JPS61100528A - ニフエジピン含有薬剤組成物とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な１．４−ジヒドロ　−２，６−シメチ
ルー４−（２−ニトロフェニル）　　−３，５−ピリジ
ン−ジカルボン酸−ジメチルエステル（ニフェジピン）
含有の薬剤組成物に関し、該ニフェジピンは、種々のポ
リエチレングリコール類の凝固融成物中に分子状で分散
している。この有効物質を含有する混合物は、室温で非
常に粘性のあるものから固体状のものに及び、それ故、
ｖ温では別個に流動できない。この混合物は、硬ゼラチ
ンカプセル内に融成物として封入され、所望の投与剤型
となるように室温で冷却される。

有効物質である１、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−（２−ニトロフェニル）　　−３，５−ピリジン−
ジカルボン酸−ジメチルエステル（ニフェジピン）は、
カルシウム拮抗剤に類し、その著しい抗狭心症、抗不整
脈症、抗高血圧症及び心臓プロテクター作用を有するの
で冠状動脈心臓疾病の長期治療、特には、命に危険のあ
るような高血圧において非常に重要である。

従来の技術 ゼラチンバイトカプセル（軟カプセル）はニフェジピン
：１重量部と、平均分子量２００〜４０００のポリアル
キレングリコール類二６５０重量部と低級アルコール類
１〜１０重量部、更には、成形助剤との混合物で軟ゼラ
チンカプセル材が更に波長２５０ｒｖ〜４６０　ｎｔａ
の光を吸収する不透明化剤（例えば、色素）を含有する
時に充填し得る事が西独公開公報２２０９５２６号から
知られる。

この公知の薬剤組成物、そして特にはその製法において
、カプセル製造並びに充填は一工程で行われなければな
らず、それ故、特殊な製作機による高い製造コストに加
えて特殊な知識がなければならないという問題がある。

それ故、通常は、軟ゼラチンカプセルは、最も高価な投
与剤型の１つである。更に、軟ゼラチンカプセルはそれ
らが、長時間安定である様にする為に実際上は空気を含
有しないように充填しなくてはならないという問題があ
る。当然の結果としてカプセル中への充填容量又は重量
は変えることができず高価な封入機と同様種々のカプセ
ルサイズが必要とされる。

公知の軟ゼラチンカプセルの使用には、充填剤がカプセ
ル材の組成により、及びそのカプセルが完全に密閉され
たユニットを構成するということにより特別の要求を満
足しなければならない。蛋白質沈析物質はゼラチンが高
分子水不溶性物を生成するようにしてしまうので、製造
中に充填物と共にカプセル内に封入されることは絶対に
避けなければならない。軟ゼラチンカプセルは、硬化後
は、消化管で解は難いか、或いは全く解けないので有効
成分の放出が非常に遅く収着が非常に遅れるか、全く放
出されない。

アルデヒドは蛋白質沈析物質であることが知られている
。しかしながら、ポリアルキレングリコール類は、分解
の際アルデヒド類を（他の生成物と共に）形成する。（
１９８）年、「ポリグリコール類　ヘキスト（Ｐ　ｏｌ
ｙｏｌｙｃｏｌｓＨｏｅｃｈｓｔ）　Ｊと題したヘキス
ト株式会社（ｔｈｅｆ　ｉ　ｒｍ　　Ｈｏｅｃｈｓｔ　
　ΔＧ）の会社パンフレット」。

軟ゼラチンカプセルを充填する際には、アルデヒドを含
有しないポリエチレングリコールを使用するに様に特別
な注意が要求される。それ故、５　ｐｐｍより多量のア
ルデヒドを含有するポリエチレングリコール類は、カプ
セルが消化管で満足の行く程度に確実に溶解する様にす
る為には軟ゼラチンカプセルの製造には用いることがで
きない。これは、公知の薬剤組成物並びに剤型に対して
非常に不利な点であると考えられる。

−明が解決しようとする問題１１、 本発明の目的は、それ故、封入された有効成分を迅速に
放出し、それによって速かに治療上有効な血圧にするニ
フェジピン含有の薬剤組成物を得るものであり、この薬
剤組成物はそれ程のコストをかけることなく製造でき、
ポリエチレングリコール類が存在したとしても不溶性と
なって有効成分を放出しなくなるという危険性は伴わな
い。

