JPH03506040A - 調合薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 調合薬剤 本発明は調合薬剤およびその製造方法に関する。

調合薬剤は本質的に、一種以上の薬物、すなわち活性物質（治癒物質）と賦形剤 （担体）とから構成される。使用が可能な薬剤用賦形剤または薬剤用配合物とし ては、非水性溶液、エマルションおよびマイクロエマルションが周知である（た とえば、シック（Ｍ　、　　Ｊ　、　Ｓｃｈｉｃｋ）ら、「エマルションとエマ ルション技術（Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｅｍｕｌｓｔｏｎ　ｔｅｃｈｎｏ ｌｏｇｙ）Ｊ　、第６巻、界面活性剤科学シリーズ（Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ　Ｓ ｃｉｅｎｃｅ　Ｓｅｒｉｅｓ）■、第１３章、［化粧品用エマルション（Ｃｏｓ ｍｅｔｉｃ　Ｅｍｕｌｓｔｏｎｓ）　Ｊ　１　９　７　４、７２９−７３０、リ サン（　Ｊ　、　Ｌｉｓｓａｎｔ）曙、マーセルデノカ−社（Ｍａｒｃｅｌ　Ｄ ｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ．）米国具ｊーーヨーク；シノク（Ｍ，　　Ｊ，　Ｓｃｈｉ ｃｋ）　、ｒ非イオン性界面活性剤（Ｎｏｎｉｏｎｉｃ　Ｓｕｒｆａｃｔ．ａｎ ｔｓ）　Ｊ　、物理化学（Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、１　９ 　８　Ｂ、マーセルデソ力ー社（ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ　Ｊｎｃ．）　、ニ ューヨークおよびバーゼルを参照されたいン。

このように周知の刊行物の大半では、カプセル、特に軟質ゼラチンカプセルに充 填することのできるエマルションが取扱われており、このエマルションはワソク スあるいはペーストと結合した油溶性マトリックスを含み、水性の系（油溶性あ るいは水溶性マトリックス）を含んだり含まなかったりする。水溶性不活性マト リックス用の物質は大抵ポリエチレングリコールで、低分子量あるいは中分子量 のもの、または低分子量のものと高分子量のものとの混合物、たとえばＰＥＧ３ ０Ｑあるいは４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、またはＰＥＧ６　０　 ０　０である．油溶性マトリックスは植物性または動物性の油を含有しており、 植物性または動物性の油は軟質ゼラチンカプセル中で鉱油と組合せて、必要に応 して硬化剤であるワソクスまたは脂肪とともに使用することもできる。

これらの水溶性不活性マトリックス用の物質としては、ポリエチレングリコール （ＰＥＧ）またはポリエチレンオキシド（ＰＩＥＯ）について記載されているの と同じ物理的・化学的特性を有するポリエチレングリコール６６０−１２−ヒド ロキシステアレードも用いることができる。

これらの記載のいずれでも、特に１９８３年９月２７日付の欧州特許の明細書く 出願番号第８　３　１　０　９　６　３　３．　４号、「無水エマルションおよ びその使用」）でも、不活性物質と薬理活性の物質との均一な溶液あるいは固溶 体は取扱われていない。欧州特許出１１ｂＪ８３１０９Ｂ３３．４号には、３７ ℃で融けるエマルションを主成分とする薬剤配合物が記載されている。この種の エマルションでは、硬質ゼラチンカプセルに充填する場合には、カプセルからの 洩れを防止するためにチキソトロビーを付与する工程を考慮する必要がある。

たとえば薬理活性物質が結晶状態または粉末として存在する場合には、結晶また は粉末をそのまま硬質ゼラチンカプセルに入れることもできる。しかし、活性物 質は極めて正確な量をカブセノレに入れる必要があるので、この方法は技術的に は極めて困難で、一般に補助物質なしでは、そして複雑な操作抜きには行うこと はできない。この問題は、活性物質を溶融物としてカプセルに導入することによ って解決することができる。しかし、この溶融物の凝固の結果、活性物質は硬質 ゼラチンカプセル中に比較的緻密な状態で収容されることになり、活性物質の放 出は表面積が少ないのでゆっくりとしか行われない。

従来技術の軟質ゼラチンカプセルでは、活性物質とゼラチンならびに不活性マト リックスとゼラチンの間の相互作用を考慮する必要があったのに対して、硬質ゼ ラチンカプセルではこのことは重大な問題とはならない（たとえばアームストロ ングら（Ｎ．Ａ。

Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ　、　Ｋ．　Ｃ．　Ｊｏｎｅｓ　、　Ｗ．　Ｋ．　　Ｌ．　 Ｄｕｇｈ）　、薬理学製荊学雑誌（Ｊ　、　Ｐｈａｒｍ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．）　、１　９　８　４、３６、３６ｌ−３６５；ホーンら（Ｆ．　Ｓ．　｝ Ｉｏｒｎ，　Ｓ．　Ａ．　Ｖｅｒｅｓｋ，　Ｊ．　Ｊ．　Ｍｉｓｋｅｌ）　、薬 理科学雑誌（Ｊ．　Ｐｈａｒｍ　、　Ｓｃｉ．）　、１　９　７　３、６２、１ ００１−１００６を参照されたい）。とはいえ、不活性マトリックスと薬理活性 物質のいずれかと硬質ゼラチンカプセルとの間でも多種の相互作用が生じうる（ オフナーら（Ｃ．　Ｍ，　Ｏｆｎｅｒ　ｍおよびＨ．　Ｓｃｈｏｔｔ）　、薬理 科学雑誌（Ｊ．　Ｐｈａｙｖ　、　Ｓｃｉ．）　、７　６、７１５−７２３、１ ９８７；オフナーら（Ｃ．　Ｍ．　Ｏｆｎｅｒ　ｍおよびＨ．　Ｓｃｈｏｔｔ） 　、薬理科学雑誌（Ｊ　、　Ｐｈａｒｍ　、　Ｓｃｉ．）　、７　５、７９０− ７９６、１９８５を参照されたい）。

従来技術の分散物については、以下の欠点、すなわち濃度の不規則な分布、異な った相関の分離、溶解度の問題、放出が制御できないこと、チキソトロビー付与 の方法に依存していることなどが知られている。

欧州特許出願第７　８　１．　０　１　２　５　９。６号には、硬質カプセルに 入った調合薬剤を、投薬単位として投与に適した剛固なシェルに投与量が導入さ れた、凝固点が３０−６０℃の範囲の水溶性溶融物またはチキソトロピー性のゲ ルとして存在する、活性物質を含有する液状賦形剤から製造する方法がすでに開 示されている。この目的には特別なカプセル充填機が使用される。この欧州特許 出願では、活性物質を含有する液状賦形剤は、たとえば、充填操作の間は液体の ような挙動を示しカプセル包膜内では固体のような挙動を示すチキソトロピー性 ゲル、または室温に冷却すると凝固して固溶体、固体分散物あるいは共融混合物 、あるいはこれらの形態の混合物を形成する水溶性溶融組成物とすることができ る。たとえば薬物を溶融した賦形剤に部分的に溶解させて、凝固時に固溶体と固 体分散物の混合物が生じるようにすることができる。この方法は、微粉形状で存 在し、吸収が容易かつ迅速な薬剤を製造するという課題を解決しようとするもの である。

しかしこの方法で得られる調合薬剤は、微粉状態、すなわち分散状態で存在する という要件を満たすものでないという重大な欠点を有している。これは、生成し たはずの固溶体が実際には固溶体ではなく分散物で、さきに述べた欠点があては まってしまうからである。

この調合薬剤にはさらに、等方性でなく均一な相を形成しないという欠点がある 。しかもこの薬剤は、電解質理論からすると純粋な溶液には相当せず、すなわち 、電気活性粒子たとえば陰イオンまたは陽イオンが対応する薬理活性物質から形 成されることも、溶媒（マトリックス）をイオン伝導性（イオン平衡または解離 平′＃）とみなすこともできない。

純粋な対掌性の物質では、特定のその活性物質に内在する問題、たとえばラセミ 化、他のく多型）結晶状態−・の転化、対掌性物質の分解、および他の望ましく ないイン・ビポおよびイン・ビトロでの放出特性が生しることがある。

しかしこの方法の本質的な欠点は、１個以上のキシル中心を有するキシル活性物 質、たとえば（Ｓ）あるいは（Ｒ）−イブプロフェン、またはプロスタグランジ ン、たとえばＰ　Ｇ　Ｅ　ｔαあるいはＰ　Ｇ　Ｅ　ｚでも、これらが純粋な物 理学的・化学的に定義されるところの溶液ではないという理由で、ラセミ化が生 じてしまうこともある。しかも上述の刊行物ではセラミ活性物質のみが記載され ているので、どの程度のラセミ化、あるいは対掌体への分割が生じるのかが示さ れていない。この極めて重要な問題群については、利用できる詳しい研究がない 。この欠点は特に、分散溶液中に存在すると分子として分散するだけでなく、技 術的・物理的問題を生じて、上記薬剤配合物が液状ないし極めて粘稠なままで凝 固しなかったり、凝固してもゲルあるいはガラス賞構造を形成してしまったりす る多形結晶質活性物質にもあてはまる。さらに別の欠点はこの分散物がその物理 的・化学的性状に応じて制御不能量の薬理活性物質を含有してしまうことで１． このことについて我々は実験的に実証することができた。これらの分散物は主に 各種の凝集数およびサイズの薬理活性物質のコロイド状粒子（クラスター）から 構成され、マトリックスと薬理活性物質の凝集物あるいは複合構造をあまり含ま ないので、溶液は物理的に均一であるとはいいがたい。その技術的結果として、 薬理活性物質を正確かつ確実に投与することができない。このことは、薬理活性 物質を塩の状態、たとえばカルボキシル基またはく第一）アルコール基（エノー ル形）を有する活性物質のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、Ｎ−（２− ヒドロキソエチル）ピペラジニウム塩、Ｎ−メチルグルコースアンモニウム２、 リジンまたはアルギニン塩として使用した際に特に顕著である。これらの塩状態 の化合物は、上述の方法では拡散障壁を形成し、その結果微視的レベルで偏析現 象が観察されることになる。その結果、薬理活性物質のイン・ビトロおよびイン ・ビボでの好ましくない放出が生してしまう。

