 기로부터 선택되는 헤테로 원자에 의해 대체될 수 있으며, 여기에서 R1은 -H 또는 -CH3로부터 선택되고, 2개의 헤테로 원자가 상호연결되지는 않는 직쇄 또는 측쇄 C1-C20 알킬기 (바람직하게는 C1-C10, 더욱 바람직하게는 C1-C7)로부터 선택되는 적어도 하나의 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하며, 추가로 측쇄 또는 직쇄의, 치환되거나 비치환된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C10-C30 알킬-, 알케닐-, 알킬아릴-, 아릴-, 사이클로알킬-, 알킬사이클로알킬-, 알킬사이클로아릴-카복실레이트, -포스페이트, 또는 -설페이트 또는 그의 혼합물의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 양친매성 (amphiphilic) 컴포넌트 및/또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트를 포함한다.
다양한 양친매성 컴포넌트 또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트의 혼합물과 마찬가지로 다양한 상기 비스포스포네이트의 혼합물 또한 가능하다.
Y의 알킬기에 대한 치환기로서 예를 들어 N(CH2CH3)3과 같은 양이온성 C2-C5 암모늄 유도체도 또한 가능하다.
바람직하게는 Y는 NH2, N(CH3)2, NH(CH3), N(CH3)3, 피리디닐 또는 이미다졸릴에 의해 치환된 직쇄 C1-C7 알킬기이다. 더욱 바람직한 양친매성 컴포넌트는 비치환된 직쇄 C10-C20 알킬-카복실레이트 또는 알킬-설페이트이다.
따라서 본 발명의 요지 중의 하나는, 특이적 수단을 취하지 않으면 높은 용해도에 의하여 수용액 중에서 과도한 유동성을 나타냄으로 인하여 임플란트의 고정 후에 표면으로부터 너무 일찍 유실되어 버리는 비스포스포네이트를, 복합염 (composite salt)인 두 번째 컴포넌트와 각각 혼합 또는 결합시키는 것으로서, 그 결과로서 수용해도가 유의적으로 낮고 임플란트 고정 후의 생리적 환경에서도 낮은 용해도를 나타내는 상기 복합염이 결정적 표면에서 그의 효능을 유의적으로 더 긴 기간에 걸쳐 발휘할 수 있다. 본 발명에 따른 코팅을 사용할 경우, 코팅 내에 존재하는 비스포스포네이트의 이용율 (availability)이 각각 임플란트 표면 또는 임플란트의 직접적 환경에서 놀랍게도 수 일 내지 수 주 동안 보증된다는 점에 주목할 만하다. 놀랍게도, 이는 부가적 컴포넌트의 특이적 선택에 의해 달성될 수 있다. 양친매성 컴포넌트, 또는 비스포스포네이트 및 수용성 이온성 중합체 컴포넌트는 각각 혼합물로서 존재하고, 바람직하게는 낮은 수용해도를 갖는 복합염 (즉, 양친매성 컴포넌트 또한 이온성임)으로 존재하며, 이는 특이적 양친매성 또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트를 사용함으로써 널리 이용되는 치과용 임플란트 재료에 대한 비스포스포네이트의 대단히 우수한 점착성을 달성할 수 있음을 보여준다. 바람직하게는, 코팅은 건조 코팅 (dry coating)이다. 초반에 언급한, 예를 들어 비스포스포네이트 수용액의 사용을 제안하는 기술 수준과는 대조적으로, 본 발명은 임플란트 코팅으로부터 주변으로의 저분자량 약제의 방출이 임플란트 수성 환경의 경우에 건조층 (dry layer)으로부터 주변환경으로의 확산에 의해 유의적으로 결정되며 이러한 방출 자체가 주변 수성 매질 내에서의 약제 용해도에 의해 결정된다는 착상에 기초한다. 비스포스포네이트는 통상 물에 잘 녹는 화합물이므로, 가습 (humidification) 및 유사하게 건조 코팅으로부터 신속히 확산되어 약제가 작용 장소에 오래 머물지 않을 것으로 생각될 수 있다. 따라서 본 발명의 주요 착상 중의 하나는, 원래 용액 또는 잘 녹는 염-형태로 이미 존재하였으며 당해 기술 수준에 따라 이러한 방법으로 사용되었던 약제를 건조층 내의 난용성 염-형태로 이전하는 것이다. 그 후에 원래의 유리 약제 (free agent) 및 불용성 염 형태로 존재하는 약제 간의 용해평형 (dissolution equilibrium)에 의해 약제의 이용율을 결정한다. 수성 매질에서 난용성 염-약제의 용해도곱 (solubility product)에 따라 자유롭게 이용가능한 약제가 코팅으로부터 확산되어 나온다면, 평형이 유리 약제 쪽으로 이동함에 의해 난용성 염 약제로부터의 약제의 점진적인 방출이 일어날 것이다. 다시 말해서, 용해평형은 확산평형 (diffusion equilibrium)에 대하여 업스트림 (미리 이루어짐)이며 난용성 염 약제로부터의 약제 방출이 약제 방출의 속도결정단계로서의 확산을 대체한다. 이러한 개념의 사용을 위한 필요조건은, 본 발명에 따라 제안되는 각각 양친매성 이온성 또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트의 상응하는 음이온성 또는 양이온성 반응 상대와 수성 매질 내에서 난용성 염을 형성하는 비스포스포네이트의 능력이다.
