JP2023513415A

JP2023513415A - 二硫化セレン組成物の製造

Info

Publication number: JP2023513415A
Application number: JP2022535943A
Authority: JP
Inventors: バラッシュ－エプスタイン，ヒラ; ナホム，シモン; アムセレム，シモン; アルスター，ヤイル
Original assignee: アズーラオフサルミックスエルティーディー．
Priority date: 2020-01-02
Filing date: 2020-12-30
Publication date: 2023-03-31
Also published as: KR20220123444A; US20220347207A1; AU2020418052A1; WO2021136968A3; WO2021136968A2; CN115605211A; CA3166057A1; EP4084803A2; EP4084803A4

Abstract

【解決手段】本明細書に記載されるのは、マイボーム腺機能障害の処置に有用な組成物を製造するための方法である。前記方法は、方法の高剪断の混合特徴によって引き起こされるワセリンのレオロジー特性を利用する。本明細書に記載される製造方法の産物は、二硫化セレン凝集体および分解産物を本質的に含まない、二硫化セレンの安定した無水組成物である。【選択図】図２

Description

相互参照
本出願は、２０２０年１月２日に出願された米国仮特許出願第６２／９５６，５１２号の利益を主張し、その出願全体は引用によって本明細書に組み込まれる。

マイボーム腺機能障害（ＭＧＤ）は、ドライアイ症候群の主な原因であり、ケラチンに基づく腺の閉塞、マイバムの量と質の低下、およびマイボーム腺によって生成される脂質の粘度の上昇をしばしば特徴とする。本明細書に記載されるのは、化学的および物理的に安定し、凝集物を実質的に含まず、かつ界面活性剤および分散剤を実質的に含まない（例えば、無水／含水）二硫化セレン製剤の製造方法である。そのような製剤は、眼表面への拡散が最小限であり、ＭＧＤの処置および／または予防に有用である。

物理的、かつ化学的に安定している二硫化セレン製剤の製造は、特に大規模では困難である。特に大規模で製剤される場合、二硫化セレン粒子が凝集する可能性が高いため、物理的安定性を達成するのが難しい場合がある。さらに、化学的安定性は、酸素および／または熱などとの二硫化セレンの反応性のために達成するのが難しい場合がある。本明細書に記載されるプロセスは、（例えば、物理的および／または化学的に）安定した二硫化セレン組成物を製造する方法を提供する。さらに本明細書に提供されるのは、（例えば、物理的および／または化学的に）安定した二硫化セレン組成物をするなどの二硫化セレン含有組成物である。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物を製造するプロセスは、混合の温度は、（例えば、混合中の）粘性キャリア材料の融点未満であるように、混合物を形成するために二硫化セレン粒子と粘性キャリア材料を混合する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、二硫化セレン組成物を製造する方法であり、該方法は、混合物の温度が、混合中の粘性キャリア材料の凝固点未満であるように、混合物を形成するために二硫化セレン粒子および粘性キャリア材料を混合する工程によるものである。本開示は、二硫化セレン組成物を製造する方法をさらに提供し、該方法は、混合中に、混合物の温度が、二硫化セレンの融点および／または分解点未満に維持されるように、二硫化セレン粒子と粘性キャリアを混合する工程によるものである。

いくつかの実施形態では、二硫化セレンは硫化セレンＵＳＰ（ＳｅＳ_２）である。いくつかの実施形態では、粘性キャリア材料は軟膏基剤である。特定の実施形態では、粘性キャリア材料はワセリンである。

いくつかの実施形態では、混合物の温度は、混合中に摂氏約１０６．５度未満である（例えば、維持される）。いくつかの実施形態では、混合物の温度は、混合中に摂氏約９０度未満である（例えば、維持される）。いくつかの実施形態では、混合物の温度は、混合中に摂氏約７０度未満である（例えば、維持される）。いくつかの実施形態では、混合物の温度は、混合中に摂氏約８０度～摂氏約９０度である（例えば、維持される）。いくつかの実施形態では、混合物の温度は、混合中に摂氏約５５度である。いくつかの実施形態では、混合物の温度は、混合中に少なくとも摂氏約１５～摂氏約２０度である。いくつかの実施形態では、混合物の温度は、混合中に摂氏約２０～摂氏約２５度である。いくつかの実施形態では、混合物の温度は、混合中に摂氏約２５～摂氏約５５度である。いくつかの実施形態では、混合物の温度は、混合中に摂氏約３０～摂氏約５０度である。いくつかの実施形態では、混合物の温度は、混合中に摂氏約３５～摂氏約４５度である。いくつかの実施形態では、混合物の温度は、混合中に４０度である。いくつかの実施形態では、混合物の温度は混合中に変動する。いくつかの実施形態では、混合物の温度は混合中に一定のままである。

いくつかの実施形態では、粘性キャリア材料は、混合中に定常流パターンを有する。いくつかの実施形態では、粘性キャリア材料は、混合の前に、定常流パターンを有する。いくつかの実施形態では、定常流パターンは、中心軸に沿った下方への加速を伴う渦流である。そのような実施形態では、渦流は、高剪断によって、高剪断のローターステーターミキサーによって、高剪断の羽根車または鋸歯状羽根車によって、高剪断のジェットミキサーによって、最初の高剪断の混合によって生成され、低剪断の混合またはプロペラの混合を追加することで維持される。いくつかの実施形態では、混合物は、混合中に高剪断にかけられる。いくつかの実施形態では、空気泡が、キャリア材料の定常流パターンに引き込まれる。いくつかの例では、空気泡は、粘性キャリア材料のレオロジー特性を改変する。ある例では、混合物が形成された後、空気は放出される。いくつかの実施形態では、定常流パターンが形成される前に、キャリア材料は、その融点より下の温度にあらかじめ加熱される。いくつかの実施形態では、キャリア材料はワセリンであり、定常流パターンが達成される前に、摂氏約４０度にあらかじめ加熱される。

いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子は任意の適切な速度で添加される。ある実施形態では、粒子は、バルク生成物１キロ当たり０．０１ｇ／分～１．５ｇ／分の速度などで粘性キャリア材料の定常流パターンに添加される。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子がキャリア材料中に均等に懸濁されるまで混合は継続する。いくつかの実施形態では、混合は、少なくとも均質のバルクが得られるまで継続する。

いくつかの実施形態では、方法は、混合が継続している間、混合物の冷却を可能にする工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、混合が継続している間、摂氏約３０度に冷却される。いくつかの実施形態では、組成物は、混合が継続している間、ほぼ室温に冷却される。いくつかの実施形態では、方法は、混合物が半固形状態である間、組成物をディスペンサーに充填する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、充填する工程は、ピストン充填機によって完遂される。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは積層管である。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは、充填前に窒素でパージされ、および充填後に熱密封される。いくつかの実施形態では、方法は、組成物をガンマ線照射によって滅菌する工程をさらに含む。

いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子は、（例えば、粘性キャリア材料と混合される前に）微粉子化される。いくつかの実施形態では、微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、平均粒子径が約２５μｍ以下である。いくつかの実施形態では、微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９０が約１～約２０μｍである。いくつかの実施形態では、記微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９０が約５～約１５μｍである。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９０が約８～１０μｍである。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９９が約１０～１５（例えば、約１１～１２）μｍである。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ５０が約３～７（例えば、約４～６、または約５）μｍである。いくつかの実施形態では、混合後に、二硫化セレン粒子のＤ_９０は２０μｍ以下である。いくつかの実施形態では、混合後に、二硫化セレン粒子のＤ_５０は約１０μｍ以下（例えば、３～１０μｍ）である。いくつかの実施形態では、混合後に、二硫化セレン粒子のＤ_１０は約５μｍ以下（例えば、３～５μｍ）である。いくつかの実施形態では、混合後に、二硫化セレン粒子のＤ_９９は約５０μｍ以下（例えば、約４０μｍ以下、または約３０μｍ以下）である。

いくつかの実施形態では、組成物は凝集した二硫化セレン粒子を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子は、組成物においてキャリア材料中に均等に懸濁される。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１２ヶ月の長期保管期間後に均一性を維持する。いくつかの実施形態では、組成物は、二硫化セレンの含有量に基づいて（例えば、組成物の二硫化セレンの含有量が、バッチ間のベースで８５％～１１５％である）、１５％（例えば、重量％）未満（例えば、１０％未満、５％未満、３％未満、または１％未満）のバッチ間の変動を有する。いくつかの実施形態では、バッチ間の変動は、１０の連続サンプルに基づく。いくつかの実施形態では、バッチ間の変動は、１サンプル当たり２０グラムの連続サンプルに基づく。いくつかの実施形態では、組成物は、長期保管期間後に視覚的に実質的な変色を示さない。いくつかの実施形態では、二硫化セレンの５％未満は、少なくとも３６ヶ月の長期保管期間後に分解される。いくつかの実施形態では、長期保管期間は２４ヶ月である。いくつかの実施形態では、長期保管期間は１２ヶ月である。

いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含み、および賦形剤は、二硫化セレン粒子と粘性キャリア材料と混合される。そのような実施形態では、いくつかの例では、１つ以上の賦形剤は、粘性キャリア材料の融点以上の温度で分解しやすい。いくつかの例では、１つ以上の賦形剤は、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、ジメチコン、カプリル酸、イソプロピルミリステート、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、または浸透促進剤から選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は有機溶剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は水性溶剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態にでは、組成物は防腐剤を本質的に含まない。

本開示は、本明細書に記載される方法によって製造された二硫化セレン組成物を提供する。

本開示は、粘性キャリア材料と混合された微粉子化された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物を提供し、ここで、微粉子化された二硫化セレン粒子は、平均粒子径が、２５ミクロン以下である。いくつかの実施形態では、微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９０が約１～約２０ミクロンである。いくつかの実施形態では、微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９０が約５～約１５ミクロンである。いくつかの実施形態では、微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９０が約１０ミクロンである。

本開示は、粘性キャリア材料と混合された微粉子化された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物を提供し、ここで、組成物は、凝集した二硫化セレン粒子を本質的に含まない。本開示は、粘性キャリア材料中に均等に懸濁される二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物を提供し、ここで、組成物は、長期保管期間後にその均一性を維持する。いくつかの実施形態では、長期保管期間は１２ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月である。

本開示は、粘性キャリア材料と混合された微粉子化された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物を提供し、ここで、組成物は、二硫化セレンの含有量に基づいて（例えば、二硫化セレンの量は、バッチの平均含有量と比較して、バッチ間のベースに約８５％から約１１５％である）、１５％（例えば、重量％）未満（例えば、１０％未満、５％未満、３％未満、または１％未満）のバッチ間の変動を有する。いくつかの実施形態では、バッチ間の変動は、少なくとも１０の連続サンプルに基づく。いくつかの実施形態では、用量間の変動は、１サンプル当たり２０グラムの連続サンプルに基づく。

