JP2008543724A - 微結晶性活性物質の固体分散体を有する剤形の製造 - Google Patents

Abstract

【課題】開示されているのは、微結晶性活性物質の固体分散体を含む剤形の製造方法である。
【解決手段】前記方法によると少なくとも４０℃のガラス転移温度Ｔｇを有する熱可塑性高分子が溶融され、活性物質が溶融物中に均一に溶解される；活性物質の結晶化が、得られた塊状体の中で開始される：そして塊状体が冷却される。活性物質の結晶化は、非溶媒、活性物質の種結晶または誘導体化試薬を添加することによって開始させることができる。さらに、結晶化は、活性物質が完全に塊状体に溶解する温度以下の温度で、十分な長さの時間塊状体を保持することによって開始させることができる。

Description

本発明は、微結晶性活性物質の固体分散体を有する剤形の製造方法に関する。

難溶性活性物質の生物学的利用能を改善するために、活性物質の表面積を大きくすること、すなわち、活性物質を非常に小さな粒子に微粉砕することが望ましい。しかし、既知の粉砕技術は、種々の不利な点を有する。十分に小さな粒子を得るために、非常に長い粉砕時間が必要とされる。使われる粉砕媒体のアブレシブ摩耗および粉砕機からの残渣による活性物質の汚染はしばしば避けられない。

活性物質の制御された結晶化による活性物質の小さな結晶の製造が知られている。欧州特許出願第０１５６０８０号公報には、経皮投与用のための活性物質の調剤の製造が記載されている。活性物質およびポリマーが溶媒中に溶解される；その溶液が担体の上に広げられる。乾燥すると、活性物質の一部は、小さな粒子の形で結晶する。

独国特許発明第３５２０１８４号明細書は、連続結晶形をした活性物質が水溶性結晶マトリックスに含まれている長期徐放性ガレヌス剤形を開示している。製造のために、活性物質は融解したポリエチレングリコールに溶解され、ついで溶解物は冷却される。ポリエチレングリコールは、通常、０℃以下のガラス転移温度を持つ。低いガラス転移温度のために、該ガレヌス剤形は低い軟化温度を示す；したがって、ガレヌス剤形は、低温フローを示し、不十分な貯蔵安定性を持つ傾向がある。さらにまた、多くの活性物質は、融解したポリエチレングリコールに十分な溶解性を有していない。ポリエチレングリコールは、エーテル類の物質に属する。これらは、特に光、熱および酸素の影響を受け、過酸化物を生成する傾向を持つことが知られている。したがって、ポリエチレングリコールは、抗生物質のような酸化に敏感な活性物質には非適合である。

ＰＣＴ国際特許第９３/２０１３８号パンフレットは、部分溶解性化合物を高分子マトリックスに混和するための二段法を記述している。化合物の第一部分は、飽和濃度の近くでポリマーと可溶相で混合される；ついで、化合物の第二部分は、それがポリマーに溶解しないように、ポリマーに混入される。第二部分の粒子上への溶解された部分の堆積は避けられると言われている。

適当なサイズの活性物質の結晶が特定のポリマー溶融物から制御された仕方で結晶化されることができることが今や発見された。活性物質の結晶は、同時に高分子マトリックスの中に埋め込まれ、安定化される。

したがって、本発明は微結晶性活性物質の固体分散体を有する剤形の製造の方法であって、
ａ）活性物質が、少なくとも４０℃、好ましくは少なくとも４０〜１６０℃、特に５０〜１２０℃のガラス転移温度Ｔｇをもつ熱可塑性高分子の溶融物に均一に溶解され、
ｂ）活性物質の結晶化が、得られた塊状体で開始され、
ｃ）塊状体が冷却される、
方法に関する。

たとえば、活性物質の結晶化は、工程ｂ）でポリマーのＴｇまたはそれ以上の温度で開始され、ついで、工程ｃ）において、塊状体はＴｇ以下の温度に冷却される。

活性物質の微結晶は、得られた固体分散体の形で、熱可塑性高分子のマトリックスに埋め込まれ、したがって、凝集および類似した現象に対して安定化される。ポリマーおよび任意成分である可溶化剤の存在と密接な空間的近接は、剤形の使用の間に、活性物質の可溶化を容易にする。したがって、活性物質の生物学的利用性能における全体的な改善がある。