양친매성 이온성, 즉 음이온성 컴포넌트, 특히 장쇄 알칸-설페이트, 또는 -카복실레이트 및 아미노-비스포스포네이트의 상기 염에서, 비스포스포네이트는 양이온성 컴포넌트를 형성하고, 양친매성 이온성 또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트, 특히 장쇄 카복실레이트 또는 알칸-설페이트는 각각 음이온성 컴포넌트를 형성한다. 또한, 수용성 염, 예를 들어 칼슘- 또는 스트론튬 염의 동시 또는 후속 첨가에 의해 아미노-비스포스포네이트 및 장쇄 카복실산 염 또는 장쇄 알칸-설페이트의 각각의 염의 물에 대한 용해도가 추가로 감소될 수 있는 것으로 나타났다. 수용성 염 형태 대신에 장쇄 카복실산 및 장쇄 알킬-황산을 사용함도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기와 같이 본 발명은 또한 아미노-비스포스포네이트가 생물학적으로 허용되는 공지의 (생-)중합체와 같은 것으로부터 유래된 수용성 이온성 중합체와 함께 수용해도가 낮은 비스포스포네이트 중합체 염을 형성하며, 이는 또한 추가의 층-형성 수단 (layer-forming means) 또는 지지체 (담체)가 필요 없이 비-금속성 또는 금속성 표면에 점착된다는 놀라운 발견에 기초한다. 장쇄 카복실산 또는 장쇄 알칸-설페이트 및 아미노-비스포스포네이트의 상기 염은 상기 비스포스포네이트-중합체 염과 마찬가지로 비-금속성 또는 금속성 표면에 대한 코팅에 적당하며 수성 매질에서 비스포스포네이트를 지연 방식 (retarded fashion)으로 방출한다.
본 발명의 한 태양의 예는, 장쇄 카복실산 또는 장쇄 알칸-설페이트 및 아미노-비스포스포네이트의 상기 염이 상기 비스포스포네이트-중합체 염과 마찬가지로 코팅 공정에 의해 물 또는 휘발성 유기 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 클로로포름-혼합물의 미세 분포 현탁액 (finely distributed suspension)으로서 적용될 수 있으며, 따라서 비-금속성 또는 금속성 표면상에 예를 들어 담금 (dipping), 분무 (sparaying) 또는 적심 (dripping)에 의해 우수한 점착성의 코팅을 형성한다는 것이다.
바람직하게는, 코팅은 각각 추가의 지지체 또는 추가의 담체가 없이 존재하는 코팅이다. 다시 말해서, 코팅은 본질적으로 또는 완전히 상기 복합염 만을 함유한다. 이는 상기 임플란트의 생산을 유의적으로 용이하게 한다. 놀랍게도, 이는 곧 제안된 복합염이 다른 약제와는 달리 코팅으로서 직접 적용될 수 있으며 추가의 특이적 지지체 또는 담체가 필요하지 않음을 보여준다.
코팅은 적당한 용매 내에서 코팅하고자 하는 표면에 담금, 분무, 또는 적심에 의해 적용될 수 있으며, 용매의 휘발 또는 증발 후에 인 사이투 (in situ) 염 형성에 의해 수용해도가 낮은 비스포스포네이트-함유 코팅이 형성된다.
따라서 코팅은 바람직하게는, 특히, 인간 또는 동물 조직 또는 인간 또는 동물 뼈에 각각 도입된 후에 더 긴 기간에 걸쳐 임플란트의 인접한 주변 환경 내로 비스포스포네이트를 지체된 (지연, 서방형 방출) 방식으로 방출하거나 임플란트의 인접한 주변 환경 내에서 그 효능을 나타냄을 특징으로 한다.
첫 번째 바람직한 구체예에 따라, 혼합 또는 복합염의 순수한 물에서의 용해도는 실온에서 1 mg/ml 미만이며, 바람직하게는 실온에서 0.05-0.9 mg/ml의 범위이다.
추가의 바람직한 구체예는 비스포스포네이트가 아미노-비스포스포네이트임을 특징으로 한다. 예를 들어 파미드론산, 알렌드론산, 네리드론산, 리세드론산, 졸레드론산, 올파드론산, 이반드론산, 미노드론산, 또는 시마드론산 또는 그의 혼합물 및/또는 알칼리- 또는 알칼리토금속염 (earth alkali salt)과 같은 것들이다. 이미 공지된 컴포넌트 파미드론산 및/또는 알렌드론산은, 예를 들어 각각 소듐-알렌드로네이트, 또는 소듐-파미드로네이트와 같은 알칼리- 또는 알칼리토금속염의 형태로 특히 효과적인 것으로 나타났다. 일반적으로, 비스포스포네이트가 유리 포스폰산 형태로 존재할 경우, 소듐-, 포타슘-, 암모늄-, 칼슘-, 마그네슘- 및/또는 스트론튬 염 형태가 바람직하다.
추가의 바람직한 구체예에 따라서 비스포스포네이트와의 복합염에서 비스포스포네이트의 용해도를 감소시키는 원인인 양친매성 컴포넌트는, 직쇄 비치환 C10-C20 알킬-카복실레이트 또는 알킬-설페이트, 또는 그의 알칼리- 또는 알칼리토금속염, 바람직하게는 라우레이트, 스테아레이트, 팔미테이트, 미리스테이트, 올레이트, 베헤네이트, 도데실설페이트의 바람직하게는 알칼리- 또는 알칼리토금속염 또는 그의 혼합물의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 컴포넌트이다.
또 다른 바람직한 구체예에 따라서 비스포스포네이트와의 복합염에서 비스포스포네이트의 용해도를 감소시키는 원인인 수용성 이온성 중합체 컴포넌트는 유리 음이온기를 가진 중합체 컴포넌트로서, 바람직하게는 생물학적으로 허용되는 생중합체로부터 유래된 중합체 컴포넌트이다. 따라서, 수용성 이온성 중합체 컴포넌트는 바람직하게는 천연 폴리사카라이드의, 더욱 바람직하게는 덱스트란, 풀룰란, 키토산, 스타치, 또는 셀룰로즈, 또는 그의 혼합물로부터 선택된 폴리사카라이드의 카복실화, 카복시메틸화, 황산화, 또는 인산화된 유도체일 수 있다.
