KR20130105539A - 무복계면물질 및 무수무복계면물질의 제조방법 - Google Patents

무복계면물질 및 무수무복계면물질의 제조방법 Download PDF

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권돈선
유우영
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한국콜마주식회사
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Abstract

다음과 같이 다섯 가지의 특징을 동시에 가짐으로서 재결정화를 크게 지연시킨 물질이 최초로 창작되었다. 첫째 특징은 사용되는 계면활성제의 종류가 반드시 2개 이상의 다리를 가진 계면활성제라야 한다는 것이다. 둘째 특징은 계면활성제가 부착된 난용성물질의 크기가 바람직하기는 1~10 ㎛ 범위에 속하는 것이 좋다.
셋째 특징은 계면활성제가 부착된 난용성물질의 크기의 균질도가 대단히 높다는 것이다. 넷째 특징은 본 발명에 의한 물질은 종래기술이 리포좀과는 달리 최대한 정형화하지 않을 것을 요구하고 있다. 다섯째 특징은 물에 용해된 형태가 유화타입을 지향하고 있다는 점이다. 본 발명은 다음과 같은 이의 제조방법에 관한 발명이다.

Description

무복계면물질 및 무수무복계면물질의 제조방법{THE MANUFACTURING METHOD OF THE SOLID MATTER FOR THE WATER-INSOLUBLE MATERIAL COVERED WITH AMORPHOUS SURFACTANT OR HE WATER-INSOLUBLE MATERIAL COVERED WITH AMORPHOUS SURFACTANT}
본 발명은 물에 녹여서 사용시 그 효능으로 인해 다양한 용도가 있으나 물이나 그 밖의 용매, 특히 물에 잘 녹지 않는 성질로 인해 제대로 사용할 수 없었던 소위 난용성물질의 용해성을 크게 향상시키는 새로운 방법과 그 방법으로 인해 나타나는 새로운 형태의 물건을 주요 내용으로 하고 있다.
본 발명 이전에도 계면활성제를 사용하는 것이 난용성 물질을 녹이는데 유용하다는 인식은 물론 존재했다. 그러나 그 개념은 리포좀의 형태를 취하여 이루어졌다. 리포좀도 다양한 형태가 있으나 대표적인 것들을 살펴보면 도 1, 도 2, 도 3과 같은 것들을 들 수 있다. 이렇게 리포좀 형태의 난용성물질 용해 방법은 소수성 내부 중심에 약물을 봉입하여 용해도를 증가시키는 방법을 이용한 것으로서 생물학적 환경(예: 낮은 PH, 효소)에 대해 약물을 보호할 수도 있고 특히 작은 크기(10~100nm)의 고분자는 약물표적을 용이하게 하며 화학요법의 부작용을 줄일 수도 있는 등의 장점으로 인해 의약 분야에서 다양하게 활용되어 왔다.
그러나 이들 리포좀 형태로 난용성물질을 활용하는 방법은 결정적인 문제점이 있었다. 난용성물질을 녹여 사용할 수 있는 양이 극히 미량에 그치고 있다는 점이다. 예를 들어 난용성물질 세라마이드의 경우 리포좀 방법을 이용할 경우 0.1~1.0중량%(세라아미드를 함유 할 수 있는 중량)밖에는 용해하지 못하므로 고가인 난용성물질을 식품이나 화장품, 혹은 의약품에 사용한다고 해도 많은 사람들이 값싸게 사용할 수 있는 제품을 만들어 내기가 어려울 수밖에 없었다.
본 발명을 설명함에 있어서 난용성물질에 대하여 명확하게 정의할 필요가 있다. 왜냐하면 널리 흔히 쓰이는 개념이지만 사용자에 따라 조금씩 그 뜻을 달리하기 때문이다. 본 명세서에 기재된 난용성물질은 첫째 난용성 물질 중 유기화합물에 한정된 것이다. 따라서 무기화합물로서 난용성물질을 얼마든지 생각해 볼 수 있으나 이는 본 발명에서 말하는 난용성물질은 아니다. 둘째 유기화합물로서 물에 녹기 어려운 물질을 말하는 것으로 물에 녹기 어려운 정도가 어느 정도인가는 그리 중요하지 않다. 왜냐하면 거의 녹지 않는 물질도 본 발명의 기술적 사상을 대입하는데 문제가 없기 때문이다. 그리고 셋째 상기의 당업계에서 통상적으로 사용되는 녹는다는 의미는 유화상태로 녹는 것은 제외하고 일반적으로 용해된다는 의미이다. 이는 본 명세서의 이하의 내용에서 녹는다는 의미를 유화상태로 되는 것까지를 포함하는 것과는 다른 것이다.
이와 관련하여 의학적으로 난용성물질을 정의하는 것을 살펴보면 다음과 같다.
난용성 약물을 함유한 제제는 "회전수가 50rpm이고 pH가 1.2, 4.0, 6.8, 및 물 중 어느 하나의 조건에서 용출을 시험할 때, 대조약의 6시간 동안의 평균 용출약이 85%미만이 제제를 말한다"라고 하고 있기도 하다.
이제 본격적으로 본 발명을 설명하고자 한다.
본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 여러 가지 효과가 있는 난용성 물질을 최대한 녹여서 그 효과를 크게 향상하여 활용할 수 있도록 새로운 방법을 찾아내는 것이다. 다시 말하면 본 발명에서는 난용성물질을 반드시 용해하여야만 활용할 수 있다거나 용해된 형태가 맑은 상태라는 종래의 개념을 완전히 뒤집은 전혀 새로운 발상에 근거한 발명이다.
물론 난용성물질을 미세화하여 계면활성제로 유화시켜 사용할 수 있지 않을까하는 생각은 했을 수 있을 것이다. 그러나 그 경우 난용성물질의 재결정화가 너무 빨리 일어나서 그 물질이 작용해야할 목적지에 도달하기 이전에 결정화가 일어남으로써 인체에 치명적인 부작용을 일으키므로 지금까지는 일반적으로 적용할 수 없는 것으로 인식하고 있었다.
본 발명은 용해라는 개념이 아니라 일반적인 인식을 전환하여 유화를 통해서라도 재결정화를 충분히 늦출 수만 있다면 용해나 리포좀의 형태가 아닌 방법으로도 인체 내에서의 난용성물질의 활용도를 향상시키는 것이 가능하지 않을까하고 생각한 것으로부터 시작되었다.
그리고 활용성을 높이는 또 다른 방법으로 리포좀과 같이 그 크기가 작아서는 녹일 수 있는 난용성물질의 양이 너무 적어 곤란하므로 계면활성제의 사용량을 줄이면서도 난용성물질의 덩어리를 크게 가져갈 수 있는 방법이 없을까 고민하게 되었다.
그러나 정작 그것을 본 발명과 같이 구현하는 데는 수많은 시행착오와 좌절을 겪어야 했고 수많은 번득이는 아이디어들이 투입되어야 했다.
본 발명의 또 다른 획기적인 발명적 요소는 "난용성물질이 내재된 물질을 고체 혹은 고체분말로 만들어서 사용시점에 물에 유화형태로 녹여서 사용"한다는 개념을 도입한 것이다.
이는 액상으로 만들어지는 리포좀과는 고상이라는 측면에서 그 형태부터 다르지만 더 본질적인 측면은 사용자의 사용 측면에서 획기적으로 편리하게 되었다는 측면에서 효과의 현저성이 있다고 할 수 있다. 액상으로 녹여서 쓰는 물질을 사용하기 편리하도록 고상의 물질로 만들어 이를 물에 녹여 구현한다는 생각은 결과론적으로 보아 그럴 수 있다고 볼 수 있을지 모르나 초기 그러한 착상을 한다는 것은 참으로 힘든 일이라 생각된다.
마침내 수없이 많은 시행착오와 오랜 기간의 연구를 바탕으로 훨씬 많은 난용성물질의 양을 활용가능하게 하는 새로운 물질과 그 물질을 만드는 새로운 방법을 찾아낼 수 있었다. 이는 종전에는 전혀 없던 개념으로서 계면활성제의 종류를 특별하게 한정하고 계면활성제와 난용성물질의 배합비율 또한 적정한 수준으로 조정하며 특정의 제조방법을 최적화된 형태로 진행함으로써만 이룰 수 있었던 발명으로 실제 최종 창작된 물질은 그 구조와 크기의 균질도면에서 종래에는 없던 발명의 특징들을 가진 것으로서 새로운 물질이라 할 수 있다.
다시 말하면 이는 하나의 순수 물질은 아니라 하더라도 다양한 난용성물질에 적용할 수 있는 화학물질들 간의 구조적 측면에서 새로운 창작된 결합관계를 가진 물질이라 할 수 있다.
이러한 새로운 물질은 물에 풀어서 녹일 경우 다음의 5 가지의 특징을 동시에 가지고 있다.