したがって、本明細書の様々な反復で記載されるように、本明細書で提供されるプロセスなどによる、本明細書で提供される組成物は、物理的安定性を有する（例えば、活性物質の粒子径パラメータによって証明される）。いくつかの実施形態では、組成物は、（例えば追加的に、または代替的に）化学的に安定している。いくつかの実施形態では、二硫化セレンの１０％未満（例えば、重量）（例えば、５％未満、３％未満、２％未満、または１％未満）は、保管中（例えば、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１２ヶ月などの間）など、例えば経時的に、化学的に分解される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、１０ｐｐｍ未満の（例えば、約５ｐｐｍ以下）溶解可能な不純物（例えば、セレンおよび／または硫黄ベースの溶解可能な不純物）を含む。ある実施形態では、本明細書に記載されるなどの加工技術の間に活性物質（二硫化セレン）は、化学的に安定している。いくつかの実施形態では、二硫化セレンの１０％未満（例えば、重量％）（例えば、５％未満、３％未満、２％未満、あるいは１％未満）は、処理中に化学的に分解される。

本開示は、粘性キャリア材料と混合された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物を提供し、ここで、組成物は、長期保管期間後に実質的な変色を示さない。本開示は、粘性キャリア材料と混合された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物を提供し、ここで、二硫化セレンの５％未満は、長期保管期間後に分解される。いくつかの実施形態では、長期保管期間は少なくとも３６ヶ月である。いくつかの実施形態では、長期保管期間は少なくとも２４ヶ月である。いくつかの実施形態では、長期保管期間は少なくとも１２ヶ月である。いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含み、および賦形剤は、二硫化セレン粒子と粘性キャリア材料と混合される。いくつかの例では、１つ以上の賦形剤は、粘性キャリア材料の融点以上の温度で分解しやすい。いくつかの例では、１つ以上の賦形剤は、ミネラルオイル、カプリル酸またはカプリン酸トリグリセリド、ジメチコン、カプリル酸、イソプロピルミリステート、モノラウリン酸プロピレングリコール、またはモノカプリル酸プロピレングリコールから選択される。いくつかの実施形態では、組成物は有機溶剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は水性溶剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態にでは、組成物は防腐剤を本質的に含まない。

いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子状物質のＤ_９０は２０μｍ以下である。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子のＤ_５０は約１０μｍ以下（例えば、３～１０μｍ）である。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子のＤ_１０は約５μｍ以下（例えば、３～５μｍ）である。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子のＤ_９９は約５０μｍ以下（例えば、約４０μｍ以下、または約３０μｍ以下）である。

本明細書に記載される組成物または方法のいくつかの実施形態では、組成物は、二硫化セレンの約０．１重量％～約１０．０重量％を含む。本明細書に記載される組成物または方法のいくつかの実施形態では、組成物は、粘性キャリア材料の約９０．０重量％～約９９．９重量％を含む。

ある実施形態では、本明細書に提供されるのは、充填中に組成物の温度をワセリンの融点より下に維持することによって、ワセリンを含む組成物をディスペンサーに充填する方法である。いくつかの実施形態では、充填は、ピストン充填機によって完遂される。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは積層管である。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは充填前に窒素でパージされる。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは充填後に熱密封される。いくつかの実施形態では、方法は、組成物をガンマ線照射によって滅菌する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ワセリンは、８５０Ｋｇ／ｍ^３以下の密度である。

図１は、３つの温度で処理された４つの異なる製剤と１つのＳｅＳ_２粉末サンプルを例示する；４０°Ｃで処理された製剤は、２５°Ｃで処理された製剤に似ている。６０°Ｃで処理された製剤は黒色になった。図２は、回転軸上に組み込まれた低剪断混合要素による高剪断混合を含む混合プロセス構成を例示する。図３は、４００倍の顕微鏡倍率でＳｅＳ_２粒子の均一な分散を示す低温プロセスを使用して得られた１％ＳｅＳ_２（ｗ／ｗ）製剤を例示する。図４は、４０倍の顕微鏡倍率で２５ミクロンより大きいＳｅＳ_２粒子の存在を示す６０℃の温度で液体ワセリンを微粒子化されたＳｅＳ_２と混合して得られたＳｅＳ_２製剤を例示する。

本明細書に記載されているのは、マイボーム腺機能障害（ＭＧＤ）などの眼の中または周囲の障害を処置するのに有用な組成物を製造するための方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、（例えば、無水）二硫化セレン（ＳｅＳ_２）を含み、ＳｅＳ_２が非凝集様式で（例えば、無水）ビヒクル中に均一に分散され、かつＳｅＳ_２の分散が、例えば、界面活性剤、懸濁剤または分散剤を使用することなく、（例えば、物理的および化学的）安定している。ある実施形態では、組成物は、米国特許第９，４６３，２０１号および／またはＷＯ２０１７／１７８８９２に開示されているように、ＭＧＤの処置に有用である。

いくつかの例では、ＳｅＳ_２を水性培地と接触させると、即時かつ自発的な凝集が起こり、平均粒子径が５～１０ミクロンのＳｅＳ_２粒子は、平均サイズが５０～５００ミクロンの大きな凝集物を形成する。市販品（例えば、Ｓｅｂｏｓｅｌ（商標））のＳｅＳ_２は、そのような凝集物に存在する。界面活性剤および様々な懸濁剤は、その局所適用を可能にするために、液体および半固形剤形のＳｅＳ_２懸濁液を安定化させるために必要とされる。ある例では、眼科用などの組成物または製剤内の粒子の凝集は、活性物質の不均一な送達を提供する（例えば、治療効果を低下させる）、貯蔵寿命を低下させる（例えば、時間の経過とともに凝集を加速させ、より短い期間の後に有効性を低下させることによって）などの、いくつかの理由のいずれか１つのために不利である。