바람직하게는, 아미노-비스포스포네이트로서 선택된 비스포스포네이트 및 알킬-설페이트 또는 알킬-카복실레이트로서 선택된 양친매성 컴포넌트는 코팅 내에서 10:1 내지 1:5 범위의 몰비로 존재하며, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:2 범위의 몰비로 존재한다. 따라서, 아미노-비스포스포네이트로서 선택된 비스포스포네이트 및 수용성 이온성 중합체 컴포넌트는, 사용된 아미노기-함유 비스포스포네이트의 아미노기 및 중합체 컴포넌트 내에 존재하는 음이온기에 대하여, 코팅 내에서 바람직하게는 10:1 내지 1:5 범위의 몰비로 존재하며, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:2 범위의 몰비로 존재한다.
상기 코팅은 평탄 (매끈한), 다공성 및/또는 거친 표면에 적용될 수 있다. 이러한 표면구조는 기계적 공정 (예를 들어 모래분사 (sand blasting)) 및/또는 화학적 공정 (예를 들어 산 처리)에 의해 생산될 수 있다.
기본적으로 이러한 코팅은 당해 기술 수준에 따라 예를 들어 금속성 및/또는 세라믹 기반의 치과용 임플란트와 같은 치과용 임플란트에 적용될 수 있다. 이는 코팅이 비스포스포네이트를 고정하기 위한 특이적 기초층 (underlying layer) 또는 추가의 지지체/담체에 의존하지 않음을 의미하며, 이로 인해 생산이 유의적으로 용이해지고 더욱 비용-효율적으로 된다. 따라서 코팅은 이러한 치과용 임플란트에 중간층 없이 직접 적용될 수 있다. 치과용 임플란트는 바람직하게는 예를 들어 칼슘-포스페이트-세라믹, 생체유리 (bioglass), 유리-세라믹, 칼슘-카보네이트, 칼슘-설페이트, 유기 중합체, 또는 상기 재료의 복합물 (composite)에 기반을 두거나, 또는 순수 티타늄, 티타늄 합금, 코발트-크롬-합금 또는 스테인레스 스틸에 기반을 두거나, 또는 콜라겐, 젤라틴, 또는 동종 기원 (allogenic origin) 재료와 같은 천연 요소 (native element)에 기반을 둔 치과용 임플란트이다.
바람직하게는, 코팅의 두께는 0.1-10 ㎛, 바람직하게는 0.5-5 ㎛의 범위이며 이다.
또한 본 발명은 바람직하게는 상기 타입의 치과용 임플란트의 생산을 위한 공정에 관한 것이다. 여기에서 적어도 하나의 상기 표시한 양친매성 컴포넌트 및/또는 상기 표시한 수용성 이온성 중합체 컴포넌트와 함께 상기 표시한 일반식의 비스포스포네이트를 함유하는 현탁액 또는 용액이 생산되며, 이러한 현탁액 또는 용액 (또는 각각 현탁액- 또는 용매 혼합물)의 담금, 분무, 또는 적심에 의해 치과용 임플란트의 코팅할 표면에 코팅이 적용되고, 현탁 수단 (suspension means) 또는 용매 (또는 현탁액- 또는 용매 혼합물)의 휘발 또는 증발 후에 수용해도가 낮은 코팅이 형성된다.
1차 코팅 단계에서 예를 들어 적당한 용매 중의 아미노-비스포스포네이트 용액을 담금, 분무 또는 적심에 의해 코팅할 표면에 적용하고, 용매의 휘발 또는 증발 후에 2차 코팅 단계에서 적당한 용매 중의 양친매성 및/또는 중합체 컴포넌트를 담금, 분무 또는 적심에 의해 코팅할 표면에 적용하며, 2차 용매의 휘발 또는 증발 후에 수용해도가 낮은 비스포스포네이트-함유 코팅을 염 형성에 의해 형성시키는 방법으로 코팅을 생산할 수 있다.
그러나 수용액 중에서 2개 컴포넌트를 먼저 생산하고 그들을 침전시킨 다음에 적당한 용매 또는 현탁 수단과 함께 상기 방법에 의해 그들을 적용할 수도 있다. 이에 의하여, 물에 용해된 비스포스포네이트를 물에 용해된 양친매성 컴포넌트 또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트와 각각 혼합하고, 추가의 염, 예를 들어 칼슘 클로라이드의 첨가 후에, 침전 산물을 복합염으로서 분리하고, 이어서 이 복합염을 현탁 수단 또는 용매 (예를 들어 클로로포름과 같은 유기용매 또는 물) 또는 현탁액- 또는 용매 혼합물에 용해시키거나 현탁시킴으로써, 예를 들어 비스포스포네이트 및 양친매성 컴포넌트 및/또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트를 생산할 수 있다. 침전을 위해 사용되는 추가의 염은 예를 들어 1:2 내지 2:1 범위의 비스포스포네이트:추가 염의 비율로 사용될 수 있다.
코팅된 임플란트의 건조는, 예를 들어 기체 흐름 내의 건조 또는 진공 및/또는 상승 온도를 이용하여 공지의 건조 공정에 의해 수행할 수 있다. 본 발명에 따라, 2개 용액의 적용은 반대의 순서로 수행할 수도 있다. 바람직하게는 예를 들어 섭씨 70 도 이상의 임플란트 온도로 예열된 임플란트에 복합염을 적용함이 추가로 가능하다.
본 발명에 따라, 비-금속성 및 금속성 치과용 임플란트 표면을 상기 비스포스포네이트-함유 조성물로 코팅할 수 있다. 첫 번째 경우에는, 알루미늄 옥사이드-, 지르콘-옥사이드 또는 이들 세라믹 및 중합체의 혼합물의 재료가 특히 바람직하다. 두 번째 경우에, 그들은 예를 들어 순수 티타늄, 티타늄 함금, 코발트-크롬-합금 또는 스테인레스 스틸과 같이 치의학에 통상적으로 사용되는 순수 금속 또는 금속 합금으로 제작된다. 구조화된 표면을 가진 임프란트의 사용이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에 따라, 아미노-비스포스포네이트 및 양친매성 및/또는 중합체 컴포넌트를 함유하는 코팅 용액의 농도는, 인 사이투 염 형성 (in situ salt formation)에 의해 형성되는 코팅 내에서 (아미노-)비스포스포네이트 및 양친매성 컴포넌트 또는 중합체 컴포넌트가 각각 10:1 내지 1:5 범위, 바람직하게는 2:1 내지 1:2 범위의 몰비로 존재하도록 선택된다.
