JPS6389160A - 安定な医薬用ゲル製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はゲル状として局所的に施用される医薬用製剤に
関する。

局所的にゲル状として施用される多数の治療剤があり、
且つゲル状として有効に施薬できるが、従来この状態で
満足に存在することが困難であることが認められている
他の治療剤がある。一般に局所施薬用の医薬用ゲルは、
通常は水中に活性治療剤及びゲル生成重合体の溶液を形
成し、次いで溶液をゲルに転化するゲル化剤を添加する
ことによって製造される。有用なゲル形成重合体の例と
してＢＦ　　グツドリッチ（Ｇ　ｏｏｄｒｉｃｈ）社に
より“カルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）”の商標名で
市販されている高分子量（約ｉ、ｏｏｏ、ｏｏｏ）のカ
ルボキシ・ビニル重合体があり、水酸化ナトリウムのよ
うな無機塩基又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン又はトリエタノールアミンのような有機塩基を添加
して溶液のｐＨを約３．５以上に上げると水溶液がゲル
を形成するものがある。

しかし、活性成分がゲル形成用の他の成分に対し非反応
性でなければ、かような方法で局所施薬用の満足すべき
医薬用ゲルを製造Ｔることは不可能である０例えば加水
分解に感受性の高い治療剤を用いて水性ゲルを製造する
ことを意図する場合、貯蔵安定性の問題が発生する”２
’：１傷、とこずれ（ρｒｅｓｓｕｒｅ　　５ｏｒｅｓ
）及び感染した傷のような化膿した表面の外傷、及びや
けどの治療に、及び皮膚移植外科手術において有用なス
トレプトキナーゼ及びストレプトドルナーゼの混合物で
あるヴアリダーゼ（商標名）に関してこの問題を例示す
ることができる。ヴ７リダーゼは湿気に敏感であるだけ
でなく、室温でその活性を失うので、現在は殺菌し乾燥
した粉末としてバイアル瓶に入れ、暗処に冷却（２°−
８℃）して貯′ａされ、殺菌した生理的食塩水又は予め
形成して置いたゼリー状物と使用時に混合して戻すよう
にして提供されている。この方法は、特に患者が自宅で
処置する際に者しく不便であり、且つ更に施薬の時点で
局所製剤の殺菌性を確保することに問題が出て来る。

ゲル状として施薬することが望ましいが、類似の製剤時
及び提供時に問題がある多数の他の治療的に活性な薬剤
、例えばペニシリンのような或稀の抗生物質、或様のス
テロイド及び或様のビタミンが考えられる。

本発明は、厳しい貯蔵不安定性のために、例えばヴアリ
ダーゼの場合のように、通常はゲル状で提供することが
できない治療剤をゲル状で施薬することを容易にするこ
とを目的としている。しかし間も無く明らか１こされる
ように、本発明の方法はゲル状としで提供するのに余り
問題のない治療剤にも有利に適用できる、即ち本発明の
方法は容易にゲルとして製剤化できない活性成分を使用
するだけに限定されない方法である。

概括的に言えば、本発明の方法は治療用物質をゲルとし
て単位供与量の形態で局所的に施薬するための多重区画
（＋ｕｌｔｉ　　ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）包装（ｐａ
ｃｋ）を提供し、該包装は要すれば無菌状で：（Ａ　）
（ｉ）医薬的に許容されるゲル形成重合体の溶液、或い
は又（ｉｉ）混和するとかような溶液を形成する別個な
重合体及び溶剤成分； （Ｂ）該ゲル形成重合体の該溶液のゲル化剤；及び （Ｃ）該治療用物質の単位供与量（ｕｎｉｔ　ｄｏｓＢ
ｅａｍｏｕｎｔ）： を含み、 該成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は包装内の少なくとも
二個の別個の区画内に、少なくとも成分（Ｂ）は成分（
Ａ）と接触しないように保持され、且つ包装の各区画は
その隣接する一つ又は複数の区画から脆い巡ＷＩ壁によ
って隔てられており、施薬する直前に該治療用物質を含
むゲルを形成させるために一つ又は各々の遮断壁を破壊
することにより、総ての成分を同時に混和することがで
さる包装である。