微結晶は、通常、５００ｎｍ〜１００μｍ、好ましくは１μｍ〜８０μｍ、さらに、特に５μｍ〜５０μｍの（最大の空間広がりの方向においての）平均粒度を持つ。

「剤形」は、特に経口投与のための薬剤、植物治療薬剤、動物飼料および栄養補助食品としての用途に適当な全ての剤形であると理解されるべきである。これらは、たとえば、あらゆる形の錠剤、ペレット、または顆粒を含む。さらに、それらは、シート、薄膜、移植片および坐薬のような剤形を含む。

「溶融物」は、その中に含まれる熱可塑性高分子の相転移のために、温度を下げると固体への移行を行うことができる、流動可能な混合物を意味する。

「ガラス転移温度」（以後「Ｔｇ」と略す）は、熱可塑性高分子の物理的性質を特徴づけるための重要なパラメータである。液化ポリマーが冷却されるとき、該ポリマーはガラス様状態に「凝固する」。結晶化なしでのガラス様状態への転移は、「ガラス転移」と呼ばれる。この転移の温度が「Ｔｇ」である。転移は、基本的に「凍結」である、すなわち緩和プロセスである。Ｔｇで、またはそれ以下では、もはや部分的流動性は存在しない；ミクロブラウン運動は存在しない。Ｔｇは、可塑剤を加えることよって影響されうる。通常、可塑剤量を上げると、Ｔｇは低下する。本出願の目的のために、ガラス転移温度は、ポリマーが塊状体において示すものとして、すなわち存在する可塑剤および他の成分のあらゆる可塑化効果を考慮に入れて、理解されるべきである。

活性物質が溶解している、固体剤形、溶融物、すなわち流動可能な粘着性の塊状体は、高い温度で、すなわち、熱可塑性高分子の軟化点またはそれ以上の温度、たとえば、８０〜２００℃、好ましくは９０〜１８０℃の範囲の温度で調製される。活性物質の結晶化は、塊状体中で開始される。

活性物質の結晶化は、溶融物の中で、すなわち、まだ流動可能な塊状体の中で、または、もはや流動できないが、まだ完全には固化していない塊状体の中で、開始されうる。ついで、塊状体は、任意に成形工程を経た後、冷却され、固化される。

結晶化は、少なくとも３５℃、特に４５℃の温度で開始することが好ましい。ある態様においては、結晶化はポリマーのＴｇまたはそれ以上で開始される。この方法においては、大部分が均一な粒度の小粒子が再現良く得られる。したがって、本発明による方法は、保存の間の、分子分散調製体（固溶体とも呼ばれる）からの活性物質の（望ましくない）再結晶の現象とは異なる。これらの制御されていない再結晶現象においては、粒子は非常に不均一なサイズ分布で生成する。

結晶化は種々の方法で開始させることができ、以下に詳細に記載する。勿論、記載される手段の二つ以上を組み合わせてもよい。

本発明による方法の一態様においては、非溶媒が塊状体に添加され、これにより、活性物質の結晶化が開始される。「非溶媒」は、活性物質が不溶であるか、または難溶（例えば、添加の温度で１００ｍｌの非溶媒中に活性物質が１ｇ未満溶解）である化合物を意味する。非溶媒は塊状体の他の成分と混和性であるか、あるいは該他の成分に可溶性であることが好ましい。非溶媒は、一般に、液体または溶融物であり、好ましくは、生理的に適合するようなものが選択される。非溶媒としては、水のような低分子化合物、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールのようなアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールまたはグリセロールのようなポリオール、ポリエチレングリコール（好ましくは、数平均分子量が１０００未満のポリエチレングリコール）のようなポリアルキレングリコール、トリグリセリドのような脂質が挙げられる。有利なことに、非溶媒は、好ましくは剪断条件において溶融物と均一に混合する。

