-
Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Mercaptoessigsäure (Thioglykolsäure) für die Herstellung
von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit depigmentierender Aktivität auf von
Eisen herrührenden
Hautpunkten (Hämosiderin),
die häufig
während
der Sklerotherapie oder Verabreichungen durch intravenöse Infusion
auftreten, sowie eine kosmetische Behandlung von epidermalen Punkten,
die von Eisen herrühren.
Solche Stellen liegen auf der Haut als mehr oder weniger permanente
Pigmentierungen vor.
-
Hintergrund
der Erfindung
-
Die
Bildung von hämosiderinischen
(Eisen-)Pigmentierungen auf der behandelten Stelle ist eine Nebenwirkung,
zu der es durch alle sklerosierenden Lösungen kommt, die normalerweise
bei der Therapie Anwendung finden. Diese Nebenwirkung ist ziemlich
allgemein und unabhängig
vom korrekten Gebrauch der sklerosierenden Lösungen und der Technik der
Applikation der Sklerotherapie. Hämosiderinische Pigmentierungen
erscheinen in der Form dunkler Hautflecken, die als ernsthafter ästhetischer
Schaden von Patienten empfunden werden, die folglich normalerweise
nicht diese Art von Therapie befolgen. Diese Unannehmlichkeiten sind
häufiger
bei kleinen Blutgefäßen, wie
Telangiektasie, die bekanntermaßen
für 80%
der sklerotherapeutischen Anwendungen stehen. Laut einigen Autoren
(M. P. Goldman, USA) wird das Auftreten dieser Postsklerose-Hyperpigmentierung
auf etwa 10–30%
der Patienten geschätzt,
die sich einer Sklerose-Therapie unabhängig vom Typ des verwendeten
Medikaments unterziehen.
-
Vor
allem wird die Verhinderung einer Hyperpigmentierung durch Applizieren
einer korrekten sklerotherapeutischen Technik, durch Auswahl der
geeigneten Typs und der geeigneten Dosierungen des Sklerosemittels
erzielt. Allerdings können
diese Nebenwirkungen trotz der oben genannten Maßnahmen selbst bei den erfahrensten
Sklerotherapeuten auftreten.
-
Demzufolge
wird auch heute noch die Verfügbarkeit
eines kosmetischen oder pharmazeutischen Mittels, welches zur Beseitigung
oder zumindest zur Reduzierung dieses ästhetischen Schadens in der
Lage ist, in hohem Maße
durch den Therapeuten und die Patienten gewünscht.
-
Unter
den zahlreichen Präparaten
mit depigmentierender Aktivität
erwiesen sich die so genannten hämosiderinischen
Solubilisierungsmittel für
die topische Anwendung als wirksam und zeigen keine unerwünschten
Nebenwirkungen. Dies sind Präparate
normalerweise aus kosmetischen Zusatzstoffen, welche Hämosiderin "solubilisieren" können.
-
Sklerose-Pigmentierungen
nach der Therapie bilden sich in etwa 6–12 Wochen nach dem Ende der Therapie;
diese haben eine linear-gefleckter bzw. linear-makuläre Morphologie
mit einer grauen bis dunkelbraunen Färbung.
-
Allgemein
neigt die Färbung
dazu, im Laufe von einiger Jahren braun zu werden, außer im Falle
von spontanen Auflösungen.
-
Es
wurde eine Reihe von wissenschaftlichen Vorschlägen gemacht, um die Entstehung
dieser Pigmentierungen zu erklären,
doch erst in den letzten 20 Jahren wurden experimentelle Nachweise
zu deren genauer Beschaffenheit erhalten dank bioptischer Untersuchungen
einiger Autoren (Barner, 1977); Cuttel und Fox, 1982; Goldman, 1987),
die den fast ausschließlich
hämatischen
Ursprung des Pigments, das mit dem "Hämosiderin" bezeichneten Proteinkomplex
in Zusammenhang steht, nachwiesen.
-
Insbesondere
untersuchte Goldman (J. Dermatol. Surg. Oncol., 13 547, 1987) die
Wirkung der Pigmentierungsentstehung bei Patienten, die Telangiektasie-Therapien
(kleine Blutgefäße) unter
Einsatz verschiedener Mittel bei unterschiedlichen Erkrankungen
unterzogen wurden.