問題１、を解決するための手段 本発明の目的は、本明細書に規定する種々のポリエチレ
ングリコール類の融成混合物中にニフェジピンを作用さ
せ、この融成混合物をその凝固温度より約１０’Ｃ高い
温度で硬ゼラチンカプセルの下部に充填、カプセルの下
部をカプセルの上部で封じ、最終薬剤投与剤型を得るこ
とによって達成される。

構　　　成 それ故、本発明は室温で液状、又は半固体状、又は固体
状であるポリエチレングリコール類からなる群から選択
されたポリエチレングリコール類の混合物の凝固融成物
中に分子状に分散されたニフェジピンを含有する療薬剤
組成物であって、該凝固融成物中での液状ポリエチレン
グリコール類と非液状ポリエチレングリコール類との重
量比が約７＝２３〜２３ニアであって、前記ポリエチレ
ングリコール類混合物の凝固温度が約２５〜６２℃で、
同混合物が約４０重量％までの水と混合された時２０℃
で測定された粘度が１〜１８０，０００ポイズであるニ
フェジピン含有薬剤組成物を提供するものである。

本発明は更に室温で液状、又は半固体状、又は固体状で
あるポリエチレングリコール類からなる群から選択され
たポリエチレングリコール類の混合物の凝固融成物中に
分子状に分散されたニフェジピンを有効間含む硬ゼラチ
ンカプセル剤型の薬剤組成物であって、該凝固融成物中
での液状ポリエチレングリコール類と非液状ポリエチレ
ングリコール類との重量比が約７＝２３〜２３ニアであ
って、前記ポリエチレングリコール類混合物の凝固温度
だ約２５〜６２℃で、同混合物が約４０重量％までの水
と混合された時２０℃で測定された粘度が１〜ｉａｏ、
ｏｏｏポイズである硬カプセル剤型のニフェジピン含有
薬剤組成物を提供するものである。

本発明は更にニフェジピン治療可能状態で有効量のニフ
ェジピンを患者に投与する方法を提供するものであり、
ここにおいて室温で液状、又は半固体状、又は固体状で
あるポリエチレングリコール類からなる群から選択され
たポリエチレングリコール類の混合物から成る凝固融成
物中に分子状に分散されたニフェジピンの有効量を患者
に投与することを特徴とする。前記凝　゛固融成物中の
液状ポリエチレングリコールと非液状ポリエチレングリ
コールとの重量比は約７：２３〜２３ニアであって、前
記ポリエチレングリコール混合物の凝固温度が約２５〜
６２℃で、同混合物が約４０重量％までの水との混合さ
れた時２０℃で測定された粘度が１〜ｉａｏ、ｏｏｏポ
イズである。

本発明はまた １、室温で液状、又は半固体状、又は固体状であるポリ
エチレングリコール類からなる群から選択されたポリエ
チレングリコール類から成る混合物より成り、その中に
ニフェジピンを溶解する融成物を得ること、そして該融
成物中の液状ポリエチレングリコールと非液状ポリエチ
レングリコールとの重量比が７＝２３〜２３ニアであっ
て、前記ポリエチレングリコール混合物の凝固温度が約
２５〜６２℃で、同混合物が約４０重量％まではの水と
混合された時２０℃で測定された粘度が１〜１８０．０
００ポイズであること、そして２、硬ゼラチンカプセル
の少なくとも一部を、前記融成物で充填し、且つ該融成
物が前記カプセルに充填される際にその凝固温度より少
なくとも１０℃高くされていること を特徴とする患者への投与に好適なニフェジピン含有硬
ゼラチンカプセルの製造方法を提供するものである。

作　　　用 以下本発明をより詳細に説明する。

本発明の硬カプセルは、市販品として購入することがで
き、液体を充填するに好都合である従来のカプセル充填
機により任意に充填され、よって充填量を変えることが
でき、カプセルの下部本体の容積によって決められると
いう決定的な利点を有する。ｌｉｉ！質ゼラチンカプセ
ルは更に充填後他方にすべり込ませられる二つの部分に
よって構成されているという利点をも有する。