현탁 수단 또는 용매, 또는 현탁액- 또는 용매 혼합물로서, 물 외에도 하나 이상의 유기 현탁 수단 및/또는 용매, 예를 들어 현탁 수단으로서 클로로포름 또는 용매로서 97.5:2.5 비율의 클로로포름 및 트리에틸렌글리콜 혼합물이 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 수성 환경에서 용해도가 낮은 복합염 형태의 비스포스포네이트-함유 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 일반식 (H2O3P)-C(X)(Y)-(PO3H2)으로 나타내며 여기에서 X는 H, OH, Cl, F, 또는 메틸기로부터 선택되고, Y는 H, Cl, F, NH2, 또는 비치환되거나 바람직하게는 NH2, N(CH3)2, NH(CH3), N(CH3)3, 피리디닐 또는 이미다졸릴에 의해 치환되고 하나 이상의 탄소 원자가 NR1, S 또는 O 기로부터 선택되는 헤테로 원자에 의해 대체될 수 있으며, 여기에서 R1은 H 또는 CH3로부터 선택되고, 2개의 헤테로 원자가 상호연결되지는 않는 직쇄 또는 측쇄 C1-C20 알킬기 (바람직하게는 C1-C10 또는 C1-C7)로부터 선택되는 비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하며, 추가로 측쇄 또는 직쇄의, 치환되거나 비치환된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C10-C30 알킬-, 알케닐-, 알킬아릴-, 아릴-, 사이클로알킬-, 알킬사이클로알킬-, 알킬사이클로아릴-카복실레이트, -포스페이트, 또는 -설페이트 또는 그의 혼합물의 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 양친매성 컴포넌트 및/또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트를 포함한다.
바람직하게는 Y는 NH2, N(CH3)2, NH(CH3), N(CH3)3, 피리디닐 또는 이미다졸릴에 의해 치환된 직쇄 C1-C7 알킬기이다. 더욱 바람직한 양친매성 컴포넌트는 비치환된 직쇄 C10-C20 알킬-카복실레이트 또는 알킬-설페이트이다.
여기에서 복합염의 순수한 물에서의 용해도는 바람직하게는 실온에서 1 mg/ml 미만이며, 더욱 바람직하게는 실온에서 0.05 미만-0.9 mg/ml의 범위이다. 바람직하게는 비스포스포네이트는 아미노-비스포스포네이트이고, 바람직하게는 파미드론산, 알렌드론산, 네리드론산, 리세드론산, 졸레드론산, 올파드론산, 이반드론산, 미노드론산 또는 시마드론산 또는 그의 혼합물 및/또는 알칼리- 또는 알칼리토금속염 (earth alkali salt)이며, 여기에서 특히 파미드론산 및/또는 알렌드론산의 가능하게는 알칼리- 또는 알칼리토금속염의 형태가 바람직하고, 또한 바람직하게는 비스포스포네이트는 유리 포스폰산 형태, 소듐-, 포타슘-, 암모늄-, 칼슘-, 마그네슘- 및/또는 스트론튬 염 형태로 존재한다. 추가로, 양친매성 컴포넌트는 직쇄 비치환 C8-C20 알킬-카복실레이트 또는 알킬-설페이트, 또는 그의 알칼리- 또는 알칼리토금속염, 특히 바람직하게는 라우레이트, 스테아레이트, 팔미테이트, 미리스테이트, 올레이트, 베헤네이트, 도데실설페이트의 바람직하게는 알칼리- 또는 알칼리토금속염 또는 그의 혼합물의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 컴포넌트이거나, 수용성 이온성 중합체 컴포넌트는 유리 음이온기를 가진 중합체 컴포넌트로서, 특히 바람직하게는 생물학적으로 허용되는 생중합체로부터 유래된 중합체 컴포넌트이고, 여기에서 수용성 이온성 중합체 컴포넌트는 바람직하게는 천연 폴리사카라이드의, 더욱 바람직하게는 덱스트란, 풀룰란, 키토산, 스타치, 또는 셀룰로즈, 또는 그의 혼합물로부터 선택된 폴리사카라이드의 카복실화, 카복시메틸화, 황산화, 또는 인산화된 유도체이다.
추가로, 본 발명은 비-금속성 (중합체, 세라믹, 또는 유사물), 금속성, 또는 천연 치과용 임플란트 표면의 코팅을 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것으로서, 여기에서 치과용 임플란트 표면은 평탄 (매끈함), 구조화 및/또는 다공성일 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예는 첨부된 청구의 범위에서 개설된다.
본 발명은 도면과 연계하여 구체예에 의해 추가로 설명된다.
도 1은 여러 가지 상이한 표면을 가진 임플란트에 대한 제거 토크 (turning-out torque)를 나타낸다.
하기의 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하는 목적을 위한 것으로서 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 하기 청구의 범위에 포함된 바와 같이 소개된 구체예는 당업자가 그의 기술적 전문 지식의 범위 내에서 변형할 수 있는 것이므로, 하기 구체예들은 청구의 범위에 의해 보호되는 범위를 한정하기 위해 이용되어서는 안 되며, 단지 보완적 목적으로 해석되어야 한다.