本発明の好適な具体化において、治療用物質の単位供与
形態を局所的に施薬するための三区画包装であって、一
つの区画は医薬的に許容できるゲル形成重合体溶液を含
有し、且つ他の区画は必要量の治療用物質及び該重合体
のゲル化剤を含有し、且つ該区画は脆い遮断壁によって
隔てられており、該治療用物質を含むゲルを形成させて
施薬する直前に遮断壁を破壊することにより、二区画の
成分を同時に混和することができる三区画包装が提供さ
れる。

本発明は局所用ゲルの他の成分と程度の差があっても反
応性である治療用物質を、ゲル状として一層容易に施薬
することを可能とするもので、これは治療用物質が通常
の使用時までには反応する他の成分、例えば加水分解に
敏感な治療用物質を水性ゲルとして製剤化する場合にお
ける、水のような成分と離して置くことができるからで
ある。

勿論貯蔵安定性のためには、もし単一の区画に入れると
相互作用を起こして性質が変質する恐れがある何等かの
成分があれば、包装内の別個の区画内に入れることが必
要である。例えば上記の好適な三区画包装においては、
治療用物質がゲル化剤に関して不活性であることが貯蔵
安定性のために必要である。又−力木発明の方法により
、ゲル化剤のために第三の区画が提供できるならば、こ
の第三の区画も同様に、他の二つの区画の一方又は他方
又は両方と脆い連断壁によって隔てられることができる
。

包装内に備えることができる個々の区画の数は理論的に
は無制限であるが、製造費及び主とじて以上の別個の区
画はあるべきでなく、可能である限り、各成分は二つの
区画内に含まれることが最も好適である。

本発明の好適な包装はプラスチックフィルム材料のよう
な適当な柔軟なフィルム材料から成形され、該フィルム
はその周辺部端を封止されて密封された柔軟な被包部（
ｅｎｖｅｌｏｐｅ）を形成し、その両対向面は該被包部
の面対向側面の間に延びている一つ又は多数の封止線に
沿って互いに封止されてゲル成分のための必要数の個々
の区画を形成し、各成分は被包部が最終的に密封される
前に順番に各区画に入れられるような包装である。該包
装の製造方法は当該分野ではそれ自体周知の方法であり
、例えば１９６７１年、９月２８日付けの米国特許第３
，６０８，７０９号を参照されたい。しかし本発明の包
装においては活性成分を含むゲルが施薬用として滅菌さ
れている必要があり、これは得られる被包部又はサシエ
ラ）　（ｓａｃｈｅｔ）の内壁並びに各区画内の成分も
総て滅菌状態になければなム　たい　　　・′−萌り子
方ｔ３ントＬ〜を十製；告毘イｔめ貴を番仁二　γ越照
射のような通常の滅菌技術を用いて滅菌することにより
達成することができ、可能な場合はこれが好適な滅菌方
法である。しかし多くの場合かような終端時の滅菌は、
変質の問題があるので使用できない。従ってそのような
事例では総ての材料を予め滅菌し、再汚染を防ぐために
、無菌的条件下でサシエツト又は被包部を成形すること
が必要である。

被包部又はサシエツト内の区画を隔てる封止線は、圧力
が隣接する複数又は単数の区画から該区画を隔てている
封止線を破断させるまで、各区画を単に折り、畳むか又
は他の手技操作によって、使用時にゲルを形成させるた
めに各成分が相互に混和するように容易に破断させるこ
とができる。理解できるように、この操作は被包部内の
滅菌を危険にさらす（３ｅｏｐａｒｄｉｚｅ）ものでは
ない、このようにして各区画を隔てる総ての遮Ｉ！１壁
が破断された時に、各成分が徹底的に且つ効果的に混和
されることを確実にするように更に被包部を操作し、被
包部内でゲルが生成した直後、普通は２ないし３分後に
、単に被包部を例えばその−隅で切り開くことにより投
薬することができる。