それ故、カプセル部分を気密閉止する必要がない。

いずれの場合も消化液は、カプセルを満たす、　　物質
が望ましくないゼラチンの格子状重合を起こすたんばく
質沈析物質を含む場合でさえカプセル内部に浸透できる
。

ニフェジピンは通常は水に不溶性の物質であるが、低分
子量の液状ポリエチレングリコールでの溶解性は非常に
良好である。高分子量の半液状及び固体ポリエチレング
リコール中ではニフェジピンはこれらの融成物で解け、
室温へ冷却後凝固されたポリエチレングリコール中で結
晶化する。しかしながら消化管内での急速な再吸収の為
にはニフェジピンは溶解された形で組織内に供給されな
ければならないのでニフェジピンの溶解速度は再吸収速
度を決定する因子となる。液状低分子量ポリエチレング
リコール類は濃縮剤の添加なしで硬ゼラチンを充填する
為に用いることができない。多大な技術的な付加経費を
かけてカプセル両半分同志をシーリング（例えばテーピ
ングやのり付け）しない限りリークの危険がある。しか
しながら濃縮剤は種結晶として働き、溶解しているニフ
ェジピンをポリエチレングリコールの母相から晶出させ
てしまう。

液状、半固体状及び固体状ポリエチレングリコールを前
述の特定化された比率で用いることによって、充填材と
して好適な組成物が（ｑられるという驚くべき予期し得
ぬことが発見された。

該組成物中にはニフェジピンが分子サイズで分敗しては
いるが、しかじ空温への冷却後は、もはや硬ゼラチンカ
プセルからリークしてニフェジピンが再結晶をすること
がない様に凝固又はその様な粘度になる。

本発明において、液状と非液状（即ら、半固体状及び固
体状）の両ポリエチレングリコール類は前述で限定した
約７＝２３〜２３ニアの重量比、好ましくは１２ニア〜
２０　：　１２で用いられることが充填組成物として不
可欠であり、この様な組成物は凝固温度２５〜６２℃、
好ましくは３５〜４５℃によって特徴づけられる。

本明細田中で、［液状ポリエチレングリコール」なる語
は、分子量が約２００・−６００のもの、「半固体状ポ
リエチレングリコール」なる詔は平均分子量が約１５０
０までのもの、「固体状ポリエチレングリコール」は平
均分子量が約２０００より大なるものを意味するために
用いられている。

［（Ｐ　ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ△ｄｊｕｖａｎｔ
ｓ、　３　ａｌｅｓＤｅｐａｒｔｉｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈ
ｅ　　Ｗｏｒｋｉｎｇ　　Ｑｒｏｕｐ　ｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ　　ｒ　ｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｒ
ｏｃｅｓｓｉｎｇＥ　ｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、１９７４
　）のカタログ］本発明で用いられるポリエチレングリ
コール混合物組成部の更なる特徴はそれらの粘度にある
。（粘度はブロックフィールド回転粘度計、タイプＲＶ
Ｔを用いて測定）、前記混合物は室温にて別々に流動可
能であってはならない。それ故、この混合物は通常は４
０重量％までのミネラル成分を除去した水をポリエチレ
ングリコール類混合物とで調製され、２０℃にｇ１渇し
て前記測定器で粘度が測定される。本発明で好ましく用
いられるポリエチレングリコール混合物はその為、前記
の如き状態で測定された時約１〜１８０，０００ポイズ
の粘度を有する。

それ故、例えばそれぞれの重量比が２２：８の平均分子
量２００と２０００のポリエチレングリコールの混合物
では、８０重量％水溶液で５．６６ボイスを示し、そし
てそれぞれの重量比が８：２２の平均分子量２００と３
５，０００のポリエチレングリコールとの混合物は６０
重量％水溶液で１７２　、０００ポイズの粘度を示す。

本発明のポリエチレングリコール混合物は混合比、凝固
範囲、そして粘度によって特徴づけられ、有効物質であ
るニフェジピンは好ましくは、まずそれが空温で攪拌さ
れながら液状ポリエチレングリコール成分中に溶解する
様に添加される。次いで、ポリエチレンの非液状成分が
添加され、透明融成物が形成される迄混合物が熱せられ
、この混合物の凝固温度より１０℃程高温下で硬ゼラチ
ンカプセルに充填される。