本発明による方法の第二態様においては、活性物質の種結晶が塊状体に添加され、これにより、活性物質の結晶化が開始される。種結晶が添加されるときの塊状体の温度は、種結晶の顕著な溶解が起こらないように選択される。すなわち、選択された温度において、塊状体は、活性物質に関して基本的に飽和されていなければならないか、または過飽和されていなければならない。種結晶は、好ましくは、適当な懸濁媒体中に懸濁させた懸濁液として添加される。

第三態様においては、誘導体化試薬を添加することより、活性物質は難溶性誘導体に変化し、晶出する。活性物質が酸基または塩基性基を持っているならば、塩基または酸を添加することよって塩基または酸付加の塩に変換することができ、それは遊離活性物質よりも塊状体の中で低い溶解度を持っている可能性がある。塩基または酸は、普通の生理的に適合した塩基および酸から選択される。塩基は、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、トリエタノールアミンまたはリジンなどのようなアミン塩基などである。生理的に適合した有機および無機酸としては、例えば下記のものが考えられる：塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸のようなＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、クロトン酸、グリコール酸、アセチルサリチル酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸ならびに安息香酸。

他の誘導体化試薬としては、シクロデキストリンのような錯化剤が挙げられる。

誘導体化試薬は、好ましくは液状または溶解させた状態で塊状体に添加される。

本発明による方法の第四態様においては、活性物質の結晶化は、活性物質が溶融物中で完全に可溶である温度以下の温度であって、好ましくは、少なくとも３５℃、特に好ましくは少なくとも４５℃で、十分な長さの時間、溶融物を保持することによって開始される。本態様は、活性物質の塊状体への温度依存性溶解度を利用している。塊状体の冷却を制御することで、活性物質は塊状体から晶出する。

活性物質の結晶化は、最初に使用された活性物質の多形相が活性物質の他の多形相へ変換するのに付随して起こりうる。

本発明による方法のために考えられる熱可塑性高分子は、生理的に適合し、水溶性であるかまたは水分散可能な少なくとも４０℃、好ましくは５０〜１８０℃のＴｇをもつポリマーを含む。該ポリマーは分解なしで、または顕著な分解なしで、溶融することができるものである。適当な可塑剤を添加すると溶融することができるポリマーも同様に適する。

熱可塑性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルおよび／またはプロピオン酸ビニルのコポリマー、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分的に鹸化されたポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリヒドロキシアルキル、メタクリル酸ポリヒドロキシアルキル、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔタイプ）、メタアクリル酸メチルとアクリル酸のコポリマー、ポリエチレングリコール、アルキルセルロース、特にメチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシアルキル−アルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）フタル酸セルロース類のようなセルロースエステル、特に酢酸−フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびに酢酸−コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）が挙げられる。

これらのうち、ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーが特に好ましい。例えば、フィケンチャー（Fikentscher）によるＫ値が１２〜１００、好ましくは１７〜３０であるポリビニルピロリドンや、あるいはｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）３０〜７０重量％と酢酸ビニル（ＶＡ）７０〜３０重量％のコポリマーであって、例えば６０重量％ＶＰと４０重量％ＶＡのコポリマーが挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシメチルセルロースも同様に特に好ましい。

もちろん、前記ポリマーの混合物も使用することができる。溶融物において、活性物質の溶解度は、活性物質、ポリマーおよび任意の成分の総計に対して、好ましくは２０重量％以上、特に４０重量％以上でなければならない。

本発明の意味における「活性物質」は、人間または動物の体に、または、植物に望ましい生理作用をもつすべての物質を意味する。これは、特に薬剤活性物質を含む。単位用量当りの活性物質の量は、広く様々である。通例、それが所望の効果を発現するのに十分であるように選択される。活性物質の組合せもまた使用することができる。

活性物質は、好ましくは、水に不溶性であるか、または難溶性である（５ｇ未満、特に１ｇ未満の活性物質が２２℃で１００ｍｌの水に溶解する）。

前記不溶性または難溶性の化合物の実例は次の通りである。

例えば、フェンタニル、インドメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、フェニルブタゾン、ピロキシカム、トラマドールなどの鎮痛薬および抗炎症剤；例えば、ガロパミル、プロカインアミド、キニジン、ベラパミルなどの抗不整脈剤；

