JPH0579651B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、新規な１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−３，５−
ピリジン−ジカルボン酸−ジメチルエステル（ニ
フエジピン）含有の薬剤組成物に関し、該ニフエ
ジピンは、種々のポリエチレングリコール類の凝
固融成物中に分子状で分散している。この有効物
質を含有する混合物は、室温で非常に粘性のある
ものから固体状のものに及び、それ故、室温では
別個に流動できない。この混合物は、硬ゼラチン
カプセル内に融成物として封入され、所望の投与
剤型となるように室温で冷却される。 有効物質である１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（２−ニトロフエニル）−３，５−ピ
リジン−ジカルボン酸−ジメチルエステル（ニフ
エジピン）は、カルシウム拮抗剤に類し、その著
しい抗挟心症、抗不整脈症、抗高血圧症及び心臓
プロテクター作用を有するので冠状動脈心臓疾病
の長期治療、特には、命に危険のあるような高血
圧において非常に重要である。 従来の技術 ゼラチンバイトカプセル（軟カプセル）はニフ
エジピン：１重量部と、平均分子量200〜400のポ
リアルキレングリコール類：650重量部と低級ア
ルコール類１〜10重量部、更には、成形助剤との
混合物で軟ゼラチンカプセル材が更に波長250nm
〜460nmの光を吸収する不透明化剤（例えば、色
素）を含有する時に充填し得る事が西独公開公報
2209526号から知られる。 この公知の薬剤組成物、そして特にはその製法
において、カプセル製造並びに充填は一工程で行
われなければならず、それ故、特殊な製作機によ
る高い製造コストに加えて特殊な知識がなければ
ならないという問題がある。それ故、通常は、軟
ゼラチンカプセルは、最も高価な投与剤型の１つ
である。更に、軟ゼラチンカプセルはそれらが、
長時間安定である様にする為に実際上は空気を含
有しないように充填しなくてはならないという問
題がある。当然の結果としてカプセル中への充填
容量又は重量は変えることができず高価な封入機
と同様種々のカプセルサイズが必要とされる。 公知の軟ゼラチンカプセルの使用には、充填剤
がカプセル材の組成により、及びそのカプセルが
完全に密閉されたユニツトを構成するということ
により特別の要求を満足しなければならない。蛋
白質沈析物質はゼラチンが高分子水不溶性物を生
成するようにしてしまうので、製造中に充填物と
共にカプセル内に封入されることは絶対に避けな
ければならない。軟ゼラチンカプセルは、硬化後
は、消化管で解け難いか、或いは全く解けないの
で有効成分の放出が非常に遅く収着が非常に遅れ
るか、全く放出されない。 アルデヒドは蛋白質沈析物質であることが知ら
れている。しかしながら、ポリアルキレングリコ
ーリ類は、分解の際アルデヒド類を（他の生成物
と共に）形成する。（1981年、「ポリグリコール類
ヘキスト（Polyglycols Hoechst）」と題した
ヘキスト株式会社（the firm Hoechst AG）の
会社パンフレツト」。軟ゼラチンカプセルを充填
する際には、アルデヒドを含有しないポリエチレ
ングリコールを使用するに様に特別な注意が要求
される。それ故、5ppmより多量のアルデヒドを
含有するポリエチレングリコール類は、カプセル
が消化管で満足の行く程度に確実に溶解する様に
する為には軟ゼラチンカプセルの製造には用いる
ことができない。これは、公知の薬剤組成物並び
に剤型に対して非常に不利な点であると考えられ
る。 発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、それ故、封入された有効成分
を迅速に放出し、それによつて速かに治療上有効
な血圧にするニフエジピン含有の薬剤組成物を得
るものであり、この薬剤組成物はそれ程のコスト
をかけることなく製造でき、ポリエチレングリコ
ール類が存在したとしても不溶性となつて有効成
分を放出しなくなるという危険性は伴わない。 問題点を解決するための手段 本発明の目的は、本明細書に規定する種々のポ