-
Die
im Wesentlichen "hämatische" Natur der "postsklerotischen" Pigmentierung wurde
damit weitgehend nachgewiesen.
-
Hämosiderin,
bei dem es sich um einen Basisbestandteil der Pigmentierung handelt,
bildet sich aus dem Abbau von Häme
beim Zyklus der Entstehung von Galle und besitzt unterschiedliche
Morphologien von komplexer Natur, wie durch einige Studien gezeigt
(Richter, 1957 und 1965; Shoden, 1960; Wells, 1962). Der Entstehungszyklus
während
der Sklerose-Therapien kann wie folgt zusammengefasst werden:
- – Die
Sklerosewirkung bestimmt die Erhytrodiapedäsie aufgrund des Zusammenwirkens
von Nadelschock und Veränderung
der Blutgefäßdurchlässigkeit:
von daher der nachfolgende Abbau von Hämoglobin in der Gewebestelle;
- – folglich
kommt es zu einer Komplexierung mit dem Apoferritin-Teil des aus
dem Häme
freigesetzten Eisens und zur Bildung des Ferritin-Protein-Komplexes,
welcher für
den mobilen und wasserlöslichen
Pool der Eisenspeicherung in physiologischer Umgebung repräsentiert;
- – der
nachfolgende Abbau zu Hämosiderin,
das in wässrigen
Umgebungen unlöslich
ist, kann durch die Einwirkung einer Säureumgebung (häufig durch
sklerosierende Lösungen
selbst gegeben, welche einen sauren pH-Wert aufweisen) und einen
weiteren Abbau von Ferritin und den Verlust des Proteinteils Apoferritin erklärt werden.
Der Hämosiderin-Komplex
ist wasserunlöslich,
außer
bei einem sehr niedrigen pH-Wert, wodurch
dem Organismus die Möglichkeit
eines "Eisenpools" zur Verfügung steht,
welcher nur unter speziellen pH-Bedingungen freigesetzt wird.
-
Aus
diesem Grund wäre
Hämosiderin
eine Art biologischer Vorteil, weil es einerseits Eisen nur unter speziellen
Bedingungen (pH-Wert < 4,5)
freisetzen würde,
wie durch O'Connel
gezeigt (1986, Biochem., J., 234: 727–731), und andererseits das
Vorliegen von freiem Eisen, welches als toxisch bekannt ist, vermeiden würde.
-
Unter
Berücksichtigung
der obigen Erläuterungen
sollte man bei der topischen Behandlung von epidermen Punkten das
Ziel einer Reduzierung und Beseitigung von Pigmentierungen, die
von Melanin herrühren,
erkennen, wobei sich letztere Patente auf (das südafrikanische Patent Nr. 68-3773)
beziehen bezüglich des
Ziels der Reduzierung und Beseitigung von Pigmentierungen, die hämatischen
Ursprungs sind, insbesondere jene mit einer Hämosiderin-Entstehung und die
aus einer Sklerotherapie und intravenösen Infusionsbehandlungen herrühren (Bluttransfusionen
etc.). Die Reduzierung und Beseitigung von Haut-Pigmentierungen hämatischen
Ursprungs, insbesondere jene mit einer Hämosiderin-Entstehung und die
aus einer Sklerotherapie und intravenösen Infusionsbehandlungen herrühren (Blutransfusionen
etc.), ist das Problem, mit dem die vorliegende Erfindung befasst
ist.
-
Wie
oben stehend gesagt, ist der dreiwertiges Eisen enthaltende Proteinkomplex
im Gegensatz zu Ferritin unlöslich
und sammelt sich dauerhaft in der Dermis (insbesondere in der papillaren
Dermis) an und zeigt dabei einen charakteristischen braunen Punkt
mit deutlicher unästhetischer
Wirkung.
-
In
den vergangenen Jahren wurde eine Reihe von Techniken, die für die Lösung solcher
im Wesentlichen unästhetischer
Nachteile geeignet sein sollen, vorgeschlagen.
-
Der
Klarheit und des besseren Verständnisses
wegen können
diese Techniken in instrumentale Techniken und in Techniken unter
Verwendung von Substanzen mit physikochemischen Aktivitäten unterteilt
werden.