例えば、アモキシシリン、アンピシリン、ベンザチン、ペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、フルクロキサシリン、ハロファントリン、イソニアジド、カナマイシン、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キニーネ、ストレプトマイシンなどの抗感染薬；例えば、ワルファリンなどの抗凝血剤；

例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、アチベプロン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、イミプラミン、ミアンセリン、ミルナシプラン、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリンなどの抗うつ薬；

例えば、グリベンクラミド、メトホルミンなどの抗糖尿病剤；

例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フェノバルビトン、フェニトイン、プリミドン、トピラマート、バルプロミドなどの抗癲癇薬；

例えば、アンホテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、ボリコナゾールなどの抗真菌剤；

例えば、ベンズブロマロン、プロベネシドなどの痛風治療剤；

例えば、アステミゾール、シンナリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジン、フルナリジン、レボカバスチン、ロラタジン、ノラステミゾール、オキサトミド、プロメタジン、テルフェナジンなどの抗ヒスタミン剤；

例えば、カプトプリル、クロニジン、シクリジン、ジアゾキシド、ジヒドララジン、エナラプリル、フォシノプリル、グアネチジン、ケタンセリン、リシノプリル、ミノキシジル、プラゾシン、ラミプリル、レシンナミン、レセルピン、テラゾシンなどの降圧剤；

例えば、硫酸アトロピン、ヒヨスチンなどのムスカリン拮抗剤；

例えば、アシクロビル、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄｌ、ガンシクロビル、ロビリド、チビラピン、３ＴＣ、デラビリジン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、ロピナビルなどのウイルス抑制剤；

例えば、アドリアマイシン、クラドリビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、タキソール、タキソテール、トリメトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどの細胞増殖抑制剤および代謝拮抗物質；

例えば、アルニジタン、ナラトリプタン、スマトリプタンなどの抗片頭痛薬；

例えば、メシル酸ブロモクリプチン、カルビドパ、レボドパ、セレジリンなどの抗パーキンソン症候群剤；

例えば、アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、ハロペリドール、９−ヒドロキシリスペリドン、ロラゼパム、マザペルチン、メルペロン、メタカロン、オランザピン、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム、プロマジン、リスペリドン、セルフォテル、セロクエル、セルチンドール、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、ジプラシドン、ゾルピデム抗精神病薬、催眠薬、抗不安薬および鎮静剤；

例えば、ルベルゾール、ルベルゾール酸化物、リルゾール、アプチガネル、エリプロジル、レマセミドなどの神経保護剤；

例えば、デキストロメトルファン、レボドロプロピジン、ノスカピンなどの鎮咳薬；

例えば、アテノロール、ブプラノロール、カルベジロール、ラベタロール、メチプラノロール、メトプロロール、ネビボロ−ル、オクスプレノロール、プロパノロールなどのベータブロッカー；

例えば、アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、ミルリノンなどの強心薬；

例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ブデソニド、コーチゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンなどのコルチコステロイド；

例えば、クロルヘキシジンなどの消毒剤；

例えば、アセタゾラミド、アミロリド、ベンズチアジド、クロロサイアザイド、クロルタリドン、ジクロロフェナミド、エタクリン酸、エトキスゾラミド、フルセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、イソソルビド、ポリチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、トリクロルメチアジドなどの利尿薬；

例えば、コデルゴクリン、エルゴタミン、ニセルゴリンなどの麦角アルカロイド；

たとえば、ブロモプリド、シメチジン、シサプリド、クレボプリド、ジフェノキシレート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、ロペラミド酸化物、メサラジン、メトクロプラミド、モサプリド、ニザチジン、ノルシサプリド、オルサラジン、オメプラゾール、パントプラゾール、ペルプラゾール、ピレンゼピン、プルカロプリド、ラニチジン、ラベプラゾール、リドグレル、スルファサラジンなどの胃腸薬；

例えば、アミノカプロン酸などの止血剤；

例えば、サイクロスポリンＡ、タクロリムスなどの免疫抑制剤；

例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、シンバスタチン、フェノフィブリン酸、フェノフィブラートなどの抗脂血症薬；