알렌드론산 스테아레이트 염의 생산
100 mg (0.3076 mmol)의 소듐 알렌드로네이트를 80 ℃에서 10 ml의 물에 녹여 5 ml의 물 중의 94.3 mg (0.3076 mmol) 소듐 스테아레이트 용액 (80 ℃에서 용해시킴)에 가한다. 형성된 유백색 현탁액을 18 시간 동안 불활성 조건 하에 80 ℃에서 교반한다. 이어서 현탁액을 14000 U/min에서 10 분 동안 원심분리한다. 상등액을 제거한 후 침전을 증류수로 세척하고 데시케이터 안에서 진공 하에 (10 mbar) 실온에서 적어도 2 일 동안 건조시킨다. 최종 산물은 30%의 수율로 수득되었다.
칼슘 파미드로네이트 스테아레이트의 생산
각각 80 ℃에서 20 mg (0.0717 mmol)의 디소듐 파미드로네이트를 5 ml의 물에 녹이고 21.97 mg (0.0717 mmol)의 소듐 스테아레이트를 5 ml의 물에 녹인다. 2개 맑은 용액을 혼합하고 80 ℃에서 30 분 동안 교반한다. 1 M 칼슘 클로라이드 용액 (파미드로네이트:스테아레이트:CaCl2 비율 = 1:1:1)을 가하여 형성된 유백색 현탁액을 80 ℃에서 18 시간 동안 불활성 조건 하에 교반한다. 이어서 침전을 원심분리하고 (14000 U/min; 10 분) 상등액을 제거한다. 잔류 침전을 증류수로 1회 세척한다. 최종 산물을 엑시케이터 (exsikkator) 안에서 진공 하에 (10 mbar) 적어도 2 일 동안 건조시킨다. 칼슘 파미드로네이트 스테아레이트는 69.3%의 수율로 수득된다.
알렌드론산 도데실설페이트의 생산
100 mg (0.3076 mmol)의 소듐-알렌드로네이트를 실온에서 10 ml의 물에 녹여 5 ml의 물 중의 88.7 mg (0.3076 mmol) 소듐 도데실설페이트 (SDS) 용액 (실온에서 용해시킴)에 가하고 실온에서 30 분 동안 교반한다. 알렌드로네이트:SDS:CaCl2 = 1:1:1의 비율로 1 M 칼슘 클로라이드 용액을 가한 후 백색 침전이 형성된다. 현탁액을 추가의 18 시간 동안 실온에서 교반한다. 원심분리 (14000 U/min; 10 분) 후에 맑은 상등액을 제거하고 침전을 증류수로 세척한다. 최종 산물을 엑시케이터 안에서 진공 하에 (10 mbar) 실온에서 적어도 2 일 동안 건조시킨다. 알렌드론산 도데실설페이트의 달성 수율은 88.4%이다.
칼슘 알렌드로산 카복시메틸덱스트란 염의 생산
50 mg (0.15378 mmol)의 소듐 알렌드로네이트 (4 ml의 물에 용해)를 1 ml의 물에 용해시킨 치환도 (substitution degree) 0.74의 카복시메틸덱스트란 (CMD) 22.98 mg (0.1038 mmol)과 혼합하고, 실온에서 30 분 동안 교반한다. 알렌드로네이트:CMD:CaCl2 = 2:1:2의 비율로 1 M 칼슘 클로라이드 용액을 가한 후 유백색 침전이 형성된다. 현탁액을 추가의 18 시간 동안 실온에서 교반한다. 원심분리 (14000 U/min; 10 분) 후에 맑은 상등액을 제거하고 잔류 침전을 증류수로 세척한다. 최종 산물을 엑시케이터 안에서 진공 하에 (10 mbar) 실온에서 적어도 2 일 동안 건조시킨다. CMD에 대한 알렌드로네이트의 비율은 2:1에서 1:2까지 변화시켰 다. 개별적인 시도의 수율은 2:1의 경우 54.2%, 1:1의 경우 44.8%, 및 1:2의 경우 12.2%였다.
치과용 임플란트의 코팅
티타늄에 기반을 둔 치과용 임플란트의 뼈에 노출되는 영역을 우선 모래분사- 및 산 에칭 (acid etching) 공정에 의해 거칠게 만든다. 이어서 0.025 g의 알렌드론산 스테아레이트 염을 4.975 g의 클로로포름 (3.3 ml)에 가하고 10 분 이내의 교반 하에 클로로포름 중의 상기 생산된 알렌드론산 스테아레이트 염의 현탁액을 생산한다. 초음파 균질기 (ultrasound-homogenizer) (총 용량 20 와트)로 처리하여 균질한 현탁액을 얻었다.
치과용 임플란트를 80 ℃로 가열하고 일반적인 분무 피스톨 (3x)로 상기 현탁액을 수 회 분무하였다. 적당한 장치에 고정된 임플란트를 분무 공정 중에 그의 세로축 (longitudinal axis)을 중심으로 고르게 회전시켰다. 분무 주기 사이에 용매가 완전히 증발할 때까지 치과용 임플란트를 80 ℃에서 건조시켰다.
동물 실험
상기와 같이 생산된 임플란트는 당해 기술 수준에 따른 치과용 임플란트에 비하여 합병증이 없는 성장 반응 (growh behaviour) 및 개선된 골유착을 나타내었다. 또한 연성 조직 (예를 들어 잇몸)에서 우수한 유착을 나타내었다.
도 1은 3개의 상이한 표면 임플란트 타입으로 수행된 실험의 상응하는 결과 를 보여준다. 여기에서는 직경 4.2 mm 및 길이 8 mm의 티타늄 임플란트가 사용되었다. 임플란트 (1)의 표면은 추가의 코팅 없이 모래분사 및 산 에칭으로 처리한 반면에, 임플란트 (2)의 표면은 추가의 코팅 없이 플라즈마화학적 (plasmachemically) 양극적 (anodically)으로 산화시켰으며, 임플란트 (3)의 표면은 모래분사 및 산 에칭 후에 본질적으로 임플란트 코팅에 관한 상기 실시예 (상기 참조: 치과용 임플란트의 코팅)에 따라 코팅하였고, 임플란트 (1), (2), 및 (3)을 동물 실험에서 비교하였다.