첫째 특징은 사용되는 계면활성제의 종류가 반드시 2개 이상의 다리를 가진 계면활성제 라야 한다는 것이다. 여기서 다리라는 의미는 계면활성제의 친수성 부분에 붙어있는 알킬체인을 말하는 것으로 그런 알킬체인이 2개 이상 존재해야한다는 것이다. 이는 종래기술인 리포좀이 정형화 된 것과는 달리 본 발명의 물질이 가능한 정형화되지 않을 것을 요구한다는 점에서 이를 이루기 위해 필요한 중요한 기술적 요소이다.
둘째 특징은 계면활성제가 부착된 난용성물질의 크기가 바람직하기는 1~10 ㎛ 범위에 속하는 것이 좋고 좀 더 확대하여 생각한다고 해도 최대 30㎛, 최소 0.5㎛ 를 생각할 수 있다. 이는 종래기술인 45 ~ 200 nm 크기의 리포좀과 대비해 보면 수십배에서 수백배에 이르는 크기로서 이를 통해 품고 있는 난용성물질 덩어리의 크기가 현저히 커져 난용성 물질의 녹는 양을 크게 증대시켜 활용도를 획기적으로 향상시킬 수 있었던 원인이 될 수 있었다고 분석하고 있다.
셋째 특징은 계면활성제가 부착된 난용성물질의 크기의 균질도가 대단히 높다는 것이다. 실질적으로 실험하여 나온 제품의 평균범위는 전체 직경 기준 거의 ±30% 이내로서 어떤 경우에도 평균범위가 직경 기준 ±200% 를 초과해서는 안된다. 이는 재결정화를 지연시키는 중요요인으로 파악하고 있으며 균질도가 높을수록 재결정화가 지연되는 효과가 큰 것으로 분석되었다.
넷째 특징은 본 발명에 의한 물질은 종래기술이 리포좀과는 달리 최대한 정형화하지 않을 것을 요구하고 있다. 이 또한 재결정화의 속도에 크게 기여하는 것으로 무정형의 정도가 높을수록 재결정화의 속도가 지연되는 것으로 분석되었다. 물론 이 경우 완전한 무정형은 없을지 모른다. 그런 점에서 본 발명의 물질이 완전한 무정형이라 할 수는 없을지 모르지만 무정형을 지향하고 있다는 점에서 본 발명의 물질을 명세서 내에서 설명할 때 "무정형"이라는 용어를 사용하고 있다. 따라서 본 명세서에서 "무정형"이라는 의미는 이와 같이 해석되어야 한다. 특히 무정형을 지향하는 점은 사용되는 계면활성제의 종류와 양, 그리고 계면활성제와 난용성물질을 믹싱하는 방법과 밀접한 관계를 가지는 있다.
다섯째 특징은 물에 용해된 형태가 유화타입을 지향하고 있다는 점이다.
이상과 같이 다섯 가지의 특징을 동시에 가짐으로서 재결정화를 크게 지연시킨 물질이 최초로 창작된 것이다. 이 물질을 한마디로 규정할 수 있는 용어를 생각해보았으나 기존의 적합한 용어를 찾기도 어려웠고 본 발명의 물질을 언급하면서 위의 설명과 같이 일일이 적기도 곤란하므로 이를 이르는 명칭을 새롭게 작명할 필요가 있다. 따라서 그 명칭을 본 명세서에서는 상기 다섯가지의 특징을 가진 본 발명의 물질을 "무복계면물질(유화 타입의 수용성 무정형의 바깥이 계면활성제로 덮힌(복피계면) 난용성물질의 줄인 말)"로 하고자 한다. 다시 말하면 "무복계면물질"이라는 표현으로도 위 다섯가지의 특징을 제대로 함축하지 못했다하더라도 본 발명에서 "무복계면물질"이라 하면 위 다섯가지의 개념을 가진 물질로 본다는 뜻이다.
이에 더하여 또 다른 본 발명의 핵심적인 요소는 최종적인 사용 형태인 액상의 무복계면물질을 "물에 넣었을 때 무복계면물질이 되는 고체 분말 등 고상의 물질"을 먼저 만들어 이를 물에 녹여 만든다는 사실이다. 따라서 본 발명에는 "물에 넣었을 때 무복계면물질이 되는 고체 분말 등 고상의 물질"이라는 또 다른 새로운 물질을 개발한 것으로 볼 수 있는데 이 물질의 이름을 본 발명에서는 "무수무복계면물질"이라 칭하기로 하였다.
이러한 무수무복계면물질을 만들기 위해 최초 난용성물질 및 상기의 계면활성제에 극성을 가지는 유기용매를 혼합보조제를 더하여 유동상으로 만드는 과정을 거치게 된다. 무수무복계면물질에는 무복계면물질과는 달리 -OH와 같은 극성을 가진 유기용매가 내포되어 있는 것이 일반적이다. 그리고 상기 혼합보조제는 통상 무수무복계면물질을 물에 녹이면 대부분 물에 녹아 나와 무복계면물질에는 대부분 붙어있지 않는 상태를 유지한다.
따라서 혼합보조제는 무수무복계면물질에는 필수적인 구성요소라 할 수 있으나 무복계면물질에서는 그렇게 보기는 어렵다.
위 다섯 가지의 특징은 필수적인 특징이라 할 수 있다. 하지만 이에 더하여 부가적인 구성요소이기는 하지만 최종제품에 상당하게 상승적 효과를 나타내는 중요한 요소가 있다. 이는 반드시 필요하지는 않을 지라도 경제적인 측면이나 효과측면에서 상승적 작용을 하게 한다는 측면에서 중요하다고 할 수 있다. 그것은 바로 무수무복계면물질을 만드는 구성요소로서 "직쇄 체인을 가진 지방산"을 추가하는 것이다. 현재 주로 사용되는 지방산은 스테아린산, 팔미틴산, 미리스틴산 및 라우릴산 등이다. 바람직하기로는 사용되는 지방산은 이중결합이 없을 것이 요구된다. 왜냐하면 이중결합이 존재하면 반응 등으로 인해 물질이 산패하는 등 변성할 우려가 크기 때문이다.
또 다른 요소로는 기술적으로는 문제는 없으나 마케팅측면에서 계면활성제보다는 통상 크게 저렴하여 무복계면 물질의 효능에 문제가 없는 한 경제성이 있는 지방산을 채택하여 포함시키는 것도 좋은 방법 중 하나가 될 수 있다. 실제 대부분의 지방산은 계면활성제보다는 싼 것이 일반적이다.
무복계면물질로 인한 가장 큰 효과는 무엇보다도 극히 소량밖에 물에 용해되지 않아 여러가지 효과가 있어도 그 효과를 제한적으로 나타낼 수밖에 없었던 난용성물질을 심지어는 수십배에 이르기까지 녹여서 사용할 수 있다는 점을 들 수 있다. 물론 여기서 "녹여서"라는 표현은 용해의 경우나 리포좀의 형태나 무복계면물질의 경우를 모두 포괄하는 의미이다. 엄밀히 보면 무복계면물질의 경우 일반적인 녹인다는 개념과는 다르다는 점은 잘 알고 있다. 하지만 본 명세서에서는 편의상 다시 말하면 식품 또는 의약품 등에서 난용성물질을 사용시 재결정화가 거시적인 측면에서 보면 지극히 지연되었다는 측면을 의미(이후 본 명세서에서 사용하는 "녹여서"라는 개념은 달리 구분하여 설명하지 않는 한 이를 포함하는 상기의 개념으로 사용하도록 한다)하는 것으로 위 경우를 포괄하는 의미로 사용하고 있다고 보면 된다.
본 발명의 또 다른 획기적인 효과는 "난용성물질이 내재된 물질을 고체 혹은 고체분말로 만들어서 사용시점에 물에 유화형태로 녹여서 사용"한다는 점이다.
이는 액상으로 만들어지는 리포좀과는 고상이라는 측면에서 그 형태부터 다르지만 더 본질적인 측면은 사용자의 사용 측면에서 획기적으로 편리하게 되었다는 측면에서 효과의 현저성이 있다고 할 수 있다. 액상으로 녹여서 쓰는 물질을 사용하기 편리하도록 고상의 물질로 만들어 이를 물에 녹여 구현한다는 생각은 결과론적으로 보아 그럴 수 있다고 볼 수 있을지 모르나 초기 그러한 착상을 한다는 것은 참으로 힘든 일이라 생각된다.