リエチレングリコール類の融成混合物中にニフエ
ジピンを作用させ、この融成混合物をその凝固温
度より約10℃高い温度で硬ゼラチンカプセルの下
部に充填、カプセルの下部をカプセルの上部で封
じ、最終薬剤投与剤型を得ることによつて達成さ
れる。 構 成 本発明は室温で液状、又は半固体状、又は固体
状であるポリエチレングリコール類からなる群か
ら選択されたポリエチレングリコール類の混合物
の凝固融成物中に分子状に分散されたニフエジピ
ンを全重量に対して１〜10重量％含む硬ゼラチン
カプセル剤型の薬剤組成物であつて、該凝固融成
物中での液状ポリエチレングリコール類と非液状
ポリエチレングリコール類との重量比が７：23〜
23：７であつて、前記ポリエチレングリコール類
混合物の凝固温度が25〜62℃で、同混合物が40重
量％までの水と混合された時20℃で測定された粘
度が１〜180000ポイズである硬カプセル剤型のニ
フエジピン含有薬剤組成物を提供するものであ
る。 本発明は更にニフエジピン治療可能状態で有効
量のニフエジピンを患者に投与する方法を提供す
るものであり、ここにおいて室温で液状、又は半
固体状、又は固体状であるポリエチレングリコー
ル類からなる群から選択されたポリエチレングリ
コール類の混合物から成る凝固融成物中に分子状
に分散されたニフエジピンの有効量を患者に投与
することを特徴とする。前記凝固融成物中の液状
ポリエチレングリコールと非液状ポリエチレング
リコールとの重量比は７：23〜23：７であつて、
前記ポリエチレングリコール混合物の凝固温度が
25〜62℃で、同混合物が40重量％までの水との混
合された時20℃で測定された粘度が１〜180000ポ
イズである。 本発明はまた １ 室温で液状、又は半固体状、又は固体状であ
るポリエチレングリコール類からなる群から選
択されたポリエチレングリコール類から成る混
合物より成り、その中にニフエジピンを全重量
に対して１〜10重量％溶解する融成物を得るこ
と、そして該融成物中の液状ポリエチレングリ
コールと非液状ポリエチレングリコールとの重
量比が７：23〜23：７であつて、前記ポリエチ
メングリコール混合物の凝固温度が25〜62℃
で、同混合物が40重量％までの水と混合された
時20℃で測定された粘度が１〜180000ポイズで
あること、そして ２ 硬ゼラチンカプセルの少なくとも一部を、前
記融成物で充填し、且つ該融成物が前記カプセ
ルに充填される際にその凝固温度より少なくと
も10℃高くされていること を特徴とする患者への投与に好適なニフエジピン
含有硬ゼラチンカプセルの製造方法を提供するも
のである。 作 用 以下本発明をより詳細に説明する。 本発明の硬カプセルは、市販品として購入する
ことができ、液体を充填するに好都合である従来
のカプセル充填機により任意に充填され、よつて
充填量を変えることができ、カプセルの下部本体
の容積によつて決められるという決定的な利点を
有する。硬質ゼラチンカプセルは更に充填後他方
にすべり込ませられる二つの部分によつて構成さ
れているという利点をも有する。それ故、カプセ
ル部分を気密閉止する必要がない。 いずれの場合も消化液は、カプセルを満たす物
質が望ましくないゼラチンの格子状重合を起こす
たんぱく質沈析物質を含む場合でさえカプセル内
部に浸透できる。 ニフエジピンは通常は水に不溶性の物質である
が、低分子量の液状ポリエチレングリコールでの
溶解性は非常に良好である。高分子量の半液状及
び固体ポリエチレングリコール中ではニフエジピ
ンはこれらの融成物で解け、室温へ冷却後凝固さ
れたポリエチレングリコール中で結晶化する。し
かしながら消化管内での急速な再吸収の為にはニ
フエジピンは溶解された形で組織内に供給されな
ければならないのでニフエジピンの溶解速度は再
吸収速度を決定する因子となる。液状低分子量ポ
リエチレングリコール類は濃縮剤の添加なしで硬
ゼラチンに充填する為に用いることができない。
多大な技術的な付加経費をかけてカプエル両半分
同志をシーリング（例えばテーピングやのり付
け）しない限りリークの危険がある。しかしなが
ら濃縮剤は種結晶として働き、溶解しているニフ