모래분사, 산 에칭 표면 및 플라즈마화학적 양극적으로 산화된 표면은 상업적으로 보급되고 흔히 사용되는 치과용 임플란트의 표면에 해당한다.
임플란트는 양의 골반 내에 이식되었다. 2 주의 회복기간 후에 내부성장한 (ingrown) 임플란트를 뼈로부터 이탈시키기 위해 필요한 제거 토크 (turning-out torque)를 Nmm으로 결정하였다. 도 1에 보이는 바와 같이, 본 발명에 따라 코팅된 임플란트 (3)의 유의적으로 개선된 내부성장이 달성되었다.

Claims (34)

  1. 이식 상태에서 경성 조직, 연성 조직 또는 경성 조직 및 연성 조직과 접촉하는 적어도 표면 영역에 하기 일반식 (I)의 아미노-비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와 함께, 직쇄의 비치환된 C10-C20 알킬-카복실레이트 또는 알킬-설페이트, 또는 알킬-카복실레이트 혼합물, 알킬-설페이트 혼합물 또는 알킬-카복실레이트와 알킬-설페이트의 혼합물 형태의 양친매성 (amphiphilic) 컴포넌트 또는 천연 폴리사카라이드의 카복실화, 카복시메틸화, 황산화 또는 인산화된 유도체 형태의 유리 음이온기를 가진 적어도 하나의 수용성 이온성 중합체 컴포넌트 또는 이러한 양친매성 컴포넌트와 이러한 수용성 이온성 중합체 컴포넌트의 배합물을 함유하는 코팅을 포함하며, 여기에서 코팅 내의 아미노-비스포스포네이트 및 양친매성 컴포넌트 또는 아미노-비스포스포네이트 및 수용성 이온성 중합체 컴포넌트는 각각 1 mg/ml 미만의 수용해도의 복합염 (composite salt)으로 존재하고, 여기에서 코팅은 추가의 지지체 또는 추가의 담체가 없이 존재하는 치과용 임플란트:
    (H2O3P)-C(X)(Y)-(PO3H2) (I)
    상기식에서
    X는 H, OH, Cl, F, 또는 메틸기로부터 선택되고,
    Y는 NH2, N(CH3)2, NH(CH3), N(CH3)3, 피리디닐 또는 이미다졸릴에 의해 치환된 직쇄 C1-C7 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    혼합물 또는 복합염의 순수한 물에서의 용해도가 각각 실온에서 1 mg/ml 미만임을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  3. 제1항에 있어서,
    혼합물 또는 복합염의 순수한 물에서의 용해도가 각각 실온에서 0.05 미만-0.9 mg/ml의 범위임을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  4. 제1항에 있어서,
    아미노-비스포스포네이트가 파미드론산, 알렌드론산, 네리드론산, 리세드론산, 졸레드론산, 올파드론산, 이반드론산, 미노드론산, 시마드론산, 그의 혼합물, 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염 (earth alkali-salt)의 그룹 중에서 선택된 적어도 하나임을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  5. 제1항에 있어서,
    아미노-비스포스포네이트가 파미드론산, 알렌드론산, 또는 파미드론산 및 알렌드론산의 단독 또는 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염 형태의 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  6. 제1항에 있어서,
    아미노-비스포스포네이트가 유리 포스폰산 형태, 소듐-, 포타슘-, 암모늄-, 칼슘-, 마그네슘- 또는 스트론튬-염 형태로 존재함을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  7. 제1항에 있어서,
    양친매성 컴포넌트가 라우레이트, 스테아레이트, 팔미테이트, 미리스테이트, 올레이트, 베하네이트, 도데실설페이트, 또는 그의 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염의 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 컴포넌트임을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  8. 제1항에 있어서,
    천연 폴리사카라이드가 덱스트란, 풀룰란, 키토산, 스타치 또는 셀룰로즈 중에서 선택된 적어도 하나임을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  9. 제1항에 있어서,
    아미노-비스포스포네이트 및 양친매성 컴포넌트가 코팅 내에서 10:1 내지 1:5 범위의 몰비로 존재함을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  10. 제1항에 있어서,
    아미노-비스포스포네이트 및 양친매성 컴포넌트가 코팅 내에서 2:1 내지 1:2 범위의 몰비로 존재함을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  11. 제1항에 있어서,
    아미노-비스포스포네이트 및 수용성 이온성 중합체 컴포넌트가 사용된 아미노기-함유 비스포스포네이트의 아미노기 및 존재하는 중합체 컴포넌트의 음이온기에 대하여, 코팅 내에서 10:1 내지 1:5 범위의 몰비로 존재함을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  12. 제1항에 있어서,
    아미노-비스포스포네이트 및 수용성 이온성 중합체 컴포넌트가 사용된 아미노기-함유 비스포스포네이트의 아미노기 및 존재하는 중합체 컴포넌트의 음이온기에 대하여, 코팅 내에서 2:1 내지 1:2 범위의 몰비로 존재함을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  13. 제1항에 있어서,
    코팅이 평탄 또는 다공성 또는 거친 표면에 지지체 (support) 또는 담체 (carrier) 없이 적용됨을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  14. 제1항에 있어서,
    금속성 또는 세라믹 또는 중합체 또는 천연물 기반 (native basis)의 치과용 임플란트임을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  15. 제1항에 있어서,
    금속성 또는 세라믹 또는 중합체 또는 천연물 기반 (native basis)의 치과용 임플란트이고, 여기에서 코팅이 이러한 치과용 임플란트에 중간층 (intermediate layer) 없이 직접 적용되며, 여기에서 치과용 임플란트가 칼슘 포스페이트 세라믹, 생체유리 (bioglass), 유리 세라믹, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 유기 중합체, 또는 상기 재료의 복합물 (composite), 또는 순수 티타늄, 티타늄 합금, 코발트-크롬 합금 또는 스테인레스 스틸의 치과용 임플란트 표면, 또는 콜라겐, 젤라틴, 또는 동종 기원 (allogenic origin) 재료로 구성된 천연 (native) 치과용 임플란트 표면임을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  16. 제1항에 있어서,
    코팅이 아미노-비스포스포네이트에 대해 서방 방출형(sustained release form)으로 제형화됨을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  17. 제1항에 있어서,
    코팅의 두께가 0.1-10 ㎛의 범위임을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  18. 제1항에 있어서,
    코팅의 두께가 0.5-5 ㎛의 범위임을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  19. 제1항에 있어서,
    건조된, 용매가 없고 물이 없는 코팅임을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  20. 제1항에 있어서,
    양친매성 컴포넌트가 1가 (monovalent) 또는 2가 (bivalent) 음전하를 가짐을 특징으로 하는 치과용 임플란트.
