JP2967272B1 - チタンインプラント表面へのビスフォスフォネート固定化と 機能性及び接着性蛋白結合法 - Google Patents
チタンインプラント表面へのビスフォスフォネート固定化と 機能性及び接着性蛋白結合法Info
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Abstract
【要約】
【構成】カルシウムイオンを注入したチタンインプラン
トをビスフォスフォネート溶液に浸漬し、チタンインプ
ラントの表面にビスフォスフォネートを非溶出型として
固定化する方法及びリン酸カルシウムの薄膜で覆ったチ
タンインプラントをビスフォスフォネート溶液に浸漬し
チタンインプラントの表面にビスフォスフォネートを溶
出型として固定化する方法と、固定化したビスフォスフ
ォネートに対し機能性及び接着性蛋白を結合する方法。 【効果】口腔インプラントフィクスチャー部へのビスフ
ォスフォネートの固定化によりプラークや歯石付着を抑
制、細菌の感染、特に歯周病原因菌の付着を抑制、骨形
成時代謝の活性及び骨形成速度の増加や骨吸収も抑制、
さらにビスフォスフォネートに機能性蛋白又は接着生蛋
白を結合させることにより、骨の無いところから骨形成
をさせる骨誘導能が付与され、チタンインプラント治療
にとっては、従来に無かった画期的な発明である。
トをビスフォスフォネート溶液に浸漬し、チタンインプ
ラントの表面にビスフォスフォネートを非溶出型として
固定化する方法及びリン酸カルシウムの薄膜で覆ったチ
タンインプラントをビスフォスフォネート溶液に浸漬し
チタンインプラントの表面にビスフォスフォネートを溶
出型として固定化する方法と、固定化したビスフォスフ
ォネートに対し機能性及び接着性蛋白を結合する方法。 【効果】口腔インプラントフィクスチャー部へのビスフ
ォスフォネートの固定化によりプラークや歯石付着を抑
制、細菌の感染、特に歯周病原因菌の付着を抑制、骨形
成時代謝の活性及び骨形成速度の増加や骨吸収も抑制、
さらにビスフォスフォネートに機能性蛋白又は接着生蛋
白を結合させることにより、骨の無いところから骨形成
をさせる骨誘導能が付与され、チタンインプラント治療
にとっては、従来に無かった画期的な発明である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】自然歯を無くした場合の治療方法
の一つに、顎骨に直接人口歯根を植え込み、人口歯根に
義歯を取り付ける、いわゆるインプラント治療において
はバクテリアなどによる感染を抑制することが困難であ
り、さらに治療後時間の経過とともに細菌叢に対する生
理的防御機構であるサイトカインの破骨細胞活性化によ
る骨吸収を抑制することができなかった。このため治療
中に菌などが付着し、インプラント周囲炎の大きな原因
となっていた。本発明は口腔インプラントアバットメン
ト部へのビスフォスフォネートの固定によりプラークや
歯石付着を抑制し、術後に発生する口腔内細菌付着に対
し細菌付着防御機能を付与し、さらにインプラントフィ
クスチャー部へ、ビスフォスフォネートを固定すること
により、骨吸収を抑制しつつ骨形成速度を早やめ、さら
に、ビスフォスフォネートの側鎖に機能性蛋白を結合す
ることにより、骨の無いところからも骨形成をさせるこ
ができる骨誘導能を付与し、歯石の形成も併せて制御で
きる感染防御及び骨吸収抑制と骨誘導に関する。
の一つに、顎骨に直接人口歯根を植え込み、人口歯根に
義歯を取り付ける、いわゆるインプラント治療において
はバクテリアなどによる感染を抑制することが困難であ
り、さらに治療後時間の経過とともに細菌叢に対する生
理的防御機構であるサイトカインの破骨細胞活性化によ
る骨吸収を抑制することができなかった。このため治療
中に菌などが付着し、インプラント周囲炎の大きな原因
となっていた。本発明は口腔インプラントアバットメン
ト部へのビスフォスフォネートの固定によりプラークや
