DE19602208A1 - In-situ gebildete Arzneiform zur Abgabe von Enzymen an Wunden - Google Patents
In-situ gebildete Arzneiform zur Abgabe von Enzymen an WundenInfo
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Description
In der Wundbehandlung werden u. a. empfindliche Substanzen z. B.
wundreinigende bzw. wundheilungsfördernde Enzyme, wie
Kollagenase, Chymotrypsin oder auch Desoxyribonuclease einge
setzt. Dabei ist ein lückenloses Aufbringen der jeweiligen
Arzneiform auf die meist sehr unebenen Oberflächen von Wunden
unabdingbar, was in der Regel durch die Verwendung von Lösungen,
Pulvern, Pudern, Sprays, Salben, Gelen oder Cremes bewerkstelligt
wird.
Einer der Hauptnachteile der oben genannten Arzneiformen ist, daß
in der Regel eine exakte Dosierung der Wirkstoffe über die
gesamte Applikationsfläche nicht gewährleistet werden kann.
Ferner wird das Einbringen von Lösungen in stark nässende Wunden
in Verbindung mit dem für den Heilungsprozeß notwendigen längeren
Verweilen des Wirkstoffes in den Wunden nicht zugelassen, da die
wirkstoffhaltige Lösung sofort mit der Wundflüssigkeit aus der
Wunde in den umgebenden Verband gespült wird und somit nicht mehr
zur Verfügung steht. Ähnliche Phänomene werden bei Pulvern,
Pudern und Sprays beobachtet.
Die halbfesten Darreichungsformen (Salben, Gele oder Cremes) sind
aufgrund ihrer Konsistenz zwar deutlich besser zur Wundbehandlung
geeignet; sie sind aber nicht berührungslos und damit nicht
schmerzfrei auf die sehr empfindlichen Wunden aufzubringen und
müssen in der Wunde in der Regel durch mechanisches Verreiben der
Wundoberfläche angeglichen werden. Zudem verlieren Salben, Gele
und Cremes bei Hauttemperatur zum Teil ihre ursprungliche Visko
sität, d. h. sie werden dünnflüssiger und können so mit der Wund
flüssigkeit ausgespült werden. Rein hydrophobe Zubereitungen bie
ten davor zwar einen gewissen Schutz, die sind jedoch aufgrund
ihrer spezifischen Eigenschaften, wie oben beschrieben, nicht
berührungslos und damit schmerzfrei der Oberflächentopographie
der Wunde anzupassen. Für nicht-nässende Wunden sind die Applika
tionssysteme Pulver, Puder und Spray wenig geeignet, da oben
genannte Wirkstoffe in der Regel Feuchtigkeit für ihr Wirken
benötigen. Die Applikationsform Lösung bleibt aus den oben
genannten Gründen nicht auf der trockenen Wunde, sondern wird,
wie im Falle der nässenden Wunde, vom Verband aufgenommen.
Ein weiterer Nachteil der etwas viskoseren Systeme Salbe, Creme
und (Hydro-)Gel ist zudem die oft mangelhafte Langzeitstabilität
von Wundreinigungsenzymen in wasserhaltigen Systemen. Ins
besondere Kollagenase kann in wasserhaltigen Darreichungsformen
bereits im Zeitraum von mehreren Minuten bis wenigen Stunden, je
nach galenischer Form, eine deutliche Desaktivierung erfahren.
Aus Stabilitätssicht wäre daher ein System wünschenswert, das das
Hinzufügen des Wundreinigungsenzyms erst unmittelbar vor Gebrauch
erlaubt und das das Wundreinigungsenzym zumindest über den Zeit
raum von wenigen Stunden in wasserhaltiger Grundlage stabili
siert. Im Rahmen der medizinischen Versorgung wurde allerdings
ein (Hydro-)Gel, das ortsfest in der Wunde verbleibt und sich gut
und schmerzfrei, d. h. ohne mechanischen Einfluß applizieren
ließe, beste Voraussetzungen für eine optimale Wundbehandlung
bieten können.
Es besteht deshalb ein Bedürfnis, über eine Arzneiform zu verfü
gen, die alle positiven Eigenschaften eines Hydrogeles aufweist,
bei Applikation möglichst als Flüssigkeit vorliegt, und sich da
mit der Oberflächentopographie der Wunde optimal anpassen kann,
sich jedoch bei zunehmender Temperatur (Applikationstemperatur →
Hauttemperatur) verfestigt und es ermöglicht, das Wundreinigungs
enzym erst unmittelbar vor Anwendung auf der Wunde mit der
Applikationsbasis zu mischen, wobei dieses Vermischen unter Um
ständen innerhalb von Sekunden möglich sein muß (z. B. bei Not
operationen von schwer-brandverletzten Patienten).