  21. 하기 일반식 (I)의 아미노-비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와 함께, 직쇄의 비치환된 C10-C20 알킬-카복실레이트 또는 알킬-설페이트, 또는 알킬-카복실레이트 혼합물, 알킬-설페이트 혼합물 또는 알킬-카복실레이트와 알킬-설페이트의 혼합물 형태의 양친매성 (amphiphilic) 컴포넌트 또는 천연 폴리사카라이드의 카복실화, 카복시메틸화, 황산화 또는 인산화된 유도체 형태의 유리 음이온기를 가진 적어도 하나의 수용성 이온성 중합체 컴포넌트 또는 이러한 양친매성 컴포넌트와 이러한 수용성 이온성 중합체 컴포넌트의 배합물을 함유하는 현탁액, 용액, 현탁액-혼합물 또는 용매-혼합물을 생산하고,
    이러한 현탁액, 용액, 현탁액-혼합물 또는 용매-혼합물의 담금, 분무 또는 적심 (dripping)에 의해 코팅할 치과용 임플란트의 표면에 현탁액, 용액, 현탁액-혼합물 또는 용매-혼합물을 적용하고,
    현탁액, 용액, 현탁액-혼합물 또는 용매-혼합물 각각의 휘발 또는 증발 후에 실온의 순수한 물에서 1 mg/ml 미만의 낮은 수용해도를 갖는 아미노-비스포스포네이트-함유 코팅이 형성됨을 특징으로 하는, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따른 치과용 임플란트의 생산 방법:
    (H2O3P)-C(X)(Y)-(PO3H2) (I)
    상기식에서
    X는 H, OH, Cl, F, 또는 메틸기로부터 선택되고,
    Y는 NH2, N(CH3)2, NH(CH3), N(CH3)3, 피리디닐 또는 이미다졸릴에 의해 치환된 직쇄 C1-C7 알킬기이다.
  22. 제21항에 있어서,
    1차 코팅 단계에서 용매 중의 아미노-비스포스포네이트 용액을 담금, 분무 또는 적심에 의해 코팅할 표면에 적용하고, 용매의 휘발 또는 증발 후에 2차 코팅 단계에서 용매 중의 양친매성 또는 중합체 컴포넌트를 담금, 분무 또는 적심에 의해 앞서 코팅한 표면에 적용하며, 2차 용매의 휘발 또는 증발 후에 수용해도가 낮은 아미노-비스포스포네이트-함유 코팅이 인 사이투 (in situ) 염 형성에 의해 형성됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제21항에 있어서,
    아미노-비스포스포네이트 및 양친매성 또는 중합체 컴포넌트를 함유하는 코팅 용액의 농도가, 인 사이투-염 형성에 의해 형성되는 코팅 내에서 아미노-비스포스포네이트 및 양친매성 컴포넌트가 10:1 내지 1:5 범위의 몰비로 존재하도록 함을 특징으로 하는 방법.
  24. 제21항에 있어서,
    아미노-비스포스포네이트 및 양친매성 또는 중합체 컴포넌트를 함유하는 코팅 용액의 농도가, 인 사이투-염 형성에 의해 형성되는 코팅 내에서 아미노-비스포스포네이트 및 양친매성 컴포넌트가 2:1 내지 1:2 범위의 몰비로 존재하도록 함을 특징으로 하는 방법.
  25. 제21항에 있어서,
    물에 용해된 아미노-비스포스포네이트를 물에 용해된 양친매성 컴포넌트 또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트와 각각 혼합하고, 침전 산물을 복합염으로서 분리하고, 이어서 복합염을 용매, 현탁 수단 (suspension means), 현탁 수단-혼합물 또는 용매 혼합물에 각각 용해시킴으로써, 아미노-비스포스포네이트 및 양친매성 컴포넌트 또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트를 생산함을 특징으로 하는 방법.
  26. 제21항에 있어서,
    물에 용해된 아미노-비스포스포네이트를 물에 용해된 양친매성 컴포넌트 또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트와 각각 혼합하고, 칼슘 클로라이드의 첨가 후에, 침전 산물을 복합염으로서 분리하고, 이어서 복합염을 용매, 현탁 수단, 현탁 수단-혼합물 또는 용매 혼합물에 각각 용해시킴으로써, 아미노-비스포스포네이트 및 양친매성 컴포넌트 또는 수용성 이온성 중합체 컴포넌트를 생산함을 특징으로 하는 방법.
  27. 제21항에 있어서,
    용매, 현탁 수단, 현탁 수단-혼합물 또는 용매 혼합물로서 물 또는 하나 이상의 유기 현탁 수단 또는 용매가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  28. 제21항에 있어서,
    클로로포름이 현탁 수단으로 사용되거나, 97.5:2.5 비율의 클로로포름 및 트리에틸렌글리콜 혼합물이 현탁 수단 또는 용매 또는 현탁액-혼합물 또는 용매 혼합물로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  29. 제21항에 있어서,
    코팅이 분무- 또는 담금 공정에서 유기용매 중의 슬러리 또는 현탁액 상태로 적용되고, 이후에 완전히 건조됨을 특징으로 하는 방법.