歯石付着を抑制し、術後に発生する口腔内細菌付着に対
し細菌付着防御機能を付与し、さらにインプラントフィ
クスチャー部へ、ビスフォスフォネートを固定すること
により、骨吸収を抑制しつつ骨形成速度を早やめ、さら
に、ビスフォスフォネートの側鎖に機能性蛋白を結合す
ることにより、骨の無いところからも骨形成をさせるこ
ができる骨誘導能を付与し、歯石の形成も併せて制御で
きる感染防御及び骨吸収抑制と骨誘導に関する。
【０００２】
【従来の技術】チタンインプラントの治療において、細
菌の感染を抑制する機能は、従来技術としては、現在ま
で全く何も無かった。さらに術後、時間の経過と共に骨
吸収がかなりの確率で発生しているが、これはやむを得
ず放置するか、又は外科的処置に頼る以外に方法は何も
無かった。即ち、従来技術にはプラーク及び歯石付着抑
制と骨吸収抑制、骨形成促進機能は何も無かったのであ
る。
菌の感染を抑制する機能は、従来技術としては、現在ま
で全く何も無かった。さらに術後、時間の経過と共に骨
吸収がかなりの確率で発生しているが、これはやむを得
ず放置するか、又は外科的処置に頼る以外に方法は何も
無かった。即ち、従来技術にはプラーク及び歯石付着抑
制と骨吸収抑制、骨形成促進機能は何も無かったのであ
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在では、歯科用イン
プラントや整形外科にて骨修復を行なう場合にチタンが
材料として多く使用されている。これらの場合に問題と
なるのは、生体とチタンとの適合性即ち骨組織とインプ
ラント界面の結合を早く、然も、長期にわたり安定させ
ることである。又、治療後に口腔内細菌が付着し、イン
プラント周囲炎の発生原因となっていた問題と、プラー
ク及び歯石付着抑制及び骨吸収抑制と骨誘導なども、併
せて解決することが本発明の目的である。
プラントや整形外科にて骨修復を行なう場合にチタンが
材料として多く使用されている。これらの場合に問題と
なるのは、生体とチタンとの適合性即ち骨組織とインプ
ラント界面の結合を早く、然も、長期にわたり安定させ
ることである。又、治療後に口腔内細菌が付着し、イン
プラント周囲炎の発生原因となっていた問題と、プラー
ク及び歯石付着抑制及び骨吸収抑制と骨誘導なども、併
せて解決することが本発明の目的である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】表面を改質したチタンイ
ンプラント表面へ、ビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈ
ｏｓｐｈｏｎａｔｅ）を固定することが可能となれば、
口腔内露出部位インプラント表面への石灰化抑制と、骨
とインプラントの界面での骨形成の促進ができるため、
チタンインプラントにとっては画期的なことであり、歯
科医学の発展に大きく寄与する発明となる。本発明によ
るとカルシウムイオンを注入したチタンインプラント及
びリン酸カルシウムの薄膜で被覆したチタンインプラン
トをビスフォスフォネートの溶液に浸漬すると、チタン
インプラント表面にビスフォスフォネートが固定され
る。図 １、図 ２参照。この方法によりチタンインブ
ラント表面にビスフォスフォネートを固定すると剥離し
なくなるため、口腔内露出部位インプラント表面への石
灰化を抑制し、骨とインプラント界面での骨形成を促進
する効果を発揮する。さらにビスフォスフォネートの側
鎖に機能性蛋白を結合させると骨誘導能が付与され、骨
の無いところにも骨形成が可能となる優れた特徴をもっ
ている。チタンインプラント表面にビスフォスフォネー
トを固定し、アミノ基と機能性蛋白又は接着性蛋白のア
ミノ基をグルタードアルデヒド法により結合させると骨
誘導能が付与されると共に骨形成が可能となる。 図
３、図 ４参照。
ンプラント表面へ、ビスフォスフォネート（Ｂｉｓｐｈ
ｏｓｐｈｏｎａｔｅ）を固定することが可能となれば、
口腔内露出部位インプラント表面への石灰化抑制と、骨
