DE19923829A1 - Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex, dessen Herstellung und Verwendung - Google Patents

Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex, dessen Herstellung und Verwendung

Info

Publication number
DE19923829A1
DE19923829A1 DE19923829A DE19923829A DE19923829A1 DE 19923829 A1 DE19923829 A1 DE 19923829A1 DE 19923829 A DE19923829 A DE 19923829A DE 19923829 A DE19923829 A DE 19923829A DE 19923829 A1 DE19923829 A1 DE 19923829A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hyaluronate
water
active ingredient
complex according
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19923829A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Kluegel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to DE19923829A priority Critical patent/DE19923829A1/de
Publication of DE19923829A1 publication Critical patent/DE19923829A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex, dessen Herstellung sowie pharmazeutische oder kosmetische Präparate daraus zur topischen und ophthalmologischen sowie kosmetischen Anwendung. Erfindungsaufgabe ist die Bereitstellung von Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Addukten mit verbesserter Stabilität und erhöhtem Wirkstoffangebot. Der Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex ist dadurch gekennzeichnet, daß das solvatisierte Hyaluronat-Gel pro Monomereneinheit Hyaluronat regelmäßig zwischen 20 und 100 Lösungsmittelmoleküle am solvatisierten Hyaluronatmolekül enthält und die freien Adduktstellen vollständig durch einen oder mehrere Wirkstoffe eingenommen werden, wobei das Lösungsmittel Wasser oder ein Wassergemisch mit einem physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel ist. Die Herstellung erfolgt durch stufenweise Vermischung von trockenem Hyaluronat mit den Wirkstofflösungen oder -suspensionen.

Description

Die Erfindung betrifft einen Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex, dessen Herstellung sowie pharmazeutische oder kos­ metische Präparate daraus zur topischen und ophthalmologischen sowie kosmetischen Anwendung.
Hyaluronsäure (HS) findet topische und dermatologische Anwen­ dungen. Bekannt ist auch der Einsatz in der Ophthalmologie und bei der Behandlung von Gelenkentzündungen. Dabei werden ins­ besondere die Wasserbindungsaktivität, die Stärkung der Kolla­ genfasern und ihr Vermögen, niedermolekulare Stoffe einzu­ schließen, genutzt.
Natriumhyaluronatlösung wird beispielsweise als 0,2%ige Lösung in Pumpsprays bei verzögerter Wundheilung, infizierten Wunden, Verbrennungen, Fisteln und verschiedenen Geschwüren angewendet (Rote Liste Nr. 85067).
Weiterhin findet Na-Hyaluronat z. B. intraokulare Anwendung bei Kataraktoperationen, Transplantationen der Cornea und Glaukomoperationen.
Als Augentropfen wirkt Na-Hyaluronallösung weiterhin bei ge­ reizten, trockenen oder verätzten Augen als "künstliche Trä­ nenflüssigkeit".
Es ist bereits bekannt, daß es vorteilhaft sein kann, Hyalu­ ronsäure-Na-Salz mit anderen hautwirksamen Stoffen derart in Verbindung zu bringen, daß durch physikalische Wechselwirkun­ gen und spezielle Raumstrukturen Addukte entstehen oder chemi­ sche Bindungen ausgebildet werden. So wurden Kombinationen mit fetten Ölen (DE 44 35 563 A1) mit Heparin (DE 195 20 575 A1, DE 195 33 038 A1) sowie mit Proteinen oder Peptiden (DE 195 33 038 A1) beschrieben. Dabei wurden die hautwirksamen Eigen­ schaften der Hyaluronsäure und der andere Naturstoffe, beson­ ders die Carrier-Eigenschaft der Hyaluronsäure zur Wirkung gebracht. Die Wirkungen der Einzelkomponenten ergänzen sich in den Kombinationen und es werden qualitativ neue Eigenschaften erzielt, die v. a. durch den Transport der an die Hyaluronsäu­ re gebundenen Wirkstoffe in die Haut bedingt sind.
Die Verknüpfung der Hyaluronsäure mit fetten Ölen erfolgt durch chemische Bindung über originäre Phosphatide der Öle oder durch Emulgierung unter Zuhilfenahme von natürlichen Emulgatoren. Ohne Emulgatoren haben die Addukte nur eine be­ grenzte Stabilität (DE 44 35 563 A1).
Die Kombinationsprodukte, die in den Offenlegungsschriften DE 195 20 575 und DE 195 33 038 beschrieben sind, werden durch Lösen der Komponenten in Wasser, physiologischer Salz- oder Pufferlösung oder in Wasser-Alkoholgemischen hergestellt. Für die v. a. pharmazeutische Anwendung der Kombinationsprodukte hat die physikalische Hindung gegenüber der chemischen Bindung den Vorteil, daß keine stoffliche Veränderung vorgenommen wird und das neue Produkt als Mischung bekannter zugelassener Stof­ fe betrachtet werden kann. Das hat für die Zulassung entspre­ chender Produkte einen entscheidenden Vorteil.
