JP2000501318A - 金属移植片の表面被覆法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 移植片に付随する感染の予防及び治療を提供する金属移植片の表面被覆法。抗感染症剤を、ポリ乳酸ホモポリマー又は乳酸及びグリコール酸のコポリマーの溶液中に、溶解、懸濁又は乳化し、その中に金属移植片を浸漬し、これにより金属移植片を予め定められた厚みになるまで抗感染症性ポリマー被膜で被覆する。

Description

【発明の詳細な説明】 金属移植片の表面被覆法 技術分野 本発明は、一般外科、整形外科、美容外科及び歯科外科といった医療分野で広 く使用される金属移植片の表面被覆法に関する。より詳細には、本発明は、金属 移植片の表面被覆法であって、溶解、懸濁又は乳化方法を用いてポリマー及び抗 感染症剤を混合することによって得られる抗感染症性ポリマー被膜で移植片の表 面を被覆し、それによりそこから抗感染症剤を連続的に放出させ、それにより、 患者の身体の感染症及び炎症が予防又は治療される方法に関する。 発明の背景 医療のために一般に用いられてきた生体内への挿入用金属移植片は、ステンレ ス鋼、Ｃｒ−Ｃｏ合金、純粋チタン又はチタン合金で作られている。これらの材 料は、大部分が、整形外科、美容外科及び歯科外科を含む一般外科治療に応用さ れている。外科手術においては骨折の治療及び骨の固定のためにピン、ワイヤー 、ネジ、プレートなどが使用され；美容整形ではネジ、ピン及び人工関節；そし て歯科治療には歯科用移植片が用いられてきた。 このような従来の金属移植片の使用によってこれまでにもたらされた臨床上の 問題点は、体内に挿入された移植片が体組織をどのように感染させるか、そして いかなる経路で感染が起きるかが明らかでないということにある。 特に、このような移植片又は外科装置が体の外部環境にさらされた場合、外部 環境と接触する体の部位に起因して感染が起きる可能性がある。 感染を予防し治療するために、感染した部位に直接抗生物質を送達する方法又 は抗感染症剤の連続的な経口投与が用いられてきた。 上述の治療は、担当医による連続的な検査及び処置を必要とするばかりでなく 、副作用が惹起され、又は連続投与を原因とした抗生物質耐性による体の衰弱が もたらされる。 金属移植片により惹起される感染に対する上述の予防及び治療に関しては、（ １）滅菌された条件下に移植片及びその外科手術用装置を保持する；（２）考え られる感染域内に予め抗感染症剤を投与するか、又はかかる薬剤を連続的に投 与する；あるいは（３）抗生物質を経口投与する、といった一般的に知られた外 科的治療方法が挙げられる。しかしながらこれらの治療は、コスト、時間及び有 効性に関して、医師及び患者の両方にとってかなりの負担となってきた。 発明の開示 したがって、本発明の目的は、従来の方法に比べて有効かつ経済的な予防及び ／又は治療を達成するための、金属移植片の表面被覆法を提供することにある。 上述の目的を達成するために、金属移植片の表面被覆法であって、ポリマー溶 液に抗感染症剤を溶解、懸濁又は乳化させることによって得られる抗感染症性ポ リマー溶液に、体内に挿入される金属移植片を浸漬してこの移植片を所望の厚さ で被覆し、次にこれを室温で乾燥させるか又は真空乾燥させる方法が本発明によ り提供される。 発明を実施するための方法 本発明による金属移植片の被覆法は、手術用材料、すなわち外科手術における 骨折治療及び骨固定のためのピン、ワイヤー、ネジ、プレートなど；美容外科用 のネジ、ピン、及び人工関節；そして歯科治療用の歯科移植片といった、体内に 挿入される金属移植片によって惹起される感染の予防及び治療の研究に基づいて 確立されたものである。詳細には、本発明は、体内に挿入される金属材料の被覆 法であって、抗感染症剤をポリマー溶液に溶解、懸濁又は乳化することを含む方 法を提供する。金属移植片を、予め定められた厚みまで抗感染症性ポリマー被膜 で被覆するために、溶液中に浸漬し、その後、室温で徐々に乾燥するか、又は真 空乾燥することによってそこから溶剤を除去する。 本発明で使用されるポリマーは、５,０００〜３００,０００の分子量（Ｍ.Ｗ ）をもつポリ乳酸ホモポリマー及び５,０００〜３００,０００の分子量をもつ乳 酸及びグリコール酸のコポリマーである。これらのポリマーはその生体内分解性 のため、医療分野で広く用いられている。本発明においては、Ｌ型、Ｄ型又はそ のラセミ化合物ＬＤ型ポリ乳酸を使用することができる。本発明の実施態様にお いては、１００，０００〜３００,０００の分子量をもつポリ乳酸ホモポリマー （Polysciences，Inc.，U.S.Aにより製造）及び乳酸及びグリコール酸のコポリ マー〔Sigma Chemical，Co．ＭＯ．Ｕ.Ｓ.Ａ.により製造されたポリ（ＤＬ−ラ クチド−コーグリコリド)〕（５０：５０）が好ましくは使用される。 ポリマーの量は一般に、使用される有機溶媒の０．１〜１０重量／体積％であ る。 本発明に応用できる抗感染症剤は制限されず、したがって、抗菌剤、抗真菌剤 及び抗ウイルス剤を含む抗生物質を使用することができる。