TWI522114B - 具有針形活性物質之擠製物 - Google Patents

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Description

具有針形活性物質之擠製物
本發明係關於一種含有至少一針形醫藥活性物質的擠製物，其中該針形醫藥活性物質對絞線直徑的粒徑比例為至少1：15，以及這些擠製物於製造藥物的用途。
遮蔽藥物的苦味在改善病人的服藥意願上不僅對兒科製劑亦對動物藥品具有重要性。最簡單的遮味方法為添加芳香劑，但對極苦和極具水溶性物質則無效(Bienz,1996)。亦曾描述使用疏水載體將活性物質加工成可遮味的顆粒(Kalbe和Hopkins,1998)。另一種方法為劑型包衣。用於此目的之材料的實施例為丙烯酸樹脂E(Eudragit E)(Cerea等人,2004；Lovrecich等人,1996；Ohta和Buckton,2004；Petereit和Weisbrod,1999)、蟲膠(Pearnchob等人,2003b；Pearnchob等人,2003a)及纖維素衍生物(Al-Omran等人,2002；Li等人,2002；Shirai等人,1993)。丙烯酸樹脂E的缺點為根據陽離子添加物和陰離子活性物質間的離子交互作用進行遮味。蟲膠的缺點為其係一種具有不同組成物的天然聚合物。除此之外，劑型包衣需要額外成本及耗時的加工步驟。此外，已曾描述不溶性蟲膠基質內的喹諾酮-或萘基立酮(naphthyridone)羧酸(Cabrera,2002)。
離子交換樹脂和包覆複合物(inclusion complexes)亦被使用作為遮味劑。離子交換樹脂的可用性被侷限於該藥物必需具有離子性(Chun和Choi,2004；Lu等人,1991；Prompruk等人,2005)。包覆複合物僅能負載少量的藥物(Sohi等人,2004)。
脂肪鹼亦可被用作為遮味劑。已曾描述根據硬脂形成的單片藥物，其亦含有作為遮味劑的卵磷脂和甜味劑(Suzuki等人,2003；Suzuki等人,2004)。其缺點為製造過程中該脂肪必需被完全地熔化而導致物理不安定性。另外，冷擠壓中已使用硬脂、雙硬脂酸甘油酯和硬脂酸作為親脂性黏合劑，並且亦必需使用Eudragit E作為包衣以達到遮味的效果(Breitkreutz等人,2003)。亦描述低於脂肪熔點的擠壓以製造非為遮味目的之劑型(Reitz和Kleinebudde,2007；Windbergs等人,2008)。
藉由混合該活性物質與較高碳脂肪酸及需要時其他添加物，加熱和顆粒化或冷卻後磨碎可獲得具有喹諾酮型之旋轉酶(gyrase)抑制劑的遮味調配物(Ahens等人,1998)。另外，已製造出根據蠟的顆粒(Adeyeye和Price,1991；Adeyeye和Price,1994；Zhou等人,1996；Zhou等人,1998)。試驗顯示該活性物質的釋出係根據所使用蠟的熔點及其在顆粒內的濃度。熔點和蠟含量愈高，釋出愈慢。Kim和Choi(2004)描述另一種用於遮味的進一步可能性，他們製備可可脂或硬脂和活性物質的核心以及塗佈以褐藻酸鈉或紅藻膠的包衣。然而，在此製程中，該脂肪被完全熔解而不利於安定性，並且包衣的製造步驟為一額外的製程步驟。
此外， 888 ATO已曾描述一種基質形成成分。該顆粒係由熔解、活性成分和多醣包衣所組成(Mirghani等人,2000)。在另一試驗中，直接從粉末混合物或粉化固體分散物壓製成基質錠劑。來自粉化固體分散物的錠劑具有較佳的遮味效果，然而其製造過程中必需將完全熔化(Li等人,2006)。Barthelemy利用塗佈茶鹼球粒和顆粒。脂肪於此處同樣必需被完全熔解(Barthelemy等人,1999)。
另一種可能遮蔽苦味的方法為使用磷脂，但不適用於其他味覺類型(Katsuragi等人,1997；Takagi等人,2001)。此外，添加磷脂會影響脂肪的結晶度其可能導致不安定性(Schubert,2005)。藉由沈積少量添加物顆粒於大量活性物質顆粒上可能遮蔽粉末味道(Barra等人,1999)。
亦曾描述藉由擠壓併入活性物質的動物飼料(Huber等人,2003)。Petereit等人藉由熔融擠壓基本藥物和甲基丙烯酸聚合物可獲得遮味壓出物其然後被研磨成顆粒或粉末(Petereit等人,2003)以及在熔融中藉由混合兩種成分與中至長鏈脂肪酸的速崩劑型。固化後，該產物被研磨及包埋於水溶性基質內(Petereit等人,2004)。已曾研究含有山萮酸酯脂肪基質內活性物質及疏水性稀釋劑的控釋藥物(Nabil等人,1998)。Thombre描述一種含多微粒型遮味添加物的寵物調配物(Thombre,2004)。