従って本発明の課題は、投与後に活性物質がすばやく放出され吸収される新規な 調合薬剤を提供することにある。

本発明ではこの課題を、一種以上の活性物質と、２０−８０℃の範囲で凝固し水 溶性である賦形剤とからなる調合薬剤を製造することによって解決するものであ る。この調合薬剤は、等方性溶液であり、 ａ）　活性物質が賦形剤に単分子状態またはイオンとして溶解しており、 ｂ）活性物質がその天然の立体配座および／またはその生物学的に活性なキシル な（対掌な）立体配座で存在し、Ｃ）　活性物質のモル分率が３７℃で０．００ １−０．６７であり、ｄ）賦形剤が体温で溶融しており、相が均一で、等方性で あり、ｅ）賦形剤と活性物質とからなる等方性溶液が室温で凝固し、ｆ）　　１ 固した溶液が結晶性あるいは非結晶性、または活性物質を結晶状態で含有するか 、上記活性物質を晶出することができるものであり、 ｇ）　単分子溶液またはイオン性溶液が浸透圧を有し、モル凝固点降下を生しる ものであり、 ｈ）溶解した活性物質が重合体電解質内で温度依存性の拡散係数および温度依存 性の圧伏導率を有する ごとを特徴としている。

この調合薬剤は、好ましくは、５０−９９．９９９０重量％の賦形剤と０．００ １０−５０重量％の活性物質または活性物質の混合物とからなる。

さらに好ましくは、５０−５５重量％の賦形剤と４５−５０重量％の活性物質ま たは活性物質の混合物；６０−８５＠量％の賦形剤と１５−４０重量％の活性？ ’ｌ質または活性物質の混合物；７０−８０重置％の賦形剤と２０−３０重量％ の活性物質または活性物質の混合物；　７５−８５重量％の賦形剤と１５−２５ 重量％の活性物質または活性物質の混合物１９０−９９．９９重量％の賦形剤と ０．０１−１０重量％の活性物質または活性物質の混合物からなる。

また本発明の調合薬剤は、好ましくは、５０重量％の賦形剤と５０重量％のＳ− イブプロフェン、または９９゜９８重量％の賦形剤と０，０２重量％のジップロ スト、または９９．．９９７５重量％の賦形剤と０．００２５重量％のアルグー バソブレソシンからなる。

賦形剤は無水物とするのが好ましい。しかし調合薬剤はさらに、薬剤全体に対し て約１重量％以下の水またはエタノールを含有することもできる。

本発明では、賦形剤としては分子量が２０（１−１００００の重合体が好適であ る。賦形剤は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ポリ プロピレングリコール、ポリオキシエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド 、パラフィンエステル、バルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル 、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、およびステアリルアルコール とするのが特に好適である。

本発明のさらなる利点は、薬理活性物質が溶解していて冷却または凝固後もその 物質固有の近接領域で（ｓｂｏｒｔ−ｒａｎｇｅ　ｏｒｄｅｒ）の結晶質あるい は非晶質となり、更に医療とおよび治療上必要とされる天然の生物学的に活性な 立体配座をそのまま有しているような調合薬剤が提供されることにある。

従来技術と比べ゛このさらなる利点は、溶媒（液体）を含まないがイオン伝導性 である一群の重合体電解質に属し、室温への冷却後に解離性の薬理活性物質の固 溶体を形成することができる一種以上の適当な重合体（７トリノクス＝賦形剤） が提供されることにある。

さらなる利点は、上記重合体電解質が中性のあるいは解離性の薬理活性物質を単 量体として溶解することができるので、溶融物（液体）中で薬理活性物質が重合 体く溶媒）の網状構造に拡散して入りこむごとができることである。この拡散が 迅速に行われるためには、マトリックス（溶媒）を液体状態として、溶融物（液 体）の凝固後に、薬理活性物質、特に高い光学活性を有する対掌体が、その絶対 的な立体配座を保持したまま（ラセミ化することなく）１、単分子状態たとえば 陽イオンまたは陰イオンの状態で存在するようにする必要がある。

さらなる利点は、マトリックス（溶媒、ｎｌ）の相構造と添加後の薬理活性物ｆ （溶質、ｎｇ）の相構造の双方が、液体状Ｂ（溶融物）でもまた室温への冷却後 （固体）もそのまま保持され、液体状態でも固体状態でも相分離（すなわち偏析 ）が起らずに等方性の単相系が形成されることである＜　ｎ　”　ｎ　２　／　 ｎ　Ｈ＋　ｎ　２　、ただしｎはモル分率）、。

本発明によれば使用される重合体（マトリックス−賦形剤）は一群の重合体電解 質、たとえば一群のポリオキソエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む重合体に属す る（ラトナーら（Ｍ、　　Ａ、　Ｒａｔｎｅ「、Ｄ、　　Ｆ、　５ｃｈｒｉｖｅ ｒ）　、、ケミカル・レビュー　（ＣｈｅＩｌ、　Ｒｅｖ、）、１９８Ｂ、８８ ．１０９；アーマンド（Ｍ、　Ｂ　、　Ａｒｍａｎｄ）　、材料材学年９１　（ Ａｎｎｕ、　Ｒｅｖ、　Ｍａｋｅｒ、　Ｓｃｉ、）　、１９８６．１６．２４５ を参照されたい）。これらの重合体は溶媒（たとえばエーテル、アクリロニトリ ル、石油エーテルなどの有機溶剤あるいは水）を含有しないが、イオン伝導性で （イオン輸送特性を有する）、室温への冷却後に解離性電解質（薬理活性物質） の固溶体を形成することができる。

本発明のさらなる課題は、等方性の単相重合体系の状態にある本発明の調合薬剤 の製造方法を提供することである。

本発明ではこの課題を、以下の処理工程、すなわち、ａ）　賦形剤をかきまぜな がら、等方性の透明な液体が得られるまで融点以上に加熱し、 ｂ）　融点の温度での電気伝導率と粘度を測定して等方性の透明な液体が存在す ることを確認し、 Ｃ）屈折率を測定し、 ｄ）　モル分率を考慮して薬理活性物質の所望の濃度を決定し、その際モル分率 は３７℃で０．００１−０．６７の範囲とし、ｅ）薬理活性物質を溶媒に連続し て撹拌しながら加え、ｒ）薬理活性物質が溶解して透明な溶液が得られるまで混 合物を撹拌し、 ｇ）　示差屈折率の増加分（（Δｎ／ΔＣ）エフ２．定数〕を測定して単分子溶 液であることを確認し、そして／またはｈ）　紫外領域でのモル吸光係数を測定 し、そして吸収スペクトルを記録し、旋光計での測定によってキシル立体配置を 決定することによって、溶液中での薬理活性物質の天然の立体配座および単分子 性を確認し、そして／または ｉ）　不透明度を測定して均一な溶液であることを確かめ、そして／または ｋ）　止転導率〔（λ）、Ｖ、定数〕を測定して等方性溶液中でのイオン濃度を 確認し、 １）ｉ３明な溶液を冷却し、そのガレニック（ｇａ　Ｉｅｎ　ｉｃ）な配合物を 生成し、 ｍ）　　さらに溶液がたとえばカプセル中で凝固するまで溶液を室温に冷却する 工程を含む方法を提供することによって解決するものである。

従って本発明によれば、調合薬剤の形成は、たとえば次のように行なう。対応量 のマトリックスたとえばポリエチレングリコール１５００またはポリエチレンオ キシドを容器中で５５℃にて溶融し、これを連続的にかきまぜなから薬理活性物 質を添加する。

この過程では活性物質を加えても溶液が常にｊ３明に保たれ、偏析が生じたり不 透明な溶液が生成したりする、二とがないように確かめておく必要がある。この 点で、特定の確認および測定を行うことが特に必要である。従ってこの方法によ って均一な溶液が形成する。この透明な溶融物を約３５−４０℃に冷却し、０サ イズの硬質ゼラチンカプセルに分注する。この過程は、適当な分注ユニットを備 えたたとえはばホフリガー・アンド・カルブ（Ｈｏｆ　Ｉ　ｉｇｅｒａｎｄ　Ｋ ａｒｇ）のＧＫＦ１５００装置を用いて行うことができる。この充填操作の後溶 融物をカプセル中で室温まで冷却すると、溶融物は凝固して、その薬理活性物質 に応じて結晶質または非結晶質の固体となる。適当な溶媒たとえば水性あるいは 有機溶媒中のタンパク賞あるいはペプチド等を、計量しあるいはそのモル吸光係 数を測定した後に、特定濃度の薬理活性物質を溶融物に添加し、その後分光光度 分析によって溶液中での対応する濃度を求め、その後凍結乾燥する。