本発明に利用される 抗生物質には、スルフィソキサゾール、スルファジアジン、スルファサラジン、 スルファセタミド、スルファドキシンといったようなスルホンアミド類；ナリジ クス酸、シノキサシン、ノルフロキサシンといったキノロン類；ペニシリンＧ、 ぺニシリンＶ、メチシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、 カルベニシリン、チカルシリンといったぺニシリン類；セファロチン、セファゾ リン、セファレキシン、セファラジン、セファクロール、セフォキシチン、セフ ォタキシム、セフチゾキシムといったセファロスポリン類；ストレプトマイシン 、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン といったアミノグリコシド類；テトラサイクリンといったテトラサイクリン類、 クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン 、バシトラシン；アンホテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾ ール及びグリセオフルビンといった抗真菌剤；アジドチミジン、アシクロビル、 ゲンシクロビル、ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、ホスカルネッ ト、アマンタジン、リバビリン及びオフロキサシンといった抗ウイルス剤が含ま れる。 抗感染症剤は、一般に、ポリマーの量に基づいて１〜５０重量％の量まで添加 される。 本発明において利用されるポリマー溶解用の有機溶媒は、ブチルアルコール、 クロロホルム、シクロヘキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエ タン、酢酸エチル、エチルエーテル、ジプロピルエーテル及びトルエンである。 抗感染症性ポリマー被膜に金属移植片を浸漬した後の被膜の厚みは、ユーザーの 目的に応じて調整することができる。ただし、被膜の厚みは、抗感染症剤が連続 的に溶出され、これにより抗感染症剤が、１０％の抗感染症剤を含有する抗感染 症性ポリマー被膜から２〜３カ月の間溶出されるように、５〜５００μｍに制限 される。ここで、被膜の厚みは、抗感染症剤の望まれる溶出期間に応じて変動さ せることができる。 本発明に従った以下の例を参照しながら、本発明による金属移植片の表面被覆 法について詳述する。 例で使用されている用語及び略語においては、ＡＭＰ−１００Ｋ−ＰＬＬＡは 、アンピシリン、及び１００,０００の分子量をもつポリ乳酸を含有する混合物 被膜を表す。ＡＭＰ−３００Ｋ−ＰＬＬＡは、アンピシリン、及び３００,００ ０の分子量をもつポリ乳酸を含む混合物被膜を表す。また、ＧＭ−１００Ｋ−Ｐ ＬＡＡは、ゲンタマイシン、及び分子量１００,０００のポリ乳酸を含有する混 合物被膜を表す。下記の用語はそれぞれ以下の意味を有する： 薬物保持（％）＝（被膜に含まれている抗感染症剤の量）／（被膜重量）×１ ００ 保持効率（％）＝（被膜に含まれている抗感染症剤の量）／（抗感染症剤の初 期付加量）×１００ 例１． ６．０mlのジクロロメタンに、それぞれ分子量１００，０００及び３００，０ ００の０．９ｇのポリ乳酸を完全に溶解させ、０．１ｇのアンピシリン粉末をポ リ乳酸／ジクロロメタン溶液に徐々に添加し、ホモジナイザーを用いて撹拌した 。約５分間溶液を放置することにより、気泡を除去した。整形外科治療で用いら れるネジを、抗感染症性ポリマー溶液に浸漬し、とり出し、室温でネジを徐々に 乾燥させることにより溶媒を除去した。 ＊は、アンピシリンを含有するポリ乳酸被膜を表す。 ＊＊は、平均±標準偏差（ｎ＝６）を表す。 例２. 例１と同じ方法を用いてアンピシリンを含有するポリ乳酸被膜で被覆されたネ ジを２週間pH７.４の生理食塩水溶液の中に放置し、その放出プロフィールを測 定した。時間の関数としてのアンピシリンの放出は、以下の表に示す。 ＊は、アンピシリンを含有するポリ乳酸被膜を表す。 ＊＊は、平均±標準偏差（ｎ＝６）を表す。 例３. ３０.０mlのジクロロメタンに、分子量１００,０００の１５０mgのポリ乳酸を 完全に溶解させた。ポリ乳酸／ジクロロメタン溶液に１５mgの粉末ゲンタマイシ ンを徐々に添加し、ホモジナイザーを用いてその中で撹拌を行ない、これにより その中で均質な状態を形成させた。約５分間溶液を放置することにより、気泡を 除去した。整形外科治療で用いられるネジを、抗感染症性ポリマー溶液中に浸漬 し、とり出し、室温でネジを徐々に乾燥させることにより溶媒を除去した。ネジ をポリマー溶液に２０回くり返し浸漬することにより適切な厚みの被膜が得られ た。ネジ上に被覆されたポリ乳酸被膜の薬物保持（％）は、下表に示す。 ＊は、ゲンタマイシンを含有するポリ乳酸被膜を表す。 ＊＊は、平均±標準偏差（ｎ＝６）を表す。 例４. 例３と同じ方法を用いてゲンタマイシンを含有するポリ乳酸被膜で被覆された ネジを２０日間pH７.４の生理食塩水溶液の中に放置し、ゲンタマイシンの放出 プロフィールを測定した。