かような被包部を製造するために好適なプラスチックフ
ィルム材料は、普通の溶封のような技術により封止され
る空気及び湿気不透過性のプラスチックフィルムである
。特に有用なものは多層プラスチックフィルム積層物、
例えば市販されている“チル７７ン（Ｔ　ｅｒｐｈａｎ
ｅ）”／“サラネックＸ（Ｓａｒａｎｅｘ）″／低密度
ポリエチレンの三層積層物である（“チル７アン”はポ
リエチレンテレフタレートとポリ塩化ビニリデンの同時
押出物であり、“サラネックス”はポリ塩化ビニリデン
と低密度ポリエチレンの同時押出物である）。該積層シ
ート材料は好適には上記の米国特許包装３．＜３０８，
７０９号の教示のような技術を用いて、多重区画被包部
として成形することができる。任意の特定の場合のプラ
スチックフィルム材料、フィルムの厚さ等々の選択は、
一部は被包部中に含まれる物質により、及び一部は最終
包装物が投薬するためのゲルを作る際に使用者によって
容易に操作でさるものでなければならないという必要性
によって左右されるであろう。

非水性又は水性ゲル形成用の多数の各種の医薬的に許容
されるゲル形成重合体は、当該分野では周知である。大
部分の目的には、溶剤を取り扱う上の困難さ、それらの
毒性、或稀のプラスチックフィルム材料に及ぼす浸出効
果のような有機溶剤に関連の多い問題を避けるために、
水性ゲルを形成する重合体を使用する方が好ましい、前
記の“カルボボール”カルボキシビニル重合体は現在多
くの場合最も好適であり、特定の等級（主として分子量
）のものの選択は最終ゲルの所望の粘度によるが、処置
すべき体の領域と適度な接触を確保しつつ患者に施薬し
易くするためには、粘度は一般に２００−５０，０００
ｃＰｓ（２Ｏｒｐｍでのブルックフィールド粘度計の測
定値）の範囲であることができる。既に述べたようにカ
ルボキシビニル重合体の水溶液は塩基を添加してそのｐ
Ｈを約３．５又はそれ以上に上げることによりゲルに転
化する＝）−ａｒ−ｒｈススニゲル輸オ嶋Ｃ吊女で本人
ｎ０１士存在する治療重物質に依存し、例えば４ヴ７リ
ダーゼの場合はｐＨ約６．７で最大である１、カルボキ
シビニル重合体をゲル化させるための薬剤として使用さ
れる適当な塩基は、水酸化ナトリウム、燐酸ナトリウム
、トリス（ヒドロキシメチル）アミ／メタン、トリエタ
ノールアミン及びジイソプロパ／−ルアミンであり、こ
れらは総て一般に通常の所要量では医薬的に許容性であ
る。しかしカルボキシビニル重合体を常に使用すること
はできない。例えばテトラサイクリン抗生物質が治療剤
である場合、該ゲル形成重合体は不適当であり、その理
由としてこれら抗生物質は、重合体のｐＨがゲル生成の
ために調節される時に分解し易いからである。

本発明の好適な具体化は、滅菌状態における治療物質と
してアメリカン・サイアナミド・カンパニー　（Ａ　ｍ
ｅｒｉｃａｎ　　Ｃｙａｎａｍｉｄｅ　　Ｃｏｎｐａｎ
ｙ）［ウニイン（Ｗａｙｎｅ）、Ｎ、Ｊ、アメリカ合衆
国］から“ヴアリダーゼの商標名で入手できるようなス
トレプトキナーゼ及びストレプトキナーゼの混合物を含
む破裂し易い継ぎ合せ（ｓｅａｍ）サシエツトである。

驚くべきことには、今まで安定性を保証し得るためには
“ヴアリグーゼ粉末を冷蔵条件で貯蔵することが推奨さ
れていたが、本発明の好適なサシエツトにおけるヴ７リ
ダーゼの効能の損失は、２８℃で１週間当たり１％以下
であり、２３℃で１週開当たり０．２５％以下であるの
で、従ってサシエツトを冷蔵条件下に貯蔵する必要を省
くことができることが見出だされた。しかしなおヴアリ
ダーゼは従米通り光にＩｋ露しないことが望ましく、従
って普通好適なように、サシエツトが光透過性材料から
形成されている限り暗所に貯蔵されるべきである。又別
にサシエツトを光不透過性材料（アルミニウムフィルム
をを含むプラスチック積層物が適当であろう）で作るこ
とができるが、しかしこうしたサシエツトは、使用者が
ヴアリダーゼを患者に投薬する前に再構成及びゲル化が
完了したことを見ることができないという欠点を有する
。