Aus der Literatur sind Hydrogelzubereitungen bekannt, die bei
Raumtemperatur als Flüssigkeit und bei höherer Temperatur als Gel
vorliegen (J. Biomed. Mater. Res. 21, 1987, 1135, Pharm. Technol.
Europe, 1994, Seite 46 ff oder auch US-Patent Nr. 5.298.260).
Versucht man, in den dort beschriebenen Zubereitungen Wundreini
gungsenzyme, speziell Kollagenase, zu lösen, so dauert dieser
Prozeß aufgrund der spezifischen Eigenschaften von Kollagenase
mehrere Stunden und ist somit nicht akzeptabel. Das System führt
weiterhin zu einer Desaktivierung von Kollagenase. Ferner erwies
sich insbesondere das im US-Patent Nr. 5.298.260 beschriebene
Hydrogel aufgrund seiner spezifischen Pufferung und des pH-Wertes
als nicht geeignet für das Gesamtsystem.
Gegenstand der Erfindung ist das System für äußerlich applizier
tere Wirkstoffe, die wasserempfindlich sind und schwer in Gelier
mitteln aufnehmbar sind, dadurch gekennzeichnet, daß es
- 1. eine Kammer für den Wirkstoff,
- 2. eine Kammer für ein Lösungsmittel, in dem der Wirkstoff lös lich ist, und
- 3. eine Kammer für einen Gelbildner
enthält, wobei die Kammern so gestaltet sind, daß sich ihre
Inhalte schnell miteinander vermischen lassen.
Durch den Einsatz der in Kammer 2 befindlichen Flüssigkeit läßt
sich einerseits das Problem der kurzfristigen Einarbeitung des
Wirkstoffes und andererseits dessen Stabilisierung über mehrere
Stunden elegant lösen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneiform wird in ihrer
einfachsten technischen Ausführung eine Doppelkammerspritze in
Kammer 1 mit dem Wirkstoff und in Kammer 2 mit Flüssigkeit ge
füllt. Kammer 3 ist ein separates Vial oder ein anderes ver
schließbares Gefäß mit entsprechender Applikationsvorrichtung.
Diese beiden Bestandteile lagern bis unmittelbar vor Gebrauch
beim jeweiligen Anwender bei einer dem Wirkstoff angepaßten
Lagerungstemperatur unterhalb Raumtemperatur. Unmittelbar vor
Anwendung wird die in Kammer 2 befindliche Flüssigkeit in Kammer
1 gedrückt, wobei sich der Wirkstoff sofort auflöst. Der sich in
der Doppelkammerspritze nunmehr in Lösung befindliche Wirkstoff
wird in Kammer 3, in der sich die flüssige Hydrogelzubereitung
befindet, gebracht und durch einfaches Schütteln innerhalb
weniger Sekunden darin homogen verteilt. Die so hergestellte
wirkstoffhaltige Grundlage wird mit Hilfe eines Applikations
system an Kammer 3 berührungslos auf der Wunde verteilt, wobei
sich die Zubereitung aufgrund ihrer flüssigen Konsistenz der
Topographie der Wundoberfläche optimal anpaßt. Nach einigen weni
gen weiteren Sekunden verfestigt sich die Zubereitung und
schließt gleichzeitig die Wunde ab. Ein Auswaschen des Wirkstof
fes durch eventuell vorhandene Wundflüssigkeit wird damit
verhindert.
Als Gelbildner eignen sich speziell Polyoxyethylen-Polyoxypropy
len-Copolymere der Formel HO(C₂H₄O)a(C₃H₆O)b(C₂H₄O)aH mit a = 2 bis
130 und b = 15 bis 67.
Als weitere Hilfsstoffe kann die Hydrogelkomponente folgende
Substanzarten aufweisen:
- - Konservierungsmittel, wie z. B. p-Cl-m-Kresol, Phenylethyl alkohol, Phenoxyethanol, Chlorbutanol, Parabene, Benzal koniumchlorid, quartäre Ammoniumverbindungen, Ethanol, Propanol oder Propylenglycol;
- - Antioxidantien, wie z. B. Ascorbinsäure, Ascorbate, Tocophe role und -derivate, Propylgallat, BHA oder BHT;
- - Feuchthaltemittel, wie z. B. Polyethylenglycole, Polypropylen glycole oder Zuckeralkohole;
- - Entschäumungsmittel, wie z. B. Silicone, Saponine, Algin säureester oder Aminoxide.