도 1 리포좀의 일 실시예
도 2 리포좀의 다른 실시예
도 3 리포좀의 또 다른 실시예
도 4 1개 무복계면물질이 물속에서의 유화된 형태를 개념적으로 그려본 형태
도 5 배상혼합의 개념을 가진 혼합칼날구조체를 포함하는 인라인믹서의 실시예
도 6 실시예 B의 제조공정 모식도
도 7 천연세라마이드 3(비교예)와 본 발명의 실시예 19의 세라마이드 함유 조성물의DSC 그래프
도 8 천연 세라마이드 3의 경우(a), 상온에서 결정형태인 세라마이드가 액상으로 상전이하는 온도는 97.70℃임에 반하여, 본 발명의 실시예 20의 세라마이드 함유 조성물의 경우(b) 액상으로 상전이하는 온도는 52.08℃인바, 상전이 온도의 현저한 차이가 발생함을 확인할 수 있는 그래프
도 9 Y30은 순수 세라마이드를 현미경으로 본 사진이고, H30S 는 세라마이드를 본 발명에서 지정한 개념의 수첨레시틴을 혼합하여 본 발명에 기재된 방식으로 무수무복계면물질을 제조하여 이를 현미경으로 관찰한 사진으로 1000과 7000은 현미경으로 보는 배율을 의미
도 10 a 방법과 b방법으로 제조한 세라마이드 함유 조성물의 분산도를 나타내는 사진
도 11 혼합방법을 달리하여 제조된 물건의 직후 슬라이드글라스를 이용한 세라미이드 석출여부 실험 결과
100 난용성물질
200 계면활성제
201 계면활성제의 친수성 부분
202 계면활성제의 알킬체인 부분
301 지방산의 알킬체인 부분
302 지방산의 칼복실산 부분
무복계면물질의 개념은 수없이 많은 시행착오와 오랜 기간의 연구를 바탕으로 나타난 것이다. 이는 난용성물질이 물에 녹는 양을 획기적으로 증대시켜 난용성물질의 효용 가치를 종래기술과는 달리 현저히 향상시켰다고 할 수 있다. 이는 종전에는 전혀 없던 개념으로서 계면활성제의 종류를 특별하게 한정하고 특정의 제조방법을 최적화된 형태로 진행하며 계면활성제와 난용성물질의 배합비율 또한 적정한 수준으로 조정함으로써 이룰 수 있었던 발명으로 실제 최종 창작된 물질은 그 구조와 크기의 균질도면에서 종전에는 없었던 새로운 물질이 창작되었다고 할 수 있다.
본 발명의 물질을 개념적으로 그려보면 도 4와 같다.
물론 이는 하나의 순수 물질은 아니라 하더라도 다양한 난용성물질에 적용할 수 있는 일관되고 새로운 창작된 개념을 가진 물질이라 할 수 있다.
이러한 새로운 물질은 물에 본 발명만의 특별한 방법으로 유화된 상태를 말하는 것으로 5 가지 측면의 특징을 동시에 가지고 있을 것을 요구하고 있다.
첫째 특징은 사용되는 계면활성제의 종류가 반드시 두 개 이상의 다리를 가진 계면활성제 라야 한다는 것이다. 여기서 다리라는 의미는 계면활성제의 친수성 부분에 붙어있는 알킬체인을 말하는 것으로 그런 알킬체인이 2개 이상 존재해야한다는 것이다. 이는 종래기술인 리포좀과는 달리 본 발명의 물질이 가능한 정형화되지 않을 것을 요구한다는 점에서 중요한 기술적 요소이다.
계면활성제를 이루는 알킬체인이 한 가닥일 경우에는 난용성물질에 부착되는 부분이 알킬체인이므로 그 부착되는 형태가 비교적 단순하여 많은 수의 알킬체인이 비교적 유사한 형태로 난용성물질에 부착될 수밖에 없다. 따라서 당연히 정형화된 형태를 이루기 쉽다. 그러나 2개 이상의 알킬체인을 가질 경우 일반적으로 난용성물질과 알킬체인이 부착하는 방식의 경우의 수가 상대적으로 다양해질 수 있고 특히 알킬체인 중에 다양한 기능기들이 알킬체인 중에 붙어 있을 수도 있고 또한 탄소간의 결합각도도 다양해질 수 있으므로 그런 점들을 고려하면 훨씬 다양한 형태로 난용성물질과 결합할 가능성 있다.
물론 이는 가능성만을 이야기하는 것으로 일반적으로 동일한 유기물 혹은 무기물간의 결합은 정형화(본 발명에서는 결정화의 개념도 포함하여 말함)하려는 경향이 있으므로 단지 계면활성제의 알킬체인이 두 개 이상이라는 점만을 가지고 정형화되지 않은 물질을 만들 수 있다고 보기는 어렵다. 따라서 본 발명에서는 이러한 유기물 등의 정형화하려는 경향을 충분히 극복할 수 있는 새로운 혼합방법을 도입하고 있다. 그것은 아래에서 다시 설명하고자 한다.
최소의 조건으로 복수의 알킬체인을 가진 계면활성제를 요구하고 있지만 사용하기에 적합한 다른 조건들도 있다. 먼저 알킬체인의 길이가 길수록 보다 바람직한 것으로 분석되었다. 그리고 알킬체인 내 다른 형태의 작용기가 포함된 경우가 보다 바람직할 것으로 생각되나 그 작용기의 크기가 클 경우 전체 계면활성제의 크기를 지나치게 크게 하여 바람직하지 않는 측면이 있다. 그리고 복수의 알킬체인의 길이가 같지 않을 경우 더욱 바람직하다고 할 수 있다. 길이뿐만 아니라 구부러진 각도나 여러 가지 측면에서 두 개의 체인이 서로 달라 난용성물질에 서로 다른 형태로 다양하게 달라붙을 수 있으면 있을수록 더 바람직한 것으로 실험되었다.
결국 이러한 것들이 바람직한지 여부는 정형화되지 않는 형태를 만들기가 얼마나 좋은지가 판단의 기준이 되는 경향이 있고 아울러 물속에서 유화상태로 있으면서 재결정화가 되기 위한 움직임을 얼마나 서로 잘 방해할 수 있는지에 따라 결정된다고 추론하고 있다.
그러나 어쨌든 복수의 탄소수를 각 10개 남짓 가진 알킬체인을 가진 계면활성제이면 원칙적으로 사용할 수 있다고 실험되었다.
이를 위해 찾아낸 계면활성제 중 하나가 수첨된 레시틴이다. 수첨레시틴은 알킬체인의 수도 적당할 뿐 아니라 특히 두 알킬체인의 길이나 형상에서 상당한 차이를 보이고 있어서 원칙적으로 난용성물질에 정형화된 형태로 부착하는 것이 어렵다는 측면에서 적합한 물질 중의 하나라 할 수 있다.
둘째 특징은 계면활성제가 부착된 난용성물질의 크기, 무복계면물질의 크기에 관한 것이다. 바람직하기는 그 크기가 직경 기준 1~10 ㎛ 범위에 속하는 것이 좋고 좀 더 확대하여 생각한다고 해도 직경기준 최대 30㎛, 최소 0.5㎛ 를 생각할 수 있다. 이는 종래기술인 나노단위를 사용하는 리포좀과 대비해 보면 그 크기가 수십배에서 수백배에 이르는 크기로서 이를 통해 품고 있는 난용성물질 덩어리의 크기가 현저히 커져 난용성 물질의 활용도를 획기적으로 향상시킬 수 있었던 원인이 될 수 있었다고 보여 진다.
무복계면물질의 크기는 난용성물질을 녹이는 기능적 측면에서 대단히 중요하다. 왜냐하면 계면활성제의 소수성기가 품을 수 있는 난용성물질의 양을 결정하는 중요한 요소이기 때문이다. 리포좀의 경우도 소수성기 부근에 난용성물질이 완벽하게 용해되어 있다고 할 수 있을지 알 수 없지만, 무복계면물질의 경우 리포좀보다는 그 크기가 훨씬 크므로 적어도 개별 무복계면물질의 내부에 있는 난용성물질은 일정부분은 내부적으로 결정화가 되어 있을 수 있으나 다만 그 외부가 계면활성제로 싸여 있고 이로 인해 유화타입으로 물에 녹아 있는 형태를 취하고 있고 그 크기가 워낙 작아(리포좀에 비해서는 대단히 크지만) 비록 완벽하게 용해되어 있지는 않다고 해도 그 유화상태가 유지되는 한 인체(동물에 사용될 경우 동물의 몸)에 해로울 것이 없다는 인식에서 발명이 진행되었다고 할 수 있다.
물론 원칙적으로 무복계면물질의 경우에도 그 크기가 작으면 작을수록 재결정화가 지연된다고 볼 수 있다. 하지만 본 발명에서 문제가 없는 한 그 크기가 최대한 크게 해야 난용성물질의 사용 효율을 올릴 수 있다는 측면에서 핵심적인 발명의 요소로 도입한 "배상혼합의 개념을 가진 혼합칼날구조체를 포함하는 인라인믹서"를 사용하여 입경의 편차가 작으면서 평균 입경의 크기가 0.5㎛이상이라는 의미 있는 수치를 가진 무복계면물질을 만들었다. 일반적으로 평균적인 입경은 5㎛ 내외이다. 그러나 평균입경이 30㎛ 이상이 되면 안정성에 문제가 있을 수 있어 무복계면물질로 유지하는 것이 쉽지 않다는 최대 수치를 다각적인 실험과 고민을 통해 찾아내었다.