とインプラントの界面での骨形成の促進ができるため、
チタンインプラントにとっては画期的なことであり、歯
科医学の発展に大きく寄与する発明となる。本発明によ
るとカルシウムイオンを注入したチタンインプラント及
びリン酸カルシウムの薄膜で被覆したチタンインプラン
トをビスフォスフォネートの溶液に浸漬すると、チタン
インプラント表面にビスフォスフォネートが固定され
る。図 １、図 ２参照。この方法によりチタンインブ
ラント表面にビスフォスフォネートを固定すると剥離し
なくなるため、口腔内露出部位インプラント表面への石
灰化を抑制し、骨とインプラント界面での骨形成を促進
する効果を発揮する。さらにビスフォスフォネートの側
鎖に機能性蛋白を結合させると骨誘導能が付与され、骨
の無いところにも骨形成が可能となる優れた特徴をもっ
ている。チタンインプラント表面にビスフォスフォネー
トを固定し、アミノ基と機能性蛋白又は接着性蛋白のア
ミノ基をグルタードアルデヒド法により結合させると骨
誘導能が付与されると共に骨形成が可能となる。 図
３、図 ４参照。
【０００５】
【作 用】ビスフォスフォネートは石灰化抑制機能、破
骨細胞の骨吸収抑制機能などをもっており、使用する用
途によっては数種類の構造がある。今回は側鎖にアミノ
基を有するパミドロネートを使用し、特定歯周病原因菌
の初期の吸着の抑制効果が確認された。この他、歯周病
原因菌に対し他種のビスフォスフォネートが期待される
が、特に注目すべきことは、金属であるチタンに、生体
硬組織の主要素であるカルシウムを注入することによっ
て、特殊構造（Ｐ−Ｃ−Ｐボンドを有する）をもつビス
フォスフォネートを、チタン表面に固定することが可能
になったことである。このうち金属チタンに注入された
カルシウムは、摂氏８００度程度までは安定しており、
その上に固定したビスフォスフォネートは、超音波洗浄
を２０分間行なってもとれない。又、固定されたビスフ
ォスフォネートの側鎖アミノ基に対し機能性蛋白、例え
ばＢＭＰ（骨形成蛋白ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅ
ｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）等を結合させることにより、
骨誘導能を付与することができる。
骨細胞の骨吸収抑制機能などをもっており、使用する用
途によっては数種類の構造がある。今回は側鎖にアミノ
基を有するパミドロネートを使用し、特定歯周病原因菌
の初期の吸着の抑制効果が確認された。この他、歯周病
原因菌に対し他種のビスフォスフォネートが期待される
が、特に注目すべきことは、金属であるチタンに、生体
硬組織の主要素であるカルシウムを注入することによっ
て、特殊構造（Ｐ−Ｃ−Ｐボンドを有する）をもつビス
フォスフォネートを、チタン表面に固定することが可能
になったことである。このうち金属チタンに注入された
カルシウムは、摂氏８００度程度までは安定しており、
その上に固定したビスフォスフォネートは、超音波洗浄
を２０分間行なってもとれない。又、固定されたビスフ
ォスフォネートの側鎖アミノ基に対し機能性蛋白、例え
ばＢＭＰ（骨形成蛋白ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅ
ｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）等を結合させることにより、
骨誘導能を付与することができる。
【０００６】
【実施例】表面を改質したチタン表面へのビスフォスフ
ォネートの吸着固定状況、口腔内細菌付着試験及び骨芽
細胞培養試験について行なった試験と、その実施結果は
次の通りである。 （１）Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）分析 表面を改質したチタン表面にビスフォスフォネートが固
