JP2015134812A - 針状の活性物質を含む押出物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】針状医薬活性物質の粒径とストランド径との比が少なくとも1:15である少なくとも1種の針の形の医薬活性物質を含む押出物。C12−C24脂肪酸のグリセロールエステルを脂質基剤として含有する押出物。グリセロールエステルがグリセロースジエステル又はグリセロールトリエステルである押出物。
【選択図】なし
Description
・針状医薬活性物質の粒径のストランド径に対する比が少なくとも1:15であることを特徴とする、少なくとも1種の医薬活性物質を針状晶の形態で含有する押出物。
・医薬を製造するための、上記の押出物の使用。
さらに、蝋、特に、30ないし60個の炭素原子のもの、例えば、パルミチン酸セチルに言及し得る。
そのような脂質は、例えば、Precirol(登録商標)、Compritol(登録商標)および Dynasan(登録商標)の名称で購入できる。
使用する基剤、特に脂質基剤は、概して、その下限が通常少なくとも50℃、好ましくは少なくとも60℃である融点範囲を有する。
本発明によると、針状の活性物質を使用する。一般に、これらは針状結晶である。
ここで、「針状晶」または「針状」は、長さが直径よりも顕著に大きく、長さ/直径の比が、少なくとも3:1より大きく、好ましくは5:1より大きく、特に好ましくは10:1より大きく、ことさら特に好ましくは20:1より大きい粒子を意味すると理解されるべきである。針状晶は、概して丸くないので、疑念がある場合には、「直径」は、長さに対して垂直な最大の寸法を意味すると理解されるべきである。
活性物質は、例えば、以下の群に属するものであり得る:抗生物質、寄生性原生動物に対する薬物、駆虫剤、代謝刺激剤および炎症阻害性物質。
当然、活性物質の用語には、針状の塩および溶媒和物も含まれる。
さらなる例は、結晶性カフェインである。
押出物中で使用する活性物質の量は、作用の強さおよび所望の投与量によって決まる。80%[w/w]まで、好ましくは70%[w/w]まで、特に好ましくは60%[w/w]までの濃度の、高い活性物質濃度の押出物でさえ製造できることが見出されている。通常の濃度範囲の例は、1ないし80%[w/w]、好ましくは5ないし70%[w/w]、そして、特に好ましくは30ないし60%[w/w]である。
愛玩動物には、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、齧歯類、例えば、ハムスター、モルモット、マウス、並びに、家庭および動物園で飼育するための爬虫類、両生類および鳥類が含まれる。
経腸使用は、例えば、経口で、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ペースト剤、懸濁剤または薬用動物飼料の形態で行う。経口投与の1つの選択肢は、いわゆるトップドレッシング(top dressing)であり、これは、動物飼料に乗せられ、飼料と共に摂取される散剤、顆粒剤またはペースト剤である。
固体製剤、例えば、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、巨丸剤および有効成分を含有する成形品(moulded body)。
固体製剤の製造には、粉砕した押出物を、適する担体と、必要であれば添加物を添加して混合し、所望の形態にする。
担体として、全ての生理的に適合する固体の不活性物質に言及し得る。無機および有機物質をそのように使用する。無機物質の例は、食塩、炭酸カルシウムなどの炭酸塩、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、ケイ酸、アルミナ、沈殿またはコロイド状二酸化ケイ素およびリン酸塩である。
有機物質の例は、糖、セルロース、食糧および動物飼料、例えば、粉乳、動物食餌、穀粉および穀物、並びに、スターチである。
非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ポリオキシエチル、アルキルフェノールポリグリコールエーテル;
両性界面活性剤、例えば、ジ−NaN−ラウリル−β−イミノジプロピオネートまたはレシチン;
陰イオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸Na、脂肪アルコールエーテルサルフェート、モノ/ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルモノエタノールアミン塩;および、
陽イオン性界面活性剤、例えば、セチルトリメチル塩化アンモニウムに言及し得る。
増粘性物質および懸濁安定化物質、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよび他のセルロースおよびスターチ誘導体、ポリアクリル酸塩、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー、ポリエチレングリコール、蝋、コロイド状ケイ酸または列挙した物質の混合物に言及し得る。
活性物質は、共力剤または他の活性物質と組み合わせて使用することもできる。
断りのない限り、百分率の値は、完成した混合物を基準とする重量パーセントである。
I. 比較例:プラジカンテルを含む押出物:
粒径d(0.9)=25μm(図1参照)の活性物質プラジカンテル(50%[w/w])、および、添加物の Compritol(登録商標)888 ATO(49%[w/w])、主成分がジベヘン酸グリセロールの脂肪基剤(モノ−およびトリエステル、および、それより少ない量のC16−C20脂肪酸とのエステルも含有する)、および、Aerosil(登録商標)200(1%[w/w])、その使用が粉末塊の流動性の改善に貢献する発熱性コロイド状二酸化ケイ素(高分散二酸化ケイ素とも記載される)からなる粉末混合物を、押出の前に、実験用ミキサー中、室温で混合し(15分間、40rpm)、粉末混合物を押出機の重量測定による供給機に移した。