Die mit der oben genannten Hydrogelzubereitung sehr leicht misch
bare Flüssigkeit (Kammer 2), in der sich das Wundreinigungsenzym
sehr leicht löst (und die gegebenenfalls auch einen stabilisie
renden Einfluß auf das Endreinigungsenzym aufweisen kann) kann,
neben dem einzig für diesen Zweck zulässigen Lösungsmittel Was
ser, noch folgende Hilfsstoffe enthalten:
- - Konservierungsmittel, wie z. B. p-Cl-m-Kresol, Phenylethyl alkohol, Phenoxyethanol, Chlorbutanol, Parabene, Benzal koniumchlorid, quartäre Ammoniumverbindungen, Ethanol, Propanol oder Propylenglycol;
- - Antioxidantien, wie z. B. Ascorbinsäure, Ascorbate, Toco pherole und -derivate, Propylgallat, BHA und BHT;
- - Feuchthaltemittel, wie z. B. Polyethylenglycole, Polypropy lenglycole oder Zuckeralkohole;
- - Hilfsstoffe zur Stabilisierung der biologischen Aktivität der Wundreinigungsenzyme, wie z. B. Mannitol, Glucose, Fructose, Saccharose, Cyclodextrine, Dextrane, Polyvinylalkohole, Poly vinylpyrrolidone, sonstige Stärkederivate oder Acetate;
- - Emulsionsstabilisatoren wie z. B. nichtionogene Emulgatoren, amphotere Emulgatoren, kationaktive Emulgatoren und anion aktive Emulgatoren.
Als Wirkstoff können beispielsweise wundreinigende Enzyme, wie
Chymotrypsin oder Desoxyribonuclease eingesetzt werden, wobei
diese in lyophilisierter und/oder pelletierter Form vorliegen
können. Insbesondere eignet sich Kollagenase als Wirkstoff.
Das neue Applikationssystem ermöglicht es, Wirkstoffe, die sich
aufgrund ihrer Unbeständigkeit in wäßriger Lösung äußerlich nur
schwer applizieren lassen, in eine recht stabile Form zu bringen,
die einfach und schnell appliziert werden kann.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Arzneiform ist, daß
aus ihr das Wundreinigungsenzym in gewissen Grenzen kontrolliert
freigesetzt werden kann. Da die Arzneiform in Kontakt mit Wund
flüssigkeit ist, wird an der die Wundoberfläche berührenden Seite
des bei Körpertemperatur festen Gelverbandes durch die Wundflüs
sigkeit eine Verdünnung eintreten, die ab einem bestimmten
Verdünnungsgrad dafür sorgt, daß aus dem festen Gel eine immer
flüssiger werdende Grundlage resultiert, aus der das Wundreini
gungsenzym leicht in die Wunde diffundieren kann. Da dies ledig
lich an der Kontaktfläche zur Wunde geschieht, agieren die in
größerem Abstand zur Wundoberfläche befindlichen Gelschichten als
Reservoir für das Enzym. Ein Wegwaschen des Enzymes, wie es
beispielsweise bei der Darreichungsform Lösung, Pulver oder Puder
vorkommt, wird damit verhindert.
In einem Edelstahlansatzgefäß werden 76 g Wasser vorgelegt. Unter
Rühren gibt man 3 g Propylenglycol zu und kühlt das Gemisch auf
T < 15°C ab. Danach werden unter Rühren 21 g eines Polyoxyethylen-
Polyoxypropylen-Copolymers (POLOXAMER 407) unter Rühren eingear
beitet und bis zur vollständigen Auflösung unter Vakuum gerührt.
Der Ansatz wird durch ein Teflonfilter sterilfiltriert und auf
einer Liquidaabfüllanlage portionsweise in Kunststoffbehälter mit
angesetztem Dosierapplikator abgefüllt.
In einem zweiten Ansatzgefäß werden 98 g Wasser vorgelegt und
darin 2 g einer 2 : 1-Mischung von Dextran/Calciumacetat gelöst.
Die Lösung wird sterifiltriert und auf einer Abfüllanlage in
1-ml-Portionen in Kammer 2 von Doppelkammerspritzen abgefüllt.
In die noch verbliebenen Kammern 1 werden je 20 Units Kollagenase
in fester Form gefüllt.
Claims (3)
1. System für äußerlich applizierten Wirkstoffe, die wasser
empfindlich sind und schwer in Geliermitteln aufnehmbar sind,
dadurch gekennzeichnet, daß es
- 1. eine Kammer für den Wirkstoff,
- 2. eine Kammer für ein Lösungsmittel, in dem der Wirkstoff löslich ist, und
- 3. eine Kammer für einen Gelbildner
enthält, wobei die Kammern so gestaltet sind, daß sich ihre
Inhalte schnell miteinander vermischen lassen.
2. System gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als
Wirkstoff Kollagenase enthält.
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