Die beschriebenen Vorteile dieser Produkte hängen von deren Stabilität ab. Es hat sich herausgestellt, daß diese Produkte, herstellt nach den dort beschriebenen Verfahren, keine aus­ reichende Stabilität in der Kombination erreichen, um z. B. einen transdermalen Effekt ausgeprägt zur Wirkung zu bringen oder eine ausgeprägte retardierende Wirkung der Wirkstoffe zu zeigen. Auch lassen sich Kombinationen mit weiteren interes­ sierenden Wirkstoffen nach diesem Prinzip nicht befriedigend ausführen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Hyaluronat-Wirk­ stoff-Wasser-Addukte mit verbesserter Stabilität und erhöhtem Wirkstoffangebot zur Anwendung in Pharmazie und Kosmetik be­ reitzustellen.
Erfindungsgemäß bereitgestellt wird ein Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex, bei dem das solvatisierte Hyaluronat-Gel pro Monomereinheit Hyaluronat regelmäßig zwischen 20 und 100 Lö­ sungsmittelmoleküle am solvatisierten Hyaluronatmolekül in der Sekundärstruktur enthält und die freien Adduktstellen voll­ ständig durch einen Wirkstoff eingenommen werden, wobei das Lösungsmittel Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit einem physiologisch unbedenklichen und mit Wasser unbegrenzt misch­ bares Lösungsmittel ist.
Es ist bekannt, daß zur Solvatisierung von einer Monomerenein­ heit Hyaluronat 214 Moleküle Wasser notwendig sind. Mit der Erfindung wird ein Komplex bereitgestellt, der wesentlich weniger Lösungsmittelmoleküle enthält, dafür jedoch mehr ange­ lagerte Wirkstoffe enthält. Durch die Wasserzugabe in der Endphase der Herstellung des erfindungsgemäßen Komplexes, in der sich das Addukt schon gebildet hat, wird die endgültige Solvatisierungs- und Gelstruktur ausgebildet.
Bei einem bevorzugten Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex sind 10 bis 20 Gew.-% eines Wirkstoffes in den helicalen Strukturen des Hyaluronats eingelagert, wobei der Anteil durch modifi­ zierte Helix-coil-Analyse [nach Williams et al., Carb. res. 219 (1191), 203-213] bestimmt wird;
65 bis 80 Gew.-% des Wirkstoffes sind direkt an den Haupt- und Nebenketten des Hyaluronats angelagert; und
10 bis 15 Gew.-% des Wirkstoffes sind im Gel über Wasserstoff­ brückenbindungen im Zusammenwirken mit Wasser an das Hyaluro­ nat gebunden,
wobei die prozentualen Anteile auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffes bezogen sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Hyaluronat-Wirk­ stoff-Wasser-Komplex, der dadurch gekennzeichnet, daß das solvatisierte Hyaluronat-Gel pro Monomereinheit Hyaluronat regelmäßig zwischen 20 und 100 Lösungsmittelmoleküle am solva­ tisierten Hyaluronatmolekül enthält und die freien Adduktstel­ len vollständig durch einen Wirkstoff eingenommen werden, und der hergestellt ist, indem
  • a) ein trockenes Hyaluronatsalz mit einer Wirkstofflösung oder -suspension und einer ersten Teilmenge Wasser oder mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder einem Gemisch davon über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 12 Stunden unter gleichzeitigem Rühren und/oder Kneten miteinander vermischt werden; und
  • b) wenigstens eine zweite Teilmenge Wasser zu dem Gemisch von (a) unter gleichzeitigem Rühren und/oder Kneten über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 24 Stunden hinzugegeben wird.
Wirkstoffe sind allgemein wasserlöslich oder in anderen phy­ siologisch unbedenklichen Lösungsmitteln löslich, so z. B. in niederen Alkoholen wie Ethanol, Isopropanol, Propanol und auch Dimethylsulfoxid. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für die Erfindung ist Ethanol. Im folgenden werden die "anderen phy­ siologisch unbedenklichen Lösungsmittel" auf den Begriff "Al­ kohol" verkürzt.
Es wurde gefunden, daß eine Adduktbildung von Wirkstoffen mit einer vollständig solvatisierten Hyaluronatstruktur nur un­ vollständig erfolgt, da entscheidende Positionen in der Struk­ tur mit Lösungsmittelmolekülen (z. B. Wasser, Alkohol) besetzt sind, die sich nur schwer verdrängen lassen. Die erfindungs­ gemäße Adduktbildung erfolgt deshalb durch stufenweise Ver­ mischung von Hyaluronatpulver mit konzentrierten Lösungen der Wirkstoffe in Wasser, Alkohol oder Alkohol-Wasser-Gemischen, wobei in der ersten Stufe auch nur Alkohollösungen oder Was­ ser-Alkohol-Lösungen des Wirkstoffes verwendet werden können, sofern der Wirkstoff nur in Alkohol löslich ist. Im Falle von wasserlöslichen Wirkstoffen kann auch bereits in der ersten Stufe nur mit Wasser gearbeitet werden. Durch diese stufenwei­ se Vermischung erfolgen Solvatisierung und Adduktbildung par­ allel, so daß sich eine andere Raumstruktur des Addukts aus­ bilden kann, als nach ursprünglicher vollständiger Solvatisie­ rung des Hyaluronats.