例えば、ベンゾカイン、リグノカインなどの局部麻酔薬；

例えば、ブプレノルフィン、コデイン、デクストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、モルヒネ、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジンなどのオピオイド鎮痛薬；

例えば、エプタスチグミン、ガランタミン、メトリフォネート、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ミラメリン、サブコメリン、タルサクリジン、キサノメリン、メマンチン、ラザベミドなどの副交感神経作用薬；

ホルモン類であって、例えば、メチルテストステロン、オキシメトロン、スタノゾロールなどのアンドロゲン；例えば複合エストロゲン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロンなどのエストロゲン；プロゲストゲン；酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、１７−デアセチルノルゲスチメート、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、ゲストデン、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、黄体ホルモン、酢酸キンゲスタノール；

例えば、シルデナフィルなどの覚醒剤；

例えば、エフェドリン、クレンブテロール、フェノテロール、ノルフェネフリン、プソイドエフェドリンなどの交感神経模倣薬；

例えば、アムロジピン、ブフロメジル、ブフェニン、カルボクロメン、ジルチアゼム、ジピリダモール、イソソルビドジニトレート、リドフラジン、モルシドミン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、オキシペンチフィリンなどの血管拡張剤。

塊状体は、さらに、種々の任意の添加剤を含むことができる。これらの任意の添加剤は以下の通りである：

例えば、Ｃ_７〜Ｃ_３０−アルカノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタエリスリトールおよびヘキサノールのようなペンタノール、ポリアルキレングリコール（好ましくは、２００〜１０００の分子量を有するものであり、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレンプロピレングリコール）、シリコーン、芳香族カルボン酸エステル（例：フタル酸ジアルキル、トリメリット酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エステル）または脂肪族ジカルボキシル酸エステル（例：アジピン酸ジアルキル、セバシン酸エステル、アゼライン酸エステル、クエン酸エステルおよび酒石酸エステル）、例えば、グリセロールモノ−、グリセロールジ−またはグリセロールトリアセテートまたはジエチルスルホコハク酸ナトリウム脂肪酸エステル、等の可塑剤。可塑剤（含有させる場合）の濃度は、ポリマーおよび可塑剤の総重量に対して、通常０．５〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％である。可塑剤の量は、ポリマーおよび可塑剤の総重量に対して、多くても３０重量％とすると有利である。そうすれば、−固形の範囲内において−保存中安定であり、かつ、何ら低温フローを示さない製剤および剤形が製造される。

例えば、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトールなどの糖アルコール；または、例えば、独国特許出願第１０２６２００５号公報に記載されているようなイソマルトまたは水素添加された縮合パラチノースなどの糖アルコール誘導体。

例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリアルコキシ化グリセリド、ポリアルコキシ化ソルビタン脂肪酸エステルまたはポリアルキレングリコールの脂肪酸エステルなどのポリアルコキシ化脂肪酸エステル；あるいは、脂肪アルコールのポリアルコキシ化エーテル、などの可溶化剤。これらの化合物の脂肪酸鎖は、概して８〜２２個の炭素原子を含む。ポリアルキレンオキサイドのブロックは、１分子につき平均４〜５０個のアルキレンオキサイド単位、好ましくはエチレンオキシド単位を含む。

ソルビタン脂肪酸エステルとしては、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレートまたはソルビタンモノオレエートが適当である。

ポリアルコキシ化ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレートまたはポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノオレエートが適当である。

ポリアルコキシ化グリセリドとしては、例えば、天然の、または水素添加したグリセリドのアルコキシ化によって、あるいは、天然の、または水素化したグリセリドのポリアルキレングリコールとのエステル交換によって得られるものが適当である。市販の例は、ポリオキシエチレングリセロールリシノレエート−３５、ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアレート−４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４Ｏ、ＢＡＳＦ ＡＧ社）およびＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社から商品名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）およびＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）の下で購入することができるポリアルコキシ化グリセリドであり、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４/１４（ＰＥＧ １５００と水素化パーム核油のエステル交換によって作られるラウロイル−マクロゴール−３２−グリセリド）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０/１３（ＰＥＧ １５００と水素添加パーム油のエステル交換によって作られるステアロイル−マクロゴール−３２−グリセリド）またはＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ ＣＳ（ＰＥＧ ３００と杏仁油のエステル交換によって作られるオレオイル−マクロゴール−６−グリセリド、である。