時間の関数としてのネジにおけるゲンタマイシンの放 出蓄積量を以下の表に示す。 ＊は、平均±標準偏差（ｎ＝６）を表す。 例５. 乳酸とグリコール酸のコポリマー（分子量５０，０００〜７５，０００）３０ ０mgを室温で３０mlのアセトニトリルに完全に溶解させた。１５mgのゲンタマイ シン粉末を、コポリマー／アセトニトリル溶液に徐々に添加し、ホモジナイザー を用いてその中で充分に撹拌を行ない、それによりその中で均質な状態を形成さ せた。約５分間溶液を放置することにより、気泡を除去した。整形外科治療で用 いられるネジを、ポリマー−抗感染症剤溶液中に浸漬し、とり出し、室温でネジ を徐々に乾燥させることにより溶媒を除去した。ネジをポリマー溶液に２０回く り返し浸漬することによって、適切な厚みのポリマー−抗感染症剤被膜が得られ た。 例６ ２０±５℃の温度で、３０.０mlのジクロロメタンに、３００mgのポリ乳酸（ 分子量１００，０００）を完全に溶解させた。１５mgのオフロキサシンを溶液に 徐々に添加し、その中に溶解させ、これにより透明な溶液を得た。整形外科治療 で用いられるネジを、ポリマー−抗感染症剤溶液中に浸漬し、とり出し、 ３０mmHgの圧力下で２４時間徐々に乾燥させることにより溶媒を除去した。その 後、ネジをポリマー溶液に２０回くり返し浸漬することによって、適切な厚みの 被膜が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チョイ，クイウォン 大韓民国，ソウル 136―791、ソンブック ―ク、ハウォルゴク―ドン、39―１、コー リア・インスティチュート・オブ・サイエ ンス・アンド・テクノロジー・アパートメ ント 9832 (72)発明者 ノウン，イク・チャン 大韓民国，ソウル 139―230、ノウン― ク、ハケ―ドン、274、シヨン・アパート メント 706―704 (72)発明者 キム，ヨン―ヒ 大韓民国，ソウル 135―111、カングナン ―ク、アプクジョング―１―ドン、369、 ヒュンダイ・アパートメント 25―1203 (72)発明者 チョイ，ジエ―ボン 大韓民国，ソウル 136―791、ソンブック ―ク、ハウォルゴク―ドン、39―１、コー リア・インスティチュート・オブ・サイエ ンス・アンド・テクノロジー・アパートメ ント 9351

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．金属移植片の表面被覆法であって、抗感染症剤及びポリマーを有機溶媒に溶 解、懸濁又は乳化させることによって得られるポリマー溶液に金属移植片を浸漬 し、その後乾燥して有機溶媒を除去することを含む方法。 ２．ポリマーが、５,０００〜３００,０００の分子量のポリ乳酸ホモポリマー及 び５,０００〜３００,０００の分子量の乳酸及びグリコール酸のコポリマーから なる群から選択される、請求項１に記載の方法。 ３．ポリ乳酸ホモポリマーが、Ｌ型、Ｄ型又はＬＤ型からなる群から選択される 、請求項１に記載の方法。 ４．抗感染症剤が、スルフィソキサゾール、スルファジアジン、スルファサラジ ン、スルファセタミド、スルファドキシン、ナリジクス酸、シノキサシン、ノル フロキサシン、ペニシリンＧ、ぺニシリンＶ、メチシリン、アンピシリン、アモ キシシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、セファロチン、 セファゾリン、セファレキシン、セファラジン、セファクロール、セフォキシチ ン、セフォタキシム、セフチゾキシム、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、 トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、テトラサイクリン 、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシ ン、バシトラシン、アンホテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナ ゾール、グリセオフルビン、アジドチミジン、アシクロビル、ゲンシクロビル、 ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、ホスカルネット、アマンタジン 、リバビリン、及びオフロキサシンからなる群から選択される、請求項１に記載 の方法。 ５．有機溶媒が、ブチルアルコール、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトニ トリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、エチルエーテル、ジプ ロピルエーテル及びトルエンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法 。 ６．ポリマーが、有機溶媒に基づいて０．１〜１０重量／体積％の量で含まれて いる、請求項１に記裁の方法。 ７．抗感染症剤が、ポリマーの量に基づいて１〜５０重量％の量で含有されてい る、請求項１に記載の方法。