Ein bevorzugter Komplex entsteht, wenn das trockene Hyaluro­ natsalz in der Stufe a) in mehreren Teilmengen zugesetzt wird.
Weiterhin bevorzugt ist, daß die Wirkstofflösung oder -suspen­ sion in einem polaren organischen Lösungsmittel vorliegt. Bevorzugte Lösungs- bzw- Suspendierungsmittel für den Wirk­ stoff sind polare Lösungsmittel, wie Wasser, wäßrige Salzlö­ sungen (Pufferlösungen) oder wäßrig-alkoholische Gemische. Sofern ein nur in Alkohol löslicher Wirkstoff vorliegt, kann es vorteilhaft sein, das Hyaluronat allein mit der alkoholi­ schen Wirkstofflösung in der ersten Stufe in Teilmengen zu benetzen und zu verarbeiten und geringe Wassermengen stufen­ weise hinzuzusetzen, wenn in der ersten Stufe des Prozesses mit Teilschritten (Portionen) gearbeitet wird. Dabei ist zu beachten, daß das fertige Gel (Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex) nicht mehr als 20 Gew.-% Alkohol enthält, vorzugsweise nicht mehr als 10 Gew.-% Alkohol, bezogen auf das Lösungsmit­ telgemisch. Als Alkohol wird bevorzugt Ethanol eingesetzt.
Die erste Teilmenge Wasser in Stufe a) wird vorzugsweise in mehreren Portionen zugegeben, und das Rühren/Kneten wird über den gesamten Zeitraum fortgesetzt.
Bevorzugt wird die erste Teilmenge Wasser oder gegebenenfalls eine Pufferlösung oder Alkohollösung oder Wasser-Alkohollösung über einen Zeitraum von 2 Stunden bis 12 Stunden unter gleichzeitigem Rühren und/oder Kneten mit dem Hyaluronatsalz und der Wirkstofflösung oder -suspension vermischt.
Die zweite Teilmenge Wasser oder gegebenenfalls eine Pufferlö­ sung wird vorteilhaft zu dem Gemisch von (a) unter gleichzei­ tigem Rühren und/oder Kneten über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden hinzugegeben.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die erste Teilmenge Wasser oder gegebenenfalls eine Pufferlösung oder eine Alkohollösung oder eine Wasser-Alkohollösung in Stufe a) in gleichen Abständen zugetropft. Der Zeitraum beträgt 2 bis 10 Stunden, und das Rühren/Kneten wird über den gesamten Zeit­ raum fortgesetzt.
Insgesamt sollen am Ende des Prozesses nicht mehr als 10 Gew.-% Alkohol in dem Komplex vorhanden sein, so daß bei Zugabe von Wasser-Alkohol-Lösungen solche mit Alkoholkonzentrationen ≦ 20% bevorzugt sind, insbesondere solche mit ≦ 10 Gew.-%.
Bei den o. g. Verfahrensschritten werden die Einzelkomponenten der Kombinationen chemisch nicht verändert, so daß ihre be­ kannte physiologische Wirkung erhalten bleibt. Das Hyaluronat wird bei der Solvatisierung und Strukturausbildung des Gels einem Mangel an Solvatisierungsmittel und gleichzeitig einem Angebot an Adduktbildner ausgesetzt.
Durch die Carrierwirkung des Hyaluronats wird über das Addukt ein Transport von Hyaluronsäure und Wirkstoff in die Haut bzw. die Schleimhaut ermöglicht. Durch die wesentlich verbesserte Stabilität der Addukte zerfallen diese erst nach dem Transport mit retardierender Wirkung, wodurch geringere Wirkstoffkonzen­ trationen zur Anwendung gebracht werden können.
Mit Hilfe der Erfindung werden einerseits die hautpflegenden und hautregenerierenden Eigenschaften des Hyaluronats und die Eigenschaften der Wirkstoffe andererseits besser genutzt.
Als Hyaluronat wird bevorzugt das Natriumsalz verwendet. Zur Herstellung von Wundbehandlungsmitteln kann es jedoch vorteil­ haft sein, Zinkhyaluronat zu verwenden. Das ist vorteilhaft gegenüber der üblichen Verwendung von Zinkoxid. Zur Behandlung von Hautverletzungen, Erythematösen, nicht nässenden Dermato­ sen, zur Pflege und zum, Schutz entzündlicher und empfindlicher Haut, zur Babypflege, besonders im Windelbereich, sowie zur Pflege rissiger Lippen wird seit langem Zinkoxid eingesetzt.