定化するかの確認をＸ線光電子分光（ＸＰＳ）分析によ
り行なった。Ｘ線光電子分光装置は、株式会社島津製作
所が製造したＸＰＳ，ＥＳＣＡ−７５０を使用した。純
チタン（Ｔｉ＞９９，９ｍａｓｓ％）を鏡面研磨してか
ら、イオンビームダイナミックミキシング装置（ＫＡＸ
−１０００，ＵＬＶＡＣ）を用い、４１ｋｅＶ，注入量
５ｘ１０１７ｉｏｎｓ／ｃｍ２の条件でカルシウムイオ
ンを注入し、同時に厚さ１μｍのハイドロキシアパタイ
ト（ＨＡ）をコーティングし、さらにβ型リン酸カルシ
ウム（β−ＴＣＰ）コーティングを行なった。この時、
コントロール用として純チタン、焼結ＨＡ及び焼結β−
ＴＣＰを使用し、これらの試料をｐＨが６．２のビスフ
ォスフォネート（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）溶液に２４時
間、摂氏３７度で浸漬した後、２０分間純水中にて超音
波洗浄を行い、さらに３０秒間アルゴンエッチングを行
なった。その後、Ｘ線光電子分光分析によりビスフォス
フォネートの存在を同定した。図表１．はＸ線光電子分
光分析による、Ｎ１ｓスペクトラム（超音波洗浄後）、
図表２．はＮ１ｓ．スペクトラム（アルゴンエッチング
後）、図表３．はＰ２ｐスペクトラム（超音波洗浄
後）、図表４．はＰ２ｐスペクトラム（アルゴンエッチ
ング後）である。チタン鏡面試料では、Ｎ１ｓとＰ２ｐ
スペクトラムのピークは認められなかった。然し、カル
シウムイオンを注入したチタンや、ハイドロキシアパタ
イトをコーティングしたチタン及び焼結ハイドロキシア
パタイトには、明らかなＮ１ｓとＰ２ｐピークが認めら
れた。これは３０秒間のアルゴンエッチングによっても
消失しなかったことを示している。β−ＴＣＰ（β型リ
ン酸カルシウム）をコーティングしたチタン並びに焼結
β−ＴＣＰには、僅かではあるがＮ１ｓピークが認めら
れた。このことによりカルシウムイオン注入又はリン酸
カルシウム薄膜で被覆したチタンの表面にはビスフォス
フォネートが固定されたことを確認することができた。 （２）フーリエ変換赤外線分光（ＦＴ−ＩＲ）分析 カルシウム注入チタンをビスフォスフォネートの溶液に
浸漬した後、超音波による洗浄を行った試料（Ｔｉ−Ｃ
ａｌｍｐ）と、ハイドロキシアパタイトをビスフォスフ
ォネート溶液に浸漬した後で超音波洗浄を行なった試料
（ＨＡ）について、それぞれフーリエ変換赤外線分光
（ＦＴ−ＩＲ）を行った。この時、コントロールとして
ビスフォスフォネートの粉末を用いた。この分析結果を
図表にして示したのが、図表５．ビスフォスフォネート
の粉末、図表６．カルシウム注入チタン、図表７．カル
シウム注入チタンをビスフォスフォネート溶液に浸漬し
た後、超音波洗浄を行なった試料、図表８．ハイドロキ
シアパタイトをビスフォスフォネート溶液に浸漬した後
で超音波洗浄を行なった試料、のそれぞれの分析結果で
ある。カルシウムを注入したチタンからは、カルシウム
化合物の存在が認められたが図表５．、ビスフォスフォ
ネート粉末と一致するピークは認められなかった。しか
し、Ｔｉ−Ｃａｌｍｐの試料からは、図表５．と一致し
たピークが認められた。このことはビスフォスフォネー
トが吸着されたことを明確に示している。ＨＡ試料は１
０００〜１１００ｃｍ−１付近の強いリン酸基を示すピ
ーク以外に３３００ｃｍ−１付近でビスフォスフォネー
トの吸着を示すピークも併せて確認できた。以上の結果
により、カルシウムイオン注入又はリン酸カルシウム薄
膜により改質したチタンの表面にビスフォスフォネート
が固定される事を確認することができた。 （３）口腔内細菌付着試験 チタンインプラント治療後、通常は口腔内細菌がインプ
ラントアバットメント部に付着し、インプラント周囲炎
発生の大きな原因となっていたが、ビスフォスフォネー
トを固定したチタンの場合、細菌がどの程度付着してい
るのかを調査した試験方法と試験結果は下記の通りであ
る。口腔内細菌付着試験は鏡面研磨チタン１５０μｍ以