셋째 특징은 계면활성제가 부착된 난용성물질, 즉 무복계면물질의 크기의 균질도가 대단히 높고 이점이 중요하다는 것이다. 실질적으로 실험하여 나온 제품의 평균범위는 거의 직경 기준 ±30% 이내로서 어떤 경우에도 평균범위가 직경 기준 ±200% 를 초과해서는 안된다. 적정한 균질도를 확보하는 것이 재결정화를 지연시키는 중요요인으로 파악하고 있으며 균질도가 높을수록 재결정화가 지연되는 효과가 큰 것으로 분석되었다.
본 발명의 가장 놀라운 점 중 하나가 무복계면물질의 균질도이다. 수많은 실험을 통해 무복계면물질의 재결정 경향은 그 균질도가 높을수록 현저히 늦추어진다는 사실을 알게 되었다. 따라서 이후 너무도 많은 반복실험과 다양한 시도가 균질도를 높이는 방법을 찾는데 투입되었다. 물론 평균 입자크기도 적정하게 키워서 난용성물질의 녹는 양을 증대시키면서 이를 수행하는 일은 많은 예지력과 영감을 필요로 하였다. 그래서 찾아낸 것이 "배상혼합의 개념을 가진 혼합칼날구조체를 포함하는 인라인믹서"이다.
왜 균질도가 높으면 재결정화가 지연되는지에 대한 정확한 메카니즘은 아직 충분히 밝혀지지는 않았다. 다만 제타포텐셜이 일부 작용하고 있는 것이 아닌가 추정하고 있다.
제타포텐샬(Zeta potential)은 음(-)으로 대전된 입자 표면에 양(+)이온들이 높은 밀도로 부착되어 Stern layer를 이루게 되며 일정 층이 쌓이게 되면 diffuse layer의 단계를 지나 음이온과 양이온이 균형을 이루게 되는데 diffuse layer의 시작점과 음이온, 양이온이 균형을 이루는 점 사이의 전위차로 정의된다. 일반적으로 용액 내 입자간 double layer 반발력은 입자간 거리가 가까워짐에 따라 지수함수로 증가하며 Van der Waals 인력은 거리의 6승으로 증가한다. 따라서 입자간 거리가 가까워짐에 따라 double layer 반발력이 인력에 비해 강해지지만 입자간의 거리가 double layer의 크기보다 가까워지면 Van der Waals 인력이 지배적으로 작용하게 된다. 통상적으로 입자간의 거리가 1~4nm일때 최대 반발력이 나타나며 이 때의 에너지 크기를 Energy Barrier라 하며 Barrier의 크기가 클수록 입자는 안정해진다.
Figure pat00001
다시 말하면 다음과 같다. liquid system에 분산되어 있거나 부유되어 있는 미세하게 구분되는 파티클을 colloid라고 부른다. 이런 콜로이드는 수용액내의 매질에 존재시 전기적인 Charge를 띄게 된다. 이러한 Charge의 대부분은 수용액으로 부터 선택적인 이온흡착에서의 결과이다.
이런 제타포텐셜(Zeta-Potential)은 액체 상에 존재하고 있는 표면의 거동과 표면 상호간작용을 이해하는데 편리한 개념을 제공한다. 용액 중에 분산되어 있는 입자는 입자표면의 표면극성기의 해리와 이온의 흡착에 의하여 전기적으로 음극 또는 양극으로 대전하고 있다.
따라서 입자 주변에는 계면전하를 중화하기 위하여 과잉으로 존재하는 반대부호를 갖는 이온과 소량의 동부호를 갖는 이온이 확산적으로 분포하고 있으며, 계면으로부터 전기적 포텐셜을 보이며 완만한 포텐셜 구배를 가지고 서서히 감소하게 된다.
넷째 특징은 본 발명에 의한 물질은 종래기술이 리포좀과는 달리 최대한 정형화하지 않을 것을 요구하고 있다. 이 또한 재결정화의 속도에 크게 기여하는 것으로 무정형의 정도가 높을수록 재결정화의 속도가 지연되는 것으로 분석되었다. 물론 세상에 완전한 무정형은 없을지 모른다. 그런 점에서 본 발명의 물질이 완전한 무정형이라 할 수는 없을지 모르지만 무정형을 지향하고 있다는 점에서 본 발명의 물질을 명세서 내에서 설명할 때 "무정형"이라는 용어를 사용하고 있다. 특히 무정형을 지향하는 점은 사용되는 계면활성제의 종류와 양, 그리고 계면활성제와 난용성물질을 믹싱하는 방법과 밀접한 관계를 가지고 있다.
수많은 실험을 통해 난용성물질 덩어리의 표면에 계면활성제가 붙어 있되, 최대한 무질서하게 붙어 있어서 정형화되지 않아야 재결정화가 지연된다는 사실을 알게 되었다. 그 메카니즘을 정확히 알 수는 없으나 무정형의 결합 자체가 어떤 방향성을 가진 결정화하려는 움직임을 강하게 방해하는 것이 아닌가 추정하고 있다. 그리고 이런 무정형성이 강한 결합은 일반적으로는 잘 나타나지 않는 것으로 이 또한 본 발명의 오랜 시행착오 끝에 찾아낸 "배상혼합의 개념을 가진 혼합칼날구조체를 포함하는 인라인믹서"에 의한 믹싱방법이 크게 기여하고 있는 것으로 추론하고 있다. 물론 두 개 이상의 알킬체인을 가진 계면활성제를 사용하고 있는 점도 이와 중요한 관계가 있는 것으로 판단된다.
다섯째 특징은 상기의 무복계면물질은 물에 용해시 녹이는 매개체로서 계면활성제를 사용하다는 점에서 유화타입의 일종이라 할 수 있다는 점이다. 그러나 종래 알려진 유화타입과는 전혀 다른 결합구조를 가지고 있다는 측면에서 종래의 알려진 결합구조를 가진 유화상태의 물질과는 구분하기 위해 본 발명의 무정형성 유화타입으로 녹아 있는 그 물질을 무복계면물질이라고 지칭한 것이다.
위 다섯 가지의 특징은 필수적인 특징이라 할 수 있다. 하지만 이에 더하여 부가적인 구성요소이기는 하지만 최종제품에 상승적 효과를 나타내는 요소가 있다. 이는 반드시 필요하지는 않을 지라도 경제적인 측면이나 효과측면에서 상승적 작용을 하게 한다는 측면에서 중요하다고 할 수 있다. 그것은 바로 무수무복계면물질을 만드는 구성요소로서 "직쇄 체인을 가진 지방산"을 추가하는 것이다. 현재 주로 사용되는 지방산은 스테아린산, 팔미틴산, 미리스틴산 및 라우릴산 등이다. 바람직하기로는 사용되는 지방산은 이중결합이 없을 것이 요구된다. 왜냐하면 이중결합이 존재하면 반응 등으로 인해 물질이 산패하는 등 변성할 우려가 크기 때문이다.
또 다른 요소로는 기술적으로는 문제는 없으나 마케팅측면에서 계면활성제보다는 통상 크게 저렴하여 무복계면 물질의 효능에 문제가 없는 한 경제성이 있는 지방산을 채택하여 포함시키는 것도 좋은 방법 중 하나가 될 수 있다. 실제 대부분의 지방산은 계면활성제보다는 싼 것이 일반적이다.
이러한 지방산을 사용하는 이유는 여러 가지로 설명할 수 있다.
첫째가 무수무복계면물질을 만들 때 보다 경도가 높은 제품을 만들어 취급과 분말화가 용이하도록 할 수 있기 때문이다.
상기 계면활성제와 난용성물질로 무수무복계면물질를 만들 경우 고형화가 쉽게 되는 경우도 있지만 너무 물러서 고형화가 어려운 경우도 많다. 이 경우 다각적인 방법을 사용하면 이를 해결할 수 있지만 비용면이나 공정면에서 어려움이 있는 경우가 많다. 이 경우 상기 지방산을 처음부터 넣어서 무수무복계면물질을 제조할 경우 쉽게 적정한 경도를 확보할 수 있고 따라서 분말로 쉽게 만들 수 있게 된다.
둘째 지방산은 용융상태에서 난용성물질을 잘 녹이므로 이를 계면활성제와 섞은 상태에 난용성물질을 투입할 경우 난용성물질의 분산도와 균질도를 높이는데 도움이 되는 것으로 추정하고 있다.