エジピンをポリエチレングリコールの母相から晶
出させてしまう。 液状、半固体状及び固体状ポリエチレングリコ
ールを前述の特定化された比率で用いることによ
つて、充填材として好適な組成物が得られるとい
う驚くべき予期し得ぬことが発見された。該組成
物中にはニフエジピンが分子サイズで分散しては
いるが、しかし室温への冷却後は、もはや硬ゼラ
チンカプセルからリークしてニフエジピンが再結
晶をすることがない様に凝固又はその様な粘度に
なる。 本発明において、液状と非液状（即ち、半固体
状及び固体状）のポリエチレングリコール類は前
述で限定した７：23〜23：７の重量比、好ましく
は12：７〜20：12で用いられることが充填組成物
として不可欠であり、この様な組成物は凝固温度
25〜62℃、好ましくは35〜45℃によつて特徴づけ
られる。 本明細書中で、「液状ポリエチレングリコール」
なる語は、分子量が200〜600のもの、「半固体状
ポリエチレングリコール」なる語は平均分子量が
1500までのもの、「固体状ポリエチレングリコー
ル」は平均分子量が2000より大なるものを意味す
るために用いられている。［（Pharmaceutical
Adjuvants，Sales Department of the
Wcrking Group of Pharmaceutical Industrial
Processing Engineering，1974）のカタログ］ 本発明で用いられるポリエチレングリコール混
合物組成部の更なる特徴はそれらの粘度にある。
（粘度はブロツクフイールド回転粘度計、タイプ
RVTを用いて測定）、前記混合物は室温にて別々
に流動可能であつてはならない。それ故、この混
合物は通常は40重量％までのミネラル成分を除去
した水をポリエチレングリコール類混合物とで調
製され、20℃に調温して前記測定器で粘度が測定
される。本発明で好ましく用いられるポリエチレ
ングリコール混合物はその為、前記の如き状態で
測定された時１〜180000ポイズの粘度を有する。 それ故、例えばそれぞれの重量比が22：８の平
均分子量200と2000のポリエチレングリコールの
混合物では、80重量％水溶液で5.66ポイズを示
し、そしてそれぞれの重量比が８：22の平均分子
量200と35000のポリエチレングリコールとの混合
物は60重量％水溶液で172000ポイズの粘度を示
す。 本発明のポリエチレングリコール混合物は混合
比、凝固範囲、そして粘度によつて特徴づけら
れ、有効物質であるニフエジピンは好ましくは、
まずそれが室温で撹拌されながら液状ポリエチレ
ングリコール成分中に溶解する様に添加される。
次いで、ポリエチレンの非液状成分が添加され、
透明融成物が形成される迄混合物が熱せられ、こ
の混合物の凝固温度より10℃程高温下で硬ゼラチ
ンカプセルに充填される。 融成物中のニフエジピン含有量は組成物全重量
に対して１〜10重量％であり、好ましくは３〜７
重量％である。更に例えばポリビニルピロリドン
及び／又は高拡散性ケイ酸等の溶解媒介補助剤及
び／又は粘度増大補助剤（増粘剤）を添加するこ
とができるが、これらの補助薬がニフエジピンの
再結晶化を促進しない様に選択されなくてはなら
ない。 勿論本来非常に光感応性物質であるニフエジピ
ンが光の影響で損なわれない様にする他の補助
剤、例えば、染料、イエローオレンジＳ（Yellow
orange Ｓ）の如き物質を用いることができる。 その様な添加剤は勿論この有効物質の再結晶化
を促進する様であつてはならない。 ゼラチン硬カプセルへの充填重量は融成物中に
占める前記有効物質の濃度並びに投与される投薬
所望量による。硬ゼラチンカプセルサイズも又、
融成物中の有効物質の濃度、適用剤型での所望投
薬量に依存する。約0.68ml〜0.21mlの容積のカプ
セル、特に従来のサイズゼロ（Zero）、１（One）、
２（Two）又は３（Three）の如き約0.68m〜0.30
mlの容積のカプセルが好ましい。１カプセル当り
のニフエジピン含有量は通常約５〜20mg、特には
10mgである。 前記有効物質を含有する混合物の製造は、ニフ
エジピンを光のない状態で低分子量の液体ポリエ
チレングリコール中に室温下で溶解することによ