ポリアルキレングリコールの脂肪酸エステルとしては、たとえば、ＰＥＧ−６６０−ヒドロキシステアリン酸（１２−ヒドロキシステアリン酸（７０モル％）と３０モル％エチレングリコールとのポリグリコールエステル）が適当である。

脂肪アルコールのポリアルコキシ化エーテルとしては、たとえば、マクロゴール−６−セチルステアリルエーテルまたはマクロゴール−２５−セチルステアリルエーテルが適当である。

可溶化剤は、通常、０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％の量が粉末混合物に添加される。

例えば、架橋ポリビニルピロリドンおよび架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどの錠剤崩壊剤、

例えば、ラクトース、セルロース、ケイ酸塩またはシリカなどの増量剤または充填剤、

例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどの潤滑油、

例えば、天然起源の、アゾ染料、有機または無機の色素または着色剤、などの着色剤、

例えば、酸化防止剤、光安定化剤、ヒドロペルオキシド分解剤、ラジカル捕捉剤、微生物攻撃に対する安定剤、などの安定剤。

塊状体は、通常、
１０〜９０重量％の、好ましくは３０〜８０重量％の熱可塑性高分子、
０．５〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質、および
０〜４０重量％、好ましくは０〜３０重量％の任意の添加剤を含む。

溶融物の成分または成分のいくつかは、加熱の前に粉末混合物に混入されると有利である。粉末混合物への成分の混合は、たとえば、鋤刃ミキサー、振盪ミキサーまたはタンブルミキサーなどの通常のミキサーで遂行される。

粉末混合物は、この目的のために通常使用される装置中で加熱される。特に適する装置は、加熱可能な押出機または混練機であり、たとえば、ミキサー−混練機反応器（例：Ｌｉｓｔ社からのＯＲＰ、ＣＲＰ、ＡＰ、ＤＴＢ、またはＫｒａｕｓｓ−Ｍａｆｆｅｉ社からのＲｅａｃｔｏｔｈｅｒｍ、Ｂｕｓｓ社からのＫｏ−Ｋｎｅｔｅｒ）、分割トラフ混練機（トラフ・ミキサー）およびインターナルミキサーすなわち回転子／固定子システム（例：ＩＫＡ社からのＤｉｓｐａｘ）である。押出機中の塊状体の滞留時間は、好ましくは、５分未満、特に３分未満である。

使用することができる押出機は、単一スクリュー射出成形機、または噛合いスクリュー射出成形機、または交互多軸押出機、特に、共回転するかまたは対向回転するとともに任意に混練ディスクを備えた双軸押出機である。共回転双軸スクリュー押出機が特に好ましい。

その設計に依存して、押出機または混練機は、通常の方法においては、連続的にまたはバッチ方式で充填される。粉末混合物はフリー供給によって導入されることが好ましく、たとえば差分投与秤（differentialdosierwaage）を通して導入される。

連続混練機または押出機の使用が好ましい。ポリマーおよび活性物質の粉末混合物は、細長い押出機筺体に入口端部から供給される；溶融物を得るために、混合物を加熱する；溶融物は、押出機筺体中を通って、押出機筐体の出口端に移動される；そして、十分な逆圧が押出機筐体内に作られ、溶融物が連続押出物として押出機筐体の出口端部から吐出される。

一般に、押出機筐体およびスクリューは、セグメントに分けられる。従ってハウジングおよびスクリューは、原料供給、換気または脱気をする可塑化ユニットに、任意で組み合わせることができる。スクリュー、混練および混合の要素の種類を適当に選択することで、スクリューの形状を処理される予定の塊状体に適合させることができる。押出機筐体のセグメントは、別々の温度制御を持つことができる。加熱は、たとえば、抵抗加熱ヒーターバンド、または、ジャケット内を循環する加熱媒体で達成することができる。