Wirkungen, die dabei auf Zinkionen zurückzuführen sind, werden durch das praktisch fast unlösliche Zinkoxid nur in hohen Konzentrationen erzielt. Zinkoxid hat weiterhin den Nachteil, daß die gleichzeitige lokale Anwendung weiterer Mittel nicht möglich ist, da diese mit Zinkoxid unwirksame Verbindungen eingehen können. Durch den Einsatz von Zinkhyaluronat können diese Nachteile überwunden werden.
Die Erfindung betrifft daher auch Zinkhyaluronat als topische Carriersubstanz in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Formulierungen.
Wirkstoffe, die besonders zur Adduktbildung und deren Anwen­ dung auf der Haut geeignet sind, sind Antimykotika, Analgeti­ ka, nichtsteroidale Antirheumatika, Antiphlogistika, Immuno­ suppresiva, Skleroproteine und Antiseptika. Besonders hervor­ zuheben sind solche Produkte, wie Dichlofenac [o-(2,6-Di­ chloranilino)phenylessigsäure], Panthenol [2,4-Dihydroxy-N-(3- hydroxypropyl)-3,3-dimethylbutyramid], Heparin [Glucosamin-N- sulfat, Glucosamin-O-sulfat, Glucoronsäure-O-sulfatmucopoly­ saccharid], Pilocarpin (3-Ethyl-4,5-dihydro-4-(1-methyl-5- imidazolylmethyl-2(3H)-furon] und Timolol [1-tert-Butylamino- 3-(4-morpholino-1,2,5-thidiazol-3-yloxy)-2-propanol].
Dichlofenac findet topische Anwendungen in Analgetika und Antirheumatika. Speziell werden entzündliche und degenerative Gelenkerkrankungen, Weichteilrheumatismus, Schultersteife, Schmerzen, Entzündungen und Schwellungen bei Gliedmaßenerkran­ kungen (Verstauchungen, Prellungen, Zerrungen) sowie ober­ flächliche Venenentzündungen behandelt. Nebenwirkungen der bekannten Präparate können sein Juckreiz, Rötungen, Ausschlag sowie Trockenheit der Haut, die besonders nachteilig bei Pso­ riasis ist. Bestandteile der Präparate, wie zum Beispiel häu­ fig verwendetes Propylenglycol, können allergische Reaktionen auslösen. Eine Einbindung von Diclofenac in den erfindungs­ gemäßen Komplex kann daher vorteilhaft sein.
Panthenol findet topische Anwendungen in Wund- und Heilsalben sowie in kosmetischen Formulierungen. Speziell werden Schürf­ wunden, Brandwunden 1. Grades und Verbrühungen, Dekubitus, chronische Ulzera, Sonnenbrand, chronische Geschwüre, Wundlie­ gen, Wundsein der Säuglinge, Brustwarzenpflege und bei Rönt­ genbestrahlung in der Roten Liste angegeben. Die Kosmetik verwendet Panthenol als hautberuhigenden und reizlindernden Wirkstoff z. B. bei Sonnenbrand und bei spröder, rissiger Haut.
Heparin findet topische Anwendungen als Venentherapeutika und Antiphlogistika. Speziell wird es zur unterstützenden Behand­ lung bei akuten Schwellungszuständen nach stumpfen Traumen, wie z. B. Prellungen, Blutergüssen oder Sportverletzungen sowie oberflächlichen Venenentzündungen angewendet:
Pilocarpinhydrochlorid und Timololhydrogenmaleat finden als Ophthalmika Anwendung. Anwendungen sind Glaukome und erhöhter intraokularer Druck, Pilocarpin als Mioticum und Timolol bei grünem Star und bei grünem Star nach Linsenentfernung. Als Wechselwirkung zwischen verschiedenen Medikamenten ist be­ kannt, daß die augendrucksenkende Wirkung von Timolol durch Gabe von adrenalin- oder pilocarpinhaltigen Augentropfen ver­ stärkt wird.
Zu weiteren in den erfindungsgemäßen Komplex einbeziehbaren Stoffen gehören Vitamine, wie Vitamin A, Tocopherolacetat; Undecylensäure und Clotrimazol als Antimykotika; Tenoxicam, Proglumetacin, Piroxicam, Phenylbutazon und Phenylsalicylat als nichtsteroidale Antirheumatika; Cholinsalicylat als Ana­ lagetikum und Antiphlogistikum; Pentstatin als Immunosuppres­ sivum; Kollagen für die Skleroproteinzufuhr; und gegebenen­ falls Antiseptika.
Dichlofenac, Panthenol, Heparin, Pilocarpin und Timololmaleat oder Gemische von diesen sind besonders bevorzugt.
Als weitere Bestandteile kommen v. a. wirksame oder pflegende Öle wie z. B. Sanddornöl, Nachtkerzenöl, Borretschöl oder Schwarzkümmelöl in Betracht. Vorteilhaft im Sinne der Erfin­ dung ist, daß Hilfsstoffe zur Viskositätserhöhung, Emulgierung usw., die unerwünschte Nebenwirkungen haben können, wie z. B. Propylenglycol, meist nicht notwendig sind. Konservierungen können mit den üblichen Mitteln erfolgen, gegebenenfalls kann unter Berücksichtigung des Molekulargewichtsabbaus bei länge­ rem Erwärmen sterilisiert oder tyndalisiert werden.