-
Die
instrumentalen Haupttechniken sind die Folgenden:
- 1.
Kryotherapie: ist eine komplexe und kostspielige Technik, welche
mit der ihr innewohnenden Schwierigkeit der Bestimmung der exakten
Gefriertiefe verbunden ist.
- 2. Dermo-Mikroabrieb: besteht in der Verwendung von Vakuumsystemen
mit mineralischen Pulvern (Corundum). Ergibt unterschiedliche Resultate
und ist kostspielig.
- 3. Lasersysteme: zwei teure Arten von Vorrichtungen stehen zur
Verfügung,
doch es werden unterschiedliche und nicht reproduzierbare Resultate
erhalten.
-
Chemische
Substanzen mit depigmentierender Aktivität können in zwei Klassen eingeteilt
werden:
- 1. Substanzen mit Komplexierungswirkung
auf Hämosiderineisen;
- 2. Substanzen mit Solubilisierungswirkung auf Hämosiderin.
-
Beide
Klassen werden in topischen Formulierungen verwendet.
-
In
der ersten Klasse ist Ethylendiaminotetraessigsäure (EDTA) zu finden; es zeigt
die wohlbekannte Komplexierungswirkung auf Metalle und wird in Formulierungen
mit 15%iger Konzentration (150 mg/ml) verwendet.
-
Weiterhin
ist Desferroxamin ein wasserlösliches
Sideramin, das insbesondere zur Komplexierung von Eisenionen in
der Lage ist. Es wird topisch angewandt, doch die Resultate sind
nicht reproduzierbar.
-
Unter
den Solubilisierungssubstanzen der zweiten Klasse sind die folgenden
zu nennen:
- – Alfahydroxysäuren, insbesondere
2-Hydroxyessigsäure
(Glykolsäure).
Diese Substanz besitzt keine konstante Wirkung in ihren Resultaten,
weil sie nicht die Dermis erreichen kann, und um einen mittleren
Effekt zu erzielen, erfordert sie die Applikation auf die Epidermis über sehr
lange Zeiträume.
- – Plurihalogensäuren. Insbesondere
Trichloressigsäure
ist zu nennen, weil sie eine sehr gute Penetrationsfähigkeit
in der Cutis besitzt und leicht Hämosiderin erreichen und dieses
solubilisieren kann aufgrund von deren Charakteristika eine sehr
starken Säure.
Allerdings wird vom Auftreten von Nebenwirkungen, wie Hypopigmentierungen
und Postphlogose-Narben durch chemische Verbrennung bzw. Verätzung berichtet. Auch
wird von Fällen
einer Aktivierung von Keratozyten der basalen Schicht und der Reduzierung
der basalen Melanophoren berichtet. Normalerweise wird Trichloressigsäure in wässrigen
oder amphiphilen Lösungen
mit Konzentrationen im Bereich von 10 bis 40% verwendet.
-
Bei
der eingehenden Untersuchung der einfachsten und weniger kostspieligen
Techniken, wobei es sich um solche unter Verwendung kosmetischer
oder pharmazeutischer Formulierungen mit einer Solubilisierungswirkung
handelt, wird der Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet einige Nachteile
feststellen, welche in der einen oder anderen Weise die Wirksamkeit
vermindern oder deren Gebrauch schwierig machen. Tatsächlich lässt sich,
wenn man das oben Gesagte berücksichtigt,
feststellen:
- – der Einsatz von Komplexierungsmittel
enthaltenden Formulierungen, wie EDTA oder Desferroxamin (bereits
von einigen Autoren vorgeschlagen; siehe Meyers 1966 und Goldman
1992) führt
zu ungewissen Resultaten, wahrscheinlich aufgrund ihrer schwierigen
Diffusion durch die Cutis, da der topische Weg der am meisten bevorzugte
ist;
- – die
Auswahl von solubilisierenden Substanzen umfasst leider andere Arten
von Problemen. Trichloressigsäure,
obgleich hoch wirksam, ist gefährlich,
weil sie eine starke Säure
ist und eine starke Protein-Denaturierungsaktivität besitzt:
selbst wenn sie in geringen Konzentrationen oder über kurze
Zeiträume
verwendet wird (allerdings wird in diesem Fall die Wirksamkeit vermindert)
führt sie
zur Entstehung von Phlyktaena, Hypopigmentierungen aufgrund der
Melanozyt-Zerstörung.
Demgegenüber
zeigt die Wahl einer Verwendung von Glykolsäure enthaltenden Präparaten
nicht diese schädlichen
Wirkungen, da sie keine starke Säure
ist so wie Trichloressigsäure,
sondern eine sehr oberflächliche
Aktivität
besitzt, da sie nicht leicht die epidermisch-dermale Grenzfläche durchdringen
kann; um die Mindestwirksamkeit zu erreichen, sind sehr lange Applikationszeiten
notwendig. Doch in diesem Fall treten Nebenwirkungen ähnlich den
mit Trichloressigsäure
gemachten auf, zum Beispiel eine Hypopigmentierung. Folglich führt ein
korrekter und vorsichtiger Gebrauch lediglich zu schwankenden Resultaten.
-
Aus
den weiter oben erläuterten
Gründen
sucht der Therapeut immer noch nach einem hoch wirksamen Wirkstoff,
ohne den Patienten den Risiken oder Problemen auszusetzen, die im
derzeitigen Stand der Technik anzutreffen sind.
-
Die
WO 95/34280,
JP 58198421 und
US 4195095 offenbaren Zusammensetzungen,
welche Thioglykolsäure
umfassen. Diese Dokumente lehren den Einsatz dieser Zusammensetzungen
zur Behandlung von Regionen mit hohem Melanin-Gehalt (WO 95/34280),
Malen (strains), Sommersprossen, Macula oder Melanoderma (
JP 58198421 ), Akne, Fettzysten,
Schuppen oder Skleroderma (
US
4195095 ).
-
Zusammenfassung
der Erfindung
-
Es
wurde nun überraschend
festgestellt, dass 2-Mercaptoessigsäure (häufig als "Thioglykolsäure bezeichnet) eine starke
und außergewöhnliche
depigmentierende Aktivität
zeigt und zu konstanten Ergebnissen führt. Vorteilhafter Weise treten
viele Nebenwirkungen, die durch den Einsatz der Wirkstoffe des Fachbereichs entstehen,
nicht auf, wenn 2-Mercaptoessigsäure
verwendet wird.
-
Folglich
ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung der Einsatz von 2-Mercaptoessigsäure als
Wirkstoff für die
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit depigmentierender
Aktivität
auf von Eisen herrührenden
Hautpunkten.
-
Ein
weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren für die kosmetische
Behandlung der Depigmentierung von Hautpunkten, die von Eisen herrühren, welches
die Applikation einer 2-Mercaptoessigsäure enthaltenden Zusammensetzung
auf der Epidermis umfasst.
-
Die
Erfinder wollen nicht an irgendeine Theorie gebunden sein, doch
glauben sie, dass die starke solubilisierende Aktivität auf der
Dermis-Ebene in Bezug auf Hämosiderineisen
nicht nur auf die Säure-Charakteristik
des Wirkstoffs zurückzuführen ist,
sondern vor allem auf das Vorhandensein einer -SH-Gruppe, welche dem
Molekül
eine starke Affinität
zu Eisenionen in der Haut verleiht: dann kommt es gemäß der vorliegenden Erfindung
zu dem vorteilhaften Ergebnis, dass sowohl die Solubilisierungswirkung
als auch die Komplexierungswirkung mit einem einzigen Wirkstoff
erzielt wird.
-
Die
vorliegende Erfindung bietet dem Fachbereich der Sklerotherapie
eine Reihe von Vorteilen, weil im Gegensatz zu einer allgemein nachgewiesenen
und konstanten Wirksamkeit die Zusammensetzung mit einer hohen Gebrauchssicherheit
ausgestattet ist.
- – Nur sehr kurze Applikationszeiten
sind erforderlich, höchstens
einige Minuten, und diese wird im Anschluss mit Auswaschen und Neutralisation
mit einem Puffer oder einfach durch Waschen der behandelten Stelle
mit Leitungswasser beseitigt. Kurze Applikationszeiten ermöglichen
die Ausschaltung von Risiken und Gefahren von schädlichen
Wirkungen, wie Erythemen, Phlyktaena, Hypopigmentierungen etc.
- – Es
wurde ebenfalls festgestellt, dass die starke Affinität zu Eisenionen
von 2-Mercaptoessigsäure dieser ein ähnliches
Verhalten wie bei Apoferritin vermittelt und daher selbst in niedrigen
Konzentrationen an Hämosiderin
binden kann, wodurch eine höhere
Wirksamkeit bei niedrigeren Konzentrationen als jenen von Glykolsäure (verwendet
bei 7%) und Trichloressigsäure
(verwendet bei 20–40%)
erhalten wird.
-
2-Mercaptoessigsäure wurde
als chemisches Reagens im Labor für die Bestimmung von Hämosiderin und
die Charakterisierung von dessen Struktur und chemischen Zusammensetzung
verwendet (Shoden and Sturgeon in Hemosiderin; Acta Hematol., 376–392, 1960).
-
Andere
Autoren zeigten die Fähigkeit
von 2-Mercaptoessigsäure,
Eisenansammlungen aus der Milz zu beseitigen und Antioxidanswirkung
zu besitzen (aufgrund der -SH-Gruppe),
zum Beispiel nachgewiesen durch das Vorhandensein von Metabolit
von Carboxymethylcystein. (Joo et al., Biol. Met. 3(34), 1715, 1990; Hofman
et al., Drug Metab. Disps., 19(1)22–6, Jan–Feb. 1991).
-
Die
Wirksamkeit von 2-Mercaptoessigsäure
rührt nur
von ihrer Eigenschaft her, einfach eine Säure zu sein: tatsächlich hat
sie eine Azidität,
die definitiv geringer ist als diejenige von Trichloressigsäure (ein
allgemein bekanntes Depigmentierungsmittel) (siehe die unten stehende
Tabelle 1), de facto ist 2-Mercaptoessigsäure eine mittelstarke Säure, wie
Glykolsäure,
und als Letztere etwas stärker
als Essigsäure.
-
Daher
stellt die vorliegende Erfindung einen Wirkstoff bereit, welcher,
obgleich hoch wirksam, keine Nebenwirkungen hat. Die topische Anwendung
der 2-Mercapto-essigsäure
enthaltenden Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
versacht keine Verätzung
oder Erythem, außer
in selten Fällen,
doch von sehr geringer Intensität;
auch eine Sensibilisierung ist ziemlich außergewöhnlich und von vorübergehender
Dauer.
-
-
Pharmazeutische
und kosmetische Zusammensetzungen, die 2-Mercaptoessigsäure als
Wirkstoff enthalten, liefern dem Phlebologist geeignete Mittel für eine wirksame
kosmetische oder therapeutische Behandlung ohne Gegenindikationen
mit dem Wirkungsbereich der Beseitigung oder zumindest Minimierung
von Nebenwirkungen von hämosiderinischen
Pigmentierungen während
Sklerotherapiebehandlungen.
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung soll 2-Mercaptoessigsäure
in einer höheren
Menge verwendet werden als der Mindestwert von 3 Gew.-%, wodurch
ein sehr wirksames therapeutisches Mittel vorgesehen wird, das in
jedem Fall bei einer Behandlung auf der Unfallstation verwendet
werden soll.
-
Zusammensetzungen
mit definitiv geringeren Konzentrationen (niedriger als 3 Gew.-%)
sind für
eine mögliche
Fortführung
der Behandlung zuhause vorgesehen, um eine wirksame Pflegebehandlung
einzurichten.
-
Allgemein
macht die wirksame Menge an Wirkstoff 0,5 bis 30 Gew.-% aus. Dieser
Konzentrationsbereich ist auch bei der Verwendung als Anti-Aging-Tool
nützlich.
-
Die
in der vorliegenden Erfindung zu verwendende, 2-Mercaptoessigsäure enthaltende
Kosmetikzusammensetzung soll einen pH-Wert der wässrigen Base im Bereich von
2,5–7,0
haben, indem man die wässrige
Lösung
entweder mit basischen Mitteln (Natrium-, Ammonium- oder Kaliumhydroxidlösung) oder
mit Mischungen von geeigneten Puffersalzen (Natrium- oder Kaliumphosphatsalzen)
einstellt.
-
Die
Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung zu verwenden
sind, liegen vorzugsweise in der Form von hydroalkoholischen Lösungen oder
Gelen oder Salben vor.
-
Die
Herstellung der Zusammensetzungen kann nach herkömmlichen Techniken, die einem
Fachmann wohlbekannt sind, durchgeführt werden.
-
Als
ein Beispiel sind Verfahren für
die industrielle Herstellung untenstehend beschrieben:
- 1. Lösungen
mit Konzentrationen, die in einem Bereich von 0,5–15% w/w
in 20-ml-Fläschchen
und/oder 2-ml-Ampullen enthalten sind.
- 2. Salben und/oder Gele mit Konzentrationen, die im Bereich
von 0,5–15%
w/w in 20-g-Röhrchen und/oder 3-g-Säckchen enthalten
sind.
Beispiel
1 Formulierung
für die
Herstellung von 1000 g 12%iger Lösung
in 20-ml-Fläschchen
und/oder 2-ml-Ampullen. | Ausgangsmaterialien | Mengen
Gramm/kg 12%ige Lösung |
| Thioglykolsäure 100% | 120 |
| Ethylalkohol
96° | 200 |
| Polyethylenglykol
400 | 200 |
| Antioxidans | 1,00 |
| Duftstoff | 20 |
| Wasser:
q.s. auf | 1000
Gramm |
-
In
einem mit einem Rührer
ausgerüsteten
Glasgefäß wird Ethylalkohol
mit Polyethylenglykol bis zur vollständigen Auflösung vermischt; Antioxidans,
danach Thioglykolsäure
und Duftstoff werden langsam unter Umrühren zugegeben.
-
Gereinigtes
Wasser wird unter Umrühren
dem Endgewicht zugesetzt, um eine vollständige Auflösung vorliegen zu haben.
-
Die
Masse wird bei Bedarf durch eine Membran filtriert und für eine Primärpackung
mittels einer Gerätschaft
mit automatischer Kontrolle der verteilten Menge verwendet.
-
Geformte
Glasfläschchen
mit brauner Farbe für
den Lichtschutz werden verwendet.
-
Glasampullen
der Klasse 1 werden unter normalen Bedingungen gepackt, da die Lösungen nicht
für die
Injektion bestimmt sind: das Befüllen
der Ampullen wird in Stickstoffatmosphäre durchgeführt, wobei zuvor die Ampullen
mit Stickstoff gespült
wurden, um die beste Haltbarkeit im Verlaufe der Zeit zu bewahren.
-
Beispiel
2 Formulierung
für die
Herstellung von 100 Gramm 12%iger Salbe und/oder Gel in 20-g-Röhrchen und/oder 3-g-Säckchen.
-
Fettphase:
-
Alle
Fettmaterialien werden in ein geeignetes Gefäß gegeben und bei einer Temperatur
von 60–70°C, wobei
die Masse ständig
umgerührt
wurde, geschmolzen.
-
Unter
Rühren
werden Emulgiermittel (Brij), Tocopherylacetat und Titandioxid der
geschmolzenen Masse hinzugegeben; anschließend wird die Temperatur auf
etwa 50°C
herabgesetzt.
-
Wässrige Phase:
-
In
einer ähnlichen
Weise und in einem zweiten geeigneten Gefäß werden Glycerin und der Wirkstoff (Mercaptoessigsäure) in
Wasser gelöst
und dabei wird die Mischung ständig
umgerührt
bis zur vollständigen Auflösung. Duftstoff
wird zugesetzt, danach wird die Masse auf etwa 50°C erwärmt.
-
Die
wässrige
Phase wird anschließend
in die Fettphase perkoliert, ständig
mit der üblichen
Technik für die
Herstellung von Öl/Wasser-Emulsionen
umgerührt,
auf eine Temperatur abgekühlt,
sodass die für
die nachfolgende Einfüllphase
erforderliche Fluidität
in der Primärpackung
beibehalten wird, welche aus Röhrchen (Plastik
oder Metall) oder Säckchen
aus mehrfach kombiniertem Material bestehen können.