先に詳細に記述した態様にしたがって、出口端部に向かって取り付けられた押出機筐体の一点から、非溶媒、活性物質の種結晶、または誘導体化試薬を押出機筐体に供給する。非溶媒、活性物質の種結晶または誘導体化試薬の供給は適当な方法で遂行され、これにより溶融物への均一な混合が達成される。これは、当業者によって、たとえば供給点およびスクリュー形状を選択することによって達成することができる。

一般に、得られた塊状体は、成形にかけられる。使用される用具および成形のタイプに依存して、多数の形態が製造される。たとえば、押出機を使うと、押出物は、ベルトとロールの間で、または、欧州特許出願第３５８１０５号公報に記述されているような２本のベルトの間あるいは２本のロールの間で形成されることができるか、または、たとえば欧州特許出願第２４０９０４号公報に参照されるような２本の成形用ロールを有するカレンダーでカレンダー加工することによって形成されうる。小さな顆粒は、たとえば、押出しおよび押出物の熱または冷顆粒化によって得ることができる。

ついで、冷却された塊状体は、また、通常の方法で粉末に砕き、錠剤に圧縮することができる。コロイドシリカ、リン酸カルシウム、ラクトース、微結晶性セルロース、澱粉またはステアリン酸マグネシウムのような錠剤化補助剤を使用することも可能である。

本発明を、以下の実施例において更に詳細に説明する。

実施例１
３０重量％フェノフィブラートと７０重量％コポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ−６４、ＢＡＳＦ ＡＧ（ルートヴィヒスハーフェン）社、ドイツ）の粉末混合物を、温度１００℃の混練機中で、均一で透明な、蜂蜜のような溶融物に加工した。２０重量％の水を、澄んで均一な溶融物に添加した。すると、その溶融物は自然に濁っていった。冷却後、偏光顕微鏡で、冷却され濁った溶融物試料中に２０〜５０μｍの長さの針状結晶を見つけた。ＤＳＣによる溶融物試料を分析により、結晶性活性物質の存在を確認した。

実施例２（比較実施例）
全く水を添加しないで、実施例１を再度行った。澄んだ溶融物は、冷却後も透明であり、再結晶化は認められなかった。ＤＳＣによる溶融物試料の分析は、活性物質が完全に非晶質形であることを示した。

実施例３
２０重量％フェノフィブラート、５重量％Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳ（オレイル−マクロゴール−６−グリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社、フランス） および７５重量％コポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ−６４、ＢＡＳＦ ＡＧ（ルートヴィヒスハーフェン）社、ドイツ）の粉末混合物を、温度１００℃の混練機中で、均一で透明な、蜂蜜のような溶融物に加工した。２０重量％の水を、澄んで均一な溶融物に添加した。すると、溶融物は自然に濁っていった。冷却後、偏光顕微鏡で、冷却され濁った溶融物試料中に１０μｍ未満の長さの針状結晶を見つけた。ＤＳＣによる溶融物試料の分析により、結晶性活性物質の存在を確認した。

実施例４
２０重量％フェノフィブラート、５重量％ツイーン２０（ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノラウレート）および７５重量％コポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ−６４、ＢＡＳＦ ＡＧ（ルートヴィヒスハーフェン）社、ドイツ、）の粉末混合物を、温度１００℃の混練機中で、均一で透明な、蜂蜜のような溶融物に加工した。２０重量％の水を、澄んで均一な溶融物に添加した。すると、溶融物は自然に濁っていった。冷却後、偏光顕微鏡で、冷却され濁った溶融物試料の中に１０〜２０μｍの長さの針状結晶を見つけた。ＤＳＣによる溶融物試料の分析により、結晶性活性物質の存在を確認した。

実施例５
アチベプロンを活性物質として使用した。活性物質出発原料は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において１２３℃に溶融ピークを示した。

２０重量％アチベプロンおよび８０重量％ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、Ａｑｕａｌｏｎ社、ドイツ、）の粉末混合物を、１４０℃の温度で、双軸スクリュー押し出し機で押出加工した。澄んだ、透明な押出物が押出ダイから出てきて、まだ塑性状態にある間に空気中で非常に濁っていった。偏光顕微鏡を使用して、濁った、冷やされた押出物試料の中に、細長い、針状結晶を見つけることはできなかった。