Der erfindungsgemäße Komplex kann in Form von Gelen, Cremes, Salben, Emulsionen, Lösungen oder Sprays formuliert werden.
Der Einsatz des Hyaluronats erfolgt als Na- oder K-salz, wobei das Natriumsalz bevorzugt ist. Das Hyaluronsäure-Na-Salz wird vorteilhaft im Molmassebereich von 1,0 bis 3,0 Millionen Dal­ ton verwendet, vorzugsweise im Bereich 1,5 bis 2,5 Millionen Dalton. Wie oben ausgeführt, kann auch Zinkhyaluronat einge­ setzt werden.
In wäßriger Lösung bilden sich Strukturen 1., 2., 3. und 4. Ordnung aus, die durch dreidimensionale Netzwerke gekenn­ zeichnet sind. Bestimmend sind in erster Linie Helixstrukturen und Wasserstoffbrückenbindungen. Die Hyaluronsäure weist dabei gemischte Helix-Coil-Strukturen auf.
Der Anteil der Helixstrukturen in den fadenartigen Hyaluronat-Mo­ lekülen kann über die sog. Helix-coil-Übergangsanalyse ge­ messen werden (Kogan et al., Biopolymers Vol. 27, 1055-63; modifiziert durch Williams et, al., Carb. res. 219, 203-213), bei der die Tatsache genutzt wird, daß geordnete Strukturen, wie Helices, Komplexe mit z. B. Farbstoffen bilden. Gegenüber einer Vergleichssubstanz, wie Stärke, können Absorptionsmaxima bei entsprechenden NaOH-Konzentrationen gemessen werden. Damit ist es möglich, den mengenmäßigen Anteil der Helices im Ver­ hältnis zu den restlichen Strukturen zu bestimmen und damit die potentielle Kapazität für die Einlagerung von Wirkstoff.
Die weitere Adduktbildung erfolgt durch Wasserstoffbrückenbin­ dungen, durch elektrostatische Coulombkräfte zwischen polaren Funktionen der Komponenten, durch elektrostatische Polarisa­ tuionskräfte (Dispersionskräfte) zwischen unpolaren und pola­ ren Funktionen, durch charge-transfer-Wechselwirkungen und durch von der Waals'sche Kräfte. Da das Hyaluronatmolekül funktionelle Gruppen aufweist und die Wirkstoffmoleküle eben­ falls, wird ein Hauptteil des Wirkstoffes über diese polaren Funktionen an das Hyaluronatmolekül angelagert werden.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Hyaluronat-Wirk­ stoff-Wasser-Komplexes nach der obigen Definition als topisches Mittel in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Formulierungen.
Die Erfindung wird nachstehend ohne einschränkenden Charakter an Ausführungsbeispielen näher erläutert. Alle Prozent-Angaben beziehen sich auf Gewichtsprozente.
Beispiel 1
10 g Na-hyaluronat werden mit 100 g einer 20%igen ethanoli­ schen Dichlofenac-Na-salz-Lösung vermischt. Durch portions­ weise 13-malige Zugabe von 15 ml-Mengen an keimfreien Wasser unter Kneten bzw. Rühren innerhalb von 8 Stunden und portions­ weise 7-malige Zugabe von 25 ml-Mengen an keimfreien Wasser unter Kneten bzw. Rühren innerhalb von 16 Stunden wird in 24 Stunden ein Gel mit 4,16% Dichlofenac, 2,08% Na-hyaluronat, 16,67% Ethanol und 77,09% Wasser hergestellt. Nach dem Mi­ schen wird das Gel über 15 min. homogenisiert. Das Gel ist transparent, hat einen pH-Wert von 6,1 bis 6,5 und ist nach Konservierung zur topischen Anwendung in oder als Analgetikum oder Antirheumatikum geeignet.
Beispiel 2
10 g Na-hyaluronat werden mit einer Suspension von 10 g D-Panthenol, 5 g Sanddornöl und 5 g Nachtkerzenöl in 80 ml keim­ freiem Wasser verknetet und unter Wasserzugabe über 24 Stunden zu einem orangefarbenen opalen Gel mit einer Zusammensetzung von 2% Na-hyaluronat, 2% D-Panthenol, 1% Sanddornöl, 1% Nachtkerzenöl und 94% Wasser verarbeitet und homogeni­ siert. Dabei erfolgte die Wasserzugabe tropfenweise.
Das Gel kann nach Konservierung direkt als Salbe z. B. zur Linderung von Auswirkungen von Sonnenbrand verwendet oder zu hohen Anteilen in weiteren Wund- oder Heilsalben eingearbeitet werden. In kosmetischen Formulierungen hat es eine hautberu­ higende und reizlindernde Wirkung.
Beispiel 2a Kosmetische Tagescreme
Ein Gemisch aus dem Gel nach Beispiel 2, EDT 2001, Glycerol und Propylenglycol wird mit Wasser unter Rühren bei 70°C im Vakuumkessel gelöst und unter Vakuum entgast.