  30. 하기 일반식 (I)의 아미노-비스포스포네이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와 함께, 직쇄의 비치환된 C10-C20 알킬-카복실레이트 또는 알킬-설페이트, 또는 알킬-카복실레이트 혼합물, 알킬-설페이트 혼합물 또는 알킬-카복실레이트와 알킬-설페이트의 혼합물 형태의 양친매성 (amphiphilic) 컴포넌트 또는 천연 폴리사카라이드의 카복실화, 카복시메틸화, 황산화 또는 인산화된 유도체 형태의 유리 음이온기를 가진 적어도 하나의 수용성 이온성 중합체 컴포넌트 또는 이러한 양친매성 컴포넌트와 이러한 수용성 이온성 중합체 컴포넌트의 배합물을 함유하는 복합염의 형태로 존재하고, 실온의 순수한 물에서 1 mg/ml 미만의 낮은 용해도를 갖는 아미노-비스포스포네이트-함유 조성물:
    (H2O3P)-C(X)(Y)-(PO3H2) (I)
    상기식에서
    X는 H, OH, Cl, F, 또는 메틸기로부터 선택되고,
    Y는 NH2, N(CH3)2, NH(CH3), N(CH3)3, 피리디닐 또는 이미다졸릴에 의해 치환된 직쇄 C1-C7 알킬기이다.
  31. 제30항에 있어서,
    복합염의 순수한 물에서의 용해도가 실온에서 0.05 미만-0.9 mg/ml의 범위임을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제30항에 있어서,
    아미노-비스포스포네이트가 파미드론산, 알렌드론산, 네리드론산, 리세드론산, 졸레드론산, 올파드론산, 이반드론산, 미노드론산, 시마드론산, 또는 그의 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염의 그룹 중에서 선택된 적어도 하나임을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제30항에 있어서,
    양친매성 컴포넌트가 라우레이트, 스테아레이트, 팔미테이트, 미리스테이트, 올레이트, 베하네이트, 도데실설페이트, 또는 그의 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염의 그룹 중에서 선택된 적어도 하나이거나, 수용성 이온성 중합체 컴포넌트가 덱스트란, 풀룰란, 키토산, 스타치 또는 셀룰로즈로부터 선택된 적어도 하나의 폴리사카라이드의 카복실화, 카복시메틸화, 황산화 또는 인산화된 유도체임을 특징으로 하는 조성물.
  34. 치과용 임플란트 표면이 평탄, 구조화 또는 다공성인 비-금속성, 금속성 또는 천연의 치과용 임플란트 표면을 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 사용하여 코팅하는 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071574B2 (en) 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
AU2009218573A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Thommen Medical Ag Implant and method for the manufacture thereof
JP2012528149A (ja) * 2009-05-28 2012-11-12 アドビオ・アーベー 多層タンパク質フィルム、該フィルムの製造方法、ならびに該フィルムを使用した薬物送達装置および医用インプラント
BR112012026098A2 (pt) 2010-04-16 2016-11-22 Novartis Ag métodos e composições para melhorar a osseointegração de implante.
KR101213355B1 (ko) * 2011-12-27 2012-12-18 오스템임플란트 주식회사 초기 안정성이 증진된 치과용 임플란트 및 그 제조 방법
DE102013201885A1 (de) * 2013-02-05 2014-08-07 Urs Brodbeck Keramikkörper, insbesondere zur Verwendung in einem Knochenimplantat, insbesondere als Dentalimplantat
US10188770B2 (en) * 2014-06-26 2019-01-29 Osstemimplant Co., Ltd. Dental implant having enhanced early stability and method for manufacturing same
CN114732961A (zh) * 2022-03-18 2022-07-12 上海交通大学 镁骨内植物可载药壳聚糖/锌磷灰石涂层及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08505142A (ja) * 1992-12-23 1996-06-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 骨損失を治療及び予防するためのビスホスホネート／エストロゲン療法
JP2005501824A (ja) 2001-07-02 2005-01-20 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 生物活性材料の送達
WO2005094784A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-13 Tb Tecnology S.R.L. Bifunctional bioadhesive compositions for oral implantology

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629716B1 (fr) * 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
FI92465C (fi) * 1993-04-14 1994-11-25 Risto Tapani Lehtinen Menetelmä endo-osteaalisten materiaalien käsittelemiseksi
US6214049B1 (en) * 1999-01-14 2001-04-10 Comfort Biomedical, Inc. Method and apparatus for augmentating osteointegration of prosthetic implant devices
JP2967272B1 (ja) 1998-08-27 1999-10-25 白水貿易株式会社 チタンインプラント表面へのビスフォスフォネート固定化と 機能性及び接着性蛋白結合法
AUPQ232599A0 (en) 1999-08-19 1999-09-09 Royal Alexandra Hospital For Children, The Drug for treating fractures
WO2002004038A1 (en) 2000-07-12 2002-01-17 Hopital Orthopedique De La Suisse Romande Active biocoating for bone implant
DE10114244A1 (de) * 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung
AUPR553701A0 (en) * 2001-06-07 2001-07-12 Royal Alexandra Hospital For Children, The A device for the delivery of a drug to a fractured bone
US6905723B2 (en) * 2003-05-30 2005-06-14 Depuy Products, Inc. Strontium-substituted apatite coating
US8029755B2 (en) * 2003-08-06 2011-10-04 Angstrom Medica Tricalcium phosphates, their composites, implants incorporating them, and method for their production
EP1508343B1 (en) 2003-08-21 2015-11-04 AddBIO AB Bisphosponate coated implant device and method therefor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08505142A (ja) * 1992-12-23 1996-06-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 骨損失を治療及び予防するためのビスホスホネート／エストロゲン療法
JP2005501824A (ja) 2001-07-02 2005-01-20 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 生物活性材料の送達
WO2005094784A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-13 Tb Tecnology S.R.L. Bifunctional bioadhesive compositions for oral implantology

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