이는 본 발명의 본질적인 효과와도 중요한 관계가 있다. 이러한 현상은 향후 물에 녹아 무복계면물질을 형성할 경우 대부분 상기의 지방산은 계면활성제와 난용성물질 사이에 존재하면서 알킬 쪽은 계면활성제의 알킬체인과 엉겨 난용성물질 쪽으로 붙는 경향이 강하고 -COOH 기는 물쪽 방향으로 위치를 하는 경향이 강할 것으로 판단하고 있다. 따라서 지방산의 알킬체인은 직쇄 형태를 갖추어야 하고 그 체인의 길이 또한 계면활성제의 알킬체인의 길이와 비슷하거나 조금 짧은 것이 바람직한 것으로 실험되고 있다.
이는 지방산의 알킬체인의 길이가 너무 짧으면 엉김의 역할이 부족하고 너무 길면 계면활성제 바깥으로까지 지방산의 알킬체인이 삐져 나올 가능성 존재하기 때문으로 추정하고 있다.
이는 -OH 등 극성을 가진 혼합보조제와는 구별된다. 왜냐하면 혼합보조제는 무복계면물질을 형성시 대부분 물에 녹아서 무복계면물질 내에는 거의 존재하지 않는다. 하지만 지방산은 대부분 무복계면물질과 결합하여 실질적으로 무복계면물질의 구성요소의 하나로 역할을 한다는 점에서 차이가 있다.
이렇게 지방산이 난용성물질에 붙어있는 계면활성제의 알킬체인과 불규칙적으로 엉겨 계면활성제가 정형화 하는 것을 방해함으로써 난용성물질끼리 부딪칠 확률을 현저히 낮추게 된다. 이는 지방산이 무복계면물질이 추구하는 재결정화의 확률을 저하시키는 역할에 상승적 역할을 하는 측면이라 할 수 있다.
통상적으로 사용량은 난용성물질보다는 많이 쓰는 경향이 있는데 대체로 난용성 물질의 2 - 10배 정도이다.
결론적으로 특히 지방산을 사용해야하는 경우라 하면 다음과 같이 정리할 수 있다.
첫째 난용성물질의 용해도가 극도로 낮은 경우는 거의 반드시 사용하여야 할 것으로 판단하고 있다.
둘째 사용하지 않을 경우 무수무복계면물질의 경도가 낮아 고형화에 상당한 어려움이 있을 경우 지방산의 사용은 밀도를 높여 경도를 향상하기 위해 거의 필수적이라 할 수 있다.
셋째 난용성 물질의 사용량을 조절해야할 경우 지방산을 부형제의 개념으로 사용할 필요도 있다.
위에서 언급한 본 발명의 발명 물질과 관련하여 좀 더 구체적으로 살펴 보기로 한다.
결과적으로 무복계면물질은 난용성물질 단위당 소요되는 계면활성제 양을 종래의 리포좀형태와 비교시 1/10~1/30를 사용하여 녹이는 것이 가능하다는 결론에 이르게 된다. 종래의 리포좀의 경우 1%의 난용성 물질을 수용화 하기위해 5~10%의 계면활성제가 사용되나, 본 발명에 의한 무복계면물질의 경우는 1% 난용성 물질에 비해 계면활성제를 바람직하게는 0.2~1.0%만 사용하여도 물에 쉽게 수용화되고 많이 사용하는 경우에도 2배 수준을 넘지 않는 특징을 지님 따라서 난용성물질 단위당 소요되는 계면활성제양을 종래의 리포좀 형태와 비교시 1/10~1/30를 사용하여 용해가 가능하게 되었다.
그러나 계면활성제를 과량 사용하면 난용성물질을 녹일 수 없다는 것은 아니다. 다만 지나치게 과량 사용하면 계면활성제의 사용량에 비해 난용성물질의 용해된 양의 비율이 낮아져 효율이 현저히 떨어지므로 그렇게 하는 것 자체가 의미가 없게 된다.
또 한가지 본 발명이 가지는 획기적인 효과는 처음부터 수용의 형태로 제품을 생산하는 리포좀과는 달리 분말 등의 고체의 무복계면물질을 포함하는 제품으로 생산하여 이를 사용시 물에 무복계면물질이 유화된 형태로 녹여 사용하는 방식이 가능함으로써 사용이 대단히 편리해 졌다는 점이다.
다시 말하면 제조 초기부터 물을 넣으면서(일부 용매와 같은 것이 초기 들어가기도 하나 이는 믹서에 돌리기 위한 점도를 낮추기 위한 것으로서 궁극적으로 고상으로 만들고 이를 분말 상으로 제품화 한다는 측면에서 본 발명에서 말하는 녹인다는 개념과는 다름) 녹인다는 개념을 도입할 경우 원래 난용성물질(물에 대하여 난용성물질임을 의미)이어서 상당한 제조의 어려움에 봉착하게 된다. 이점에서 리포좀과 현저한 차이가 있다.
결과적으로 만들어지는 물건이 통상은 고체분말 형태로 최종 사용 형태는 물 등의 용매에 녹여서 사용하게 되는데 "무복계면물질"은 용매에 녹아 있는 상태의 물질을 의미한다.
따라서 물과 같은 용매를 더하여 무복계면물질이 되는 상태의 고체 물질의 이름이 필요한데, 본 발명에서는 이를 "무수무복계면물질"이라 하고자 한다. 물론 이는 분말화되어 있는 경우도 있고 분말화되어 있지 아니한 것까지 포함한다.
이런 점에서 리포좀과는 현저한 차이가 있다. 리포좀은 용매에 녹아있는 액상으로 제조되며 사용시 그대로 혹은 희석하여 사용한다. 따라서 난용성물질을 분말형태로 사용의 편의성을 향상시킨 제품은 처음으로 생각된다.
계면활성제가 붙은 하나의 난용성물질의 크기, 즉 무복계면물질의 크기는 0.5 ~ 30㎛로서 리포좀 형태보다 약 100배 이상의 차이가 난다. 리포좀의 경우 평균 입자 크기는 45 ~ 200 nm의 경우가 대부분이며, 본 발명에 의한 무복계면물질의 경우는 입자의 평균 크기가 0.5~30 ㎛이다. 그리고 이는 나노크기로 인한 신체상의 유해 가능성도 언급되고 있으므로 무복계면물질은 리포좀 상태보다는 유리하다는 지적도 있다.
무복계면물질에는 사용되는 계면활성제의 양이 극히 적으므로 각각의 크기가 균질하지 않으면 제타포텐샬의 차이로 인한 큰 크기의 난용성물질로 작은 크기의 난용성물질이 합쳐져서 재결정화가 일어날 가능성이 존재한다. 따라서 제타포텐샬의 차이가 크지 않고 인력과 척력이 합쳐지지 않을 정도로 균형을 유지할 수 있는 일정한 크기의 균질도를 확보할 수 있는 믹싱방법의 도입이 필요하였다.
이도 종래 기술과는 상당한 차이를 보인다. 리포좀의 경우 난용성물질 상호간 전혀 만나지 못하게 함으로서 재결정화가 근본적으로 차단되는 개념을 도입하고 있다고 할 수 있다. 하지만 무복계면물질의 경우는 상온에서 고체인 난용성물질 간 만날 수는 있으나 난용성물질에 불규칙하게 접착된 계면활성제의 알킬기들에 의해 난용성물질의 규칙적인 이동을 불가능하게 하여 재결정을 막는 방식을 채택하고 있다고 이론적으로 설명하고 있다.
리포좀은 상태가 워낙 안정하여 크기의 차이로 인한 제타포텐샬의 차이가 있다고 해도 그로 인한 재결정화의 가능성은 거의 없다고 할 수 있으므로 마이크로풀다이져에 투입 전 동 기계에 적용이 가능할 정도의 용액상태로만 유지되면 족하므로 대체로 호모믹서를 사용한다.
이하 무수무복계면물질을 생산하는 방법에 대하여 살펴본다.
본 발명에서 무수무복계면물질을 만들기 위해서는 난용성 물질과 계면활성제의 비율이 중요하다. 중량비 기준으로 일반적으로 난용성 물질의 양보다는 계면활성제의 양을 적게 쓰는 것이 바람직하다. 또한 너무 적게 사용하는 것도 문제가 있으므로 바람직하게는 난용성 물질의 양 대비 계면활성제의 양을 20 ~ 80중량% 사용하는 것이 좋다. 그러나 경우에 따라서는 10중량% 수준이나 200중량%를 사용하는 경우도 있다.
물론 이에 더하여 지방산을 넣을 수 있다. 지방산은 계면활성제에 비해 그 크기가 작아서 계면활성제의 친유성 부분과 얽혀서 난용성물질 붙어 계면활성제의 난용성물질과의 접착력을 보조적으로 향상시킬 수 있는 것으로 이해되고 있다.