下のＴｉ粉によりブラスト処理を行なった粗面チタン、
カルシウムイオン注入チタン、及びカルシウムイオン注
入チタンにビスフォスフォネートを固定した試料を用い
て行なった。各試料を顎舌下腺唾液に１時間浸漬した
後、ＫＣＩ緩衝液で３回洗浄した。その後［３Ｈ］−ｔ
ｈｙｍｉｄｉｎｅでラベリングしたＰ．ｇｉｎｇｉｖａ
ｌｉｓ ＡＴＣＣ３３２７７（Ｐ．ｇ．）を摂氏３７度
で１時間培養し、さらにその後ＫＣＩ緩衝液で３回洗浄
し、シンチレーションカウンターで強度を測定し、試料
に付着している細菌数を計算した。この結果は図表９．
の口腔内細菌付着試験結果にて示したとおりである。表
面積１００ｍｍ２鏡面Ｔｉ上には、Ｐ．Ｇ菌が２×１０
５個付着していた。粗面Ｔｉ及びＣａイオン注入Ｔｉで
は、細菌の付着数が増加していた。しかし、ビスフォス
フォネートを固定した表面にはＰ．ｇ．菌の付着は著し
く減少していた。このことにより、チタンインプラント
にビスフォスフォネートを固定すると口腔内細菌が抑制
されることが確認できた。 （４）骨芽細胞培養試験 生後１日のＳＤラットの頭蓋骨より、酸素により分離し
た骨芽細胞をビスフォスフォネートを固定したチタンイ
ンプラントと、固定しないチタンインプラント上で７日
間培養し、骨芽細胞の代表的な分化マーカーであるアル
カリフォスファターゼ（ＡＬＰ）活性を測定した。その
結果は図表 １０．骨芽細胞培養試験結果に示した通
り、ビスフォスフォネートを固定したチタンインプラン
ト上のＡＬＰ活性は、固定しないチタンインプラント上
より上昇を認め高くなった。このことはチタン表面に存
在するビスフォスフォネートが培養骨芽細胞に直接作用
し分化に影響したものと示唆され、ビスフォスフォネー
トを固定したチタンを骨欠損部に応用した場合の骨誘導
に対して、有効な微少環境を提供することが確認でき
た。
ォネートの吸着固定状況、口腔内細菌付着試験及び骨芽
細胞培養試験について行なった試験と、その実施結果は
次の通りである。 （１）Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）分析 表面を改質したチタン表面にビスフォスフォネートが固
定化するかの確認をＸ線光電子分光（ＸＰＳ）分析によ
り行なった。Ｘ線光電子分光装置は、株式会社島津製作
所が製造したＸＰＳ，ＥＳＣＡ−７５０を使用した。純
チタン（Ｔｉ＞９９，９ｍａｓｓ％）を鏡面研磨してか
ら、イオンビームダイナミックミキシング装置（ＫＡＸ
−１０００，ＵＬＶＡＣ）を用い、４１ｋｅＶ，注入量
５ｘ１０１７ｉｏｎｓ／ｃｍ２の条件でカルシウムイオ
ンを注入し、同時に厚さ１μｍのハイドロキシアパタイ
ト（ＨＡ）をコーティングし、さらにβ型リン酸カルシ
ウム（β−ＴＣＰ）コーティングを行なった。この時、
コントロール用として純チタン、焼結ＨＡ及び焼結β−
ＴＣＰを使用し、これらの試料をｐＨが６．２のビスフ
ォスフォネート（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）溶液に２４時
間、摂氏３７度で浸漬した後、２０分間純水中にて超音
波洗浄を行い、さらに３０秒間アルゴンエッチングを行
なった。その後、Ｘ線光電子分光分析によりビスフォス
フォネートの存在を同定した。図表１．はＸ線光電子分
光分析による、Ｎ１ｓスペクトラム（超音波洗浄後）、
図表２．はＮ１ｓ．スペクトラム（アルゴンエッチング
後）、図表３．はＰ２ｐスペクトラム（超音波洗浄
後）、図表４．はＰ２ｐスペクトラム（アルゴンエッチ
ング後）である。チタン鏡面試料では、Ｎ１ｓとＰ２ｐ
スペクトラムのピークは認められなかった。然し、カル
シウムイオンを注入したチタンや、ハイドロキシアパタ
イトをコーティングしたチタン及び焼結ハイドロキシア
パタイトには、明らかなＮ１ｓとＰ２ｐピークが認めら
れた。これは３０秒間のアルゴンエッチングによっても
消失しなかったことを示している。β−ＴＣＰ（β型リ
ン酸カルシウム）をコーティングしたチタン並びに焼結