在審查中申請案”具有改良遮味效果的壓出物”(德國專利申請案號102007026550.8，亦請看相關PCT申請案號PCT/EP2008/004218)描述一種具有0.5毫米或更小絞線直徑的醫藥上可用壓出物。這些壓出物適合用於遮蔽藥物的味道。
然而，含有針形活性物質的混合物在擠出過程中發生意想不到的困難：若使用針形的晶型藥物，即使針的長度明顯短於絞線直徑仍無法進行穩定和可重覆性的製造過程。原則上，針形藥物的加工困難度已為其他製造技術所習知。在各種試驗中已顯示粉末性質和形成錠劑視所使用物質的粒形而定(Alderborn和Nystrom,1982；Wong和Pilpel,1990)。例如，可被壓製成錠劑之針形結晶形態的對乙醯基胺基苯酚(paracetamol)遠少於其他的晶型，其本身呈現頂裂藥錠及低粉末流動性(Wang和Zhang,1995)。在針形晶型中，依布洛芬(ibuprofen)亦呈現極差的流動性、黏合及膠黏性，因而在壓緊和製錠過程中需要較高能量輸入，以及形成力學不穩定的錠劑。藉由燒結或再結晶成等軸晶型而可大幅改善依布洛芬的製錠性質(Jbilou等人,1999；Rasenack和Muller,2002)。
然而，已知該擠壓法係來自本身針形顆粒配置於擠壓方向的玻璃加工法。在此情況下，需要對齊以在玻璃製造中達到各向異性(Moisescu等人,1999)。與等軸顆粒比較，熔融擠壓過程中若含有針形顆粒時其軟化玻璃塊明顯有較高的黏度(Yue等人,1999)。
熟悉本技藝者已預期其粒度祇要較小於絞線直徑一相當的係數(例如5)將不會產生問題，特別是可確定顆粒本身可有利於擠壓的平行對齊時。
然而，問題意外地浮現於含針形活性物質的混合物擠壓中：噴嘴板之前的積聚顯露出製造過程中的問題，因而噴嘴孔被堵塞而導致擠出機噴嘴板的壓力上升。除此之外，粉末混合物的流動性極差而使其在高加工速度之下幾乎無法維持恒定的進料速率。
為了達到滿足針形活性物質的擠壓製程，可使用各種的方法：改良配方例如改變脂肪基質、加入其他添加劑或進行不產生足夠改善之各種活性物質負載的實驗。此外，可使用逐步加寬製程方向之噴嘴通道的噴嘴板，然而在本實施例中於某些情況下此將導致製程一致性的降低。即使擠壓通過極平滑表面鑽孔的噴嘴板亦無任何明顯的改變。雖然可使用不同的設備、不同的螺桿組態，但亦無法獲得任何的改善。此外，可改變溫度、進料速率和螺桿轉速的製程參數。可使用低於脂肪熔點範圍高至熔點範圍內的20℃擠壓溫度。溫度過低時，噴嘴將立即阻塞及壓力極迅速上升，以及溫度若過高時該脂肪被完全熔解而在噴嘴留下一層軟蠟。
然而，已發現較大噴嘴直徑可達到某些改善。由於無其他改良方法能決定性地改善該製程，因此磨碎該活性物質粉末(例如於噴磨法中)；該針形結晶構造藉由碾磨被磨成粉狀。已發現可在無任何困難之下產生足夠小粒徑的壓出物。該具有足夠細研磨活性物質的擠壓法即使在高藥物負載量(例如50%或甚至高達80%)及例如0.3毫米或甚至0.2毫米的噴嘴直徑之下一般仍可平順地進行和重複於恒定壓力。
本發明因此係關於：
●一種含有至少一針形醫藥活性物質的擠製物，其特徵在於該針形醫藥活性物質對絞線直徑的粒徑比例為至少1：15。
●利用上述擠製物於製造藥物。
該針形醫藥活性物質對絞線直徑的粒徑比例通常為至少1：15，較佳為至少1：20，最佳為至少1：25，又最佳為至少1：50，特別指至少1：100。
為避免產生疑問，粒徑應被視為藉由雷射衍射法所測定的d(0.9)值。就本發明的意義而言，d(0.9)意指全部顆粒的90%具有小於或等於此值之尺寸(直徑)的體積粒徑分佈(通常亦被稱為d(90)或d(v,90)，後者係為更明確表示其為體積粒徑分佈)。d(0.5)、d(0.1)等名詞具有對應的意義。由於活性物質顆粒的折射率為未知，因此藉由Malvern雷射粒度分析儀Mastersizer 2000(Hydro 2000G分散裝置)以及Fraunhofer衍射評估模式的雷射衍射法測定此處所述的粒徑。基於此，在攪拌下以2~3毫升的分散介質預分散一適當量的樣本溶液(例如以0.1%二辛基磺基琥珀酸鈉水溶液於吡喹酮或乙醇於馬沙拉嗪(mesalazine))。分散物然後在攪拌(300 rpm)和泵送(900 rpm)之下被饋送入該儀器的分散裝置以及進行測量。該評估軟體輸出d(0.9)值(或d(0.5)值等)的粒徑。
藉由0.5巴空氣壓力的氣流以適當裝置(例如Scirocco 2000乾粉末加料器)乾燥分散過度溶解於一般溶劑(例如咖啡因)的活性物質顆粒。
根據本發明之擠製物的絞線直徑較佳為至多0.5毫米，更佳為至多0.3毫米。通常使用直徑遠超過0.1毫米，較佳為遠超過0.2毫米的擠製物。非圓柱形擠製物時，最大邊緣長度或橢圓長軸至多為0.5毫米，較佳為至多0.3毫米。