局所施薬用のヴアリダーゼの通常の単位供与量は１０，
０００−２００，０００ストレプトキナ一ゼ単位（ＳＫ
Ｕ）、好適には約１００，０ＯＯ３ＫＵ１及び２．５０
０ないし約５０．００００ストレプトドルナ一ゼ単位（
ＳＤＵ）、好適には約２５゜０００ＳＤＵの範囲である
。増量剤、吸収増大剤、浸透圧改質剤、保存剤又は保護
剤として作用す石ように、この治療用物質には一般に賦
形剤が混和されている。本発明の好適な水性方式におい
ては、医薬的に許容される水溶性の不活性化合物は、ヴ
アリダーゼの賦形剤として使用することができ、固体状
のポリエチレングリコールは水溶性が大きく、カルボキ
シビニル重合体のゲル化を妨害しない医薬的に許容され
る増量剤であるので、該ポリエチレングリコールは特に
好適である。ポリエチレングリフールはサシエツトの区
画の中に充填される前に、ヴアリグーゼ粉末と共に粉末
状で混和される。

ヴアリダーゼゲルの滅菌的単位供与量を局所的に施薬す
るための本発明の最も好適な具体化は、前に言及した市
販の三層プラスチックフィルム材料から作成され、二つ
の区画の開の封止線に対応する場所に層間剥離コーティ
ングを備えた三区画サシエツトである。サシエツトの一
つの区画には５包装１の水に溶かした０、２５−１．５
％ｗ／ｖの“カルボボール″９４０のようなゲル形成カ
ルボキシビニル重合体、好適には約０．７５％ｗ／ｖの
重合体：及び他の区画は１０，０００−２００，０００
ＳＫＵ、好適には１００，０ＯＯ８ＫＵの投与量を生じ
るのに充分なヴアリダーゼ、投与量の変化を最少にする
ためのヴ７リダーゼの増量剤としての９９．９−９５．
０重量％のポリエチレングリコール、好適にはポリエチ
レングリコール３４００、及び三区画の内容物を混和し
た時、得られるゲルがｐＨ５−９の範囲、好適には最高
の粘度を与える約ｐＨ６，７の値を有し、２００−８０
０　ｃＰｓの範囲の粘度（２３℃における７エランチー
シヤーレイ［Ｆ　ｅｒｒａｎｔｉ　　Ｓ　ｈｉｒｌｅｙ
ｌのコーン及び）“レート方式粘度計の測定値）、好適
には約４５０ｅＰＳを有するような量で、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン又はトリエタノールアミン
のような有機塩基、好適には前者を含んでいる。従って
トー５重量％、好適には約３．０−３．５重量％の範囲
である。

この場合には本包装の各区画の内部及びその内容物は滅
菌状態であることが重要である。包装が作られる材料及
び内部に密閉される個々の物質の両者を予備滅菌し、次
いでｔＬ密な無菌的条件下で充填及び包装を封止するこ
とによって滅菌性が保証される。ヴアリグーゼは滅菌状
態で製造されるが、サシエツトの他の成分は普通の滅菌
技術、特にγ線照射法を利用することができる。

本発明を下記の実施例により例を挙げて説明する。粘度
の値は２５℃でフエランチーシャーレイ［Ｆ　ｅｒｒａ
ｎｔｉ　−Ｓ　ｈｉｒｌｅｙｌのコーン及びプレート方
式の粘度計を用いて得られた。

実１Ｄ凱−」− 前述の市販の三層プラスチックフィルム材料から作成さ
れた二区画破裂性継ぎ合わせサシエツトを本実験に使用
した。サシエツトの区画の一方にカルボキシビニル重合
体（“カルボボール”９４０−Ｂ、Ｆ、グツドリッチ）
の０．７５％醤／ｖ水性分散物５．０ｍｌを調剤し、一
方他の区画には３゜３％Ｗ／Ｗのトリスヒドロキシメチ
ルアミノメタン及びストレプトキナーゼの表示含量がＳ
Ｏ，０００ＳＫＵに相当する“ヴアリダーゼ″（登録面
線）粉末を含む１　ｇのポリエチレングリコール３４０
０の粉末を調剤した。次いでサシエツトは充填口を溶封
することによって密封された。

指による手技によって“カルバポール”分散物を含む区
画に圧力をかけることにより、サシエツトの二つの区画
を隔てる遮断壁を破断し、更にサシエツトを操作して“
カルバポール”分散物を他の成分と確実に充分混合した
。サシエツトの一端を切り取ることによりサシエツトか
ら投薬することができる透明なゲルが製造された。′ヴ
アリダーゼ含有ゲルの粘度は、患者にゲルを局所的に施
薬するのに極めて適当である４７５ｃＰであった。ゲル
のｐＨは７．５であった。