또한 믹서의 원활한 작용을 위하여 점도를 조절할 수 있는 각종 유기용제를 넣은 수 있는데 이를 혼합보조제라고 하고 통상 극성을 가진 특히 -OH기를 가진 유기용매로 채택하는 경우가 많다. 이는 믹싱을 원활하게 하기 위해 당업자간 상식을 바탕으로 일반적으로 채택할 수 있는 것이다.
이를 믹서를 통해 혼합하게 되는데 배상혼합의 개념을 가진 혼합칼날구조체를 포함하는 인라인믹서를 포함하는 믹서를 사용하여야 한다. 물론 앞으로 많은 기계가 나올 것이고 실질적으로 본 발명이 추구하는 무복계면물질을 더 용이하게 만들 수 있는 기계가 등장할 수 있는 가능성은 얼마든지 있다. 다만 현재까지 가장 효율적으로 본 발명이 추구하는 물질을 만드는 데는 상기 혼합칼날구조체가 필수적인 것으로 보여지고 이를 사용하지 아니한 많은 경우를 실험해 보았으나 초기 유화형태가 유지되는 듯해도 궁극적으로 우리가 추구하는 무복계면물질을 만들 수 없었었다.
배상혼합의 뜻은 "통과하는 액체를 계속하여 방향을 바꾸어가면서 2n, 3n, 4n, 5n 등 혹은 그 혼합의 형태로 짤라서 미세화 균질화할 수 있도록 도면 5와 같이 정해진 간격에 10개 이하의 칼날, 바람직하기는 4개 이하의 칼날이 통과 공간을 나누면서 반복적으로 방향을 바꾸어 기 고정된 형태로 내부에 배치된 관로부분을 통과함으로써 각 칼날의 단위를 지날 때마다 무수히 용액이 개념적으로 짤라지는 것과 같은 혼합을 의미한다. 여기서 반복적으로 방향을 바꾸는 칼날을 "단위칼날"이라 칭한다. 따라서 상기 혼합칼날구조체는 단위칼날의 조합체로 볼 수 있다.
본 발명에서는 이런 배상혼합이 가능한 믹서를 "배상혼합용믹서"라고 정의하고자 한다. 물론 배상혼합용믹서는 그 믹서의 어느 부분에서라도 상기 배상혼합이 가능한 구조를 포함하고 있기만 하면 되는 것이지 모든 관로가 배상혼합 구조를 가질 필요는 없다.
본 발명을 구현하기 위해 배상혼합은 필수적이고, 필요에 따라서는 얼마든지 다른 혼합방법도 병행하여 사용할 수 있다.
배상혼합을 시키는 시간의 경우도 사용하는 배상혼합용믹서가 다를 수 있으나 상기 무복계면물질이 되기 위해 갖추어야 할 다섯가지 조건을 기재해 놓고 그 입자의 크기와 균질도도 기재해 놓았으므로 목적물이 그렇게 될 때까지 필요한 만큼 반복하여 배상혼합을 하면 될 것이다.
그러나 미세균질화 시간을 최대 1시간 이내로 수행하는 것이 바람직하다. 왜냐하면 모두가 변성이 일어날 수 있는 유기물질이므로 배상혼합용믹서를 적절히 설계하여 시간을 적어도 1시간 이내로 적절히 조정하는 것이 필요하고 특히 바람직하기는 30분 이내가 좋다.
물론 투입시 온도를 높여 액체화하여 작업을 해야 한다. 그 온도는 난용성물질의 용융점과 같이 투입되는 물질의 종류에 따라 적절히 조정하게 된다.
최종적으로 제품이 만들어지면 식혀서 고체화하고 갈아서 미세 분말화하는 것이 일반적이다.
배상혼합의 도입이 반드시 필요하다는 사실을 확인하기 위해 아래의 실험을 실시하였다.
아래 실시예 1의 조성을 이용하여 배상혼합과정이 포함되지 않은 a의 방법과 배상혼합과정이 포함된 b의 방법으로 제조된 세라마이드 함유 조성물의 균질도 및 분산성을 평가하였다.
[a 방법] : 세라마이드 3, 수화레시틴 PC(phopatidil colin), 디프로필렌글라이콜, 글리세릴스테아레이트, 스테아린산을 구입하여 사용하였다. 하기 실시예 4 조성의 함량으로 진공유화탱크를 사용하여 세라마이드 3를 제외한 수화레시틴, 디프로필렌글라이콜, 글리세릴스테아레이트, 스테아린산을 먼저 75℃에서 Homogenizer Mixer를 이용하여 3000rpm으로 10분간 교반하여 완전히 용해시킨 후, 세라마이드를 후첨하여 3000rpm으로 또 다시 10분간 균질하게 교반하여 공정을 마쳤다. 이런 방법으로 제조된 세라마이드 함유 조성물의 분산도의 하기 사진 a를 나타낸 것이다.
[b 방법] : 세라마이드 3, 수화레시틴 PC, 디프로필렌글라이콜, 글리세릴스테아레이트), 스테아린산을 구입하여 사용하였다. 상기 실시예 1 조성의 함량으로 진공유화탱크를 사용하여 세라마이드 3를 제외한 수화레시틴, 디프로필렌글라이콜, 글리세릴스테아레이트, 스테아린산과 세라마이드를 첨가하여 일반믹서로 3000rpm으로 또 다시 10분간 균질하게 교반하여 공정을 마쳤다. 이렇게 나온 결과물을 혼합칼날구조체를 포함하는 인라인믹서에 세 번 통과시켜 공정을 마쳤다. 이런 방법으로 제조된 세라마이드 함유 조성물의 분산도 하기 사진 b를 나타낸 것이다.
시험 1: 세라마이드 용해성 평가(a 방법 및 b 방법)
실시예 1의 조성을 이용하여 각각 a 방법 및 b 의 방법, b의 방법으로 제조된 세라마이드 함유 조성물의 세라마이드 용해성을 평가하였다.
도 2의 하기 (a)는 a의 방법(진공 유화 탱크 이용)으로 제조된 세라마이드 함유 조성물 0.2g을 슬라이드글라스에 펴 바름으로써 석출 여부를 촬영한 것이고, 하기 (b)는 b의 방법(In-Line Column Mixer 이용)으로 제조된 세라마이드 함유 조성물 0.2g을 상기와 동일한 방법으로 석출 여부를 촬영한 것이다.
도 11에 나타난 바와 같이, 용해 직후 a의 방법과 b의 방법 모두 세라마이드의 석출이 관찰되지 않았는바 용해도에 유의미한 차이는 없었고, 모두 용해도가 우수한 것처럼 판단할 수 있었다. 이 시험을 통해서는 단순한 무복계면물질에 함유된 여러 원료들이 고르게 용해되었는지를 평가하기 때문에 Homogenizer와 배상혼합믹서를 이용하여 하였을 시의 차이점은 분명하게 구분되지는 않았다.
다만, 상기 분산도를 나타내는 도 10에서 알 수 있는 바와 같이 (a)는 a의 방법으로 제조된 세라마이드 함유 조성물의 분산도를 나타낸 것이고, (b)는 b의 방법으로 제조된 세라마이드 함유 조성물의 분산도를 나타낸 것으로서, a의 방법으로 제조된 세라마이드 함유 조성물의 평균 입자크기는 2um였고, b의 방법으로 제조된 세라마이드 함유 조성물의 평균 입자크기는 1um였는 바, 균질도, 분산성의 측면에서 볼 때, 실시예 B의 방법으로 제조된 것이 균질도 및 분산성이 우수함을 알 수 있었다.
시험 2 : 경시변화에 따른 장기안정성 측정
a의 방법으로 제조된 결과물을 수화한 후, 장기 안정성을 확인하기 위해 4, 20, 38, 50℃ 항온조에 콜로이드 안정성을 확인한 결과, 38, 50℃에서 15일 경과할 시기에 수면에 미세한 분말이 뜨는 것이 확인되었다. 이것은 경시변화에 따른 장기안정성에 심각한 문제가 있다고 할 수 있는 것으로 결론적으로 무복계면물질이 형성되지 않았다고 할 수 있다.
이에 반해, 배상혼합믹서를 사용한 b의 방법으로 제조된 결과물을 수화할 시에는 4, 20, 38, 50℃의 항온조에서 60일이 경과하여도 안정한 결과를 얻었다. 배상혼합과정을 가지는 것은 무복계면물질 제조에 필요한 요소임을 알 수 있다.
그 이외에 하기 실시예 1의 조성의 함량으로 Agitator만으로 교반을 하였을 경우의 결과물은 수상에 분산되어지기 어려워 그 분산도를 측정할 수가 없었다.
아래 모든 실시예는 모두 배상혼합방법을 채택하여 실시해 본 경우들이다.