該擠製物含有適合用於擠壓製造的熱塑性變形材料或數種熱塑性變形材料之混合物以及需要時其他醫藥上可接受輔助劑和添加物的基質。
該基質係由熱塑性變形材料所組成，例如聚合物，如聚丙烯酸鹽或纖維素衍生物、脂肪，如醯基甘油酯、表面活性劑，如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸鈉、聚乙二醇(macrogols)，如聚乙二醇6000、糖或糖醇，如甘露糖醇或木糖醇。較佳為使用脂質。當使用例如脂肪基質之脂質時，較佳為甘油酯以及其較佳為具有C12~C24脂肪酸的酯。可被提及者為甘油酯；甘油二酯，例如二山萮酸甘油酯；甘油三酯，例如三月桂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯，以及甘油單-、雙和三酯的混合物，例如棕櫚硬脂酸甘油酯。亦可被提及者為椰子脂、棕櫚油及/或棕櫚仁油(舉例如獲得自市售商品的硬脂)。亦可使用檸檬酸及/或乳酸的單-或二酸甘油酯。
此外，亦可提及者為特別指具有30至60個碳原子的蠟，例如棕櫚鯨蠟酯。
此類脂肪的市售產品為例如、和。
甘油二酯系列的最佳實施例為二山萮酸甘油酯(例如 888 ATO，其主要含二山萮酸甘油酯但亦含單山萮酸甘油酯和三山萮酸甘油酯)。甘油三酯系列的最佳實施例為三肉豆蒄酸甘油酯(例如 114)、三棕櫚酸甘油酯(例如 116)和三硬脂酸甘油酯(例如 118)。
較佳的脂肪基質為成粉末狀。許多脂質具有多形性及在溫度和壓力變化的一些情況下形成亞穩定型。在一些儲存情況下，可發生修飾性轉換及形成更穩定的修飾。根據文獻[Reitz和Kleinebudde,2007；Windbergs等人,2008]中的描述甘油三酯(例如已知的)，特別指三肉豆蒄酸甘油酯(例如 114)或亦三棕櫚酸甘油酯(例如 116)或三硬脂酸甘油酯(例如 118)可相當穩定地對抗此類變化而特別適合作為用於藥物的脂質。
用作為脂肪基質的物質通常以例如單-、雙-及/或三酸甘油脂的混合物被販售。較佳為使用基本上僅由一種成分所構成的均質脂肪基質。以這些添加物所製造的配製物具有極佳的儲存安定性。
所使用基質(由熱塑性變形材料所製成)的數量視含於擠製物內其他物質的數量而定。通常為使用15至99%[重量/重量]，較佳為20至99%[重量/重量]，最佳為25至80%[重量/重量]，又更佳為30至70%[重量/重量]。
特別指脂質的所使用基質，一般而言具有其低限值通常為至少50℃，較佳為至少60℃的熔融範圍。
根據本發明的擠製物若需要時可含有一或多種其他的助劑和添加物。其包括：流動調節劑，較佳為於0.2至2%[重量/重量]濃度的二氧化矽膠體、潤滑劑，較佳為於0.2至5%[重量/重量]濃度的硬脂酸鎂或二山萮酸鈣，以及表面活性劑，較佳為於0.5至10%[重量/重量]濃度的卵磷脂。此外，可使用抗氧化劑例如數量通常為0.01至0.5%[重量/重量]，較佳為0.05至0.2%[重量/重量]的丁基羥基苯甲醚(BHA)或丁基羥基甲苯(BHT)。藉由例如加入所謂的成孔材料可控制活性物質的釋出速率。這些物質的實施例為特別指乳糖的糖、特別指甘露糖醇的多元醇或聚乙二醇(PEG)，較佳為PEG 1500至10 000，更佳為PEG 1500至6000例如PEG 1500(Macrogol 1500)。該成孔材料的使用濃度為5至40%[重量/重量]，較佳為5至20%[重量/重量]的濃度。影響活性物質釋出速率的另一種方法為添加崩解助劑。此外，可使用所謂的超級分解劑例如交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基澱粉鈉。該超級分解劑的使用濃度為1至15%[重量/重量]，較佳為3至10%[重量/重量]的濃度。或者，可使用可被溶解於酸內及/或能釋出二氧化碳的物質例如碳酸鎂或碳酸鈣。該二氧化碳釋放物質的使用濃度為5至15%[重量/重量]，較佳為5至10%[重量/重量]的濃度。
此外，根據本發明的擠製物可含有抗靜電劑。其特別推薦使用於當靜電荷影響該擠製物時。靜電荷會導致噴嘴孔的阻塞，其可藉由添加抗靜電劑而被防止。至於抗靜電劑較佳為使用PEG，特別指PEG 1500至6000。為了產生抗靜電效應，該PEG較佳為呈粉末狀及於擠壓中熔解。因此添加PEG作為抗靜電劑時，在擠壓中PEG必需具有能使PEG熔解之足夠低但非所使用脂肪基質的熔融溫度。實際上，全部基質不會使靜電荷上升。其最重要為藉由脂肪酸舉例如三肉豆蒄酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯之甘油脂肪酸三酯的觀察。因此在使用此類基質時建議將抗靜電劑加入該被擠壓的混合物以確保無困難的擠壓。該抗靜電劑的使用濃度為至少5%[重量/重量]，較佳為至少10%[重量/重量]。通常為使用不超過30%[重量/重量]。