使用時における“ヴアリダーゼ″ｒルの滅菌性を確実に
するために、サシエツトの材料全部は、本来無菌的生成
物として作られているはずの“ヴ７リダーゼ以外はγ線
照射により予備滅菌することができ、且つ充填及び引ト
続いてのサシエツトの溶封は、厳密に保持された無菌的
条件下で行なわれなければならない。ゲル形成成分のポ
リエチレングリコール混合はサシエツト自体の内部で実
施され、ゲルを投薬するために開放する前であるので、
ゲルが形成される間滅菌が保たれることが理解されよう
。

Ｋ包装−ζ 使用された“ヴ７リグーゼのストレプトキナーゼ表示含
量が１００，０ＯＯ３ＫＵであった以外は、実施例１の
ようにして多数の破裂性継ぎ合わせサシエツトが製造さ
れた。次いで得られたサシエツトは種々な温度下に貯蔵
され、４及ｒ！１２週間め間隔を置いてストレプトキナ
ーゼの含量を測定した。その結果は下記の第１表に示さ
れる：第１表に示すように、２８℃で１２週間貯蔵した
後でさえもストレプトキナーゼの活性には！４実上の減
少は見られなかった。従って上記の試験は、本発明によ
り投薬前に“ヴ７リダーゼを冷蔵条件下で貯蔵する必要
性が排除されたことを示している。更に本発明において
“ヴ７リグーゼは従来必要であったように、使用時にお
いて予め作成されたシェリー状物と面倒な混合を行うこ
となく、且つ最終ゲル配合物の滅菌性を危うくする危険
を冒すことなく、容易にゲルとして投薬することができ
る。

よ！ＬＩＪＬ！ｔｌＬ 表示ストレプトキナーゼ含包装００，０Ｏ８ＫＵを有す
る“ヴアリグーゼを０．９％のカルボキシビニル重合体
（カルボポール９４０）、０．８５％のジイソプロパツ
ールアミン及びプロピレングリコールから成る予め作成
されたゲルと混合することによって、“ヴアリダーゼ含
有ゲルを製造した。得られたゲルを次いで多数の個々の
容器中に−と′Ｗ　Ｉ　　　　禰　ｈ／Ｆ％　マ日　昨
呼ｓ　ＩｋＳ　ｔｍ　　＋　　ン一　　　　噌　１　　
か　　−−１ふ　Ｌ−ゼの含量を力価検定することによ
り、４及び／又は１２週間の間隔を置いた後ゲルの安定
性を洞定した。得られた結果は第２表に示しである。

第２表は、予め形成された“ヴアリダーゼゲルは、貯蔵
に際して容認できない程高いストレプトキナーゼ活性の
低下をこうむり易いことを示している。冷、１ｌ（８℃
）下でも１２週間の貯蔵の後には活性の低下は３３％で
あった。

実１■生−」− カルバボール９４０の０．５％Ｗ／Ｖ水性分散物を使用
した以外は、実施例１を正確に繰り返した。

サシエツトの両区側の内容物を混合した時に、粘度１５
７ｃＰ及びｐＨ７，５の透明なゲルが得られた。

叉ＪＪＬｕ二２℃ 下記に示されたようなサシエツトの二個の区画（下記に
おいては夫々区画Ｉ及び区画■と称する）の内容物を用
いて、総ての本質的な点では実施例１を再度繰り返した
。二つの区画の内容物を混合した時のゲルの性質も又報
告されている。

Ｌｕ−虹 （ａ）“ヴアリグーゼ”（５０，０ＯＯ３ＫＵ）（ｂ）
沈降シリカ（シロイド［５ｙｌｏｉｄ１２４４　）上１
こ吸収されたｏ、ｉ　　ｇのトリエタ／−ルアミン（５
５：４５　　ｗ７へ） （ｃ）ポリエチレングリコール３４００を１．Ｏｙまで ｌｕ−二［ カルボボール９４０の１％ｗ／ｖの水性分散物［１０ｘ
包装 ゲルは濁っており、粘性があった。