この製剤の押出の過程では、多くのノズル開口部が詰まり(ノズルプレートは、各々直径0.3mmの全部で67個のノズル孔を有する)、結果的に、一定の回転速度および供給速度で、圧力は継続的に上昇した(図2)。未破砕のプラジカンテルを用いる工程の間にノズルプレートの後ろに蓄積した圧力のために、開いたままのノズル開口部から押出物が出てくる速度は非常に顕著に上昇した。
エアジェットミルで2回破砕したプラジカンテル(d(0.5)=1.7μm、d(0.9)=3.6μm、図3参照)を使用して、比較例の実験を繰り返した。
破砕したプラジカンテルを用い、薬物物質充填率50%およびノズル直径0.3mmを用いる押出工程は、一定の圧力で均一かつ再現可能であった。図4に示す工程の過程から、約12分後に一定のレベルで、10barで安定した圧力は、未破砕のプラジカンテルを用いる工程(図2)のもの(15分間の加工時間の後、圧力は約40barまで上昇した)より顕著に低かったことがわかる。押出は、全てのノズル開口部を通して、均一の速度で起こった。
未破砕のメサラジン(d(0.5)=10.7μm、d(0.9)=44.0μm、図5参照)を含む押出物を、比較例Iと同様に製造した。50%[w/w]未破砕メサラジン/49%[w/w]Compritol(登録商標)/1%[w/w]高分散二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標))の粉末混合物を使用し、直径0.3mmのノズルプレートを通して押出を実施した。製造工程で、比較例Iと同様の問題が起こった。工程の過程から(図6)、10分後に圧力は約25barで安定したが、依然として本当に強く上下することが明らかである。この実験でも、部分的なノズル開口部の詰まりが観察されたが、これは、プラジカンテルほど急速にも、大規模にも起こらなかった。
エアジェットミルで2回破砕することにより、より小さい粒径のメサラジンを得た:d(0.5)=4.9μm、d(0.9)=11.9μm、図7参照。破砕の後、粒子は顕著に変化した形状を示した。
比較例IIIと同様の押出方法におけるこの破砕したメサラジンの使用を通じて、この方法を決定的に改善することが可能であった。図8に、圧力は5分後に20barの一定レベルで既に安定し、押出は全てのノズル開口部を通して均一の速度で起こったことを見ることができる。故に、破砕したメサラジンの使用により、ノズル開口部の詰まりを防止でき、かくして押出方法は改良された。
破砕したプラジカンテルを用いて、実施例IIと同様に押出物を製造した。50%[w/w]破砕プラジカンテル/49%[w/w]Dynasan 116(登録商標)/1%[w/w]高分散二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標))の粉末混合物を使用した;Dynasan 116(登録商標)は、98%がトリパルミチン酸グリセロールからなる脂肪基剤である。押出は、直径0.3mmのノズルプレートを通して実施した。
比較例Vと同様に、5および10%のPEG1500を帯電防止剤として添加して、押出物を製造した。50%[w/w]破砕プラジカンテル/44%[w/w]Dynasan 116(登録商標)/5%[w/w]PEG1500/1%[w/w]Aerosil(登録商標)または50%[w/w]破砕プラジカンテル/39%[w/w]Dynasan 116(登録商標)/10%[w/w]PEG1500/1%[w/w]高分散二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標))の粉末混合物を使用した。シリンダーの温度は約60℃であり、それは、押出工程中のPEG1500の融解を確実にした。
帯電防止剤としての10%PEGの添加により、高純度のグリセロールトリエステル類を含有する押出物の帯電を防止し、かくして、この方法を顕著に改良することが可能であった。
実施例VIと同様に、10%PEG6000を帯電防止剤として添加して押出物を製造した。50%[w/w]破砕プラジカンテル/39%[w/w]Dynasan 116(登録商標)/10%[w/w]PEG6000/1%[w/w]高分散二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標))の粉末混合物を使用した。シリンダーの温度は、最初に約60℃であり、次いで8分後にまず55℃に、最終的に52℃に冷却した。PEG6000の融解範囲は約55−60℃であり、シリンダー温度の低下後に、PEGはもはや融解形態で存在しなかった。
PEGは、その帯電防止作用を発揮するために、押出工程中に融解形態で存在するべきであると示すことができた。
比較例Iと同様に、未破砕のカフェインを用いて押出物を製造した。50%[w/w]未破砕カフェイン(粒径d(0.9)=1170μm)/49%[w/w]Compritol(登録商標)/1%[w/w]高分散二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標))の粉末混合物を使用した;押出は、直径0.3mmのノズルプレートを通して実施した。製造工程で比較例Iと同様の問題が生じた。8分間の押出の後に、ノズル開口部の完全な詰まりにより圧力は既にかなり上昇したので、工程を止めなければならなかった。
エアジェットミルで2回破砕することにより、より小さい粒径のカフェインを得た。