至於醫藥上活性物質，可使用原料藥，以及特別指已被遮蔽異味者。
根據本發明，使用針形的活性物質。一般而言，這些針形結晶。
此處”針”或”針形”意指長度明顯大於其直徑的顆粒，其長/徑比為至少大於3：1，較佳為大於5：1，最佳為大於10：1，又最佳為大於20：1。因為針通常非為圓形，為避免產生疑問，”直徑”意指垂直長度的最大尺寸。
由於不需熔解該活性物質，因此針形活性物質的選擇基本上無嚴格限制。由於擠製物的遮味作用，其更適合用於具有異味如苦味的活性物質。
活性物質可為例如屬於下列的群組：抗生素、對抗寄生原蟲的藥物、抗蠕蟲劑、代謝刺激劑和抑炎物質。
當然，活性物質一詞亦包括針形鹽類及溶劑合物。
可提及之活性物質的一特定實施例為馬沙拉嗪(mesalazine)。馬沙拉嗪係一種被用於對抗慢性炎症性腸道疾病的抑炎藥物。其於水中的溶解度極差，具有280℃的熔點以及針形結晶。
另一實施例為結晶型咖啡因。
可被提及之針形活性物質的較佳特殊實施例為一種長期以來被用作為對抗絛蟲和血吸蟲之抗蠕蟲劑的吡喹酮(praziquantel)。其於水中的溶解度極差，具有139℃的熔點以及針形結晶。通常使用於轉盤銷釘式粉碎機內分級研磨之藉由雷射衍射法測定具有25微米粒徑d(0.9)的物質(第1圖)。
視所使用活性物質的性質而定，藉由包埋於一親脂性基質可達到延遲效應的緩釋作用。
用於擠製物內的活性物質數量視作用強度和所欲劑量而定。已發現可製造出具有高至80%[重量/重量]，較佳為高至70%[重量/重量]，更佳為高至60%[重量/重量]之高活性物質濃度的擠製物。正常濃度範圍的實施例為1至80%[重量/重量]，較佳為5至70%[重量/重量]以及更佳為30至60%[重量/重量]。
藉由混合起始材料(醫藥上活性物質、基質以及需要時輔助劑和添加物)然後擠出成形的方法製造根據本發明的擠製物。該擠製物較佳為進行於不導致熱塑性變形材料被完全熔解的溫度，以及事實上通常在較佳為40℃至低於熱塑性變形材料熔點的接近室溫範圍內溫度。實際上，其通常根據所陳述基質的熔點範圍。一般而言，擠壓溫度被設定在低於特別指脂肪基質之基質熔融範圍的下限值不低於20℃，較佳為15℃，更佳為10℃。通常，該擠壓溫度被設定在不高於基質熔融範圍的下限值，較佳為低於1℃，更佳為低於5℃。其目的為避免軟蠟的擠出。儘可能在一恒定物料溫度進行該擠壓製程。為此目的，特別適合使用螺桿擠出機，特別是雙螺桿擠出機。該壓出絞線較佳為具有上述的圓形截面和直徑。該壓出絞線可直接以切刀於擠壓中或在分開步驟於一般粉碎機如離心粉碎機中藉由溫和研磨而被粉碎。獲得產品的粒度視所使用噴嘴的直徑而定，以及該經粉碎絞線具有至多相當於三倍絞線直徑的長度。一般粒徑為例如300至500微米或在較小直徑的噴嘴甚至為200至500微米。根據一較佳具體實施例，亦可篩選經磨碎產物。依此方法，可移除細顆粒部分。
此處擠製物於低於其熔點被擠出的陳述意指該擠製物於所使用熱塑性基質仍未完全熔解的溫度被壓出。通常其他的成分如活性物質則具有較高的熔點。此類擠製物適合用於具有異味成分的遮味用途。
在溫和研磨之後，根據本發明的擠製物若需要時可被進一步加工成適當的劑型。進一步加工時通常需要添加其他的添加物。根據本發明的劑型較佳為錠劑，其若需要時具有適合所欲用途的形狀。其他可能的劑型為藥膏、懸浮劑、藥包、膠囊等。
根據本發明的擠製物或藥物通常適用於人類和動物。其較佳為於農業中被用於動物育種和動物養殖，種畜、動物園動物、實驗動物和試驗用動物以及”寵物”(hobby animals)，其特別指哺乳動物。
農畜和育種動物包括哺乳動物舉例如牛、馬、羊、猪、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、梅花鹿、馴鹿，毛皮動物舉例如貂、灰鼠、浣熊，以及鳥類舉例如雞、鵝、火雞、鴨、鴿和鴕鳥。較佳農畜的實施例為牛、羊、豬和雞。
實驗和試驗用動物包括犬、貓、兔以及囓齒動物例如小白鼠、大鼠、天竺鼠和倉鼠。
寵物包括犬、貓、馬、兔，囓齒動物例如倉鼠、天竺鼠、小白鼠，以及亦包括飼養於家裡和動物園內的爬蟲類、兩棲類和鳥類。
該擠製物通常為直接被用於特別指口服之腸道內，或適當的製劑形式(劑型)。
內服例如口服的劑型為顆粒、錠劑、膠囊、藥膏、懸浮劑或加藥動物飼料。用於口服投藥的一種選擇為所謂的表面處理，此可使用被置於動物飼料表面及與飼料共同被吞食的粉末、顆粒或藥膏。