（ａ）２００　Ｈのミノサイクリン （ｂ）４００ｚｙのトリス−ヒドロキシメチルアミノメ
タン （ｃ）４００　Ｈのポリエチレングリコール３４０区画
　■ カルボポール９４０の２％ｗ／ｖの水性分散物５ゲルは
平均的な粘性を持つと判断され、ｐＨは８．６であった
。

ポリエチレングリコール３４００の代わりに４００ｍｇ
のスクロース又は４００ｗｇのマンニトールを用いても
同様なゲルが得られた。

（ａ）３３０　ｍｇのビフェニル酢酸、ナトリウム塩（
ｂ）２００　ｍｇのトリス−ヒドロキシメチル７ミノメ
タン に１−二Ｌ カルボポール９４０の２％Ｗ／Ｖの水性分散物１ｚｌ１ ８７３ｃＰの粘度及び７．３のｐＨを有する均一な不透
明なゲルが製造された。

（、）ピペラシリンナシリウム（１００ｚｇのピペラジ
リンに相当） （ｂ）４００ｚｇの（リス−ヒドロキシメチルアミ／メ
タン に１−−Ｌ カルボポール９４０の１％Ｗ／Ｖの水性分散物９゜ｚ１ ｐＨ９，１及び４６１ｃＰの粘度を有する透明な、無色
のゲルが生成した。

（ａ）１００Ｂのセ７才タキシム （ｂ）４００ｚｙのトリス−ヒドロキシメチルアミノメ
タン ＩＩＬ カルボポール９４０の１％ｗ／ｖの水性分数９９゜ｍ１ ｐＨ９，１及び５１０ｃＰの粘度を有する透明な、微黄
色のゲルが生成した。

実１０Ｌｉ ［ （ａ）５００，０００単位のポリミキシンＢの硫酸塩（
ｂ）４００ｉＦＩのトリス−ヒドロキシメチル７ミノメ
タン １ＬｊＬ カルボポール９４０の１％ｗ／ｖの水性分散物９゜ｘｌ ｐＨ９，２及び４３０ｅＰの粘度を有す不透明な、白色
のゲルが生成した。

叉ＩＬ−ユ」一 実施例１の一般的方法に従って、一つの区画にはカルボ
ゾール９４０（１％ｗ／ｖ又は２％ｗ／ｖのいずれが）
の水性分散物５ｚｉ！、０．５％ｗ／ｖのメトロニダゾ
ール及びクエン酸塩／燐酸塩４１衝液を、他の区画には
２００ｚｇ又は３００りのいずれかのトリスヒドロキシ
アミノメタン（ＴＲＩＳ）を含む二区画の破裂性継ぎ合
わせサシエツトを製造できた。

第３表はカルバゾール分散物とＴＲｌ５ｔｃ混和した時
に生成したゲルのｐＨ及び粘度を示してぃＸ１９＋包装
１ 実施例１に概拮された一般的方法を用いて、一つの区画
には５００ｚｙのトリアムシノロン及ゾ２００　ｍｇ、
４００　ｍｇ又は６００Ｂのいずれかのトリス−ヒドロ
キシメチルアミノメタンを含み、他の区画には０．５％
ｗ／ｖ又は２．０％ｗ／ｖのいずれかのカルボボールの
水性分散物１０包装を含む三区画の破裂性継ぎ合わせサ
シエツトが製造できた。

下記の第４表はＴＲｌ５／）す７ムンメロンがカルボボ
ール分散物と混合した時に形成される不透明な、均一な
ゲルのｐＨ及び粘度を示している。

衷にＬ 本実施例は“ヴ７リダーゼ含有製品における異なった等
級のポリエチレングリコールを使眉した効果を試験した
。（ａ）カルボボール９４０の０．７５％＊／ｖの水性
分散物１０ｘｌを、（ｂ）“ヴアリダーゼ（５７，５０
０ＳＫＵ）、３．３％ｗ／ｖの）リス−ヒドロキシメチ
ルアミノメタン及び等級２００、等級３００、又は等級
４００のいずれかのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
と混合し、混合物の重量を２　ｇとするようにしてゲル
を製造した。得られた透明なゲルのｐＨ及び粘度は第５
表に示されている。