β−ＴＣＰには、僅かではあるがＮ１ｓピークが認めら
れた。このことによりカルシウムイオン注入又はリン酸
カルシウム薄膜で被覆したチタンの表面にはビスフォス
フォネートが固定されたことを確認することができた。 （２）フーリエ変換赤外線分光（ＦＴ−ＩＲ）分析 カルシウム注入チタンをビスフォスフォネートの溶液に
浸漬した後、超音波による洗浄を行った試料（Ｔｉ−Ｃ
ａｌｍｐ）と、ハイドロキシアパタイトをビスフォスフ
ォネート溶液に浸漬した後で超音波洗浄を行なった試料
（ＨＡ）について、それぞれフーリエ変換赤外線分光
（ＦＴ−ＩＲ）を行った。この時、コントロールとして
ビスフォスフォネートの粉末を用いた。この分析結果を
図表にして示したのが、図表５．ビスフォスフォネート
の粉末、図表６．カルシウム注入チタン、図表７．カル
シウム注入チタンをビスフォスフォネート溶液に浸漬し
た後、超音波洗浄を行なった試料、図表８．ハイドロキ
シアパタイトをビスフォスフォネート溶液に浸漬した後
で超音波洗浄を行なった試料、のそれぞれの分析結果で
ある。カルシウムを注入したチタンからは、カルシウム
化合物の存在が認められたが図表５．、ビスフォスフォ
ネート粉末と一致するピークは認められなかった。しか
し、Ｔｉ−Ｃａｌｍｐの試料からは、図表５．と一致し
たピークが認められた。このことはビスフォスフォネー
トが吸着されたことを明確に示している。ＨＡ試料は１
０００〜１１００ｃｍ−１付近の強いリン酸基を示すピ
ーク以外に３３００ｃｍ−１付近でビスフォスフォネー
トの吸着を示すピークも併せて確認できた。以上の結果
により、カルシウムイオン注入又はリン酸カルシウム薄
膜により改質したチタンの表面にビスフォスフォネート
が固定される事を確認することができた。 （３）口腔内細菌付着試験 チタンインプラント治療後、通常は口腔内細菌がインプ
ラントアバットメント部に付着し、インプラント周囲炎
発生の大きな原因となっていたが、ビスフォスフォネー
トを固定したチタンの場合、細菌がどの程度付着してい
るのかを調査した試験方法と試験結果は下記の通りであ
る。口腔内細菌付着試験は鏡面研磨チタン１５０μｍ以
下のＴｉ粉によりブラスト処理を行なった粗面チタン、
カルシウムイオン注入チタン、及びカルシウムイオン注
入チタンにビスフォスフォネートを固定した試料を用い
て行なった。各試料を顎舌下腺唾液に１時間浸漬した
後、ＫＣＩ緩衝液で３回洗浄した。その後［３Ｈ］−ｔ
ｈｙｍｉｄｉｎｅでラベリングしたＰ．ｇｉｎｇｉｖａ
ｌｉｓ ＡＴＣＣ３３２７７（Ｐ．ｇ．）を摂氏３７度
で１時間培養し、さらにその後ＫＣＩ緩衝液で３回洗浄
し、シンチレーションカウンターで強度を測定し、試料
に付着している細菌数を計算した。この結果は図表９．
の口腔内細菌付着試験結果にて示したとおりである。表
面積１００ｍｍ２鏡面Ｔｉ上には、Ｐ．Ｇ菌が２×１０
５個付着していた。粗面Ｔｉ及びＣａイオン注入Ｔｉで
は、細菌の付着数が増加していた。しかし、ビスフォス
フォネートを固定した表面にはＰ．ｇ．菌の付着は著し
く減少していた。このことにより、チタンインプラント
にビスフォスフォネートを固定すると口腔内細菌が抑制
されることが確認できた。 （４）骨芽細胞培養試験 生後１日のＳＤラットの頭蓋骨より、酸素により分離し
た骨芽細胞をビスフォスフォネートを固定したチタンイ
ンプラントと、固定しないチタンインプラント上で７日
間培養し、骨芽細胞の代表的な分化マーカーであるアル
カリフォスファターゼ（ＡＬＰ）活性を測定した。その
結果は図表 １０．骨芽細胞培養試験結果に示した通
り、ビスフォスフォネートを固定したチタンインプラン
ト上のＡＬＰ活性は、固定しないチタンインプラント上
より上昇を認め高くなった。このことはチタン表面に存
在するビスフォスフォネートが培養骨芽細胞に直接作用
し分化に影響したものと示唆され、ビスフォスフォネー
トを固定したチタンを骨欠損部に応用した場合の骨誘導
に対して、有効な微少環境を提供することが確認でき