適當的製劑為：固體製劑舉例如顆粒、球粒、錠劑、丸劑和含活性物質的模製體。
製造固體製劑時，將該經粉碎擠製物混合適當的載劑若需要時加入添加物，及製成所欲劑型。
可提及的載劑為所有生理上具有相容性之固體惰性物質。依此可使用無機和有機物質。無機物質的實施例為一般鹽類、碳酸鹽如碳酸鈣、碳酸氫鹽、氧化鋁、矽酸、鋁酸鹽、沈澱或二氧化矽膠體及磷酸鹽。
有機物質的例子為糖、纖維素、食品和動物食料例如奶粉、動物飼料、穀粉和磨粉穀物，以及澱粉。
添加劑為保存劑、抗氧化劑和著色劑。適當的添加劑和添加數量為熟習本領域之技術者所習知。可提及的保存劑為例如山梨酸。適當的抗氧化劑為例如丁基羥基苯甲醚(BHA)或丁基羥基甲苯(BHT)。可使用的著色劑為有機和無機著色劑或適合藥用目的的色素舉例如氧化鐵。
其他適合的添加劑為潤滑劑和脫模劑舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、膨潤土、促分解物質例如澱粉或交聯聚乙烯吡咯啶酮、黏合劑，例如澱粉、凝膠或線性聚乙烯吡咯啶酮及乾粉黏合劑例如維晶纖維素。
可使用其他添加劑，例如植物油(如橄欖油、大豆油、葵花油)或動物油舉例如魚油的油類。常態量為0.5至20%[重量/重量]，較佳為0.5至10%[重量/重量]，更佳為1至2%[重量/重量]。
懸浮劑可被用於口服。其藉由懸浮經粉碎擠製物於液體載劑內被製造，若需要時加入其他添加物例如濕潤劑、著色劑、促吸收物質、保存劑、抗氧化劑或光穩定劑。
可能的液體載劑為不溶解本擠製物的均質溶劑或溶劑混合物。舉例來說，生理上具有相容性的可提及溶劑為例如水、醇例如乙醇、丁醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇，及其混合物。
可使用濕潤劑(分散劑)、表面活性劑。舉例來說：非離子表面活性劑例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化山梨糖醇單油酸酯、山梨糖醇單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯或烷基酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑舉例如N-月桂基-β-亞胺基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子表面活性劑舉例如月桂基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸酯或單/雙烷基聚乙二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽；以及可提及的陽離子表面活性劑舉例如為鯨蠟基三甲基氯化銨。
其他添加劑為例如：可提及的黏度增加和懸浮穩定物質為例如羧甲基纖維素、甲基纖維素及其他纖維素和澱粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸鹽、凝膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物、聚乙二醇、蠟、矽酸膠，或所列舉物質的混合物。
可口服投與半固體製劑。其不同於上述懸浮劑和乳劑僅於其具有較高的黏度。
該活性物質亦可被用於與增效劑或其他活性物質的組合。
除非另有明述，否則其百分比值係根據混合物成品的重量百分比。
I.　比較實施例：含吡喹酮的擠製物
在擠壓前於室溫的實驗室用混合機內混合(15分鐘，40 rpm)由活性物質吡喹酮(粒徑d(0.9)=25微米的50%[重量/重量]，請看第1圖)和添加物 888 ATO(49%[重量/重量])、主要成分為二山萮酸甘油酯的脂肪基質(其亦含有單-和三酯，以及少量具有C16~C20脂肪酸的酯類)，以及 200(1%[重量/重量])、有助於改善粉體團流動性之熱解二氧化矽膠體(亦稱為高分散二氧化矽)所組成的粉末混合物，然後將粉末混合物置於擠壓機的重力給料器。
熔融擠壓時，使用具有一圓形刀具和附著鈍頭螺桿的恒速雙螺桿擠出機。
在此配方的擠壓過程中，許多噴嘴孔被阻塞(噴嘴板總共有各具0.3毫米直徑的67個噴嘴孔)而導致在恒定轉率和進料速度之下壓力持續地上升(第2圖)。在未經研磨吡喹酮的加工期間由於噴嘴板後方壓力的上升而極明顯增加來自噴嘴孔仍保持清徹之擠製物的離開率。
II.　實施例：含細研磨吡喹酮的擠製物
利用於噴磨機內被研磨兩次之吡喹酮(d(0.5)=1.7微米，d(0.9)=3.6微米，請看第3圖)重複比較實施例的試驗。