つて実施することが好ましい。必要に応じて、
“イエローオレンジＳ（Yellow orangeS）”染料
の如き好ましい補助剤も酸化防止剤として、撹拌
混入され得る。必要な非液体ポリエチレングリコ
ールを添加後、混合物は撹拌しながら澄んだ融成
物が得られるまで加熱される。必要なら、増粘剤
及び／又は溶解媒介補助剤もここで撹拌混入され
る。混合物はその後その凝固温度より10℃程高い
温度に冷却され、カプセルに充填される。 驚くことに本発明に係る投与剤型においてニフ
エジピン有効物質は、分子状の分散状態で長期間
に亙つて保存されることが判つた。そして意外な
ことに、有効物質はほとんとが又はUSP（アメリ
カ薬局方）××（959頁、711章）の人為放出様式で
30分以内にその剤型より放出される。ニフエジピ
ンは水性放出媒体と接解してすぐに再結晶化し
て、実際には、不溶性になると思われていた。 試験管内のテストだけでは、人間の組織内での
前述の有効物質の有用性程度は判らないので本発
明の実施例６の組成を用いて10人のテスト健康体
について生物学的利用能がテストされた。比較の
ためニフエジピンが結晶形で存在している従来の
錠剤の他に平均分子量200純液状ポリエチレング
リコールに溶解されたニフエジピンの真溶液が用
いられた。 本発明の剤型並びに溶液で投与されたニフエジ
ピンの投薬量は、それぞれ10mgであり、錠剤は20
mgであつた。錠剤の投薬量については、ニフエジ
ピンの水系における低溶解度により、血漿濃度の
増加に時間がかかりそれにより低生物学的利用能
が考えられる。そこで、血漿濃度が十分な精度で
測定できる様に錠剤の投薬量は他の２例の２倍量
にしてある。 溶液は、本発明の剤型と直ちに比較できるもの
として選定された。それは固体形状に関しては、
本発明の剤型で最良の生物学的利用能が得られる
ことが期待されなければならないので。生物学的
利用能について他の剤型に対する真の溶液の優位
性は、例えばリチエル（Ritschel）により、応用
生物製薬学シユトツトガリト1973、（Applied
Biopharmacy Stuttgart 1973）、第346〜347頁
に示されている。テスト結果が第１〜３図に示さ
れており、以下の表１にまとめられている。。

【表】 発明の効果 第１図並びに表１の錠剤剤型の欄は従来の錠剤
の時間に対するニフエジピンの血漿濃度の傾向を
示す。 予期した様に血漿濃度の増加は水溶液等でのニ
フエジピンの低溶解速度のためにゆつくりしてい
て、血漿濃度の最大は約２時間後に得られる。曲
線は結晶性の有効物質が自己減速していることを
示す。 第２図並びに表１の溶液剤型の欄は溶液の時間
に対するニフエジピンの血漿濃度の予期される傾
向を示し、これによりほんの30分後には血漿濃度
は最大値に増加するが、これは錠剤の場合のこと
と思われる再吸収を決める段階、即ち、有効物質
の溶解速度によるという事実によつて説明でき
る。 しかしながら、驚くべきことは、第３図で示さ
れる様に本発明の剤型のそれは、投与剤型はまず
凝固融成物と共に溶解しなければならないとして
も高い血漿濃度が第２図の場合とほぼ同様の速度
で達せられることであり、特にニフエジピンにつ
いては血漿レベルに対する最小限界が１ml当り10
〜15mg［ラムシユ（Ramsch）、セレクタ
（Selecta）10、P860、1983年３月７日］である
ことを考慮した時には驚くべきことである。再吸
収律速段階並びに再吸収速度、即にカプセル内容
物の溶解速度は吸収率を妨げないことは明らかで
ある。 更に、通常生物学的利用能の尺度として用いら
れる血漿濃度−時間曲線下の面積、AUC（Area
under the curve）を比較した時に、本発明の剤
型が以下の比較に関して100％生物学的に同等で
あるということが驚く程明白である。 本発明剤型のAUC（第３図） 154ng hr／ml 比較例AUC（第２図） 154ng hr／ml ニフエジピンはむしろ溶液層となる際に消化器
管で部分的に再結晶化して比較例に対して、より
低い生物学的利用能を導くと思われる。 それ故前述の本発明の目的に従つて、市販の器
具を用いて、現状の技術水準に比較してより経済