別の方法では、薬理活性物質をモル分率を考慮してポリオキシエチレングリコー ルまたはポリエチレンオキシドに、５０℃にて直接溶解して特定濃度の熔融物と し、分光光度分析による吸光係数を用いて濃度を測定し、そしてその後マトリッ クスを用いて５０℃での所望の濃度に低減し、または設定する。

溶融物の結晶化の際の凝固は、結晶質薬理活性物質の添加によって加速ないし開 始させることができる。この結晶質薬理活性物質は、カプセルへの溶融物の充填 の前または後にカプセルに入れる。このことは、キシルな薬理活性物質たとえば （Ｓ）−イブプロフェンを用いた場合の溶融物の凝固に関しては、凝固を加速す る上で特に重要である。この過程には、通常の純粋な溶液でも観察されるような 結晶核の形成を加速する核形成反応が含まれる。

本発明の一実施態様は、結晶化または凝固を徽品質の（Ｒ，Ｓ）−イブプロフェ ンを添加することによって開始して、（Ｓ）−イブプロフェンの固溶体を得るも のである。

本発明では、不活性マトリックスとしてポリエチレングリコール６６０−ヒドロ キシステアレー）　（Ｓｏｌｕｔａｌ　Ｈ３１５）を使用することもできる。

以下に、本発明での使用が好適な活性物質とその適応症を示す。

抗体 抗−Ｒｈグロブリン　　　　　Ｒｈ同種免疫の予防イムノグロブリン 特異的イムノグロブリン　　　免疫不全受動免疫 Ｂ型肝炎 百日咳 破傷風 抗原 ワクチン　　　　　　　　　　能動免疫おたふくかぜ 肝炎 酵素 アスパラギナーゼ　　　　　　白血病 キモパパイン　　　　　　　　ディスクヘルニア形成コラゲナーゼ　　　　　　 　　局折通用ヒアルロニダーゼ　　　　　　ＳＱ＠、収ロイカーゼ、トリプシン 　　　傷 プラスミノーゲン活性化因子　血栓崩壊トロンビン　　　　　　　　　局所通用 、止血 ホルモン インシュリン　　　　　　　　糖尿病 オキシトキシン　　　　　　　尿崩症 バソプレッシン　　　　　　　尿崩症 ヒト成長ホルモン ゴナドトロピン　　　　　　　排卵誘発（ｈＣＧ、　ｌ、Ｈ，ＦＳＩ＋等）　　 　　　　精子形成免疫因子 インターフェロンα　　　　　毛様細胞性白血病その他 アスパルタム　　　　　　　　砂糖代用品血清アルブミン　　　　　　　血漿エ キスパンダータンパク質加水分解物　　　　栄養剤（小児）ジゴキシン　　　　 　　　　　心筋 シクロスポリン　　　　　　　抗生物質コラーゲン　　　　　　　　　人工移植 本発明の賦形剤または担体としてはポリエチレングリコールが好ましく、分子量 が４００−６０００の範囲のものを使用するのが好ましい。本発明ではポリエチ レンオキシ１：の使用も好適で、分子量が６００−６．０００のものが好適であ る。

本発明では、パラフィンエステル、たとえばツクルミチン酸イ゛ノブ口ビルおよ び／またはミリスチン酸イソプロピルの使用も可能である。また不活性な充填用 組成物には、増粘剤として使用されることの多い生成物たとえばステアリルアル コールがある。特に好適なのは、分子量が約１０００以上、好ましくは１５００ のポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンである。不活性な充填用組 成物が本発明で適当に使用できるための要件としては、さきに言及した不活性で あることの他に上記充填用組成物が体温で溶融しているか溶融しはじめることが 挙げられる。

ポリオキシエチレングリコールまたはポリエチレングリコールのかわりに、ポリ プロピレングリコールＷ１．２）またはポリプロピレングリコールモノステアレ ートを、特にカルボキシルまたは第一ヒドロキシル基を有する薬理活性物質のア ルカリ塩とともに用いることもできる。

本発明の調合薬剤は、シェルである硬質ゼラチンカプセルに導入するのが好適で ある。本発明でのシェルとしては、上述の賦形剤の物質から構成されたフィルム を使用することも可能である。

以下に、本発明の調合薬剤の試験例につき構成および作用ならびに実質的な利点 に特に関連して説明する。

物理的・化学的研究により、本発明の系が液体状態でも冷却後の室温での固体状 態でも等方性の単相重合体系であることが示された。このことによって、薬理活 性物質が重合体電解質内で不均一に分散していることによって生じる、イン・ビ ポおよびイン・ビトロでの薬理活性物質の拡散、すなわち放出の挙動に関するす べての問題が防止される（より良好なサージ時間および生物学的同等性）、さら なる利点は、各種の等方性の相、たとえば結晶性−非晶質の相の形成、および相 分離または形成が、ａ）水性（生理学的）媒体への溶解後、ｂ）上記薬剤配合物 の３７−４０℃での溶融後に生じるのが防止され、結果として、Ｃ）薬理活性物 質の等温での移送が確実に行われることである。

薬理活性＠Ｉｊ質に対する溶媒としてのマトリックスの電解質としての能力は、 ＬｉＣｊ！Ｏｎが活性物質を含有するか否かにより、溶融（液体）状態での伝導 率または活性物質の拡散係数に影響を及ぼし、拡散係数が活性物質の濃度の上昇 、賦形剤電解質（ＬｉＣｅＯａ＞の増大および温度の低下に伴って低下すること によって例証することができる。この濃度依存性は「自由体積理論」によって定 量的に説明することができる（コーヘンら（Ｍ。Ｈ，Ｃｏｈｅｎ　、、Ｄ、　Ｈ ，Ｔｕｒｎｂｕｉｌ）　、化学物理雑誌（Ｊ、　Ｃｈｅｌｌ、　Ｐｌｌｙｓ、　 ）、１９５９、±１，１１６４）。

薬理活性物質を加えた後に液体マトリックスを十分にかきまぜると、ＰＥＯ重合 体電解質の場合には特に有機陰イオンあるいは無機陽イオンとの双極子あるいは 配位相作用によって、溶媒和イオンが形成される。これらの相互作用の結果、特 に重合体鎖のセグメントの可動性が低減する。この可撓性の制限は、薬理活性物 質の濃度（モル分率）にもちろん依存している。この重合体のセグメンＩ・の可 動性の低下と同時に、活性物質の拡散を保証している自由体積の再分配が生じる ので、このセグメントの可撓性の低下にともなって重合体マトリックス内での薬 理活性物質の拡散係数も低下する。拡散係数の活性物質の濃度に対する濃度依存 性がないのは、薬理活性物質の濃度が低い（モル分率二０．００１）場合のみで ある０本発明の調合薬剤のさらなる特徴は、たとえば陰イオンとプロトンと（Ｓ −（→−）−イブプロフェン−ＣＯＯ）Ｔ　＝Ｈ”　＋Ｓ−（＋）−イブプロフ ェンＣｏｏ−）に解離することによって立体化学的立体配座が保たれた薬理活性 物質のイオンが形成した後も、単純な不活性分子としてＰＥＯマトリックスと極 めて強い相互作用を生じるイオンに見られる非了し・二ウス挙動に極めて密接に 対応した典型的な非アレニウス挙動を、この薬理活性物質のイオンが示すことに ある。

本発明の分子溶液のＸ線小角錯乱および中性子散乱による測定を、不活性マトリ ックス（賦形剤）たとえばポリエチレングリコール１５００あるいはポリエチレ ンオキシド２０００と薬理活性物質の種々の濃度比の場合について、凝固状態と 熔融状態の双方で行った。この方法は侵入的方法ではなくまた測定しているのが 熱力学的な量であるので、これらの測定を硬質ゼラチンカプセルからの放出が行 われた後の約３７℃の溶液中で行うこともでき、その結果を上述の実験と比較す るごともできた。

驚くべきことに、活性物質であるＳ−（＋）−イブプロフェン、（Ｒ，Ｓ）−イ ブプロフェン、Ｒ−（−）−イブプロフェンおよび不活性マ］・リノクスである ポリエチレングリコール１５００あるいはポリエチレンオキシド２０００の例に ついて最初に示すことができたように、希薄重合体溶液（不活性マトリックス） およびこれに溶解した物質（薬理活性物質）を含む溶融物（液体〉が、物理的・ 化学的法則にしたがった挙動を示すことが見出された。