眼科用組成物に関連する主な問題は、調製中および保管中の有効成分の結晶化および凝集である。ある例では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の望まれない結晶化または凝集は、用量の不均一性、投与の困難さ、大きな薬物粒子による眼への刺激、および／または高薬物濃度による眼への悪影響、または低濃度薬物による処置の失敗につながる。眼科用製剤が懸濁液として調製される場合、懸濁された粒子が保管時により大きな粒子に凝集しないような方法で懸濁液を調製することが望ましい。眼科用組成物中の直径が１０μｍを超えるサイズの粒子は、眼への適用後に眼に異物感をもたらし、反射性の裂傷を引き起こす可能性がある。粒子径の減少は、全体的に、眼科用製剤の患者の快適性および受容性を改善する。加えて、粒子径を小さくすると、二硫化セレン粒子とマイボーム腺の開口部との接触面積が増加し、製剤の有効性が高まる。

さらに、ある例では、二硫化セレンは、長期保管など、時間の経過とともに分解する傾向がある。いくつかの例では、分解物は、毒性の増加などの望ましくない特性を有する。ある例では、本明細書に提供される組成物は、現在の市販品と比較して、化学的安定性が改善されている。眼表面は皮膚よりもＳｅＳ_２分解物に敏感であるため、この改善された安定性は眼科用途にとって特に重要である。ＳｅＳ_２水性懸濁液は、加速された温度条件でオレンジ色から茶色／灰色または黒色に変化することが観察されている。例えば、そのような変色は、ＳｅＳ_２環状環構造の化学的劣化を示している可能性がある。いくつかの例では、本明細書で提供される組成物（例えば、無水のおよび界面活性剤を含まない製剤）は、現在利用可能なＳｅＳ_２組成物の速度で分解せず、したがって、眼科用途にはるかに適している。

粘性キャリア材料中の薬学的に（例えば、眼科的に）適切な組成物（例えば、ＳｅＳ_２の無水のおよび界面活性剤を含まない製剤）は、バルクスケールで製造するのが難しい。いくつかの例では、解決されるべき技術的問題は、例えば、粘性キャリアおよび／または眼科用に適切な組成物において、均一な活性分布、低度の活性凝集、および／または低度の活性分解を含む適切な組成物の製造方法を利用できないことである。

任意の適切な粘性キャリアを、本明細書で提供される組成物または方法で使用することができる。ある実施形態では、粘性キャリアは、少なくとも２，０００ｃＰ（例えば、２０℃の温度で）の粘度を有する。いくつかの実施形態では、（例えば、２０℃で）粘度は、少なくとも５，０００ｃＰ、少なくとも１０，０００ｃＰ、少なくとも２５，０００ｃＰ、少なくとも５０，０００ｃＰ、少なくとも６０，０００ｃＰ、少なくとも７０，０００ｃＰ、少なくとも８０，０００ｃＰ、少なくとも９０，０００ｃＰ、少なくとも１００，０００ｃＰ、少なくとも２００，０００ｃＰ、少なくとも３００，０００ｃＰ、少なくとも４００，０００ｃＰ、少なくとも５００，０００ｃＰなどである。

ワセリン（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍｊｅｌｌｙ）は種々様々の局所軟膏とクリームの製剤の中で粘性キャリア材料として使用される。ワセリンのレオロジー的、または機械的特性は、ワセリンの品質および供給源に依存する。ワセリンの融点は典型的に約６０°Ｃである。ワセリンには高粘度、低流動性、および低熱流を有する。したがって、製造プロセスでは、融点（約６０°Ｃ）を超えて加熱して液体が流れるようにすることで、低剪断または高剪断の攪拌ヘッドを備えた混合容器での使用が可能になる。高温は、ワセリンベース製剤を容器や包装に入れることを容易にするためにも使用される。

液体ワセリン中の微粉子化されたＳｅＳ_２の均一な分散液を調製する最初の試みは成功しなかった。ＳｅＳ_２を６０°Ｃ以上の温度で液体ワセリンと混合すると、黒色への変色によって証明されるように（図１を参照）、不安定化および／または分解、ならびに顕微鏡下の粒子径分析によって証明されるように（図４を参照）、２５ミクロンを超える粒子の形成が生じた。したがって、新しい製造プロセスは、不安定化、分解、および／または凝集を回避するのが望ましかった。

予期せぬことに、ワセリンの流動性を操作して、ワセリンをその融点または凝固点を超えるまで

加熱することなく安定した流れを作り出すことができ、したがって、低温プロセスが有効成分を分解から保護することを可能にすることが発見された。

開発された低温混合プロセス（図２を参照）は、安定した流動と混合、およびすべての容器部品に均一な伝熱を生成するために、インキュベーター内でワセリンをわずか４０°Ｃにあらかじめ加熱する高剪断混合技術を使用して、ワセリンを上から下に加速することを含む。高剪断混合は、ワセリンを加速し、かつ流れを開始するために、容器の上部から始めて勾配的に実行される。ローターステーター型のミキサーの場合、高剪断混合は１０ｍ／ｓ以上の先端速度（Ｕ_Ｔ）を含み得る。混合の持続時間はバルクのサイズに依存する（例えば、０．２５Ｋｇに１５分、１５Ｋｇに２時間）。安定した流れが確立されると、渦流を維持するために、ミキサーの速度を上げながら剪断ヘッドが下部に配置される。図２に示されるように、混合ヘッド軸の上部に追加の混合要素を取り付けることができる。一旦高剪断混合ヘッドが容器の下部に配置されると、渦へのＳｅＳ_２の添加を開始できる。冷却プロセス中に、最終生成物からすべての過剰な空気が出る。

図１は、新しい低温プロセス、受け入れがたい高温プロセス、および小規模室温プロセスを使用して、産生されたワセリン製剤間の比較を提供する。低温プロセスは、改善された、最適な、または最大の安定化および／または最小の不安定化、分解、および／または凝集の材料を提供する。

図３は、低温プロセスを使用して取得された１重量％のＳｅＳ_２製剤を例示する。４００倍の顕微鏡倍率で、製剤は、粒子径または凝集の最小の増加を有するＳｅＳ_２粒子の均一な分散を提供する。