融成物中のニフェジピン含有量は通常は組成物全重量に
対して１〜１０重量％であり、好ましくは３〜７重量％
である。更に例えばポリビニルピロリドン及び／又は高
拡散性ケイ酸等の溶解媒介補助剤及び／又は粘度増大補
助剤（増粘剤）を添加することができるが、これらの補
助薬がニフェジピンの再結晶化を促進しない様に選択さ
れなくてはならない。

勿論本来非常に光感応性物質であるニフェジピンが光の
影響で損なわれない様にする他の補助剤、例えば、染料
、イエロ−オレンジＳ〈Ｙ　ｅｌ　ｌｏｗ　ｏｒａｎｇ
ｅ　　Ｓ　）の如き物質を用いることができる。

その様な添加剤は勿論この有効物質の再結晶化を促進す
る様であってはならない。

ゼラチン硬カプセルへの充填重量は融成物中に占める前
記有効物質の濃度並びに投与される投薬所望量による。

硬ゼラチンカプセルサイズも又、融成物中の有効物質の
濃度、適用剤型での所望投薬量に依存する。約０．６８
　ｎ＋Ｉ〜０．２）　ｆｉｌｌの容積のカプセル、特に
従°来のサイズゼロ（Ｚｅｒｏ　）　、１　（ｏｎｅ＞
　、２　（ＴＷＯ）又は３（Ｔｈｒｅｅ）の如き約０．
６８　Ｉｌｌ　〜０．３０１１１１の容積のカプセルが
好ましい。１カプセル当りのニフェジピン含有量は通常
的５〜２０ｍｏ、特には１１０ｌｌ１である。

前記有効物質を含有する混合物の製造は、ニフェジピン
を光のない状態で低分子量の液体ポリエチレングリコー
ル中に室温下で溶解することによって実施することが好
ましい。必要に応じて、゛イエロ−オレンジＳ　（Ｙｅ
ｌｌｏｗ　ｏｒａｎｇｅＳ）°゛染料如き好ましい補助
剤も酸化防止剤として、攪拌混入され得る。必要な非液
体ポリエチレングリコールを添加後、混合物は攪拌しな
がら澄んだ融成物が得られるまで加熱される。

必要なら、増粘剤及び／又は溶解媒介補助剤もここで攪
拌混入される。混合物はその侵その凝固温度より１０℃
稈高い温度に冷却され、カブ廿ルに充填される。

驚くことに本発明に係る投与剤型において二フ１ジビン
有効物質は、分子状の分散状態で長期間に亙って保存さ
れることが判った。そして意外なことに、有効物質はほ
とんどが又はｕｓｐ　　ｘｘの人為放出様式で３０分以
内にその剤型より放出される。ニフェジピンは水性放出
媒体と接解してすぐに再結晶化して、実際には、不溶性
になると思われていた。

試験管内のテストだけでは、人間の組織内での前述の有
効物質の有用性程度は判らないので本発明の実施例６の
組成を用いて１０人のテスト健康体について生物学的利
用能がテストされた。比較のためニフェジピンが結晶形
で存在している従来の錠剤の他に平均分子量２００の純
液状ポリエチレングリコールに溶解されたニフェジピン
の真溶液が用いられた。

本発明の剤型並びに溶液で投与されたニフェジピンの投
薬量は、それぞれ１０ＩＲｇであり、錠剤は２０ｍ０で
あった。錠剤の投薬量については、ニフェジピンの水系
における低溶解度により、血漿濃度の増加に時間がかか
りそれにより低生物学的利用能が考えられる。そこで、
血漿濃度が十分な精度で測定できる様に錠剤の投薬量は
他の２例の２倍量にしである。

溶液は、本発明の剤型と直ちに比較できるものとして選
定された。それは固体形状に関しては、本発明の剤型で
最良の生物学的利用能が得られることが期待されなけれ
ばならないので。

生物学的利用能について他の剤型に対する真の溶液の優
位性は、例えばリチェル（Ｒ１ｔｓｃｈｅｌ　）により
、応用生物製薬学シュトットガルト１９７３、（Ａ　ｐ
ｐｌｉｅｄ　　Ｂ　１ｏｐｈａｒｎ＋ａｃｙ　　３　ｔ
ｕｔｔｇａｒｔ　　１９７３）、第３４６〜３４７頁に
示されている。テスト結果が第１〜３図に示されており
、以下の表１にまとめられている。