[실시예 1, 2, 3]
본 실시예는 첫째 난용성물질과 계면활성제만으로 무복계면물질이 구성될 수 있는 것인지를 확인하고, 둘째 본 발명에서 가장 필수 요소라고 할 수 있는 난용성 물질과 두 가닥 이상의 알킬 체인을 갖는 계면활성제 그리고 혼합보조제의 상관관계를 실험하기 위해 이루어 졌다.
여기서 혼합보조제라 함은 일반적으로 난용성물질과 계면활성제가 고체인 경우가 많으므로 배상혼합을 하려면 용액상태가 되어야 하므로 이를 위해 액상의 물질을 넣어 적정점도의 혼합물을 만들게 된다. 이러한 용액은 열을 가할 경우 열을 난용성물질과 계면활성제에 골고루 전달하여 만일 이런 용액으로 혼합하지 않았을 경우 타버리는 문제점을 해결하게도 해준다.
이와 같은 상기의 액상의 물질을 본 발명에서는 "혼합보조제"라 한다.
다시 말하면 본 실험의 중요한 목적의 하나는 혼합보조제의 역할을 규정하는 것이다. 본 발명의 엄밀한 취지는 난용성 물질의 표면에 무정형하게 계면활성제가 흡착되어 난용성물질의 주기성을 방해 하는것이 가장핵심인데, 왜 굳이 액상의 혼합보조제(폴리올, 에탄올, 정제수 등) 쓰야만 하는 것인가를 규명하고자 하였다. 그 이유는 명확하다, 만약에 상기의 액상 용매 물질을 쓰지 않을 경우 난용성물질과 계면활성제용융을 위해 가온 할 경우 상기 난용성 물질과 계면활성제가 고유의 융점에 이르기 전에 타버리는 증상이 발생하였다. 따라서 두 가지 물질에 온도를 골고루 전달하기 위한 방법으로 액상인 매질의 필요성이 강하게 요구되었다, 따라서 액상의 혼합보조제를 사용하여 본 발명의 완성도를 높였으며 시험예 5는 용매의 종류에 따른 실험 방법은 하기표 1에 따라 실시하였다.
성분 실시예 1
(중량%)		 실시예 2
(중량%)		 실시예 3
(중량%)
세라마이드 3 40 40 40
수화레시틴 (PC 75%) 20 20 20
정제수 40 - -
디프로필렌글라이콜 - 40 -
에탄올 - - 40
10% 수용액 수분함량 98.9% 93.7% 96.9%
또한 용매를 따로 수거 할 수 있는지를 알기 위해 표에 실시예 2, 실시예 3을 정제수에 10% 분산하여 칼피셔(수분정량장치)를 이용하여 수분함량을 확인하였다. 이를 통해 완성된 최종물질의 동결 건조 및 분말화를 통해 더욱 화장품 원료 혹은 의약품 원료로서의 사용 편의성를 높일 수 있는 가능성를 확인 하는 작업이였다.
상기 표에 따른 시험 결과 상기 배상혼합과정이 포함된 b의 방법으로 제조된 세라마이드 함유 조성물인 실시예 1을 포함하여 모두, 수용화가 가능한 것으로 판명되었으며 정제수, 디프로필렌글라이콜, 에탄올이 함유된 실시예 1, 2, 3을 10%농도로 물에 분산한 다음 원심분리기를 이용하여 10000rpm에서 15분간 원심분리후 맑은 상등액을 취해 수분 정량을 해본 결과 수분의 함량이 상기표와 같이 측정되었다. 이 실험을 통해 알 수 있듯이 용매는 쉽게 물에 빠져나와 단순히 난용성 물질을 혼합하여 배상혼합을 할 수 있도록 하는 혼합보조제로서의 역할을 한 것으로 추론된다.
본 상기 실시예들을 통해 무복계면물질의 최소 필수구성요소는 난용성 물질과 앞에서 언급한 특징적인 계면활성제만으로 충분한 것을 알 수 있다. 물론 추가적인 물질들이 당업자의 선택에 따라 다양하게 여러 가지를 보완하기 위해 들어갈 수 있기는 하나 본 발명의 근본적인 창작된 아이디어는 앞서 계속 언급되는 바와 같이 "무복계면물질"임을 알 수 있다.
[실시예 4 ~ 실시예 9]
본 실시예는 다양한 난용성물질과 다양한 계면활성제로 실시한 내용을 정리한 것이다.
아래 표에서 세라마이드 3, N-아세틸피토스핑고신, 우루솔릭에시드 및 UDCA는 난용성물질들이다.
PEG-150 Stearate 는 계면활성제로서 알킬체인이 하나이다. 반면 수화레시틴 (PC 75%)과 PEG―30(Dipolyhydroxystearate)는 알킬체인이 2개인 계면활성제이다. 디프로필렌글리콜과 글리세릴스테아레이트는 혼합보조제 등이고 스테아린산은 지방산이다.
아래 실시예 중 무복계면물질을 실시예 8를 제외하고는 모두 만들 수 있었다. 실시예 8은 한가닥의 친수기와 친유기를 가진 계면활성제를 사용한 예이며, 이 경우는 무복계면물질을 만드는데 실패하였다.
Figure pat00002
Figure pat00003
상기 실시예 10~12은 고급지방산의 탄소수 차이에 따른 세라마이드 3의 수용화 가능 여부를 평가하였다. 상기 실시예 10, 11, 12에서 모두 성공하였다. 이 중에서도 실시예 12가 안정성 측면에서 가장 나은 결과를 보였다.
[실시예 13 ~ 실시예16]
세라마이드 함량을 30중량%로 고정하고, 계면활성제와 용제의 함량을 조절하여 상기 [표 2]에 나타낸 조성으로 실시예 13 내지 실시예 16의 세라마이드 함유 조성물을제조하고, 각각의 조성물 시료 10중량%를 90중량%의 정제수가 든 둥근 플라스크에 담고 밀봉한 후 70℃에서 30분간 자석 교반기를 이용하여 분산시킨 후, 100㎖ 메스실린더를 이용하여 수용화도(세라마이드의 불림(팽창) 정도)를 평가하였다.
그 결과는 하기의 [표 3]로 나타내었다.
성분 실시예 13
중량 %		 실시예 14
중량 %		 실시예 15
중량 %		 실시예 16
중량 %
세라마이드 3 30 좌동 좌동 좌동
수화레시틴
(PC 75%)		 20 - - -
수화레시틴
(PC 80%)		 - 20 - -
수화레시틴
(PC 50%)		 - - 20 -
디프로필렌글라이콜 30 좌동 좌동 50
글리세릴스테아레이트 10 좌동 좌동 좌동
스테아린산 10 좌동 좌동 좌동
분류 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
두께(cm) 3.2 3.1 2.1 2.6
평가결과, 레시틴의 인지질(PC) 함량에 따라 수용화 정도가 다르다는 사실을 알 수 있었다. 그러나 인지질의 함량이75%, 80%인 경우에는 반복적인 실험을 통해서도그 수용화도의 차이가 크지 않았는바, 통상적으로 수화레시틴에서 인지질의 함량이 75% 이상이면 무난하게 제품에 적용할 수 있을 것으로 평가할 수 있었다.
[실시예 17~18]
본 발명의 세라마이드 함유 조성물을 하기 표 4의 조성과 같이 제조하고, 상전이 온도를 측정하기 위하여 DSC 그래프를분석하였다. 대비를 위하여 천연 세라마이드 3를 비교예로 하였다.
성분 실시예 17
(중량%)		 실시예 28
(중량%)
세라마이드 3 40 30
수화레시틴 (PC 75%) 20 20
수화레시틴 (PC 80%) - 10
디프로필렌글라이콜 20 20
글리세릴스테아레이트 10 10
스테아린산 10 10
먼저, 천연세라마이드 3(비교예)와 본 발명의 실시예 17의 세라마이드 함유 조성물의DSC 그래프는 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 천연 세라마이드 3의 경우 (a), 상온에서 결정형태인 세라마이드가 액상으로 상전이하는 온도는 97.70℃임에 반하여, 본 발명의 실시예 19의 세라마이드 함유 조성물(b)의 경우 액상으로 상전이하는 온도는 45.54℃인 바, 상전이 온도의 현저한 차이가 발생함을 확인할 수 있었다.
도 8에서도 마찬가지로, 천연 세라마이드 3의 경우(a), 상온에서 결정형태인 세라마이드가 액상으로 상전이하는 온도는 97.70℃임에 반하여, 본 발명의 실시예 20의 세라마이드 함유 조성물의 경우(b) 액상으로 상전이하는 온도는 52.08℃인바, 상전이 온도의 현저한 차이가 발생함을 확인할 수 있었다.