均質化含裝載50%藥物之經研磨吡喹酮及0.3毫米噴嘴直徑的擠壓製程以及在恒定壓力下進行重複。從第4圖的加工過程可看出於約12分鐘之後壓力停留在10巴的恒定位置而明顯低於以未經研磨吡喹酮的製程(第2圖)，其壓力在15分鐘的加工時間之後幾乎已上升至40巴。以均勻速度擠壓通過全部的噴嘴孔。
比較來自比較實施例I與此實施例的擠製物，其差異在於：由於相當大的磨擦力，更多脂質被擠壓於擠製物的表面，其可清礎被觀察於掃描電子顯微鏡之下；該擠製物的表面為平滑和均勻。對照之下，經研磨吡喹酮之擠製物的表面則不平坦，該吡喹酮顆粒位於表面的正下方以及其形狀明顯穿透薄脂肪層。
III.　比較實施例：含未經研磨馬沙拉嗪的擠製物
以類似比較實施例I的方法製造含未經研磨馬沙拉嗪的擠製物(d(0.5)=10.7微米，d(0.9)=44.0微米，比較第5圖)。使用50%[重量/重量]未經研磨馬沙拉嗪/49%[重量/重量]/1%[重量/重量]高分散二氧化矽()的粉末混合物，以及通過0.3毫米直徑的噴嘴板進行擠壓。在製造過程中出現類似比較實施例I的問題。從製造過程中(第6圖)可清礎看出在10分鐘之後壓力停留在約25巴，但仍進行強烈的波動。在此試驗中同樣觀察到噴嘴孔的部分阻塞，但不如以吡喹酮發生如此迅速以及大範圍。
IV.　實施例：含經研磨馬沙拉嗪的擠製物
經噴磨機研磨兩次之後可獲得較小的粒徑：d(0.5)=4.9微米，d(0.9)=11.9微米，請看第7圖。研磨之後，明顯改變了該顆粒的形狀。
在類似比較實施例III的擠壓製程中透過使用此經研磨馬沙拉嗪可明顯地改善該製程。從第8圖可看出在5分鐘之後該壓力已停留在20巴的恒定位置，然後以均勻速度擠壓通過全部的噴嘴孔。由於透過使用經研磨馬沙拉嗪可避免噴嘴孔的阻塞，因而可改善該擠壓製程。
在比較擠製物時，已發現來自比較實施例的針形馬沙拉嗪結晶在擠壓過程中大部分被破壞，反之來自此實施例的經研磨馬沙拉嗪粉末在擠壓之後仍具有其原來的顆粒形狀和大小，其可從例如在光學顯微鏡之下藉由加熱玻片被清礎看出。對照之下，該針形馬沙拉嗪結晶在擠壓過程中並未被破壞並且亦仍能以其原來形狀和大小存在於擠製物中。
根據上述觀察的結果，熟習本領域之技術者將可預期大針形馬沙拉嗪結晶比較小馬沙拉嗪針形在擠壓中可導致較大的問題。然而，由於大馬沙拉嗪針形已在加工過程中大部分被擠壓機螺桿的剪切作用所粉碎，因此馬沙拉嗪並不如吡喹酮強烈地發生噴嘴孔的阻塞及壓力的迅速上升。
V.　比較實施例：不含抗靜電劑的擠製物
以類似實施例II的經研磨馬沙拉嗪製造擠製物。使用50%[重量/重量]經研磨馬沙拉嗪/49%[重量/重量]Dynasan /1%[重量/重量]高分散二氧化矽()的粉末混合物；Dynasan 係一種98%由三棕櫚酸甘油酯所組成的脂肪基質。通過0.3毫米直徑的噴嘴板進行擠壓。
在此配方的擠壓過程中，由於親脂性團與噴嘴內表面的摩擦使擠製物產生較強的電荷而使該擠製物在數分鐘之後被擠壓機本身的強靜電所吸引並且黏附於該噴嘴頭。由於此電荷，雖然使用經研磨馬沙拉嗪一些噴嘴孔仍被阻塞以及噴嘴板後方的壓力仍上升。經由加工過程中被直接附著於噴嘴板前之SMC靜電感應器IZD 10-510的記錄此電荷可能仍持續地增加。在此比較實施例的擠壓過程中，該靜電荷在僅2分鐘之後已達到-5仟伏特之值(第9圖)。
VI.　實施例：含抗靜電劑的擠製物
製造擠製物以類似比較實施例V的方法並添加5和10% PEG 1500作為抗靜電劑。使用50%[重量/重量]經研磨吡喹酮/44%[重量/重量]Dynasan /5%[重量/重量]PEG 1500/1%[重量/重量]或50%[重量/重量]經研磨吡喹酮/39%[重量/重量]Dynasan /10%[重量/重量]PEG 1500/1%[重量/重量]高分散二氧化矽()的粉末混合物。料管温度為約60℃，其確定PEG 1500在擠壓製程中可被熔解。
在含5% PEG的擠壓過程中，少數噴嘴孔再次被阻塞及3分鐘的製程時間之後於噴嘴板前測出1~2仟伏特的靜電荷。對照之下，含10% PEG的擠壓製程可均勻及重複被處理，而且噴嘴孔無阻塞和無可測量的靜電荷(第9圖)。
透過添加作為抗靜電劑的10% PEG，其可防止含高純度甘油三酯之擠製物的靜電荷，因而可明顯改善該製程。
VII.　比較實施例：含未熔解抗靜電劑的擠製物
製造擠製物以類似實施例VI的方法並添加10% PEG 6000作為抗靜電劑。使用50%[重量/重量]經研磨吡喹酮/39%[重量/重量]Dynasan /10%[重量/重量]PEG 6000/1%[重量/重量]高分散二氧化矽()的粉末混合物。料管温度為先在約60℃，然後在8分鐘之後先冷卻至55℃最後至52℃。PEG 6000的熔融範圍為約55~60℃，因而在降低料管溫度之後該PEG不存在熔解型。
首先，類似以10% PEG 1500的實施例VI，該製程的進行為均勻和無靜電荷，以及全部噴嘴孔為乾淨(第10圖)。在降低溫度之後，該擠製物出現靜電荷、一些噴嘴孔被阻塞及導致噴嘴板後方壓力的上升。
在擠壓過程中為顯示其抗靜電作用可看到該PEG仍存在熔解型。
VIII.　比較實施例：含未經研磨咖啡因的擠製物
以類似比較實施例I的未經研磨咖啡因製造擠製物。使用50%[重量/重量]未經研磨咖啡因(粒徑d(0.9)=1170微米)/49%[重量/重量]/1%[重量/重量]高分散二氧化矽()的粉末混合物：通過0.3毫米直徑的噴嘴板進行擠壓。在製造過程中出現類似比較實施例I的問題。於8分鐘的擠壓之後，其壓力已上升至使噴嘴孔完全阻塞的程度而必需中止製程。
IX.　實施例：含經研磨咖啡因的擠製物
咖啡因經噴磨機研磨兩次之後可獲得較小的粒徑。
藉由利用此經研磨咖啡因於類似實施例II的擠壓製程可明確地改善該製程。擠壓過程中，於3分鐘之後其壓力已停留在5巴的恒定程度，及以均勻的速度擠壓通過全部的噴嘴孔。因此透過利用經研磨咖啡因其可阻止噴嘴孔的阻塞及明顯地改善該擠壓製程。
以類似先前實施例的方法製造下列的擠製物：
X.　實施例
70%[重量/重量]　吡喹酮(經研磨，d(0.9)=5.7微米)
17%[重量/重量]　三硬脂酸甘油酯( 118)
12%[重量/重量]　PEG 6000
1%[重量/重量]　高分散二氧化矽()
噴嘴直徑：0.3毫米(擠壓過程中100%清潔噴嘴孔)
螺桿速度：60 rpm
擠壓溫度：67℃
XI.　實施例
50%[重量/重量]　吡喹酮(經研磨，d(0.9)=5.7微米)
29%[重量/重量]　三硬脂酸甘油酯( 118)
20%[重量/重量]　PEG 6000
1%[重量/重量]　高分散二氧化矽()
噴嘴直徑：0.2毫米(180個噴嘴孔，擠壓過程中100%清潔噴嘴孔)
螺桿速度：60 rpm
擠壓溫度：67℃
XII.　實施例
50%[重量/重量]　吡喹酮(經研磨，d(0.9)=5.7微米)
29%[重量/重量]　三硬脂酸甘油酯( 118)
20%[重量/重量]　PEG 6000
1%[重量/重量]　高分散二氧化矽()
噴嘴直徑：0.3毫米(擠壓過程中100%清潔噴嘴孔)
螺桿速度：60 rpm
擠壓溫度：67℃
XIII.　實施例
50%[重量/重量]　吡喹酮(經研磨，d(0.9)=5.7微米)
49%[重量/重量]　三硬脂酸甘油酯( 118)
1%[重量/重量]　高分散二氧化矽()
噴嘴直徑：0.3毫米(擠壓過程中3%清潔噴嘴孔)
螺桿速度：60 rpm
擠壓溫度：67℃
生物實施例：貓接受度試驗
將40隻貓分成每組各10隻的四組。依下列方法於10隻貓的各組中分別測定取自實施例X至XIII的擠製物：將數量相當於每公斤體重5公斤吡喹酮劑量的擠製物置於乾燥貓食上做表面處理，然後於正常餵飼時間給予貓食用。貓吃完全部的飼料。此被視為具有100%接受度的證據。
在休息一週之後，重複該試驗，此時使用罐頭食品(濕)餵飼貓。可觀察到與乾飼料試驗相同的結果，以及被視為具有100%的接受度。
第1圖：於濕分散法(Mastersizer 2000 Ver. 5.54，英國Malvern市Malvern儀器公司)之後藉由雷射衍射法測定未經研磨吡喹酮的粒徑分佈，d(0.5)=6.2微米，d(0.9)=25.1微米。
第2圖：以50%未經研磨吡喹酮/49% /1%高分散二氧化矽()，0.3毫米直徑噴嘴板之擠壓製程的過程。
第3圖：於濕分散法(Mastersizer 2000 Ver. 5.54，英國Malvern市Malvern儀器公司)之後藉由雷射衍射法測定經兩次研磨吡喹酮的粒徑分佈，d(0.5)=1.7微米，d(0.9)=3.6微米。
第4圖：以50%經研磨吡喹酮/49% /1%高分散二氧化矽()，0.3毫米直徑噴嘴板之擠壓製程的過程。
第5圖：於濕分散法(Mastersizer 2000 Ver. 5.54，英國Malvern市Malvern儀器公司)之後藉由雷射衍射法測定未經研磨馬沙拉嗪的粒徑分佈，d(0.5)=10.7微米，d(0.9)=44.0微米。
第6圖：以50%未經研磨馬沙拉嗪/49% /1%高分散二氧化矽()，0.3毫米直徑噴嘴板之擠壓製程的過程。
第7圖：於濕分散法(Mastersizer 2000 Ver. 5.54，英國Malvern市Malvern儀器公司)之後藉由雷射衍射法測定經兩次研磨馬沙拉嗪的粒徑分佈，d(0.5)=4.9微米，d(0.9)=11.9微米。
第8圖：以50%經研磨馬沙拉嗪/49% /1%高分散二氧化矽()，0.3毫米直徑噴嘴板之擠壓製程的過程。