た。
【０００７】
【発明の効果】本発明によれば、チタンインプラントに
カルシウムイオンを注入、又はイオンビームダイナミッ
クミキシング法にて、リン酸カルシウム薄膜コーティン
グをしたものに、ビスフォスフォネートを固定化する方
法が確立された。さらに、口腔内細菌付着試験によりチ
タンインプラントにビスフォスフォネートを固定するこ
とにより、口腔内細菌が抑制されることが判明、又、骨
芽細胞培養試験の結果よりは、ビスフォスフォネートを
固定したチタンを骨欠損部に応用すると、骨誘導に対し
有効な微少環境を提供することが確認された。この結
果、従来、チタンインプラント治療後、口腔内細菌が付
着し、インプラント周囲炎の発生原因となっていたが、
本発明によればプラーク及び歯石付着抑制効果により、
これらの発生を防止することができるし、さらに骨吸収
抑制と骨誘導を可能とし、併せて固定されたビスフォス
フォネートの側鎖アミノ基に対して機能性蛋白を結合さ
せることにより直接的骨誘導能を付与することが、又、
接着性蛋白を結合させることにより、インプラントと生
体組織の接着性を改善することが可能となる。機能性蛋
白には次のようなものがある。 接着性蛋白には次のようなものがある。オステオネクチ
ンフィブロネクチンラミニン
カルシウムイオンを注入、又はイオンビームダイナミッ
クミキシング法にて、リン酸カルシウム薄膜コーティン
グをしたものに、ビスフォスフォネートを固定化する方
法が確立された。さらに、口腔内細菌付着試験によりチ
タンインプラントにビスフォスフォネートを固定するこ
とにより、口腔内細菌が抑制されることが判明、又、骨
芽細胞培養試験の結果よりは、ビスフォスフォネートを
固定したチタンを骨欠損部に応用すると、骨誘導に対し
有効な微少環境を提供することが確認された。この結
果、従来、チタンインプラント治療後、口腔内細菌が付
着し、インプラント周囲炎の発生原因となっていたが、
本発明によればプラーク及び歯石付着抑制効果により、
これらの発生を防止することができるし、さらに骨吸収
抑制と骨誘導を可能とし、併せて固定されたビスフォス
フォネートの側鎖アミノ基に対して機能性蛋白を結合さ
せることにより直接的骨誘導能を付与することが、又、
接着性蛋白を結合させることにより、インプラントと生
体組織の接着性を改善することが可能となる。機能性蛋
白には次のようなものがある。 接着性蛋白には次のようなものがある。オステオネクチ
ンフィブロネクチンラミニン
【図 １】 請求項 １のカルシウムイオンを注入した
チタンプレートをビスフォスフォネート溶液に浸漬して
いる図。
チタンプレートをビスフォスフォネート溶液に浸漬して
いる図。
【図 ２】 請求項 ２のリン酸カルシウムの薄膜で覆
ったチタンプレートをビスフォスフォネート溶液に浸漬
している図。
ったチタンプレートをビスフォスフォネート溶液に浸漬
している図。
【図 ３】 請求項 ３の請求項１と２のチタンプレー
トをグルタールアルデヒド水溶液に浸漬している図。
トをグルタールアルデヒド水溶液に浸漬している図。
【図 ４】 請求項 ３のビスフォスフォネートにグル
タールアルデヒドを結合したチタンプレートを浸漬して
いる図。
タールアルデヒドを結合したチタンプレートを浸漬して
いる図。
１．容器 ２．ビスフォスフォネート水溶液 ３．カルシウムをイオン注入したチタンプレート ４．リン酸カルシウムの薄膜を形成したチタンプレート ５．グルタードアルデヒド水溶液 ６．カルシウムイオン注入表面、又はリン酸カルシウム
の薄膜の上にビスフォスフォネートを固定したチタンプ
レート ７．機能性蛋白又は接着性蛋白緩衝溶液 ８．ビスフォスフォネートにグルタールアルデヒドを結
合したチタンプレート
の薄膜の上にビスフォスフォネートを固定したチタンプ
レート ７．機能性蛋白又は接着性蛋白緩衝溶液 ８．ビスフォスフォネートにグルタールアルデヒドを結
合したチタンプレート
Claims (3)