本明細書に提供されるのは、二硫化セレン組成物を作製する方法であり、該方法は、混合物を形成するために二硫化セレン粒子および粘性キャリア材料を混合する工程を含み、ここで、混合物の温度は、混合中の粘性キャリア材料の融点未満である。

さらに本明細書に提供されるのは、二硫化セレン組成物を作製する方法であり、該方法は、混合物を形成するために二硫化セレン粒子および粘性キャリア材料を混合する工程を含み、ここで、混合物の温度は、混合中の粘性キャリア材料の凝固点未満である。

別の実施形態は、ワセリンベース軟膏製剤を製造するためのプロセスを提供し、該プロセスは、高剪断混合装置を用いて（例えば、連続的な）流動環境を生成することを含み、および、ワセリンベース軟膏の融点未満の温度で装置を維持する。

いくつかの例では、そのような製剤に記載されている技術および／または方法は、他の製剤および組成物にも適用可能である。例えば、いくつかの実施形態では、（例えば、高剪断ホモジナイザーを使用する）高剪断混合は、本明細書で提供される（例えば、二硫化セレン、および粘性キャリアなどのキャリアを含む）組成物を製剤するために利用される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、クリーム、ローション、スプレー、フォーム、ストリップ、パッチ、インプラント（例えば、徐放性、生分解性、半分解性、または非分解性）、脂質ベースシステム（例えば、固体脂質ナノ／マイクロ粒子、リポソーム、エキソソーム、ミセル、マイクロ／ナノエマルジョン、キュボソーム、蝸牛、ニオソーム、リポスフィア）、シリカベースのシステム（例えば、メソポーラス）、ポリマーベースのシステム、ナノおよび／またはミクロスフェア、ナノおよび／またはマイクロカプセル、ナノおよび／またはマイクロ粒子等である。

いくつかの例では、そのような製剤に記載されている技術および／または方法は、他の製剤および組成物にも適用可能である。例えば、いくつかの実施形態では、（例えば、高剪断ホモジナイザーを使用する）高剪断混合は、本明細書で提供される（例えば、二硫化セレン、および粘性キャリアなどのキャリアを含む）組成物を製剤するために利用される。いくつかの実施形態では、組成物または製剤は、摂氏２０度で粘度が、少なくとも５，０００ｃＰ、少なくとも１０，０００ｃＰ、少なくとも２５，０００ｃＰ、少なくとも５０，０００ｃＰ、少なくとも６０，０００ｃＰ、少なくとも７０，０００ｃＰ、少なくとも８０，０００ｃＰ、少なくとも９０，０００ｃＰ、少なくとも１００，０００ｃＰ、少なくとも２００，０００ｃＰ、少なくとも３００，０００ｃＰ、少なくとも４００，０００ｃＰ、少なくとも５００，０００ｃＰ等である。

ある実施形態では、本明細書で提供される方法は、スプレー、フォーム、ゲル、軟膏、ローション等の場合などに組成物を容器に充填する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ストリップ、パッチ等のような固形または半固形の形態を鋳造または他の方法で形成する工程をさらに含む。表１は、例示的な組成物、ならびにその調製に含まれる様々な工程を例示する。

ある実施形態では、本明細書に記載される結果を達成する他の混合技術が利用される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、高剪断混合、高圧混合（例えば、高圧均質化）、超臨界二酸化炭素（ｓＣＯ２）混合技術、またはそれらの組み合わせを使用して、本明細書に記載される組み合わせを混合する工程を含む。いくつかの実施形態では、例示的な混合機は、ローターステーター（例えば、ＳｉｌｖｅｒｓｏｎＬ５Ｍ、ＥＳＣＯＰｒｏＣｅｓｓｉｎｇｐｌａｎｔ）、インラインホモジナイザー（例えば、ＳｉｌｖｅｒｓｏｎＩｎ－ｌｉｎｅ）、超音波（例えば、Ｈｉｅｌｓｃｈｅｒ）、ビーズミル（例えば、ＤＹＮＯ（登録商標）－ＭＩＬＬ）、高圧（例えば、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ、ＥＭＵＬＳＩＦＬＥＸ、ＢＥＲＴＯＬＩ、Ｇａｕｌｉｎ）コロイドミル（ＩＫＡＭＫＣｏｌｌｏｉｄＭｉｌｌ）、ジェットミル（ＮＥＴＺＳＣ、ＥＳＣＯＪｅｔｍｉｌｌ）、湿式粉砕（ＮＥＴＺＳＣＨ）、または超臨界二酸化炭素を含む。

ある例では、本明細書で提供される方法は、分解および／または凝集を回避、最小化、または減少するのに十分に低い温度で混合する工程を含む。上記のようないくつかの実施形態では、最高温度は、キャリアが溶融する温度である。いくつかの実施形態では、最高温度は、活性物質（二硫化セレン）が溶融または分解する（または黄色あるいはオレンジ色から暗褐色または黒色に変色する）温度以下である。特定の実施形態では、混合温度（または最大混合温度）は、摂氏約１０６．５度以下である。例示的な実施形態では（例えば、利用されたポリマーに応じてなどのストリップ、またはパッチの製造の実施形態では）、混合温度は、約９０°Ｃ以下、約８０°Ｃ以下等である。いくつかの例では、様々なポリマーは半固形／半液体状態にある。脂質粒子製造のある例などのいくつかの実施形態では、温度制限は脂質溶解度ごとである。ある実施形態では、混合温度は、最大摂氏７０度（場合によっては複合合成脂質の場合より高い）である。