In einem Schmelzkessel werden Macadamianußöl, Emulgarde SE, Lanette O, Cetil 868, Cetiol OE und Cetiol V bei 75°C aufge­ schmolzen. Die Fettphase wird unter Vakuum bei laufendem Rühr­ werk in die Wasserphase eingezogen und homogenisiert. Nach Abkühlung auf 40°C werden Wirkstoffe (Mirasil CM5, Aloe vera 1 : 10), Euxyl K400 zur Konservierung, Parfüm und als Farbstoff Gelb Extra 1% eingerührt und homogenisiert.
Es entsteht eine leichte Tagescreme, die sehr gut in die Haut einzieht und zudem die o. g. Wirkungen aufweist.
Beispiel 3
Eine 2%ige wäßrige Na-hyaluronatlösung wird mit einer stö­ chiometrischen Menge Zinkchlorid mehrere Stunden gerührt und durch Ethanolzugabe das Zinkhyaluronat ausgefällt. Nach Ab­ trennung, Waschen mit Ethanol und Trocknen erhält man ein weißes Pulver.
10 g Zinkhyaluronat werden mit 100 g einer 10%igen Suspen­ sion von D-Panthenol verknetet, und in 24 Stunden werden unter Rühren 24-mal 15 ml Wasser stündlich zugesetzt. Nach der Was­ serzugabe wird jeweils 5 Minuten homogenisiert.
Dabei erhält man ein Gel mit 2% Zinkhyaluronat und 2% D-Panthenol. Das Gel ist als Grundlage für Wund- und Heil­ salben sowie als Kosmetikgrundstoff geeignet. Es kann in übli­ cher Weise mit anderen Stoffen formuliert werden. Dabei sollte die Temperatur bei der Formulierung nicht über 50°C betragen.
Beispiel 4
10 g Natriumhyaluronat werden mit 100 g einer 25%igen Sus­ pension von Heparin-natrium in 10%igem Ethanol verknetet, und über 12 Stunden werden 12-mal 50 ml 10%iger Ethanol ein­ gearbeitet. Danach werden 325 g 10%iger Ethanol eingerührt, 10 Minuten homogenisiert, weitere 6 Stunden gerührt und 5 Minuten abschließend homogenisiert. Das Resultat ist ein Gel mit 1% Natriumhyaluronat und 2,5% Heparin-natrium. Das Gel ist z. B. als Venentherapeutikum geeignet.
Durch Verdünnen des Geles mit 10%igem Ethanol auf eine Hya­ luronatkonzentration von 0,1 bis 0,2%, Konservierung mit 0,5 Gew.-% Paraben, Zusatz von 0,5 Gew.-% Pfefferminzöl und 0,05 Gew.-% Cocamidopropylbetain als Emulgator erhält man eine sprühfähige Lösung für den gleichen Verwendungszweck.
Beispiel 5
10 g Natriumhyaluronat werden mit 100 g einer wäßrigen Sus­ pension von 20% Pilocarpinhydrochlorid und 5% Timololhydro­ genmaleat verknetet. Es werden weitere 100 ml Wasser innerhalb von 3 Stunden in die Masse eingearbeitet und danach weitere 100 g der Wirkstoffsuspension. Innerhalb von 20 Stunden wird durch Zutropfen soviel Wasser in die Masse eingerührt und homogenisiert, daß ein klares Gel mit 1% Hyaluronat, 4% Pilocarpin und 1% Timololmaleat entsteht. Das Gel wird mit 0,04% Benzalkoniumchlorid konserviert und ist für ophthalmo­ logische Anwendungen geeignet.
Beispiel 6
3 g Natriumhyaluronat werden mit 45 ml einer wäßrigen Suspen­ sion verknetet, die 10% Heparin-natrium und 2% Rollagen enthält. Das Gel wird im Abstand von 30 Minuten je 5 Minuten durchgeknetet. Nach 2 Stunden werden weitere 45 ml Suspension eingeknetet und danach weitere 3 g Natriumhyaluronat einge­ arbeitet. Es wird wieder im Abstand von 30 Minuten je 5 Minu­ ten über 2 Stunden geknetet. Der Vorgang wird ein drittes Mal mit 60 ml Suspension und 4 g Natriumhyaluronat wiederholt, und die Behandlung über weitere 2 Stunden wie beschrieben fort­ gesetzt.
Innerhalb von weiteren 18 Stunden werden 340 ml Wasser in 4 Portionen von jeweils 85 ml unter langsamem Rühren (40 U/Min) eingetragen, und abschließend wird 5 Minuten homogenisiert. Das entstandene Gel enthält 2 Gew.-% Hyaluronat, 3 Gew.-% Hepa­ rin-natrium, 0,6 Gew.-% Rollagen und 94,4 Gew.-% Wasser. Es kann wie im Beispiel 4 verwendet werden.