Ｘ蔦」Ｌ二１３ 上記の一般的方法に従って更に実験を行い、（ａ）アセ
タゾールアミド及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメ
タンを、（ｂ）１％ＩＩＩ／ｖ又は２％ｗ／　Ｖのいず
れかのカルボボール９４０の水性分散物１０包装１と混
合することによってゲルを５１遺した。

アセタゾール７ミドの量は３２０ｚｇとしたが、ＴＲｌ
５塩基の量は下記の第６表に示すように変化させた。下
記表は生成した不透明な白色ゲルのｐＨ及び粘度の値を
示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ａ）（ｉ）医薬的に許容されるゲル形成重合体の
   溶液或いは（ｉｉ）混合するとかような溶液を形成する
   別々の重合体及び溶剤成分； （Ｂ）該ゲル形成重合体の該溶液のゲル化剤；及び （Ｃ）治療用物質の単位供与量； を含み； 該成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は包装内の少なくとも
   二個の別個の区画内に、少なくとも成分（Ｂ）は成分（
   Ａ）と接触しないように、保持され、且つ包装の各区画
   はその隣接する一つ又は複数の区画から脆い遮断壁によ
   って隔てられており、施薬する直前に該治療用物質を含
   むゲルを形成させるために一つ又は各々の遮断壁を破断
   することにより総ての成分を同時に混合することができ
   る、包装である ことを特徴とする治療用物質のゲルとしての単位投与形
   態の、局所的に施薬するための多重区画包装。 ２、該治療用物質（Ｃ）が該成分（Ａ）及び／又は成分
   （Ｂ）の存在ではその治療用活性はそれ等の混合物の貯
   蔵時に劣化を招くように不安定であり且つ成分（Ｃ）が
   不安定となるような他の各成分と接触しないように包装
   内に含有されていることを特徴とする特許請求の範囲１
   項記載の包装。 ３、包装の各区画の内壁及び各区画内の成分が滅菌され
   ていることを特徴とする特許請求の範囲１項又は２項記
   載の包装。 ４、該包装は柔軟なフィルム材料から成形され、該材料
   はその周辺部端を封止されて密封された柔軟な被包部を
   形成し、その両対向面は該被包部の両対向側面の間に延
   びている一つ又は多数の封止線に沿って互いに封止され
   て該区画を形成し、該一つ又は多数の封止線は該脆い一
   つ又は多数の遮断壁を形成していることを特徴とする前
   述の特許請求の範囲のいずれかの項記載の包装。 ５、前述の特許請求の範囲のいずれかの項記載の二区画
   包装。 ６、一つの区画が医薬的に許容されるゲル形成重合体の
   溶液を含有し、且つ他の区画が該治療用物質の該所要投
   与量及び重合体のゲル化のための該ゲル化剤を含有する
   ことを特徴とする特許請求の範囲５項記載の包装。 ７、該医薬的に許容されるゲル形成重合体の該溶液が高
   分子量カルボキシビニル重合体の水溶液であり、及び該
   重合体のゲル化のための該ゲル化剤が塩基であることを
   特徴とする前述の特許請求の範囲のいずれかの項記載の
   包装。 ８、該治療用物質がストレプトキナーゼ及びストレプト
   ドルナーゼの混合物から成ることを特徴とする前述の特
   許請求の範囲のいずれかの項記載の包装。 ９、包装は内部的に滅菌された柔軟な被包部で加圧によ
   って破裂し得る継ぎ合わせ（ｓｅａｍ）により内部が二
   つの区画に分けられ、その第一の区画は少なくとも１０
   ０万の分子量を有するカルボキシビニル重合体の滅菌さ
   れた水溶液を含有し、且つその第二の区画は１０，００
   ０−２００，０００単位のストレプトキナーゼ、２，５
   ００ないし約５０，０００単位のストレプトドルナーゼ
   及び該二区画を隔てている該継ぎ合わせが、二つの区画
   の内容物が互いに混合されるように被包部が外部的操作
   により破断される時に該重合体水溶液をゲル化するのに
   充分な量の無機又は有機塩基を滅菌状態で含有すること
   を特徴とする、ストレプトキナーゼ及びストレプトドル
   ナーゼの混合物をゲルとして単位投与形態で施薬するた
   めの包装。 １０、該第二区画が更に該ストレプトキナーゼ及びスト
   レプトドルナーゼの滅菌された賦形剤を含むことを特徴
   とする特許請求の範囲９項記載の包装。