- 【請求項１】カルシウムイオンを注入したチタンインプ
ラントをビスフォスフォネート溶液に浸漬することによ
り、チタンインプラントの表面にビスフォスフォネート
を非溶出型として固定化する方法。 - 【請求項２】イオンビームダイナミックミキシング（Ｉ
ＢＤＭ）法により、リン酸カルシウムの薄膜で覆ったチ
タンインプラントに対して、ビスフォスフォネート溶液
に浸漬することにより、チタンインプラントの表面にビ
スフォスフォネートを溶出型として固定化する方法。 - 【請求項３】請求項１．及び請求項２．により固定化し
たビスフォスフォネートに対し、機能性蛋白及び接着性
蛋白を結合する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10283240A JP2967272B1 (ja) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | チタンインプラント表面へのビスフォスフォネート固定化と 機能性及び接着性蛋白結合法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10283240A JP2967272B1 (ja) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | チタンインプラント表面へのビスフォスフォネート固定化と 機能性及び接着性蛋白結合法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2967272B1 true JP2967272B1 (ja) | 1999-10-25 |
| JP2000070288A JP2000070288A (ja) | 2000-03-07 |
Family
ID=17662914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10283240A Expired - Lifetime JP2967272B1 (ja) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | チタンインプラント表面へのビスフォスフォネート固定化と 機能性及び接着性蛋白結合法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2967272B1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4585139B2 (ja) * | 2000-04-20 | 2010-11-24 | 大日本住友製薬株式会社 | ビスフォスフォネート化合物の検出または定量方法 |
| KR20040032297A (ko) * | 2002-10-09 | 2004-04-17 | (주)아미티에 | 생분해성 골접합용 코팅 임플란트 |
| US8071574B2 (en) | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
| JP5424642B2 (ja) | 2005-10-27 | 2014-02-26 | ニクリス アーゲー | インプラント及びその製造方法 |
| EP1940339B1 (de) | 2005-10-27 | 2011-12-21 | Thommen Medical Ag | Dentalimplantat und verfahren zu dessen herstellung |
-
1998
- 1998-08-27 JP JP10283240A patent/JP2967272B1/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000070288A (ja) | 2000-03-07 |
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