즉, 일반적으로 세라마이드 함유 조성물의 제조 공정에서 천연 세라마이드 3의 용해성을 높이기 위하여 공정 온도는 약 80℃ 전후로 유지되는데, 천연 세라마이드 3는 상기 공정 온도보다 상전이 온도가 높으므로 결정으로 석출되기 쉬운 반면, 본 발명의 실시예에 의한 세라마이드 함유 조성물의경우 상전이 온도가 현저히 낮아지므로 용해성이매우 우수해진다는 사실을 알 수 있었다.
도 9의 첫 번째 그림은 대표적 난용성 물질인 세라마이드를 SEM을 찍은 사진으로 7000배, 1000배율로 촬영한 것이다. 파란색 글씨가 세라마이드 자체인데, 보이는 것처럼 매우 규칙적인 배열을 하여 물에 분산되지 않으며 일순간 물리적인 힘에 의해 분산된다 하더라도 바로 재결정이 일어는 상태가 된다. 그러나 실시예 20의 결과물을 전자현미경으로 촬영한 도9의 H30S×7000을 살펴보면 무정형 상태로 모양이 바뀌게 되면 수분산이 매우 용이 해지며, 결정화에 따른 규칙적 배열이 없어 장시간(실온에서 3년이상) 수분산된 상태를 유지 하게 된다는 것을 알 수 있다.
[실시예 19~35]
상기 실시예들은 통해 무복계면물질을 만드는 과정에서 종전과는 달리 난용성 물질이 획기적으로 많은 양을 녹일 수 있었고, 또한 무수무복계면물질을 만들어 사용상의 편의성을 현저히 증진시킬 수 있었다. 이런 현상들이 난용성 물질에서 일반적으로 적용될 수 있다는 점을 좀더 확실히 하기 위해 그 이후 많은 실험이 이루어졌고 그 결과 본 발명이 다른 난용성 물질에서도 동일하게 적용됨을 알 수 있었다.
[실시예 19]
UDCA(Ursodoxycholic acid)
UDCA의 용매로는 프로필렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다.
UDCA와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 6.25:88.75:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00004
이 중 프로필렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도를 살펴보면 다음과 같다.
Figure pat00005
[실시예 20]
Cyclosporin A
Cyclosporin A의 용매로는 프로필렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Cyclosporin A와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 0.05:99.45:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00006
프로필렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00007
[실시예 21]
Dercusin
Dercusin의 용매로는 프로필렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Dercusin와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 16.875:78.125:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00008
프로필렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00009
[실시예 22]
Latanoprost
Latanoprost의 용매로는 프로필렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Latanoprost와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 0.005:94.995:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00010
프로필렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00011
[실시예 23]
Travoprost
Travoprost의 용매로는 프로필렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Travoprost와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 0.004:94.996:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00012
프로필렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00013
[실시예 24]
Docetaxel
Docetaxel의 용매로는 디에틸렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Docetaxel와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 4.268:90.732:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00014
디에틸렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00015
[실시예 25]
Bimatoprost
Bimatoprost의 용매로는 프로필렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Bimatoprost와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 0.003:94.997:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00016
프로필렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00017
[실시예 26]
Amphotericin B
Amphotericin B의 용매로는 디에틸렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Amphotericin B와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 14.062:80.938:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00018
디에틸렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00019
[실시예 27]
Itraconazole
Itraconazole의 용매로는 벤질알코올을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다.
Itraconazole와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 25:70:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00020
벤질알코올에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00021
[실시예 28]
Isoflavone
Isoflavone의 용매로는 디에틸렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Isoflavone와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 16.875:78.125:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00022
디에틸렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00023
[실시예 29]
Meloxicam
Meloxicam의 용매로는 에톡시디글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Meloxicam와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 3.75:91.25:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00024
에톡시디글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00025
[실시예 30]
Ibandronate
Ibandronate의 용매로는 이소스테아릭산을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Ibandronate와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 42.188:56.812:1로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00026
이소스테아릭산에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00027
[실시예 31]
Celecoxib
Celecoxib의 용매로는 에탄올을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Celecoxib와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 50:49:1로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00028
에탄올에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00029
[실시예 32]
Ginsenoside Rg1
Ginsenoside Rg1의 용매로는 프로필렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Ginsenoside Rg1와 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 1:94:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00030
프로필렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00031
[실시예 33]
Amlodipine
Amlodipine의 용매로는 프로필렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Amlodipine과 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 3.125:91.875:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00032
프로필렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00033
[실시예 34]
Tacrolimus
Tacrolimus의 용매로는 프로필렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Tacrolimus과 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 1.25:93.75:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00034
프로필렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00035
[실시예 35]
Paclitaxel
Paclitaxel의 용매로는 프로필렌글라이콜을 선택하여 사용하였다. 여기에 계면활성제로 불포화레시틴 (PC75%)과 불포화레시틴(PC95%) 두 가지 경우를 사용하였다. Paclitaxel과 용매 및 불포화레시틴의 비율은 중량% 기준 0.6:94.4:5로 하였다.
이와 같이 하고는 상기 상세한 설명에 기재된 무복계면물질 제조방법을 적용하였다.
두 가지 경우 안정적으로 녹은 무복계면물질을 만들 수 있었다.
Figure pat00036
프로필렌글라이콜에 PC 함량 95% 제제 안정도
Figure pat00037

Claims (18)

  1. 난용성 물질과
    친수성 부분에 붙어있는 알킬체인을 2개 이상 가진 계면활성제를 포함하되,
    상기 계면활성제의 양은 상기 난용성물질의 10중량%~200중량%이며,
    상기 계면활성제는 상기 난용성물질의 외곽을 무정형으로 둘러싸며 접착되어 있는 형태가 되어 유화타입으로 물에 녹아 있고,
    상기 계면활성제가 붙어 있는 상기 난용성물질의 평균 직경이 0.5 ~ 30㎛이고 그 크기의 평균범위가 직경기준 ±200% 이내인 것을 특징으로 하는 무복계면물질.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 계면활성제의 양은 상기 난용성물질 대비 20중량%~100중량%인 것을 특징으로 하는 무복계면물질.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 계면활성제의 양은 상기 난용성물질 대비 30중량%~70중량%인 것을 특징으로 하는 무복계면물질.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 붙어 있는 상기 난용성물질의 평균 직경이 1.0 ~ 10㎛인 것을 특징으로 하는 무복계면물질.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무복계면물질의 크기의 균질도가 직경기준 평균범위 ±100% 이내인 것을 특징으로 하는 무복계면물질.
  6. 친수성 부분에 붙어있는 알킬체인을 2개 이상 가진 계면활성제; 및
    극성을 가지는 유기용매를 포함하는 혼합물을 혼합하는 단계;
    상기 혼합물에 열을 가하면서 교반하여 상기 혼합물의 유동성을 향상시키는 단계;
    난용성물질을 상기 혼합물에 투입하는 단계;
    상기 난용성물질이 포함된 유동성이 향상된 혼합물을 배상혼합의 개념을 가진 혼합칼날구조체를 포함하는 믹서를 사용하여 배상혼합하는 단계를 포함하는 무수무복계면물질을 제조하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 극성을 가지는 유기용매는 -OH기가 2개 이상인 유기물질인 것을 특징으로 하는 무수무복계면물질을 제조하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 -OH기가 2개 이상인 유기물질은 글리세린, 1 · 3 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 및 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 중 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 무수무복계면물질을 제조하는 방법.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 혼합물에 가하는 열은 상기 계면활성제의 융점보다 높고 상기 융점보다 20℃높은 온도보다는 낮은 것을 특징으로 하는 무수무복계면물질을 제조하는 방법.
  10. 제 6항에 있어서, 상기 배상혼합의 개념을 가진 혼합칼날구조체를 포함하는 믹서가 아닌 믹서를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 무수무복계면물질을 제조하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 배상혼합의 개념을 가진 혼합칼날구조체를 포함하는 믹서가 아닌 믹서는 임펠라, 프로펠라 및 멧돌형 디스크 방식의 믹서 중 하나 이상의 믹서인 것으로 특징으로 하는 무수무복계면물질을 제조하는 방법.
  12. 제 6항에 있어서, 상기 혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날들의 각 칼날의 개수가 10개 이하인 것을 특징으로 하는 무수무복계면물질을 제조하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날들의 각 칼날의 개수가 4개 이하인 것을 특징으로 하는 무수무복계면물질을 제조하는 방법.
  14. 제 6항에 있어서, 상기 배상혼합하는 단계 이후 냉각하여 고체화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 무수무복계면물질을 제조하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 고체화된 무수무복계면물질을 미세분말화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 무수무복계면물질을 제조하는 방법.
  16. 제 6항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물에 지방산이 더 포함된 것을 특징으로 하는 무수무복계면물질을 제조하는 방법.
  17. 제 6항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무수무복계면물질에 물을 첨가하여 무복계면물질을 제조하는 방법.
  18. 제 6항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날의 개수가 5 ~ 30개인 것을 특징으로 하는 무수무복계면물질을 제조하는 방법.
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