このことは凝固した溶融物についてもあてはまる。散乱曲線は散漫散乱という意 味で非晶質の挙動（「無構造の挙動ｊ）を示すので、特に重要な熱力学的パラメ ータを測定することができる。従って、Ｓ−（＋）−イブプロフェンの定序構造 の形成（クラスター形成）を、水溶性（親水性）線状巨大分子、たとえばＰＥ０ １５００またはＰＥＧ１５００中で、溶融状態でも凝固状態でも検出することが できる。つまり、ＰＥＧ１５００および／またはＰＥ０１５００は多数の５−（ −１−）−イブプロフェン分子と結合することができる。このことは、アルカリ またはトロメトアミン塩と同様にプロトン化したプロフェン系列のラセミ化合物 または対掌性化合物についてもあてはまる。ＰＥＧ１５００またはＰＥ０１５０ ０は溶融物（液体）中で重量平均分子量が約２５０００−３００００であり、凝 固した溶融物についても、ＸｖＡ小角散乱によって同様の値であるＭＷｒ＝２８ ５００±５９００が測定された。平均電子質量半径はほぼＲｇ＝４５０±５，０ 人であり、従って線状に連結された一ＣＨ２−あるいは−〇〇）！、−基は、線 状の屈曲または迂曲形状に対応している。Ｒ形のＳ−（＋）イブプロフェンある いはラセミ体のイブプロフェンを加えると、ＭＷｒは薬理活性物質の濃度に応し て変化する。この過程は、物理的・化学的には、−成分系（溶液）の第二とリア ル係数または等温圧縮率を変化させることによって・うまく説明することができ る。たとえば、低分子量の薬理゛活性ｖＡ質たとえばプロフェン、ピンドロール 、ジルチアゼム、モフエブタヅンの添加量を、これより大型の界面活性剤物質た とえばプロスタグランジン（ＰＧＥ２　、ＰＧＦ２α、ＰＧＡ、あるいはＰＧＢ ｌ）、ロイコトリエン（ＬＴＢ４゜ＬＴＤ、）またはオリゴペプチド、たとえば 線状チロシジン、バソプレッシン５、あるいはす１−リアル（ｎａｔｒｉａｌ） 因子（ＮＡＦ）のペプチドに対して変化させると、これらの後者の薬物の溶融物 中での排除体積が増大し、その結果第二ビリアル係数が低減する。

溶融物（溶液）中の薬物の？農度はモル的観点からすると低く、たとえばＮＡＦ については約１０　ｎ　Ｍ−、Ｐ　ＧＥ２については約１００μＭＳＰＧＦＺ　 αについては約１０μＭ、ノ＼ソブレ・フィンについては約ＩＱｍＭ（約２０μ ｇ）であるので１、：れらの溶液は、ｉｍ常の物理的・化学的法則にしたがう薬 理活性物質の均一な希薄ン容液であるとみなすことができる。これらの極めて異 った薬物についてこうした現象がみられることの微視的説明としては、重合体の いくつかのＣＨ２基が、薬物の露出した疎水領域、たとえばプロスタグランジン の疎水性テトラエン鎖、イブプロフェンのｐ−置換頭載、チロシジンあるいはグ ラミシジンのフェニル環およびフェニル基等の表面で疎水結合を形成しているこ とが挙げられる。さらに、ＰＥＧあるいはＰＥＯの重合体ループでは、Ｎａ”　 。

Ｋ”、Ｌ″ｉあるいはＮＨａ’の錯体構造が観察された。プロフィン系列の薬物 の結合の自由エネルギーｏＧは０．５−０．７に、。

Ｔ／ＰＥＧＩ分子で、プロスタグランジンの自由エネルギーはｌ。

０　１．２Ｋｍ　、Ｔ／ＰＥＧである＊Ｓ　　（”）−イブプロフェンについて ＯＧを測定したところ０．５６Ｋｍ　、Ｔ／ＰＥＧ、あるいは０゜５に、、Ｔ／ ＰＥＯで、Ｒ形対掌体についても同様の値が得られたが、（Ｒ，Ｓ）形のｏＧは ２．５　Ｋｍ　、　Ｔ／　Ｐ　ＥＧであった。

これはセラミ体内でのＲ形とＳ形の二量体化に帰因するもので、混合エントロピ ーとして余分のエネルギーが消費される必要があるからである。その結果部分比 体積■２が急激に変化し、ラセミ体の場合、不均衡に増大する。このことは、不 活性なマトリックスと活性な物質とから構成されるこの系では、対掌体よりむし ろうセミ体に一般にあてはまり、対掌体は熱力学的にもっと安定である。セラミ 体、特に２−アリール−アルカノール酸は制御されずにその対掌体に分離するこ とがあり、分離した対掌体はその後セラミ集塊を形成する。この過程はキシルＣ 原子での種々のプロトン活性ゆえに生じるものである。

ミセル形成性プロスタグランジン、たとえばＰＥＧｉ（ジノプロトン）、ＰＥＧ 、α（ジップロスト）、あるいは治療上極めて重要な脱プロトン化化合物の場合 にはそれらのトロメトアミン塩は、溶融物中でＰＥＧまたはＰＥＯとともに、プ ロトン化したカルボキシル基と一〇　Ｇ　Ｈｚ−基（エーテル架橋、Ｃ００Ｈ− ０−ＣＨｚ）、または脱プロトン化形態の化合物の場合には−Ｃ０〇−とＰＥＧ のヒドロキシル基あるいはＰＥＯのＨ原子との間で相互作用を生じることによっ て、安定した錯体を形成する。このことによって、ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤 外分光）分析、旋光分散および電子質量半径の変化によ、って示された急激な立 体配座の変化、迂曲ないし屈曲した立体配座が説明づけられる。

本発明のこの溶融物の幾何学的配列は、プロスタグランジンの「ミセル状」の「 結び目」のまわりにＰＥＧあるいはＰＥＯ重合体が巻きついた「首飾り」に類似 しており、ＰＥＧが重合体に沿って配列している。この状況は、水との接触によ り硬質ゼラチンカプセルが溶融して溶液が水性媒体に入りこみ、ＰＥＯあるいは ＰＥＧ重合体の保護作用のみが存在するようになると、さらに強化される。この ことは特にペントキシフィリン、トリアムテレンおよび置換トリアムテレンおよ びそれらの塩、およびアミロリドのような活性物質にあてはまり、本発明の製剤 配合物を用いるとペンタガストリン産生細胞に対する保護作用が分子間相互作用 によりて強化される。

第１および２図は、Ｓ−（＋）−イブプロフェン、バソプレッシンおよび線状チ ロシジンの存在下での、ＰＥＧ　ｌ　５００溶融物お＾びＰＥＯ溶融物について の散乱曲線を示す。

ン≦融物および水溶液中の熱力学的物質たとえばＰＥＧおよびＰＥＯ，！：、’ 対照的に、実験（第１および２図〉での主極大は粒子間千ｅ効ｓ奪示さない。Ｐ ＥＧおよびＰＥＯの水溶液は温度の上昇ニ伴っテ典感的な解離現象を示すのに対 して、薬理活性物質を有する溶融物ではこ９よ・うな現象は観察されず、驚くべ きことに、このことは硬質ゼラチンラブセルからの放出後のＰＥＧおよびＰＥ　 ＯナラヒニＳ−（＋　）−イブ７°ロフエンあるいは非環状形態のモフエブタゾ ン（１−（Ｓ）−！’−フ゛チル−１−フェニル−ヒドラジノカルボニル−ヘキ サン酸）の３７℃−４０℃の水溶液にもあてはまる（第３図）。通常温度の上昇 に伴って、混合物の組成に応じた相温度に達すると解離現象（相分離）が開始し 、この発散には圧縮率および前方散乱（Ｓ　（０）　＝ρ・Ｋ、・Ｔ−Ｘｔ。

ただしＸｔは浸透圧縮率でρは電子密度）の変化が伴うというのが、混合物中の 物理的・化学的状態である。この現象では斥力がまさっているので、浸透圧縮率 が低減し、Ｘ線小角散乱曲線の主極大の構造的ピークが下がって、（もっと小さ なブラッグ角での）第二相互作用ピークが生じる。しかし本発明の場合には、斥 力は薬理活性物質の添加によって低下し、従って約３７℃以下の温度で硬質ゼラ チンカプセルが溶解した後は、溶融物中でも水溶液中でも斥力が効果を生じるこ とはないので、こうした現象は生じない。

実験例として、ＰＥ０１５００に溶解したＳ−（＋）−イブプロフェンのも、つ と高い散乱ベクトルでの特徴的な散漫散乱曲線を示す（第４および５図）。

実験から各薬理活性物質は、溶融物中でもまたその後約３７℃で硬質ゼラチンカ プセルから溶解して水溶液中に存在する場合でも、ＰＥＧあるいはＰＥＯの凝集 物によってとりかこまれていると結論づけることができる。従ってＰＥＧおよび ／またはＰＥＯの電子質量半径は、「遊離Ｊ　ＰＥＧまたはＰＥＯのコイル（立 体配座）に匹敵し、たとえばこの場合であればＳ−（＋）−イブプロフェンのＭ −１５００については１５人あるいはＰＥＯのＭ＝１２０００については１５０ 人である。薬理活性物質、特にＳ−（＋）−イブプロフェンおよびＳ形の非環状 化合物であるモフヱブタゾンは、イオン強度に応じて上記コイル状網状構造にク ラスター（サブユニット）として同様に入り込んでいる。ＰＥＯまたはＰＥＧマ トリックスの薬理活性物質によって吸収される部分は、活性物質の濃度、温度お よびイオン強度、および水溶液の組成によってのみ左右される。

従って本発明の調合薬剤は、個々の溶解した薬物が溶媒であるＰＥＧあるいはＰ ＥＯ単位を担持している希薄溶液であると言うことができる。このように、本発 明の調合薬剤は、ゲルでもマイクロエマルシランでも懸濁液でモナい。