表　　１ 時間　淵　度　時間　１１　　度　時間　ｍｒｉ錠剤剤
型＝　１錠剤投与、１錠剤当り２０ｍｇ溶液剤型：１１
投与、溶液１１当り１１０ｌ１１本発明剤型＝　１カプ
セル投与、１カプセル当り１０ｍｇ 発明の効果 第１図並びに表１の錠剤剤型の欄は従来の錠剤の時間に
対するニフェジピンの血漿濃度の傾向を示ず。

予期した様に血漿濃度の増加は水溶液等でのニフェジピ
ンの低溶解速度のためにゆっくりしていて、血漿Ｓ度の
最大は約２時間後に得られる。曲線は結晶性の有効物質
が自己減速していることを示す。

第２図並びに表１の溶液剤型の欄は溶液の時間に対する
ニフェジピンの血漿濃度の予期される傾向を示し、これ
によりほんの３０分後には血漿濃度は最大値に増加する
が、これは錠剤の場合のことと思われる再吸収を決める
段階、即ち、有効物質の溶解速度によるという事実によ
って説明できる。

しかしながら、驚くべきことは、第３図で示される様に
本発明の剤型のそれは、投与剤型はまず凝固融成物と共
に溶解しな（プればならないとしても高い血漿濃度が第
２図の場合とほぼ同様の速度で達せられることであり、
特にニフェジピンについては血漿レベルに対する最小限
界が１１当り１０〜１５１１１１１１［ラムシ１（Ｒａ
ｍｓｃｈ　）、セレクタ（Ｓ　ｅｌｅｃｔａ）　１０、
Ｐ８６０．１９８３年３月７日］であることを考慮した
時には驚くべきことである。再吸収律速段階並びに再吸
収速度、即ちカプセル内容物の溶解速度は吸収率を妨げ
ないことは明らかである。

更に、通常生物学的利用能の尺度として用いられる血漿
ｉ１１度一度量時間曲線下積、ＡｔＪＣ（Ａ　ｒｅａ　
ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｃｕｒｖｅ　）を比較した時に、
本発明の剤型が以下の比較に関して１００％生物学的に
同等であるということが驚く程明白である。

本発明剤型のＡＬＪＣ（第３図） １５４　ｎｇ　　ｈｒ／ｍｌ 比較例ＡＵＧ　（第２図）　　１５４　ｎ（ｌ　　ｈｒ
／　ｍｌニフェジピンはむしろ溶液層となる際に消化器
管で部分的に再結晶化して比較例に対して、より低い生
物学的利用能を導くと思われる。

それ故前述の本発明の目的に従って、市販の器具を用い
て、現状の技術水準に比較してより経済的に製造され得
るニフェジピンの投与剤型が得られ、これはポリエチレ
ングリコール類から分離するアルデヒドに起因する好ま
しくないゼラチン硬化はなく、カプセルサイズに対して
投与量の調整は広範囲に可能であり有効物質の正確な投
与量を与え、そして有効物質は投与剤型から完全に放出
されるので真溶液の剤型の単位投与量と同等の治療宇土
の利点を有し、血漿中で治療上有効な濃度で速やかに有
効物質を迅速に拡散するのでこの剤型は特に限界的な高
血圧治療に好適である。

本発明は更に以下の表２で示した実施例１〜１０で更に
詳細に述べられている。

本発明の本質、好ましい実施態（求、様式が上記で述べ
られている。しかしながらこれらの記載は本発明の請求
範囲を制限するものではｔｆり具体例として理解される
ものであり、これらの具体例によって本発明が制限され
ると解釈されてはならない。従って、当分野の熟練者°
により、各種の変形態様が、本発明の精神を逸脱するこ
となく成し得る。