ＤＳＣによる分析は、冷やされた押出物の中に活性物質が２種の異なる結晶多形で存在することを示した。出発原料中にすでに存在している１２７℃の融点をもつ結晶形に加えて、第二結晶形のさらなる溶融ピークが１０８℃に発生した；２種の結晶形は、およその比率１：１で存在した。

実施例６（比較試験）
押出機から出てきた溶融物を狭いスロットダイを通して吐出させ、溶融物から薄膜（約０．３ｍｍの厚さを有する）を作ったことを除いては、実施例５で記述した試験を行った。塊状体と比較して非常に大きな表面積のために、薄膜は非常に速く室温にまで冷えた。実施例５におけるように、活性物質の再結晶を通して澄んだ溶融物が白濁することはなかった；溶融物が固化した後でさえ、薄膜は完全に透明なままだった。

実施例７
押出機のスロットダイから出てくる薄膜を、吐出の後すぐ８０℃の温度に２、３分間保持したことを除いては、実施例６の試験を行った。薄膜は非常に濁った色に変わり、それは、その後の室温への冷却後でさえ、そのままであった。

実施例８
澄んだ、均一な溶融物を、９０℃の温度で５０重量％イブプロフェンおよび５０重量％コポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ＶＡ−６４、ＢＡＳＦ社、ドイツ）から成る均一な、澄んだ溶融物から作った。この溶融物をさらに２分間混練し、ついで、さらに混練しながら微粉化した炭酸ナトリウムを一部この溶融物に添加した（イブプロフェン：炭酸ナトリウムモル比＝２：１）。気体が放出され、すると溶融物は非常に濁った色になった。炭酸ナトリウムの全てを添加したのち、９０℃でさらに３分間混練を行い、ついで、さらなる混練なしで室温にまで冷却した。結晶性イブプロフェン酸ナトリウムを、冷やされた溶融物中に見つけた（ＷＡＸＳ）。

活性物質放出量と時間[分]の相関を示すグラフである。

Claims (11)

1. 微結晶性活性物質の固体分散体を有する剤形の製造の方法であって、
   ａ）少なくとも４０℃のガラス転移温度Ｔｇをもつ熱可塑性高分子が溶融され、活性物質が溶融物中に均一に溶解され、
   ｂ）活性物質の結晶化が、得られた塊状体の中で開始され、
   ｃ）塊状体が冷却される、
   方法。
2. 活性物質の結晶化が非溶媒を添加することによって開始される、請求項１に記載の方法。
3. 活性物質の結晶化が活性物質の種結晶を添加することによって開始される、請求項１に記載の方法。
4. 活性物質の結晶化が誘導体化試薬を添加することによって開始される、請求項１に記載の方法。
5. 誘導体化試薬が酸または塩基から選択される、請求項４に記載の方法。
6. 活性物質の結晶化が、活性物質が塊状体中に完全に溶解する温度以下の温度で、十分な長さの時間塊状体を保持することによって開始される、請求項１に記載の方法。
7. 熱可塑性高分子が、セルロース誘導体、ビニルピロリドンホモポリマー、ビニルピロリドンコポリマー、ポリ（メタ）アクリレートおよびそれらの混合物から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. セルロース誘導体が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸−フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸−コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項７に記載の方法。
9. 塊状体が少なくとも１種の可塑剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 請求項１に記載の方法であって、
    ａ）ポリマーと活性物質の粉末混合物が、一つの入口端部から細長い押出機筐体に導入され、
    ｂ）押出機筐体中の混合物が溶融物を得るために加熱され、
    ｃ）溶融物が、押出機筐体中を通って、押出機筐体の出口端部に進ませられ、
    ｄ）十分な逆圧が押出機筐体内で作られ、そのため、溶融物が連続押出物として押出機筐体の出口端部から吐出され、かつ
    ｅ）活性物質の結晶化が開始される、
    方法。
11. 非溶媒、活性物質の種結晶または誘導体化試薬が、出口端部に向かって取り付けられた押出機筐体の一点から押出機筐体中に供給され、溶融物と混合される、請求項１０に記載の方法。

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