本発明では、固溶体とは分子Ａ（マトリックス、ＰＥＯ，ＰＥＧ）と分子Ｂ（薬 理活性物質）との間に明らかに強い相互作用が生じることを意味し、物質Ｂが極 めて大量の溶媒Ａに溶解している場合がこれに相当する。この場合８分子の溶媒 和とは、溶液をへ分子とこれに溶媒和した８分子の理想混合物で、８分子の状態 が純粋なり相での８分子の状態と比べると大きく変化しているものの、最大溶媒 和に関する限り？７４度とは実質的に独立である混合物と考えることができるこ とを意味する。この（理想箱ｉ）状態を達成するにあたっては、物質Ｂは個々の 特性に応じてそのモル分率を多めあるいは少なめに設定する。気−液系のみなら ず固−液系でも液体成分は明らかに溶媒で、この場合固体は溶解した物質である 。約３７℃では溶媒（分子Ａ）は液体で薬理活性物１ｔ（分子Ｂ）は固体または 液体物質であるごとが明らかであるので、この溶液系では溶媒のモル分率が１に 近づいて、３７℃で無限希釈溶液が生じ、３７℃未満では固溶体が生しることに なる。

このように、本発明に記載する溶液については溶液平衡があてはまり、溶解した 物質（分子Ｂ）の固体状態での化学ポテンシャルは、この物質のマトリックス（ 分子Ａ）への溶液での、たとえば３７℃での化学ポテンシャルに等しい。従って 、この溶液（溶融物、約３７℃）中での溶解した物質の化学ポテンシャルの標準 値は、無限希釈まで外挿すると濃度とは独立であるとみなされる化学ポテンシャ ルに比例するということになる。

、ｅｌ＋’　（Ｔ）　＝［ｉｍ　　（Ｉｊ＋　　（Ｔ、　　Ｃ）　−Ｒ−Ｔ　Ｉ ｎｃ）−Ｑ 純粋成分の化学ポテンシャルが標準値として使用される液−液混合系またはエマ ルションとは対照的に、本発明での溶解した物質の化学的ポテンシャルとしては 、無限希釈状態が標準値として使用される。もっと高い１度では、圧縮率、ビリ アル係数に応じて理想挙動からの偏りを考慮にいれる必要がある。（例えばＡ” ０３ｍ　＝Ｒ−Ｔ　Ｉｎｃ／Ｃｔｄ＋ΔＡ；　ΔＡ＝Ｒ−Ｔ　［ｎｆａ　）たと えば（Ｓ）−イブプロフェンのポリエチレンオキシドまたはポリエチレングリコ ール１５００への溶液についての溶解度曲線を追ってゆくと、溶液が飽和状態で 冷却される３０℃以下の領域で、（Ｓ）−あるいは（Ｒ）−イブプロフェンとは 別に、溶媒この場合であればポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシ ドも結晶化する、すなわら全溶液が凝固する温度に最後に到達する（第６図参照 、点ａ）。従って固体状態とは（Ｓ）−イブプロフェン（あるいは（Ｒ）−イブ プロフェン）とポリエチレンオキシドの結晶との混合物を表わし、これは溶液が いくつもの相を形成する、すなわち不均一であったり不均一となったりすること のない［キロ（にｙｒｏ）溶媒化物−］と称することができる。

マトリックスが溶媒として機能し、その結果本発明の調合薬剤を製造するに当っ て立体化学的立体配座が保持されることについては８、Ｘ線構造解析によってこ の溶融物の、たとえば（Ｒ）−または（Ｓ）−イブプロフェンの、絶対的立体配 座を測定することによって極めてはっきりと例証することができる。溶融物から 単離された単結晶、および（Ｓ）−または（Ｒ）　−イブプロフェンのポリエチ レンオキシドまたはポリエチレングリコール１５００への飽和溶液から得られた 準結晶は、以下の結晶学的セル寸法を有している。（Ｒ）−イブプロフェンにつ いては以下の通り、ａ＝１２．４６　　（１）人　　　β＝１１２．９７　（９ ）　”ｂ＝　８．２１　　（１）人　　　Ｖ　＝　１２４５（５）　　人コＣ＝ １３．５３　　（１）Ａ 空間群Ｒ２５、実測密度１．、１０５　ｇｏｄ、計算上の密度（Ｚ＝４）ｄ　＝ １．１００ｇ／ｃｄ、そしてＳ−イブプロフェンについての対応する値は以下の 通りであった。

ａ　＝１２．４３７　（５）入　　　β＝１１２．９（２）　＠ｂ　−８，０１ ０４（２）人　　　Ｖ　＝　１２３９　　人３Ｃ＝１３．５００　（４）人 空間群Ｐ２．　、Ｓ−イブプロフェンの単結晶の実測密度１．１０５ｇ／ｃｄ、 計算上の密度（Ｚ−４およびＦ、ＭＷ＝２０６．２８）　ｄｃａｌ、ｃ＋　　” ”１゜１０６ｇ／−。エタノール溶液から成長させた（Ｓ）−または（Ｒ）−イ ブプロフェンの単結晶も上述の値と同じセル寸法子（第７および８図）およびこ れらの対掌体の立体配座（第８および９図）の立体配座の双方とも、凝固した溶 融物から得られた対掌体の結晶およびアルコール性溶液から得られた対掌体の結 晶と同一であった。図をみればわかるように、不斉な単位が、水素架橋の形成に よってカルボキシレート基を介して連結された２個の（Ｓ）−または（Ｒ）−イ ブプロフェンから構成されている。

（Ｓ）−および（Ｒ）−イブプロフェンの絶対的立体配座の測定でも、ＨＰＣＬ 分析でも、キシル中心に変化が生じず、立体配座が保持されることが実証される 。このことは非環状形状のモフエブタゾン、ケトプロフェンおよびナブロクセン についても示すことができる。驚くべきことに核形成によって凝固を促進するた めにラセミイブプロフェン（Ｒ，Ｓ）を加えると、対応する（Ｒ）または（Ｓ） −形のイブプロフェン、あるいはもう一方の対掌体のみが誘導され、たとえば（ Ｓ）または（Ｒ）形のイブプロフェンのラセミ化は生じないことを見出した。

このことは、本発明で記載する製剤の極めて大きな利点である。

というのは、たとえば（Ｓ）−イブプロフェンは、高圧を使用すると、あるいは Ｘ線構造解析でも見出されたように打設時に部分的使用されるような高めの温度 （約２５−２７℃）および圧力（Ｓ−イブプロフェンのモル容積の加圧下での変 化）によって、部分的に（Ｒ）形に変化しく約ｌＯ％、キネティック）、高エネ ルギー放射線ラセミ化が生じる可能性があるからである。こうしたことは本発明 に記載した溶融物では生じない、溶媒としてソリュトール（Ｓｏｌ、ｕｔｏｌ） 　ＨＳ　１５を使用した場合にも、同様の現象が観察された。

本発明での活性物質、たとえばＳ−（＋）−イブプロフェンのイン・ビトロでの カプセルからの放出は、同量の活性物質を結目ｌ１日 状態で含む対応するカプセルより相当迅速に行われる。

活性物質が体温では液体である溶融物に含有されているΦで、吸収がすばやく行 われ、従って作用の開始もすばやい。

イン・ビトロでの上述のカプセルからの活性物質である３　　（＋）−イブプロ フェン（第１０図）の放出は、同量の琶性物質を結晶状態で含むカプセルと比べ て、相当優れていそことが示されたく第１１図）に のことはイン・ビボでの血漿し′＼ルの測定でもはっきりと例証サレ、　錠剤ト 比へてｔｅａｘにざる時間が短かく、ｔ　ｅａ＋ｔでの４度が増大している（第 １２および１３図）。その結果、痛みや行動の制約といった痙状が錠剤より速く 消失し、バイオアベイラビリティ−も高くなる。本発明の溶融性カプセル化した 薬剤配合物は、その迅速な効果の開始に関するかぎり、注射にも似た効果を有す る。

ｔＩＩＩＸ　　（溶融性カプセル）：２５分　　２００■のＳ−（＋）−イブプ ロフェンを結目投与 ｔ□Ｘ　（溶融性カプセル）：２８μｇ／ｗｄｔ□８　（錠剤）１１９分 Ｌ−−１１（錠剤）；１７．５μｇ／Ｍ１　　３００＊（７）Ｓ−（＋）−イブ プロフェンを結目投与 結晶質純粋物質のＳ−（＋）−イブプロフェンは、補助物質なしではまたａＳな 処理なしには投与することができない。この問題の解決策として５、純粋物質を 溶融物（５２℃）として投与することができる。しかし、この硬質ゼラチンカプ セルの活性物質のイン・ビトロでの放出は、遅延１−だ放出特性（遅延）を示す （第１２図）。

カプセルの内容物が体温で液体であることが、活性物質の放出に際していかに重 要であるかは１．２種の同しように充填した硬質ゼラチンカプセルで、一方を試 験の開始前に加熱によって溶融させて放出曲線を比較するとはっきり示される（ 第１３図）。