Claims (14)

1. Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex, dadurch gekennzeich­ net, daß das solvatisierte Hyaluronat-Gel pro Monomereneinheit Hyaluronat regelmäßig zwischen 20 und 100 Lösungsmittelmolekü­ le am solvatisierten Hyaluronatmolekül enthält und die freien Adduktstellen vollständig durch einen oder mehrere Wirkstoffe eingenommen werden, wobei das Lösungsmittel Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit einem physiologisch unbedenklichen und mit Wasser unbegrenzt mischbares Lösungsmittel ist.
2. Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex nach Anspruch 1, da­ durch gekennzeichnet, daß 5 bis 20 Gew.-% eines Wirkstoffes in den helicalen Strukturen des Hyaluronats eingelagert sind,
wobei der Anteil durch modifizierte Helix-coil-Analyse nach Williams et al. bestimmt ist;
50 bis 80 Gew.-% des Wirkstoffes sind direkt an den Haupt- und Nebenketten des Hyaluronats angelagert; und
5 bis 20 Gew.-% des Wirkstoffes sind im Gel über Wasserstoff­ brückenbindungen im Zusammenwirken mit Wasser an das Hyaluro­ nat gebunden,
wobei die prozentualen Anteile auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffes bezogen sind.
3. Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex nach Anspruch 2, da­ durch gekennzeichnet, daß 10 bis 20 Gew.-% eines Wirkstoffes in den helicalen Strukturen des Hyaluronats eingelagert sind;
65 bis 80 Gew.-% des Wirkstoffes sind direkt an den Haupt- und Nebenketten des Hyaluronats angelagert; und
10 bis 15 Gew.-% des Wirkstoffes sind im Gel über Wasserstoff­ brückenbindungen im Zusammenwirken mit Wasser an das Hyaluro­ nat gebunden.
4. Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex, dadurch gekennzeich­ net, daß das solvatisierte Hyaluronat-Gel pro Monomereneinheit Hyaluronat regelmäßig zwischen 20 und 100 Lösungsmittelmolekü­ le am solvatisierten Hyaluronatmolekül enthält und die freien Adduktstellen vollständig durch einen Wirkstoff eingenommen werden hergestellt dadurch, daß
  • a) ein trockenes Hyaluronatsalz mit einer Wirkstofflösung oder -suspension und einer ersten Teilmenge Wasser oder mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder einem Gemisch davon über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 12 Stunden unter gleichzeitigem Rühren und/oder Kneten miteinander vermischt werden; und
  • b) wenigstens eine zweite Teilmenge Wasser zu dem Gemisch von (a) unter gleichzeitigem Rühren und/oder Kneten über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 24 Stunden hinzugegeben wird.
5. Komplex nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das trockene Hyaluronatsalz in der Stufe a) in mehreren Teilmengen zugesetzt wird.
6. Komplex nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofflösung oder -suspension in einem Lösungsmittel vor­ liegt, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasser, wäß­ rigen Salzlösungen, Ethanol und wäßrig-ethanolischen Gemischen besteht.
7. Komplex nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserteilmengen ein Salz in Mengen wie in einer Pufferlösung enthalten oder einen Alkohol bis zu 10 Gew.-% enthalten.
8. Komplex nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Teilmenge Wasser in Stufe a) in mehreren Portionen zu­ gegeben wird und das Rühren/Kneten über den gesamten Zeitraum fortgesetzt wird.
9. Komplex nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Teilmenge Wasser oder mit Wasser mischbarem Lösungsmit­ tel oder einem Gemisch davon in Stufe a) in gleichen Abständen zugetropft wird und das Rühren/Kneten über den gesamten Zeit­ raum fortgesetzt wird.
10. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Gesamtmenge des Lösungsmittels Alkohol im Komplex nicht mehr als 20 Gew.-% beträgt, bezogen auf die Ge­ samtmenge des Lösungsmittelgemisches, insbesondere nicht mehr als 10 Gew.-%.
11. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Wirkstoff Vitamin A, Tocopherolacetat, Di­ chlofenac, Panthenol, Heparin, Pilocarpin, Timololmaleat oder Gemische davon umfaßt.
12. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Hyaluronat Natriumhyaluronat oder Zinkhyalu­ ronat ist.
13. Zinkhyaluronat als topische Carriersubstanz in kosmeti­ schen und/oder pharmazeutischen Formulierungen.
14. Verwendung eines Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplexes nach einem der Ansprüche 1 bis 12 als topisches Mittel in kos­ metischen und/oder pharmazeutischen Formulierungen.