【図面の簡単な説明】

第１〜３図は、錠剤、溶液及び本発明それぞれの錠型を
投薬した時のニフェジピンの生物学。 的利用能を図示したグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）室温で液状、又は半固体状、又は固体状であるポ
   リエチレングリコール類からなる群から選択されたポリ
   エチレングリコール類の混合物から成る凝固融成物中に
   分子状に分散されたニフェジピンを含有する薬剤組成物
   であって、該凝固融成物中での液状ポリエチレングリコ
   ール類と非液状ポリエチレングリコール類との重量比が
   約７：２３〜２３：７であって、前記ポリエチレングリ
   コール類混合物の凝固温度が約２５〜６２℃で、同混合
   物が約４０重量％までの水と混合された時２０℃で測定
   された粘度が１〜１８００００ポイズであることを特徴
   とするニフェジピンを含有薬剤組成物。 （２）液状ポリエチレングリコール類と非液状ポリエチ
   レングリコール類との重量比が約１２：７〜２０：１２
   である特許請求の範囲第（１）項記載のニフェジピン含
   有薬剤組成物。 （３）ニフェジピンが薬剤組成物全重量に対して約１〜
   １０重量％の含有範囲で存在する特許請求の範囲第（１
   ）項記載のニフェジピン含有薬剤組成物。 ４）ニフェジピンが薬剤組成物全重量に対して約３〜７
   重量％の含有範囲で存在する特許請求の範囲第（３）項
   記載のニフェジピン含有薬剤組成物。 （５）凝固温度が約３５〜４５℃である特許請求の範囲
   第（１）項記載のニフェジピン含有薬剤組成物。 ６　粘度増大剤、溶解媒介補助剤、酸化防止剤及びこれ
   らの混合物より成る群から選択された補助剤を更に含む
   特許請求の範囲第（１）項記載のニフェジピン含有薬剤
   組成物。 （７）補助剤がイエロ−オレンジＳ染料を酸化防止剤と
   して含む特許請求の範囲第６項記載のニフェジピン含有
   薬剤組成物。 （８）室温で液状、又は半固体状、又は固体状であるポ
   リエチレングリコール類からなる群から選択されたポリ
   エチレングリコール類から成る混合物の凝固融成物中に
   分子状に分散されたニフェジピンを有効量含有する硬ゼ
   ラチンカプセル剤型の薬剤組成物であつて、該凝固融成
   物中での液状ポリエチレングリコール類と非液状ポリエ
   チレングリコール類との重量比が約７：２３〜２３：７
   であつて、前記ポリエチレングリコール類混合物の凝固
   温度が約２５〜６２℃で、同混合物が約４０重量％まで
   の水と混合された時２０℃で測定された粘度が１〜１８
   ０，０００ポイズであるニフェジピン含有薬剤組成物。 （９）液状ポリエチレングリコール類と非液状ポリエチ
   レングリコール類との重量比が約１２：７〜２０：１２
   である特許請求の範囲第（８）項記載のニフェジピン含
   有薬剤組成物。 （１０）ニフェジピンが薬剤組成物全重量に対して約１
   〜１０重量％の含有範囲で存在する特許請求の範囲第（
   ８）項記載のニフェジピン含有薬剤組成物。 （１１）１）室温で液状、又は半固体状、又は固体状で
   あるポリエチレングリコール類からなる群から選択され
   たポリエチレングリコール類から成る混合物より成り、
   その中にニフェジピンを溶解する融成物を得ること、そ
   して該融成物中での液状ポリエチレングリコールと非液
   状ポリエチレングリコールとの重量比が約７：２３〜２
   ３：７であつて、前記ポリエチレングリコール混合物の
   凝固温度が約２５〜６２℃で、同混合物が約４０重量％
   までの水と混合された時２０℃で測定された粘度が１〜
   １８０，０００ポイズであること、そして ２）硬ゼラチンカプセルの少なくとも一部を、前記融成
   物で充填し、且つ該融成物が前記カプセルに充填される
   際にその凝固温度より少なくとも約１０℃高くされてい
   ることを特徴とする患者への投与に好適なニフェジピン
   含有硬ゼラチンカプセル剤型の製造方法。 （１２）前記カプセルが充填段階に引続いて密封され、
   凝固温度より低温に冷却される特許請求の範囲第（１１
   ）項に記載の製造方法。 （１３）液状ポリエチレングリコール類と非液状ポリエ
   チレングリコール類との重量比が約１２：７〜２０：１
   ２である特許請求の範囲第（１１）項に記載の製造方法
   。 （１４）ニフェジピンが薬剤組成物全重量に対して約１
   〜１０重量％の含有範囲で存在する特許請求の範囲第（
   １１）項に記載の製造方法。