本発明では、たとえば不活性マＩ−’）　ｙクスと薬理活性物質とから本質的に なる溶融物を冷却してＰＥＧ１５００またはＰＥ０２０００の薄いフィルムを作 製すると、経皮システムを構築することができるだけでなく、たとえばプロスタ グランジン（ジップロスト）について、薬理活性物質のｐ８等の制御された放出 を行わせることができることも見出した。このように、Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｔあるいは ＰＧＦ７αはその界面活性効果ゆえに水溶液中では単量体とじて安定でないもの の、ＰＥＧまたはＰＥＯのフィルムでは溶液中で安定である。一方、ミソブロス トール、すなわち（±）メチル（１１α、１３Ｅ）−１１，１６−シヒドロキシ ー１６−メチル−９−オキツブロスト−１３−エン−オニイト（ジアステレオマ ー混合物）は黄色の粘稠な液体で、治療目的で使用するためには経口投与できる ように、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはグリコール酸ナト リウムで安定化する必要がある。このミソブロストールも、極めて容易に、たと えば本発明で記載したＰＥＧまたはＰ　Ｅ　Ｏ？’Ｊ液中で単分子溶液として治 療上の投与量である２００−４００Ｍで安定化し１、約３７℃で溶融させて放出 させることができる。これらの薬剤配合物もフィルムとして極めて容易に使用す ることができる。ミソブロス１−−ルは硬質ゼラチンカプセル中でもフィルム中 でも単量体として存在する。

このようにして作製されたフィルムの官能性は電子移動タンパク質であるチトク ロームＣを導入してからサイクリ・７クボルクンメトリーを行うことによって実 証することができる。第１４図に示すように、チトクロームＣのサイクリックボ ルタモダラム（Ａ＞は、水を加えたフィルムのサイクリックボルタモダラム（Ｂ ）と同一であった。

この結果は、タンパク質分子すなわち薬物が、線状で柔軟な非帯電親水性水溶性 重合体にとりかこまれているとい・う実験上の知見と一致する。水との接触時の タンパク質、すなわち薬物の３７℃でのこの溶融物からの拡散は、たとえばチト クロームＣについてはこのフィルムでは２．２５　Ｘ　１０−’ａｄ−ｓｅｃ− ’で、緩衝水溶液の０．９５Ｘ１０−６−・５ｅｃ−’と比べても小さい。ボル タツメ１−リーによる調査は、たとえばＰＥＧあるいはＰＥＯのような半柔軟性 重合体での薬剤および電子の輸送を定量的に調べる際の基礎となりうるちのであ る。

本発明のさらなる目的、特徴および利点が、以下の実施例についての説明から明 らかとなるはずである。

ス遣）巳− ５ＱＯｇのポリエチレングリコール１５００を水浴中のビーカー内で５５±３℃ の温度で溶かし、等方性の（透明な）液体が得られるまでかきまぜた。電気伝導 率および粘度（回転粘度計）を測定するために、この等方性液体を５５±３℃の 一定温度に保って、この液体が重合体電解質の要件を確実に満たすようにした。

後でＳ〜（＋）−イブプロフェンを溶かした透明な溶液を測定するのに備えて、 屈折計で５５±３℃の屈折率を測定しておく必要がある。その後この液体に、５ ００ｇのＳ−（＋）−イブプロフェンを、定速でかきまぜながら加える。この際 、溶液を確実に透明なまま保つ必要がある。５００ｇのＳ−（＋）−イブプロフ ェンの５００ｇのポリエチレングリコール１．５０　’Ｏへの溶液が単分子溶液 であるごとを、示差屈折率の増加分（Δｎ／ΔＣ）ＴＰ一定数を測定することに よって判定する。不遇明度の測定値（τ６００　ｎｍ）によって、溶質の溶媒へ の均一な溶液が存在し、溶媒中に溶質の粒子状分散物が存在しないことを確かめ る。さらに、止転導率（ス）１８９．定数のオンライン測定によって、Ｓ−（＋ ）−イブプロフェンの等方性溶媒中の「イオン濃度」を調べる。

この５００ｇのＳ−（＋）−イブプロフェンの５００ｇのポリエチレングリコー ル１５００への単分子溶液を、硬質ゼラチンカプセル中で迅速かつ確実に凝固さ せるには、０，１％（ｇ／ｇ＞以上の結晶質ラセミ化合物を添加する必要がある 。この透明溶液をここで４０±１℃に冷却する。適当な分注（ｄｏｓｉｎｇ）ユ ニットで、カプセルの下側部分に１カプセル当り６００■を入れる。カプセルの 上側部分をかぶ一層てカプセルを閉じ、機械からはずした後、室温に冷却する。

硬質ゼラチンカプセルをさらに封止する必要はない。この硬質ゼラチンカプセル を梱包し５貯蔵することができる。

６００■のカプセル内容物は ポリエチレングリフール１．５００　　　　３００■Ｓ−（＋）−イブプロフェ ン　　　　　　３００■を含有するか５． ６００■のカプセル内容物は ポリエチレングリコール１．５００　　　　４８０　ｇＳ−（＋）−イブプロフ ェン　　　　　　１２０ｇを含有する。

！ＥＩＬ２ ５００ｇのポリエチレンオキシドと実施例１で説明した５００ｇのＳ−（＋）− イブプロフェンを定速でかきまぜながら水浴上で４５±３℃に加熱してｊ３明な 溶融物とする。４０℃に冷却した後、０サイズの硬質ゼラチンカプセルに６００ ■の溶融物を、実施例１で説明したよ・うにして充填する。

６００■のカプセル内容物は ポリエチレンオキシド　　　　　　　　　３００■Ｓ−Ｃ＋＞　−イブブロフヱ ７　　　　　３００■を含有する。

実ｌ炎主 １００ｇのポリエチレングリコール２００と４００ｇのポリエチレングリコール １０００を、実施例１で説明したようにビーカー中で６０℃に加熱する。透明な 溶融物が生成し、この溶融物に５ｇのピンドロールを加える。ピンドロールが６ ０℃のＰＥＧ溶融物に熔解する。４０℃に冷却した後、５０５■の溶融物をＯサ イズの硬質ゼラチンカプセルに実施例１で説明したように充填する。

５０５■のカプセル内容物は、 ポリエチレングリコール２００　　　　　１００ｗポリエチレングリコール１０ ００　　　　４００■（Ｒ，Ｓ）−ピンドロール　　　　　　　　　５■を含有 する。

裏旌±土 １００ｇのポリエチレングリコール２００と４００ｇのポリエチレングリコール １ｏｏｏとからなる７０℃に加熱したＰＥＧの溶融物に、実施例１で説明したよ うにして、５０ｇのジルチアゼムＨ（ｌをかきまぜながら加える。ジルチアゼム ＨＣＩはこの溶融物に７０℃で溶解する。溶融物を４０℃に冷却する。その後、 ５５０曙を上述のようにして硬質ゼラチンカプセルに充填する。

５５０■のカプセル内容物は ポリエチレングリコール２００　　　　　　ｔｏｏ■ポリエチレングリコール１ ０００　　　　４００■ジルチアゼムトＩＣ１５０■ を含有している。

大施班１ ３８４ｇのポリエチレングリコール１０００と９６ｇのポリエチレングリコール ２００を、実施例１で説明したようにして４４℃に加熱する。この溶融物に５０ ■のアルグーバソプレッシンを加える。この透明な溶融物を４０℃に冷却する。

ｌカプセル当り５０ｇｇのアルグーバソプレッシンに相当する４８０．０５■を 、上述のようにして０サイズのカプセルに入れる。溶融物中の活性物質の量は１ ００■に増やすこともでき、この場合用量は５０ｇｇから１００μｇに増える。

充填は実施例１で説明した方法で実施することができる。

４８０ｑのカプセル内容物は、 ポリエチレングリコール１０００　　　　３８４喀ポリエチレングリコール２０ ０　　　　　９５．０５■アルグーバソプレツシン　　　　　　　　　５０ｇｇ を含有する。

大菫舅■ ５０■のアルグーバソプレッシンを２００ｇのポリエチレンオキシド２０００と ともに、実施例１で説明したのと同様の方法で溶融する。溶融温度は４５±３℃ である。用量は、１カプセル当り２００．０５■の溶融物（カプセルサイズ２） とし、その結果、ｌカプセル当り５０ｇｇのアルグーバソプレッシンが含有され る。

２００．０５ｇの溶融物は、 ポリエチレンオキシド２０００　　　　　２００■アルグーバソプレソシン　　 　　　　　　　５０ｇｇを含有している。

大隻貰１ ３００ｇのポリエチレングリコール１０００を５０ｇのケトプロフェンとともに 、ビーカー中で実施例１で説明したようにして７５℃に加熱する。透明な溶融物 が得られ、この溶融物を撹拌によって均一に保つ。この溶融物を４０℃に冷却す る。１カプセル当り５０ｍのケトプロフェンに相当する３５０■の溶融物を、ｌ サイズの硬質ゼラチンカプセルに分注する。

３５０ｍ１の溶融物は ポリエチレングリコール１０００　　　　３００■ケトプロフエン　　　　　　 　　　　　　　５０■を含有している。

尖施貞主 ２００ｇのポリエチレンオキシド２０００を、実施例１で説明したようにして４ ５±３℃に加熱する。溶融物に４００■のジップロストを加える。撹拌を続ける と透明な溶融物が生成する。４０℃に冷却した後、２００．４■の溶融物を２サ イズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。各カプセルは４００ｇｇのジップロス トを含有する。充填は実施例１で説明した方法で行う。