第9圖：分別以0、5和10% PEG 1500含量的擠壓過程中噴嘴板前的靜電荷。
第10圖：以50%經研磨吡喹酮/39% Dynasan /10% PEG 6000/1%高分散二氧化矽()之擠壓製程的過程。

Claims (30)

  1. 一種擠製物，其含有至少一針形醫藥活性物質及作為添加劑的脂質基質，其中該活性物質係選自由抗生素、對抗寄生原蟲的藥物、抗蠕蟲劑、代謝刺激劑和抑炎物質所組成之群組，其中該脂質基質包括具有C12~C24脂肪酸之甘油酯，其特徵在於該針形醫藥活性物質對絞線直徑的粒徑比例為至少1：20，且其中該絞線直徑為0.5毫米或更小。
  2. 如申請專利範圍第1項之擠製物，其中該針形醫藥活性物質對絞線直徑的粒徑比例為至少1：25。
  3. 如申請專利範圍第1項之擠製物，其中其含有作為脂質基質的甘油二酯。
  4. 如申請專利範圍第3項之擠製物，其中其含有作為脂質基質的二山萮酸甘油酯。
  5. 如申請專利範圍第1項之擠製物，其中其含有作為脂質基質的甘油三酯。
  6. 如申請專利範圍第5項之擠製物，其中其含有作為脂質基質的三肉豆蒄酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。
  7. 如申請專利範圍第6項之擠製物，其中其含有作為脂質基質的三硬脂酸甘油酯。
  8. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之擠製物，其中其含有特別指聚乙二醇的抗靜電劑。
  9. 如申請專利範圍第1項之擠製物，其中其含有特別指 聚乙二醇的抗靜電劑。
  10. 如申請專利範圍第3項之擠製物，其中其含有特別指聚乙二醇的抗靜電劑。
  11. 如申請專利範圍第4項之擠製物，其中其含有特別指聚乙二醇的抗靜電劑。
  12. 如申請專利範圍第5項之擠製物，其中其含有特別指聚乙二醇的抗靜電劑。
  13. 如申請專利範圍第6項之擠製物，其中其含有特別指聚乙二醇的抗靜電劑。
  14. 如申請專利範圍第7項之擠製物，其中其含有特別指聚乙二醇的抗靜電劑。
  15. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  16. 如申請專利範圍第1項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  17. 如申請專利範圍第3項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  18. 如申請專利範圍第4項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  19. 如申請專利範圍第5項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  20. 如申請專利範圍第6項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  21. 如申請專利範圍第7項之擠製物，其中其係在低於基 質熔融範圍的下限值被擠壓。
  22. 如申請專利範圍第8項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  23. 如申請專利範圍第9項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  24. 如申請專利範圍第10項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  25. 如申請專利範圍第11項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  26. 如申請專利範圍第12項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  27. 如申請專利範圍第13項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  28. 如申請專利範圍第14項之擠製物，其中其係在低於基質熔融範圍的下限值被擠壓。
  29. 一種如申請專利範圍第1至28項中任一項之擠製物的用途，係用於製造對抗蠕蟲、血吸蟲及發炎疾病有活性之藥物。
  30. 一種藥物，其特徵在於其含有如申請專利範圍第1至29項中任一項之擠製物以及一或多種醫藥上可接受輔助劑及/或添加劑。
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