ある実施形態では、混合物の温度は、混合中に摂氏約５５度未満、混合中に少なくとも摂氏約１５～約２０度未満、混合中に少なくとも摂氏約１５～約２０度未満、混合中に摂氏約２０～約２５度未満、混合中に摂氏約２５～約５５度未満、混合中に摂氏約３０～約５０度未満、混合中に摂氏約３５～約４５度未満、または混合中に摂氏４０度未満であるか、または維持されている。ある実施形態では、混合物の温度は混合中に変動する。代替的に、ある実施形態では、混合物の温度は混合中に一定のままである。ある実施形態では、混合の温度は、摂氏約５５度未満、摂氏約５０度未満、摂氏約４５度未満、摂氏約４０度未満、摂氏約３５度未満、摂氏約３０度未満、摂氏約２５度未満、または摂氏約２０度未満であるか、または維持される。

ある実施形態では、粘性キャリア材料は、混合中に定常流パターンを有する。ある実施形態では、粘性キャリア材料は、混合の前に、定常流パターンを有する。いくつかの例では、定常流パターンは、中心軸に沿った下方への加速に伴う渦流である。ある実施形態では、混合物は、混合中に高剪断にかけられる。

ある実施形態では、二硫化セレンの凝集を回避、減少、または最小化するための技術は、いくつかの剤形（本明細書の表の例）に使用できるような高剪断ホモジナイザーを使用することによるものである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物または製剤は、非限定的な例として、均質な剤形の生成を容易にするような高圧ホモジナイザー（フォーム、脂質など）および／または超臨界二酸化炭素などの任意の適切なプロセス、装置または材料を利用、使用して調製される。

したがって、ある実施形態では、渦流は、高剪断によって、高剪断のローターステーターミキサーによって、高剪断の羽根車または鋸歯状羽根車によって、高剪断のジェットミキサーによって、および／または最初の高剪断の混合によって生成され、低剪断の混合またはプロペラの混合を追加することで維持される。いくつかの例では、空気泡が、キャリア材料の定常流パターンに引き込まれる。いくつかの例では、空気泡は、粘性キャリア材料のレオロジー特性を改変する。いくつかの例では、混合物が形成された後、空気が放出される。

本明細書のプロセスでは、任意の適切な剪断または剪断速度が利用される。本明細書に記載されるなどの、特定の実施形態では、高剪断の混合および／または装置が利用される。いくつかの実施形態では、高剪断は、少なくとも１０ｍ／ｓの先端速度（Ｕ_Ｔ）を使用することによって達成される。いくつかの例では、本明細書に記載されるなどの高剪断装置は、少なくとも５００ｒｐｍ、少なくとも１，０００ｒｐｍ、少なくとも２０００ｒｐｍ、少なくとも３，０００ｒｐｍ、少なくとも４，０００ｒｐｍ、少なくとも５，０００ｒｐｍ、少なくとも６，０００ｒｐｍ等、（例えば、本明細書に記載されるような高剪断ロータリーミキサーまたは装置において）任意の適切なｒｐｍで高剪断を提供する。いくつかの例では、高剪断を達成するために、少なくとも１０ｓ^－１、少なくとも５０ｓ^－１、少なくとも１００ｓ^－１、少なくとも１，０００ｓ^－１、少なくとも３，０００ｓ^－１等の剪断速度などの任意の適切な剪断速度が利用される。

いくつかの実施形態では、定常流パターンが形成される前に、キャリア材料は、その融点未満の温度にあらかじめ加熱される。代替的に、キャリア材料はワセリンであり、定常流パターンが達成される前に、摂氏約４０度にあらかじめ加熱される。

いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子は、バルク生成物１Ｋｇ当たり０．０１ｇ／分～１．５ｇ／分の速度で粘性キャリア材料の定常流パターンに添加される。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子がキャリア材料中に均等に懸濁されるまで混合は継続する。代替的に、および／または追加的に、混合する工程は、少なくとも均質なバルクが得られるまで続く。

ある実施形態では、混合する工程が継続している間、混合物はさらに冷却されてもよい。いくつかの実施形態では、混合物または組成物は、混合する工程が継続している間、摂氏約３０度に冷却される。いくつかの実施形態では、混合物または組成物は、混合する工程が継続している間、ほぼ室温に冷却される。

ある実施形態では、混合物または組成物は、混合物がその半固形状態である間、ディスペンサーに充填される。いくつかの実施形態では、充填する工程は、ピストン充填機によって完遂される。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは積層管である。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは、充填前に窒素でパージされ、および充填後に熱密封される。いくつかの例では、組成物はガンマ線照射によって滅菌される。

いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子は、（例えば、粘性キャリア材料と混合される前に）微粉子化される。いくつかの実施形態では、微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、平均粒子径が約２５μｍ以下である。いくつかの実施形態では、微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ_９０が約１～約２０μｍである。いくつかの実施形態では、微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ_９０が約５～約１５μｍである。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ_９０が約８～１０μｍである。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ_９９が約１０～１５（例えば、約１１～１２）μｍである。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ_５０が約３～７（例えば、約４～６、または約５）μｍである。いくつかの実施形態では、混合後に、二硫化セレン粒子のＤ_９０は２０μｍ以下である。いくつかの実施形態では、混合後に、二硫化セレン粒子のＤ_５０は約１０μｍ以下（例えば、３～１０μｍ）である。いくつかの実施形態では、混合後に、二硫化セレン粒子のＤ_１０は約５μｍ以下（例えば、約３μｍ～約５μｍ）である。いくつかの実施形態では、混合後に、二硫化セレン粒子のＤ_９９は約５０μｍ以下（例えば、約４０μｍ以下、または約３０μｍ以下）である。

いくつかの実施形態では、組成物は凝集した二硫化セレン粒子を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子は、組成物においてキャリア材料中に均等に懸濁される。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１２ヶ月の長期保管期間後に均一性を維持する。いくつかの実施形態では、組成物は、二硫化セレンの含有量に基づいて、１％未満のバッチ間の変動を有する。いくつかの実施形態では、バッチ間の変動は、１０の連続サンプルに基づく。いくつかの実施形態では、バッチ間の変動は、１サンプル当たり２０グラムの連続サンプルに基づく。いくつかの実施形態では、組成物は、長期保管期間後に視覚的に実質的な変色を示さない。いくつかの実施形態では、二硫化セレンの５重量％未満は、少なくとも３６ヶ月の長期保管期間後に分解される。いくつかの実施形態では、長期保管期間は２４ヶ月である。いくつかの実施形態では、長期保管期間は１８ヶ月である。いくつかの実施形態では、長期保管期間は１２ヶ月である。

ある実施形態では、組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含み、および賦形剤は、二硫化セレン粒子と粘性キャリア材料と混合される。そのような実施形態では、いくつかの例では、１つ以上の賦形剤は、粘性キャリア材料の融点以上の温度で分解しやすい。いくつかの例では、１つ以上の賦形剤は、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、ジメチコン、カプリル酸、イソプロピルミリステート、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、または浸透促進剤から選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は有機溶剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は水性溶剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態にでは、組成物はいずれの防腐剤も本質的に含まない。

本開示は、粘性キャリア材料と混合された微粒子化された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物を提供し、微粒子化された二硫化セレン粒子は、平均粒子径が約２５ミクロン、約２０ミクロン、約１５ミクロン、約１０ミクロン、約５ミクロン、または約１ミクロン以下である。いくつかの実施形態では、微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ_９０が約１～約２０ミクロンである。いくつかの実施形態では、微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ_９０が約５～約１５ミクロンである。いくつかの実施形態では、微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ_９０が約１０ミクロンである。

本開示は、粘性キャリア材料と混合された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物を提供し、ここで、組成物は、凝集した二硫化セレン粒子を本質的に含まない。本開示は、粘性キャリア材料中に均等に懸濁される二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物を提供し、ここで、組成物は、長期保管期間後にその均一性を維持する。いくつかの実施形態では、長期保管期間は１２ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月である。

本開示は、粘性キャリア材料と混合された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物を提供し、組成物は、二硫化セレンの含有量に基づいて、１重量％未満のバッチ間の変動を有する。いくつかの実施形態では、バッチ間の変動は、１０の連続サンプルに基づく。いくつかの実施形態では、用量間の変動は、１サンプル当たり２０グラムの連続サンプルに基づく。

本開示は、粘性キャリア材料と混合された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物を提供し、ここで、組成物は、長期保管期間後に実質的な変色を示さない。本開示は、粘性キャリア材料と混合された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物を提供し、ここで、二硫化セレンの５重量％未満は、長期保管期間後に分解される。いくつかの実施形態では、長期保管期間は少なくとも３６ヶ月である。いくつかの実施形態では、長期保管期間は少なくとも２４ヶ月である。いくつかの実施形態では、長期保管期間は少なくとも１２ヶ月である。いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含み、および賦形剤は、二硫化セレン粒子と粘性キャリア材料と混合される。いくつかの例では、１つ以上の賦形剤は、粘性キャリア材料の融点以上の温度で分解しやすい。いくつかの例では、１つ以上の賦形剤は、ミネラルオイル、カプリル酸またはカプリン酸トリグリセリド、ジメチコン、カプリル酸、イソプロピルミリステート、モノラウリン酸プロピレングリコール、またはモノカプリル酸プロピレングリコールから選択される。いくつかの実施形態では、組成物は有機溶剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は水性溶剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態にでは、組成物はいずれの防腐剤も本質的に含まない。

いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子のＤ_９０は２０μｍ以下である。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子のＤ_５０は約１０μｍ以下（例えば、３～１０μｍ）である。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子のＤ_１０は約５μｍ以下（例えば、約３μｍ～約５μｍ）である。いくつかの実施形態では、二硫化セレン粒子のＤ_９９は約５０μｍ以下（例えば、約４０μｍ以下、または約３０μｍ以下）である。

本開示は、充填中に組成物の温度をワセリンの融点未満に維持することによって、ワセリンを含む組成物をディスペンサーに充填する方法を提供する。ある実施形態では、充填する工程は、ピストン充填機によって完遂される。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは積層管である。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは充填前に窒素でパージされる。ある実施形態では、ディスペンサーは充填後に熱密封される。ある実施形態では、方法は、組成物をガンマ線照射によって滅菌する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ワセリンは、８５０Ｋｇ／ｍ^３以下の密度である。

ワセリン製剤を調製するための低温プロセス
本明細書に開示される低温プロセスは、代替プロセスに比べていくつかの利点を有する。本明細書のある実施形態で提供されるプロセスが低温で行なわれるため、ＳｅＳ_２は変質または分解をほとんどまたは全く受けないことが分かる。このプロセスにより、温度に敏感、かつ分解を受けやすい追加の添加剤または成分（例えば、小さなペプチド（酢酸グラチラマー）、抗生物質（アモキシシリン）、金属酸化物、植物抽出物（シーバックソーンオイル）、フェノール（Ｌ－ドーパ、レボチロキシン）など）を製剤に利用できるという柔軟性が得られる。低熱かつ定常流のプロセスにより、冷却工程が短くなり、最終的なバルク材料の均一性と均質性が向上する。