カプセル中の２００．４■の溶融物は、ポリエチレンオキシド２０００　　　　 　２００■ジツプロスト　　　　　　　　　　　　　　　４００ｇｇを含有して いる。

大詣貫度 ４８℃に加熱した３００ｇのポリエチレングリコール１５００に、実施例１で説 明したようにして５０■のチロシジンＢをかきまぜながら加える。透明な溶融物 が生成する。４２℃に冷却した後、１カプセル当り５０ｇｇのチロシジンＢに相 当する３　０３．０５■の溶融物を、１サイズの硬質ゼラチンカプセルに充填す る。

充填は実施例１で説明した方法に従って行う。

チロシジンＢのかわりにチロソジンＡ、　−Ｄを使用することもできる。その際 は、１カプセル当りの用量が５■のチロシジンＡ−りとなるよう使用量を変化さ せる必要がある。

カプセル中の３００．０５■の溶融物は、ポリエチレングリコール１５００　　 　　３００■チロシジン１３　　　　　　　　　　　　　　５０ｇｇを含有して いる。

本発明は特に以下の利点を有している。

・　高度な用量の正値さ。

・　ニュートラルな味。

・　数少ない補助物質（１種のみ）。

・　予備処理、たとえば粉砕、分級または造粒を行わずに活性物質を処理できる 。

・　外来の負の影響から保護される。

・　軟質ゼラチンカプセルとは対照的に、それ自体の製造過程で製造できる。

・　溶融物として、錠剤より投与体積を小さくすることができる。

・　高いパイオアへイラビリティー。

・　迅速なサージ、すなわち、短いｔｌｌｌＸ時間で高い血漿レベル（Ｃ，、、 ）に達する。

・　水性媒体に溶解した後は粘弾性がないので、水とＩＩした粘度を有する通常 のニュートン液体となる。

・　あらゆる生理学的ｐＨ（ｐＨ１、ｐ−ｐＨ８，０）で、薬理活性物質の疎水 基の保護によって、高度の濡れ性を達成している。

・　タンパク質やペプチドは、特に胃腸管内のタンパク賞分解酵素の攻撃によっ て、通常迅速に代謝されてしまう。さらなる要因として肝臓および胆嚢を通過す る際の初回通過効果が挙げられ、従って経口治療は有利とはいえない。その場合 、非経口形態を採用する必要がある。鎖長の短いペプチドの大半、たとえばＮＡ Ｆからプロスタグランジンおよびロイコトリエン、特にペプチド−ロイコトリエ ンは、その活性形態では（その血漿半減期あるいは消失半減期に関わりなく）、 極めて短時間しか作用しないので、通常注射剤を何度も投与しなければならない 。

これらの天然製剤活性物質は、経皮担体を含むＰＥＯ，ＰＰＯおよびＰＥＧフィ ルムに溶解するので、イオノフオアによる経皮放出を含む制御された放出を行う ことができる。従って、これらの物質を、上述の欠点を伴うことな（患者に所定 量投与することができる。

本発明には、その温度依存性の比拡散係数および圧伏導率に基づいて、非アレニ ウス挙動を示す溶液が開示されている。すなわち、この溶液は非線形である。以 下は本発明に特有のものである。

すなわち、溶媒が重合体である通常の溶液で、溶質である活性物質の可溶化後は 溶媒に付加されるイオン活性係数も、他の測定量、たとえば浸透圧、凝固点降下 環と同じり′測定できる。

特定の測定方法の使用方法および実施方法は当業者にとって明らかなものであり 、このことは本発明の［重合体−１溶媒についてはちそうである。また必要な装 置も市販されている。

重合体くすなわちＰＥＧ）が［イオン伝導性ｊを示し、Ｓ−イブプロフェン（水 性またはエーテル系溶液（Ｒ，Ｒ，Ｏ５ただしＲ１＝ＲＺ＝１−１またはＲＩ　 ＝Ｒ２＝Ｃ２Ｈｓ　）に不溶であるがＰＥ　Ｏま　ノこ　は　ＰＥＧ　　　（Ｒ Ｉ　　　Ｒ２０ＣＨ２−Ｒ１Ｒｚ　　　ＯＣＨ（ＯＨ）２）には完全に熔解する ）の溶解後にさらなる「イオン伝導性」を示すことは意外であった。この伝導性 は線形の温度上昇（アレニウス挙動）を示さず、双曲線を描いて低下する（曲線 状の非アレニウム挙動）。

これらの比を示すために、各種のＰ　Ｅ　Ｇ　／　Ｓ−Ｉ　Ｂ　Ｐのモル分率（ Ｓ−ＴＢＰ／ＰＥＯの濃度）での、Ｐ　Ｅ　Ｇに熔解した活性物質（すなわち５ −ＩＢＰ）の温度依存性の拡散係数ならびにイオン伝導性を例として示す（第１ ４図）。

５ｔｒｅｕｉｎｔｅｎｓｉｔＡｔ　（ｗｉｌｌｋＱｒｌ、　Ｅｉｎｈｅｉｔ１４ ｕ　　　　。

Ｑ＝　Ｔ　−ｓｌｎθ、λ　＝　ＷｅｌｌｅｎｌＡｎｇｅ　ｕｎｄ　　　ｅ　＝ 　ＳｔｒｅｕｕｎｇｓｗｉｎｋｅｌＳｔｒｅｕｕｎｇ、５ｋｕｒｖｅｎ　　ｆａ ｒ　　ＰＥＧ　　１５（Ｘ）ｕｎｄ　　Ｓ−４＋ｌ−ＩｂｕｐｒｏｆｅｎＳｃｈ ｍｅ　１ｚｅｎ： 、　　　　、ＰＥＧ、←−−４ＰＥＯ２ＣＫＸ）、　ｇｅｍａ［３Ｂｅ１ｓｐｉ ｅｌｅ　１ｕｎｄ　２ｉｇ−１ Ｌｏｇ　（ＳｔｒｅｕｉｎｔｅｎｓｉｌＪｔ）ＳｔｒｅｕｕｎｇＳｌｃｕｒｖｅ ｎ　ｖａｎ　ｌｉｎｅａｒｅｍ　ＴｙｒｏｃｉｄｉｎＡ　−−−’　ｕｎｄ　Ｖ ａＳＯｐｒｌ：！５Ｓｌｎ　　＝　　　　　−ｉｎ　ＰＥＧ　１５ＣＫ）Ｆｉｇ 　、　２ Ｆｉｇ、３ ”Ｋｙｒｏ−３ｏｌｖａｔ”　１ｓｃｈｅｒ　Ｐｕｎｋｔ　（Ｑ）　ａｌｓ　ｇ ｅｍｅｉｎｓａｍｅｒ　Ｅｎｄｐｕｎｋｔ　ｄｅｒ　Ｌ５ｓ撃奄モ■| ｋｅｉｔｓｋｕｒｖｅ　Ｌ　　−Ｑ　　ｕｎｄ　ｄｅｒ　Ｓｃｈｍｅｌｚｋｕｒ ｖｅ　（Ｇａｆｒｉｅｒｐｕｎｋｔｓｅｒｎｉｅｄｒｉｇｕ獅■P ２Ｂ、５°Ｃ−Ｑ　ｉｍ　５ｙｓｔ、ｅｍ　（Ｓ）−Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ−Ｐｏ ｌｙｅｔｈｙｌｅｎｏｘｉｄ。

Ｆｉｇ、６ Ｋｒｉｓｔａｌｌｇｉｔｔ、ｅｒ　（川−ＩｂｕｐｒｏｆｅｎＦｉｇ、７ Ｋｒｉｓｔａｌｌｇｉｔｔｅｒ　（Ｓｌ−ＩｂｕｐｒｏｆｅｎＦＩＧ、Ｓ ｕｇ／ｍｌ ″１１　　　。

ニー戸（５ ム 国際調査報告

Claims (60)