DE19923829A 1999-05-17 1999-05-17 Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex, dessen Herstellung und Verwendung Ceased DE19923829A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19923829A DE19923829A1 (de) 1999-05-17 1999-05-17 Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex, dessen Herstellung und Verwendung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19923829A DE19923829A1 (de) 1999-05-17 1999-05-17 Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex, dessen Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19923829A1 true DE19923829A1 (de) 2000-11-23

Family

ID=7909070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19923829A Ceased DE19923829A1 (de) 1999-05-17 1999-05-17 Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex, dessen Herstellung und Verwendung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19923829A1 (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100437A2 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Novartis Ag Ophthalmic compositions comprising hyaluronic acid
WO2003041723A1 (de) * 2001-11-12 2003-05-22 Reinmueller Johannes Pharmazeutische anwendungen von hyaluronsäure-präparaten
WO2003049747A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-19 Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzung zur ophtalmologischen und rhinologischen anwendung
IT201700048653A1 (it) * 2017-05-05 2018-11-05 Mattei Gianmario Composti supramolecolari costituiti da acido ialuronico, sodio, amminoacidi essenziali (o non essenziali), acido linoleico, licopene e revestradiolo.

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100437A2 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Novartis Ag Ophthalmic compositions comprising hyaluronic acid
WO2002100437A3 (en) * 2001-06-08 2003-04-24 Novartis Ag Ophthalmic compositions comprising hyaluronic acid
WO2003041723A1 (de) * 2001-11-12 2003-05-22 Reinmueller Johannes Pharmazeutische anwendungen von hyaluronsäure-präparaten
US7807656B2 (en) 2001-11-12 2010-10-05 Reinmueller Johannes Pharmaceutical applications of hyaluronic acid preparations
WO2003049747A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-19 Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzung zur ophtalmologischen und rhinologischen anwendung
DE10161110A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Ursapharm Arzneimittel Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmologischen und rhinologischen Anwendung
CN1310651C (zh) * 2001-12-12 2007-04-18 乌尔萨法姆药物两合公司 用于眼科和鼻科的药物组合物
IT201700048653A1 (it) * 2017-05-05 2018-11-05 Mattei Gianmario Composti supramolecolari costituiti da acido ialuronico, sodio, amminoacidi essenziali (o non essenziali), acido linoleico, licopene e revestradiolo.
WO2018203354A2 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Mattei Gianmario Supramolecular compounds constituted by hyaluronic acid, sodium, essential amino acids and non essential, linoleic acid, lycopene and resveratrol
WO2018203354A3 (en) * 2017-05-05 2018-12-13 Mattei Gianmario Supramolecular compounds consisting of sodium hyaluronate, amino acids, linoleic acid, lycopene and resveratrol

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60032543T2 (de) Topisch verabreichbare Zinkzusammensetzungen
DE69732049T2 (de) Pharmazeutische zubereitungen, enthaltend salze von hyaluronsäure und lokalanästhetika
DE69736998T2 (de) Nitroimidazol enthaltende gelzusammensetzung
DE3032462A1 (de) Praeparate zur anwendung an oder in geweben und/oder fluessigkeiten des menschlichen oder tierischen koerpers
WO1988010121A1 (en) Use of a drug to treat the eye and suitable carrier material
EP2214658A1 (de) Osmolythaltige zubereitung zur anwendung bei trockenen schleimhäuten
EP1455803A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur ophtalmologischen und rhinologischen anwendung
DE10161149B4 (de) Verwendung von Heparin-haltigem Ophthalmikum
WO2010089046A1 (de) In situ haft-gelbildende zubereitungen, insbesondere zur topischen anwendung auf befeuchtete haut/schleimhaut
DE3024623A1 (de) Mittel fuer aeusserliche anwendung auf der grundlage von kolostrum
DE10297329T5 (de) Dexibuprofen enthaltende Weichgelatinekapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19810655A1 (de) Arzneimittel mit einem Gehalt an Ciclosporin
DE19923829A1 (de) Hyaluronat-Wirkstoff-Wasser-Komplex, dessen Herstellung und Verwendung
DE60005992T2 (de) Verwendung von ubiquinon q 10 zur vorbeugung und behandlung von postoperativen okularen pathologien
WO2012107356A1 (de) Wässrige pharmazeutische zusammensetzung zur prävention und/oder therapie allergisch gereizter nasenschleimhaut und dessen verwendung
WO2001007035A1 (de) Verwendung von tosylchloramid(en) zur behandlung von erkrankungen der haut, der schleimhaut, von organen und geweben
WO2011153647A1 (de) Intranasale pharmazeutische zusammensetzung enthaltend olivenextrakt (hydroxytyrosol) und hopfenextrakt (xanthohumol)
DE2741599A1 (de) Mittel zur behandlung von akne vulgaris
DE2719770B2 (de) Verwendung von Kollagenen zur Herstellung von ophthalmischen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit langsamen Freigabeeigenschaften
DE1667890C3 (de) Dermatologische und kosmetische äußerlich anzuwendende Mittel zur Be handlung von Hautkollagenosen
DE2945979C2 (de) Arzneimittel zur Behandlung fungaler Hauterkrankungen und bakterieller Schleimhauterkrankungen
DE2934090A1 (de) Therapie der hyperkeratotischen hauterkrankungen.
DE10360425A1 (de) Verwendung von Hyaluronsäure, Hyaluronat und/oder deren Derivate zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
EP2244693B1 (de) Mittel zur intraartikulären injektion
WO2003099271A1 (de) Verwendung von diuretika zur behandlung von schwellungen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection