CN115554298A - 一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂及其制备方法。本发明的他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂包括第一制剂、第二制剂和第三制剂，第一制剂、第二制剂和第三制剂分别独立地包装于多腔室医用容器的不同腔室中，不同腔室相互分隔且密封，其中，第一制剂包括他唑巴坦、其药学上可接受的盐、其水合物中的一种或多种的组合，第二制剂包括哌拉西林、其药学上可接受的盐、其水合物中的一种或多种的组合，第三制剂包括溶媒。该联合制剂避免了使用过程中需要附带助溶剂，极大地简化了配制过程，配制简单方便，减少了使用过程通过针头操作的次数，极大地降低了药物被二次污染的风险，同时更有利于产品稳定性的保证。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂及其制备方法。
背景技术
病原菌对常见的一些β-内酰胺类抗菌药物产生耐药性的主要方式是病原菌质粒传递产生β-内酰胺酶，促使β-内酰胺类的抗菌药物水解并导致其失去活性。β-内酰胺酶抑制剂的联合应用可以明显改善此类抗菌药物的活性。临床上经常采用的联合给药的抗生素类制剂包括哌拉西林(Piperacillin)/舒巴坦、舒巴坦/头孢哌酮、卡拉维酸/阿莫西林、他唑巴坦(Tazobactam)/哌拉西林等。目前，哌拉西林和他唑巴坦的联合应用已经有较多的研究报道，并且已经取得了显著成果。
在药物的临床使用中，尤其是当需要进行输液的药物为多种时，通常会在使用时在医院的无菌配液室，将不同药物分别取出再混合均匀，混和溶解后给病人用于输液。但实际使用过程中绝对无菌是难以实现的，同时对于绝对无菌的检测也难以实现。因此，在医院无菌配液室将药品混合均匀的操作无形当中增加了药物被污染的风险，而且建造无菌配液室成本高昂，实际操作及使用过程繁琐。另外，常规无菌制剂大多存储在输液瓶或是带胶塞的西林瓶内，在药物的抽取或药物的溶解过程中需要使用注射器针头刺破胶塞操作，如此操作过程针头和胶塞摩擦也会伴随产生微粒进而增加产品被污染的风险，使用过程也不方便。
目前，他唑巴坦和哌拉西林在临床应用时主要采用以下形式：
1、将他唑巴坦与哌拉西林混合后与碳酸氢钠溶液再混合，之后再进行配伍应用；
2、将他唑巴坦/碳酸氢钠与哌拉西林制备成冻干粉后混合分装于瓶中，使用时将配伍溶液注入。
他唑巴坦与哌拉西林应用过程中存在的问题主要包括：
1、他唑巴坦的溶解性较差，在水中几乎不溶，直接使用他唑巴坦需要加入碳酸氢钠来提高他唑巴坦的溶解性，操作上不便利，而且静脉输液用样品，每增加一种成分、一步操作都会使药物被污染的风险增加；
2、将他唑巴坦和哌拉西林钠冻干粉在分装前混合，使用时由于冻干粉本身质地较轻且大多有引湿性，在分装机混合过程需要严格控制环境湿度，这将导致操作成本相对较高，并且产品混合均匀性不佳；
3、将两种药物混合分装，使用时药物再溶解，增加了药物被污染的风险，同时操作上药物的溶解及使用也更繁琐。
发明内容
本发明的目的是提供一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂。本发明的另一目的是提供他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂的制备方法。
本发明针对他唑巴坦溶解性差、注射液配制过程中需要先与碳酸氢钠溶液混合再进行配伍，而他唑巴坦和哌拉西林的混合粉末在注射液配制时的溶解过程容易增加微生物等污染风险的问题，开发了一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，该联合制剂可显著提高他唑巴坦和哌拉西林的注射液配制和使用的便利性，减少注射液配制的操作步骤，降低操作步骤过多给药品带来的污染等风险。
具体地，本发明提供以下技术方案：
本发明提供一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其包括第一制剂、第二制剂和第三制剂，所述第一制剂、第二制剂和第三制剂分别独立地包装于多腔室医用容器的不同腔室中，所述不同腔室相互分隔且密封，所述第一制剂包括他唑巴坦、其药学上可接受的盐、其水合物中的一种或多种的组合，所述第二制剂包括哌拉西林、其药学上可接受的盐、其水合物中的一种或多种的组合，所述第三制剂包括溶媒。
本发明的联合制剂将药物活性组分他唑巴坦和哌拉西林以及溶媒分隔于多腔室医用容器的不同腔室中，在使用前彼此不接触，可提高保存过程中各独立制剂的稳定性，且他唑巴坦和哌拉西林不需要在包装前混合，减少了混合步骤的繁琐操作，避免了混合均匀性差的问题。
在使用时，联合制剂的不同腔室之间的分隔可通过外力开启，分隔开启后，第一制剂、第二制剂与第三制剂混合、溶解。
本发明的联合制剂在使用时可避免注射器吸取溶媒、与他唑巴坦和哌拉西林混合过程带来的污染的可能性。在提高操作便捷度的同时，更好地保证了药品的安全性。
本发明所述的联合制剂中，他唑巴坦、其药学上可接受的盐、其水合物为固体无菌粉末。采用固体无菌粉末可提高上述联合制剂在使用时的他唑巴坦的溶解性，实现更快速、均匀的分散、溶解。
他唑巴坦的溶解性较差，在不经任何处理的情况下他唑巴坦在水中几乎不溶。本发明的联合制剂中，他唑巴坦可以制备成他唑巴坦盐的形式或他唑巴坦钠结晶化合物的形式或他唑巴坦与其他辅料混合的形式。他唑巴坦制备成盐的形式，有助于提高其溶解度。具体地，他唑巴坦可以制备成他唑巴坦钠。进一步地，将他唑巴坦制备成注射用他唑巴坦钠固体无菌粉末，其溶解度也能够显著提高，在水中能达到50mg/ml。现有技术大多采用将他唑巴坦与哌拉西林混合之后与碳酸氢钠水溶液混合的方式，将他唑巴坦制备成注射用他唑巴坦固体无菌粉末或他唑巴坦钠固体无菌粉末后形成本发明的联合制剂，无需再单独配备碳酸氢钠溶液溶解他唑巴坦和哌拉西林，在使用过程中更为方便，减少操作步骤。
本发明所述的联合制剂中，哌拉西林、其药学上可接受的盐、其水合物为固体无菌粉末。
他唑巴坦、哌拉西林在分装于多腔室医用容器之前分别以他唑巴坦、哌拉西林、其药学上可接受的盐、其水合物的固体无菌粉末的形式存在，无需使用其他溶剂溶解。
联合制剂中，他唑巴坦、其药学上可接受的盐、其水合物的固体无菌粉末、哌拉西林、其药学上可接受的盐、其水合物的固体无菌粉末的粒径Dv90为10μm～60μm。
优选地，所述固体无菌粉末的粒径Dv90为15μm～50μm。
对于他唑巴坦、哌拉西林粉末的粒径的上述控制，能够显著提高多腔室医用容器包装的联合制剂在使用时他唑巴坦、哌拉西林与溶媒的迅速混合、分散和溶解。
以上所述的联合制剂中，所述第一制剂中的他唑巴坦与所述第二制剂中的哌拉西林的质量比为1：(2-20)。
本发明中的他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂中，他唑巴坦、哌拉西林和溶剂分别储存于不同的独立腔室内，其中他唑巴坦和哌拉西林可以在分装时根据临床使用需求进行不同比例和用量的调整，各比例用量调整更加灵活。
优选地，所述第一制剂中的他唑巴坦与所述第二制剂中的哌拉西林的质量比为1：(5-10)。
上述用于质量比计算的他唑巴坦、哌拉西林的质量为第一制剂和第二制剂中所有形式存在的他唑巴坦、哌拉西林的总质量。
第一制剂、第二制剂中，除包含他唑巴坦、哌拉西林外，还可包含其他药物、药物的有效成分、药物的辅料。
本发明所使用的溶媒可以是注射用的常用溶剂，可选自注射用水、注射用葡萄糖溶液、注射用氯化钠溶液、含有碳酸钠的注射用葡萄糖溶液、含有碳酸氢钠的注射用葡萄糖溶液、含有碳酸钠的注射用氯化钠溶液、含碳酸氢钠的注射用氯化钠溶液、右旋糖苷氯化钠溶液、含对羟基本价酸酯的注射用水、含对羟基苯甲酸酯的注射用氯化钠溶液、含苯甲醇的注射用水、含苯甲醇的注射用氯化钠溶液中的一种或多种的混合物，溶媒的pH值为5.5～6.8，优选的pH值为5.8～6.8。
具体地，所述溶媒包括但不限于选自无菌注射用水、5％的注射用葡萄糖溶液、0.9％的注射用氯化钠溶液、含有碳酸钠的5％的注射用葡萄糖溶液、含有碳酸氢钠的5％的注射用葡萄糖溶液、含有碳酸钠的0.9％的注射用氯化钠溶液、含碳酸氢钠的0.9％的注射用氯化钠溶液、6％的右旋糖苷氯化钠溶液中的一种或多种的混合物。
作为本发明的一种实施例方式，第一制剂为他唑巴坦的固体无菌粉末，第二制剂为哌拉西林的固体无菌粉末，第三制剂为体积比为1：(1-20)的0.9％的注射用氯化钠溶液和含碳酸氢钠的5％的注射用葡萄糖溶液；或者第三制剂为体积比为1：(1-10)的含碳酸钠的0.9％的注射用氯化钠溶液和5％的注射用葡萄糖溶液。
作为本发明的另一种实施方式，第一制剂为他唑巴坦钠盐的固体无菌粉末，第二制剂为哌拉西林的固体无菌粉末，第三制剂为体积比为1：(1-20)的0.9％的注射用氯化钠溶液和5％的注射用葡萄糖溶液；或者第三制剂为0.9％的注射用氯化钠或5％的注射用葡萄糖溶液。
以上所述的联合制剂中，所述第一制剂和所述第二制剂的总质量与所述溶媒的体积之比为1g：(15-150)mL。
以上所述的联合制剂中，使用的多腔室医用容器包含至少3个相互分隔且密封的腔室，还包含药物注射用接口。
本发明所述的多腔室医用容器可为现有技术中常用的多腔室医用容器，采用经灭菌处理可以直接与药品接触并用于无菌制剂存储的材料(例如：铝塑复合膜材，包括但不限于PP、PE等)制备得到。
可选地，所述多腔室医用容器为三腔袋。
上述三腔袋可为用于无菌制剂分装的复合膜材料和接口制备成的三层共挤膜袋，三室隔离输液袋包括药物注射用接口，袋身不同腔室间通过热封隔离开。三室隔离输液袋中的不同腔室通过热封隔离开不同的腔室，隔离腔室的热封区域可以在压力下被打开，打开后袋中固体液体混合溶解。实际使用过程可先将外包装拆掉，取出内部的三室隔离输液袋后放于平整的表面，用手挤压液体室，液体室内的液体受到外力会将压力传到热风隔离区并将隔离区打开，隔离区被打开后溶媒以及他唑巴坦和哌拉西林混合溶解，即可以进行输液使用。
本发明所述的联合制剂的外包装采用适宜的材料包装，能起到隔离光照的效果即可，其中外包装材料包括但不限于铝袋、纸铝、复合膜袋等。
作为本发明的一种实施方式，本发明提供一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，该联合制剂中他唑巴坦、哌拉西林及溶媒分别包装于三腔袋的不同腔室内；所用三腔袋采用经过灭菌处理可以直接与药品接触并用于无菌制剂存储的材料制备而成；三腔袋制剂各室通过热压成型的方式分隔开，并且热压隔离可以通过挤压开启，开启后，腔室中存储的药物和溶媒混合、溶解。
本发明还提供所述他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将所述第一制剂、所述第二制剂和所述第三制剂分别包装于所述多腔室医用容器的不同腔室中。
上述制备方法还包括：包装前和/或包装后的灭菌步骤。
在他唑巴坦、哌拉西林粉末的制备、分装过程中可采用充氮、负压等条件以保证过程中氧气含量达到足够低的水平，也可在制备及分装中不采取任何的其他操作。
本发明的有益效果在于：
1、由于他唑巴坦在水中的溶解性较差，使用他唑巴坦钠盐、他唑巴坦的固体无菌粉末可显著提高其在水中的溶解性，避免了使用过程中附带助溶剂，并且极大地简化了配制过程，提高了临床使用中混合注射制剂的配制效率。
2、本发明的联合制剂在使用时，他唑巴坦和哌拉西林混合溶解过程简单，操作简单方便，实现了他唑巴坦和哌拉西林作为联合制剂混合使用。另外，临床使用过程中该联合制剂减少了使用过程通过针头操作的次数，极大地降低了药物被二次污染的风险。
3、本发明的联合制剂在制备时，他唑巴坦和哌拉西林可以直接进行粉末分装，无需粉末混合的过程，分装过程在无菌车间进行，同时分装可在负压环境下操作，有效减轻了他唑巴坦和哌拉西林与氧气接触的过程，降低药物与氧气接触后的产生的不利影响，有利于产品稳定性的保证。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其由第一制剂、第二制剂和第三制剂组成，第一制剂为0.125g他唑巴坦的固体无菌粉末，第二制剂为1.0g哌拉西林固体无菌粉末，第三制剂为5ml的0.9％的注射用氯化钠和62.5ml含碳酸氢钠的5％的注射用葡萄糖溶液，其pH值为6.8。其中，他唑巴坦的固体无菌粉末的粒径Dv90为30μm，哌拉西林固体无菌粉末的粒径Dv90为25μm。
第一制剂、第二制剂和第三制剂分别独立地包装于三腔袋的三个腔室中，三腔袋中的各腔室通过热压成型的方式分隔开，并且热压隔离可以通过挤压开启，开启后，各腔室中存储的药物和溶媒混合、溶解。
实施例2
本实施例提供一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其由第一制剂、第二制剂和第三制剂组成，第一制剂为0.25g他唑巴坦的固体无菌粉末，第二制剂为1.25g哌拉西林固体无菌粉末，第三制剂为100ml含碳酸钠的0.9％的注射用氯化钠和100ml的5％的注射用葡萄糖溶液，其pH值为6.15。其中，他唑巴坦的固体无菌粉末的粒径Dv90为15μm，哌拉西林固体无菌粉末的粒径Dv90为15μm。
第一制剂、第二制剂和第三制剂分别独立地包装于三腔袋的三个腔室中，三腔袋中的各腔室通过热压成型的方式分隔开，并且热压隔离可以通过挤压开启，开启后，各腔室中存储的药物和溶媒混合、溶解。
实施例3
本实施例提供一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其由第一制剂、第二制剂和第三制剂组成，第一制剂为含0.5g他唑巴坦钠盐的固体无菌粉末，第二制剂为5g哌拉西林固体无菌粉末，第三制剂为50ml的0.9％的注射用氯化钠和50ml的5％的注射用葡萄糖溶液，其pH值为6.0。其中，他唑巴坦钠盐的固体无菌粉末的粒径Dv90为50μm，哌拉西林固体无菌粉末的粒径Dv90为25μm。
实施例4
本实施例提供一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其由第一制剂、第二制剂和第三制剂组成，第一制剂为0.125g他唑巴坦的钠盐的固体无菌粉末，第二制剂为1.0g哌拉西林固体无菌粉末，第三制剂为100ml的0.9％的注射用氯化钠，其pH值为6.2。其中，他唑巴坦的钠盐的固体无菌粉末的粒径Dv90为30μm，哌拉西林固体无菌粉末的粒径Dv90为15μm。
实施例5
本实施例提供一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其由第一制剂、第二制剂和第三制剂组成，第一制剂为0.25g他唑巴坦的钠盐的固体无菌粉末，第二制剂为2.0g哌拉西林固体无菌粉末，第三制剂为100ml的5％的注射用葡萄糖溶液，其pH值为5.8。其中，他唑巴坦的钠盐的固体无菌粉末的粒径Dv90为15μm，哌拉西林固体无菌粉末的粒径Dv90为30μm。
第一制剂、第二制剂和第三制剂分别独立地包装于三腔袋的三个腔室中，三腔袋中的各腔室通过热压成型的方式分隔开，并且热压隔离可以通过挤压开启，开启后，各腔室中存储的药物和溶媒混合、溶解。
实验例 他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂的溶解性和外观分析
将实施例1-5的他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂通过挤压开启三腔袋的热压隔离，开启后，各腔室中存储的药物和溶媒混合、溶解，记录溶解所需要的时间，结果表明，他唑巴坦和哌拉西林的固体无菌粉末均能够在开启后2min内完全溶解(表1)。
表1联合制剂的溶解时间
| 样品 | 溶解时间(s) |
| 实施例1 | 30s |
| 实施例2 | 42s |
| 实施例3 | 27s |
| 实施例4 | 52s |
| 实施例5 | 46s |
在各腔室中存储的药物和溶媒混合、充分溶解后，他唑巴坦、哌拉西林与溶媒形成的溶液的外观澄清、无明显可见异物，药物溶解速度较快，无结块和沉淀，在放置48小时内样品的稳定性较好，样品与制备之初无明显改变。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其特征在于，包括第一制剂、第二制剂和第三制剂，
所述第一制剂、第二制剂和第三制剂分别独立地包装于多腔室医用容器的不同腔室中，所述不同腔室相互分隔且密封，
所述第一制剂包括他唑巴坦、其药学上可接受的盐、其水合物中的一种或多种的组合，所述第二制剂包括哌拉西林、其药学上可接受的盐、其水合物中的一种或多种的组合，所述第三制剂包括溶媒。
2.根据权利要求1所述的他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其特征在于，所述不同腔室之间的分隔可通过外力开启，分隔开启后，所述第一制剂、所述第二制剂与所述第三制剂混合、溶解。
3.根据权利要求1或2所述的他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其特征在于，所述他唑巴坦、其药学上可接受的盐、其水合物为固体无菌粉末。
4.根据权利要求1或2所述的他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其特征在于，所述哌拉西林、其药学上可接受的盐、其水合物为固体无菌粉末。
5.根据权利要求3或4所述的他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其特征在于，所述固体无菌粉末的粒径Dv90为10μm～60μm；优选地，所述固体无菌粉末的粒径Dv90为15μm～50μm。
6.根据权利要求1～5任一项所述的他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其特征在于，所述第一制剂中的他唑巴坦与所述第二制剂中的哌拉西林的质量比为1：(2-20)。
7.根据权利要求1～6任一项所述的他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其特征在于，所述溶媒为选自注射用水、注射用葡萄糖溶液、注射用氯化钠溶液、含有碳酸钠的注射用葡萄糖溶液、含有碳酸氢钠的注射用葡萄糖溶液、含有碳酸钠的注射用氯化钠溶液、含碳酸氢钠的注射用氯化钠溶液、右旋糖苷氯化钠溶液、含对羟基本价酸酯的注射用水、含对羟基苯甲酸酯的注射用氯化钠溶液、含苯甲醇的注射用水、含苯甲醇的注射用氯化钠溶液中的一种或多种的混合物，溶媒pH值为5.5～6.8。
8.根据权利要求7所述的他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其特征在于，所述第一制剂和所述第二制剂的总质量与所述溶媒的体积之比为1g：(15-150)mL。
9.根据权利要求1～8任一项所述的他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂，其特征在于，所述多腔室医用容器包含至少3个相互分隔且密封的腔室，还包含药物注射用接口。
10.权利要求1～9任一项所述的他唑巴坦和哌拉西林的联合制剂的制备方法，其特征在于，包括：将所述第一制剂、所述第二制剂和所述第三制剂分别包装于所述多腔室医用容器的不同腔室中。
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