【特許請求の範囲】
1. １．一種以上の活性物質と、２０−８０℃の範囲で凝固し水溶性である賦形剤と からなり、等方性溶液であって、ａ）活性物質が賦形剤に単分子状態またはイオ ンとして溶解しており、 ｂ）活性物質がその天然の立体配座および／またはその生物学的に活性なキラル な（対掌な）立体配座で存在し、ｃ）活性物質のモル分率が３７℃で０．００１ −０．６７であり、ｄ）賦形剤が体温で溶融しており、相が均一で、等方性であ り、ｅ）賦形剤と活性物質とからなる等方性溶液が室温で凝固し、ｆ）凝固した 溶液が結晶性あるいは非結晶性、または活性物質を結晶状態で含有するか、上記 活性物質を晶出することができるものであり、 ｇ）単分子溶液またはイオン性溶液が浸透圧を有し、モル凝固点降下を住じるも のであり、 ｈ）溶解した活性物質が重合体電解質内で温度依存性の拡散係数および温度依存 性の比伝導率を有する ことを特徴とする調合薬剤。
2. ２．５０−９９．９９９０重量％の賦形剤と、０．００１０−５０重量％の活性 物質または活性物質の混合物からなることを特徴とする請求の範囲第１項記載の 調合薬剤。
3. ３．５０−５５重量％の賦形剤と、４５−５０重量％の活性物質または活性物質 の混合物からなることを特徴とする請求の範囲第１ないし２項記載の調合薬剤。
4. ４．６０−８５重量％の賦形剤と、１５−４０重量％の活性物質または活性物質 の混合物からなることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
5. ５．７０−８０重量％の賦形剤と、２０−３０重量％の活性物質または活性物質 の混合物からなることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
6. ６．７５−８５重量％の賦形剤と、１５−２５重量％の活性物質または活性物質 の混合物からなることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤
7. ７．９０−９９．９９重量％の賦形剤と、０．０１−１０重量％の活性物質また は活性物質の混合物からなることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調 合薬剤。
8. ８．５０重量％の賦形剤と、５０重量％のＳ−イブプロフェンからなることを特 徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
9. ９．９９．９８重量％の賦形剤と、０．０２重量％のジノプロストからなること を特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
10. １０．９９．９９７５重量％の賦形剤と、０．００２５重量％のアルグーバソプ レッシンからなることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
11. １１．賦形剤が無水物であることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調 合薬剤。
12. １２．製剤がさらに、全製剤の１重量％以下の水またはエタノールを含有するこ とを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
13. １３．凝固した溶体が結晶性であることを特徴とする上記請求項のいずれかに記 載の調合薬剤。
14. １４．賦形剤が、分子量が２００−１００００の重合体であることを特徴とする 上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
15. １５．賦形剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする上記請求項のい ずれかに記載の調合薬剤。
16. １６．賦形剤がポリオキシエチレングリコールであることを特徴とする上記請求 項のいずれかに記載の調合薬剤。
17. １７．賦形剤がポリプロピレングリコールであることを特徴とする上記請求項の いずれかに記載の調合薬剤。
18. １８．賦形剤がポリオキシエチレンオキシドであることを特徴とする上記請求項 のいずれかに記載の調合薬剤。
19. １９．賦形剤がポリプロピレンオキシドであることを特徴とする上記請求項のい ずれかに記載の調合薬剤。
20. ２０．賦形剤がパラフィンエステルであることを特徴とする上記請求項のいずれ かに記載の調合薬剤。
21. ２１．賦形剤が、パルミチン酸イソプロピルおよび／またはミリスチン酸イソプ ロピルであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
22. ２２．賦形剤が、ミリスチルアルコールおよび／またまパルミチンアルコールお よび／またはステアリルアルコールであることを特徴とする上記請求項のいずれ かに記載の調合薬剤。
23. ２３．活性物質が抗体であることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調 合薬剤。
24. ２４．活性物質が、抗Ｒｈ−グロブリンおよび／またはイムノグロブリンである ことを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
25. ２５．活性物質が抗原であることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調 合薬剤。
26. ２６．活性物質がワクチンであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載 の調合薬剤。
27. ２７．活性物質が酵素であることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調 合薬剤。
28. ２８．活性物質が、アスパラギナーゼおよび／またはキモパハインおよび／また はコラゲナーゼおよび／またはヒアルロニダーゼおよび／またはロイカーゼおよ び／またはトリプシンおよび／またはプラスミノーゲン活性化剤および／または トロンピンであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
29. ２９．活性物質がホルモンであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載 の調合薬剤。
30. ３０．活性物質が、インシェリンおよび／またしまオキシトキシンおよび／また はバソプレッシンおよび／またはヒト成長ホルモンおよび／またはゴナドトロピ ンおよび／またはｈＣＧおよび／または黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／また は濾胞刺激ホルモンであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合 薬剤。
31. ３１．活性物質が免疫原因子であることを特徴とする上記請求項のいずれかに記 載の調合薬剤。
32. ３２．活性物質がα−インターフェロンであることを特徴とする上記請求項のい ずれかに記載の調合薬剤。
33. ３３．活性物質が糖であることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合 薬剤。
34. ３４．活性物質がアスパルタームであることを特徴とする上記請求項のいずれか に記載の調合薬剤。
35. ３５．活性物質が血清アルブミンであることを特徴とする上記請求項のいずれか に記載の調合薬剤。
36. ３６．活性物質がタンパク質加水分解物であることを特徴とする上記請求項のい ずれかに記載の調合薬剤。
37. ３７．活性物質が、抗生物質として活性な物質であることを特徴とする上記請求 項のいずれかに記載の調合薬剤。
38. ３８．活性物質が、シクロスポリン、および／または環状および／または線状の チロシジン、および／または環状および／または線状のグラミシジン、および／ またはチロトロキシンであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調 合薬剤。
39. ３９．活性物質がコラーゲンであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記 載の調合薬剤。
40. ４０．活性物質が、抗リュウマチ剤であることを特徴とする上記請求項のいずれ かに記載の調合薬剤。
41. ４１．活性物質が、非ステロイド系、および／またはキラルな非ステロイド系抗 リュウマチ剤であることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
42. ４２．活性物質が心臓血管系の活性物質であることを特徴とする上記請求項のい ずれかに記載の調合薬剤。
43. ４３．活性物質が、ジゴキシンおよび／またはプロスタグランジンおよび／また はＰＧＥ２であることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
44. ４４．活性物質がＳ−イブプロフェンであることを特徴とする上記請求項のいず れかに記載の調合薬剤。
45. ４５．活性物質がジノプロストであることを特徴とする上記請求項のいずれかに 記載の調合薬剤。
46. ４６．悟性物質がアルグーバソプレッシンであることを特徴とする上記請求項の いずれかに記載の調合薬剤。
47. ４７．製剤が、液体状態でも、冷却後の室温の固体状態でも、等方性の単相重合 体系であることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
48. ４８．活性物質のモル分率が０．０５−０．２５であることを特徴とする上記請 求項のいずれかに記載の調合薬剤。
49. ４９．活性物質が、陰イオンまたは陽イオンとして賦形剤に溶解していることを 特徴とする上記請求項のいずれかに記載の調合薬剤。
50. ５０．非結晶性溶液が、凝固状態でも非晶質溶液であることを特徴とする上記請 求項のいずれかに記載の調合薬剤。
51. ５１．活性物質を含む凝固溶液か結晶性であることを特徴とする上記請求項のい ずれかに記載の調合薬剤。
52. ５２．ａ）賦形剤をかきまぜながら、等方性の透明な液体が得られるまで融点以 上に加熱し、 ｂ）融点の温度での電気伝導率と粘度を測定して等方性の透明な液体が存在する ことを確認し、 ｃ）屈折率を測定し、 ｄ）モル分率を考慮して薬理活性物質の所望の濃度を決定し、その際モル分率は ３７℃で０．００１−０．６７の範囲とし、ｅ）薬理活性物質を溶媒に連続して 撹拌しながら加え、ｆ）薬理活性物質が溶解して透明な溶液が得られるまで混合 物を撹拌し、 ｇ）示差屈折率の増加分〔（Δｎ／Δｃ）Ｔ／Ｐｎ定数〕を測定して単分子溶液 であることを確認し、そして／またはｈ）紫外領域でのモル吸光係数を測定し、 そして吸収スペクトルを記録し、旋光計での測定によってキラル立体配置を決定 すあことによって、溶液中での薬理活性物質の天然の立体配座および単分子性を 確認し、そして／または ｉ）不透明度を測定して均一な溶液であることを確かめ、そして／または ｋ）比伝導率〔（λ）Ｔｖｎ定数〕を測定して等方性溶液中でのイオン濃度を確 認し、 １）透明な溶液を冷却し、そのガレニック（ｇａｌｅｎｉｃ）な配合物を生成し 、 ｍ）さらに溶液が凝固するまで、溶液を室温に冷却する工程からなることを特徴 とする請求の範囲第１−５１項のいずれかに記載する調合薬剤の製造方法。
53. ５３．キラルな活性物質を含有する溶解度溶液にラセミ活性物質を加えて、キラ ルな物質がラセミ化したり、その立体化学的性質に変化を生じたりすることなく 結晶質または非晶質とすることを特徴とする請求の範囲第５２項記載の方法。
54. ５４．活性物質をモル分率を考慮して賦形剤とともに賦形剤の融点より高温に加 熱し、その際分光光度分析による吸光係数を用いて濃度を測定し、その後賦形剤 を用いて所望の濃度に設定または低減することを特徴とする上記請求項のいずれ かに記載の方法。
55. ５５．迅速な結晶化または凝固の目的で核形成剤を添加することを特徴とする上 記請求項のいずれかに記載の方法。
56. ５６．結晶化または凝固を微晶質の（Ｒ，Ｓ）−イブプロフェンの添加によって 開始して、（Ｓ）−イブプロフェンの固溶体を得ることを特徴とする上記請求項 のいずれかに記載の方法。
57. ５７．ラセミ活性物質を、キラルな活性物質に対して０．５−５重量％の濃度で 加えることを特徴とする薬理活性物質の製造方法。
58. ５８．ラセミ活性物質を、キラルな悟性物質に対して１重量％の濃度で加えるこ とを特徴とする薬理活性物質の製造方法。
59. ５９．透明溶液を冷却し、硬質ゼラチンカプセルに充填するか、あるいは透明溶 液を冷却し、そのフィルム製剤を製造することを特徴とする薬理活性物質の製造 方法。
60. ６０．透明溶液を約３５℃−４１℃に冷却し、その後硬質ゼラチンカプセルに充 填することを特徴とする薬理活性物質の製造方法。