この破砕したカフェインを実施例IIと同様の押出工程で使用することにより、この方法を決定的に改良できた。押出中に、3分後に圧力は5barの一定レベルで既に安定し、押出は全てのノズル開口部を通して均一の速度で起こった。故に、破砕カフェインの使用を介して、ノズル開口部の詰まりを防止でき、押出方法を顕著に改良できた。
X. 実施例
70%[w/w]プラジカンテル(破砕、d(0.9)=5.7μm)
17%[w/w]トリステアリン酸グリセロール(Dynasan(登録商標)118)
12%[w/w]PEG6000
1%[w/w]高分散二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標))
ノズル直径:0.3mm(押出中に、100%開いているノズル開口部)、スクリュー速度:60rpm、押出温度:67℃
50%[w/w]プラジカンテル(破砕、d(0.9)=5.7μm)
29%[w/w]トリステアリン酸グリセロール(Dynasan(登録商標)118)
20%[w/w]PEG6000
1%[w/w]高分散二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標))
ノズル直径:0.2mm(180個のノズル開口部、押出中に、100%開いているノズル開口部)、スクリュー速度:60rpm、押出温度:67℃
50%[w/w]プラジカンテル(破砕、d(0.9)=5.7μm)
29%[w/w]トリステアリン酸グリセロール(Dynasan(登録商標)118)
20%[w/w]PEG6000
1%[w/w]高分散二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標))
ノズル直径:0.3mm(押出中に、100%開いているノズル開口部)、スクリュー速度:60rpm、押出温度:67℃
50%[w/w]プラジカンテル(破砕、d(0.9)=5.7μm)
49%[w/w]トリステアリン酸グリセロール(Dynasan(登録商標)118)
1%[w/w]高分散二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標))
ノズル直径:0.3mm(押出中に、3%開いているノズル開口部)、スクリュー速度:60rpm、押出温度:67℃
40匹のネコを、10匹ずつの4つの群に分けた。以下の方法で、実施例XないしXIIIの各押出物を、それぞれネコ10匹の1つの群で試験した:
プラジカンテル5mg/体重kgの投与量に相当する量の押出物を、乾燥ネコ飼料にトップドレッシングとして添加し、通常の給餌時間でネコに与えた。全てのネコは、飼料を全て食べた。これは、100%の受入の証拠と見なされた。
1週間の休止後、実験を繰り返し、ただし、ここではネコ用の缶詰の飼料(湿っている)を使用した。乾燥飼料と同じ結果が観察され、100%の受入と評価された。
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Claims (15)
- 針状医薬活性物質の粒径とストランド径との比が、少なくとも1:15であることを特徴とする、少なくとも1種の針状晶の形態の医薬活性物質を含有する押出物。
- 針状医薬活性物質の粒径とストランド径との比が、少なくとも1:20であることを特徴とする、請求項1に記載の押出物。
- 針状医薬活性物質の粒径とストランド径との比が、少なくとも1:25であることを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の押出物。
- ストランド径が0.5mm以下であることを特徴とする、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の押出物。
- 脂質基剤を添加物として含有することを特徴とする、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の押出物。
- C12−C24脂肪酸のグリセロールエステルを脂質基剤として含有することを特徴とする、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の押出物。
- グリセロールジエステルを脂質基剤として含有することを特徴とする、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の押出物。
- ジベヘン酸グリセロールを脂質基剤として含有することを特徴とする、請求項7に記載の押出物。
- グリセロールトリエステルを脂質基剤として含有することを特徴とする、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の押出物。
- トリミリスチン酸グリセロール、トリパルミチン酸グリセロールまたはトリステアリン酸グリセロールを脂質基剤として含有することを特徴とする、請求項9に記載の押出物。
- トリステアリン酸グリセロールを脂質基剤として含有することを特徴とする、請求項10に記載の押出物。
- 帯電防止剤、特にポリエチレングリコールを含有することを特徴とする、請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の押出物。
- 含有される基剤の融解範囲の下限よりも低温で押出されたことを特徴とする、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の押出物。
- 医薬を製造するための、請求項1ないし請求項13のいずれかに記載の押出物の使用。
- 請求項1ないし請求項13のいずれかに記載の押出物および1種またはそれ以上の医薬的に許容し得る補助物質および/または添加物を含有することを特徴とする、医薬。
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