的に製造され得るニフエジピンの投与剤型が得ら
れ、これはポリエチレングリコール類から分離す
るアルデヒドに起因する好ましくないゼラチン硬
化はなく、カプセルサイズに対して投与量の調整
は広範囲に可能であり有効物質の正確な投与量を
与え、そして有効物質は投与剤型から完全に放出
されるので真溶液の剤型の単位投与量と同等の治
療学上の利点を有し、血漿中で治療上有効な濃度
で速やかに有効物質を迅速に拡散するのでこの剤
型は特に限界的な高血圧治療に好適である。 本発明は更に以下の表２で示した実施例１〜10
で更に詳細に述べられている。

【表】

【表】 本発明の本質、好ましい実施態様、様式が上記
で述べられている。しかしながらこれらの記載は
本発明の請求範囲を制限するものではなく具体例
として理解されるものであり、これらの具体例に
よつて本発明が制限されると解釈されてははらは
い。従つて、当分野の熟練者により、各種の変形
態様が、本発明の精神を逸脱することなく成し得
る。

【図面の簡単な説明】

第１図〜３図は、錠剤、溶液及び本発明それぞ
れの錠型を投薬した時のニフエジピンの生物学的
利用能を図示したグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 室温で液状、又は半固体状、又は固体状であ
   るポリエチレングリコール類からなる群から選択
   されたポリエチレングリコール類から成る混合物
   の凝固融成物中に分子状に分散されたニフエジピ
   ンを全重量に対して１〜10重量％で含有する硬ゼ
   ラチンカプセル剤型の薬剤組成物であつて、該凝
   固融成物中での液状ポリエチレングリコール類と
   非液状ポリエチレングリコール類との重量比が
   ７：23〜23：７であつて、前記ポリエチレングリ
   コール類混合物の凝固温度が25〜62℃で、同混合
   物が40重量％までの水と混合された時20℃で測定
   された粘度が１〜180000ポイズであるニフエジピ
   ン含有薬剤組成物。 ２ 液状ポリエチレングリコール類と非液状ポリ
   エチレングリコール類との重量比が12：７〜20：
   12である特許請求の範囲第１項記載のニフエジピ
   ン含有薬剤組成物。 ３ ニフエジピンが薬剤組成物全重量に対して３
   〜７重量％の含有範囲で存在する特許請求の範囲
   第１項記載のニフエジピン含有薬剤組成物。 ４ 凝固温度が35〜45℃である特許請求の範囲第
   １項記載のニフエジピン含有薬剤組成物。 ５ 粘度増大剤、溶解媒介補助剤、酸化防止剤及
   びこれらの混合物より成る群から選択された補助
   剤を更に含む特許請求の範囲第１項記載のニフエ
   ジピン含有薬剤組成物。 ６ 補助剤がイエローオレンジＳ染料を酸化防止
   剤として含む特許請求の範囲第５項記載のニフエ
   ジピン含有薬剤組成物。 ７ １ 室温で液状、又は半固体状、又は固体状
   であるポリエチレングリコール類からなる群か
   ら選択されたポリエチレングリコール類から成
   る混合物より成り、その中にニフエジピンを全
   重量に対して１〜10重量％溶解する融成物を得
   ること、そして該融成物中での液状ポリエチレ
   ングリコールと非液状ポリエチレングリコール
   との重量比が７：23〜23：７であつて、前記ポ
   リエチレングリコール類混合物の凝固温度が25
   〜62℃で、同混合物が40重量％までの水と混合
   された時20℃で測定された粘度が１〜180000ポ
   イズであること、そして ２ 硬ゼラチンカプセルの少なくとも一部を、前
   記融成物で充填し、かつ該融成物が前記カプセ
   ルに充填される際にその凝固温度より少なくと
   も10℃高くされていることを特徴とする患者へ
   の投与に好適なニフエジピン含有硬ゼラチンカ
   プセル剤型の製造方法。 ８ 前記カプセルが充填段階に引続いて密封さ
   れ、凝固温度より低温に冷却される特許請求の範
   囲第７項に記載の製造方法。 ９ 液状ポリエチレングリコール類と非液状ポリ
   エチレングリコール類との重量比が12：７〜20：
   12である特許請求の範囲第７項に記載の製造方
   法。