ワセリンは、高剪断混合要素と混合する場合、同じ温度で同じ剪断ヘッドレベルの２つの異なるフローパターンを有し、第１のパターンは明白な流れがなく、第２のパターンは定常渦流である。第１のフローパターンから第２のフローパターンへの移行は、ワセリンに空気を取り込み、ワセリンの弾性特性を変化させる高剪断要素を使用して粗混合した後に発生するワセリンのレオロジーの変化によるものである。ヘッドホールから発生するジェットが媒体を攪拌し、ヘッドが絶えず作動し、ローターの回転が負圧差の存在の原因となるため、フローループの形をした流れが形成される。バルクの均一性および均質性を確保するために、混合しながら４０°Ｃから３０°Ｃまでの冷却が行われ、および冷却プロセス中に、ワセリンに閉じ込められた気泡が自然に消えて消泡する。

バルク製剤の薬剤投与量を充填する工程は、周囲温度で半自動ピストン充填機を使用して行われる。典型的には、充填プロセスは、活性物質（二硫化セレン）と管成分（例えば、アルミニウムなどの金属）との間の接触を回避するために（例えば、化学反応などにより、活性物質を不安定にする可能性のある成分と活性物質との直接接触のリスクを回避、または低減するために）、積層管に行われる。加熱クランプによる密閉は、窒素パージ後に行われる。最終滅菌はガンマ線照射を使用して行われる。

安定した二硫化セレン製剤の製造のための方法
本明細書のいくつかの実施形態に記載されるのは、化学的に安定であり、凝集体および凝集物を実質的に含まない、二硫化セレンの安定した（例えば、無水）製剤の製造方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、界面活性剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、分散剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約０．０５重量％～約５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約２．５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約０．０１重量％～約１０重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約０．０１重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約０．０５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約０．１重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約０．５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約１．０重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約１．５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約２．０重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約２．５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約３．０重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約３．５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約４．０重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約４．５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約５．０重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約５．５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約６．０重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約６．５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約７．０重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約７．５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約８．０重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約８．５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約９．０重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約９．５重量％の二硫化セレンを含有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造するための方法は、約１０．０重量％の二硫化セレンを含有している。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法の対象となる（例えば、無水）半固形基剤は、油脂性基剤である。本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤のための例示的な油脂性基剤は、石油基剤、ミネラルオイル、ミネラルオイルと白石油の混合物、植物油、またはワセリン（Ｖａｓｅｌｉｎｅ（登録商標））を含む。いくつかの実施形態では、植物油は、ココナッツオイル、ヤシ油、ホホバ油、オリーブオイル、ヒマワリ油、アーモンド油、タラ肝油、ヒマシ油、またはバージンワックスから選択される。

標的器官であるため、眼瞼から眼表面への二硫化セレンの漏出を防ぐことが望ましく、マイボーム腺およびその開口部は、眼瞼の端からのみ到達され得、したがって、薬物が脳弓および眼表面にこぼれることによってその有効性は低下する。さらに、二硫化セレンが凝集して不快感を引き起こし得る大きな粒子を生成しないように、二硫化セレンが水性眼表面に漏れるのを回避することが望まれる。いくつかの実施形態では、製造方法は、特定の融点を有する製剤に適用され、眼球表面への漏出を最小限に抑えながら、眼瞼上に軟膏が安定して持続的に存在することを可能にするが、マイボーム腺開口部への浸透とともに天然のマイボーム脂質の液化を可能にする。本明細書に記載されるのは、いくつかの実施形態では、室温で半固形であり、溶融温度が３３℃～３６℃である軟膏組成物を製造する方法である。いくつかの実施形態では、室温で半固形であり、溶融温度が３３℃～４６℃である軟膏組成物を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態では、室温で半固形であり、溶融温度が３３℃～３８℃である軟膏組成物を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態では、室温で半固形であり、溶融温度が３３℃～４０℃である軟膏組成物を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態では、室温で半固形であり、溶融温度が３３℃～４２℃である軟膏組成物を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態では、室温で半固形であり、溶融温度が３３℃～４４℃である軟膏組成物を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態では、室温で半固形であり、溶融温度が３４℃～３７℃である軟膏組成物を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態では、室温で半固形であり、溶融温度が３５℃～３８℃である軟膏組成物を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態では、室温で半固形であり、溶融温度が３２℃～４０℃である軟膏組成物を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態では、室温で半固形であり、溶融温度が３６℃～５６℃である軟膏組成物を製造する方法が提供され、組成物は、眼瞼縁に接触すると、スクアレンまたは他の液体脂質を放出する。いくつかの実施形態では、融点が、約３４℃である眼表面の温度よりも高く、眼表面と接触したときに液化しないが、３７℃未満であるため、マイボーム腺の開口部を透過し得る製剤を製造する方法である。

いくつかの実施形態では、凝集体を実質的に含まない安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態では、凝集体を実質的に含まないことは、製剤全体にわたる平均の二硫化セレン粒子直径が約５０μｍ未満、約４５μｍ未満、約４０μｍ未満、約３５μｍ未満、約３０μｍ未満、約２５μｍ未満、約２０μｍ未満、約１５μｍ未満、約１０μｍ未満、約９μｍ未満、約８μｍ未満、約７μｍ未満、約６μｍ未満、または約５μｍ未満であることを意味する。いくつかの実施形態では、凝集体を実質的に含まないことは、製剤全体にわたる平均の二硫化セレン粒子直径が約５０μｍ以下、約４５μｍ以下、約４０μｍ以下、約３５μｍ以下、約３０μｍ以下、約２５μｍ以下、約２０μｍ以下、約１５μｍ以下、約１０μｍ以下、約９μｍ以下、約８μｍ以下、約７μｍ以下、約６μｍ以下、または約５μｍ以下であることを意味する。いくつかの実施形態では、凝集体を実質的に含まないことは、製剤全体にわたる平均の二硫化セレン粒子直径が約５μｍ～約１０μｍ、または約５μｍ～約１５μｍ、または約１０μｍ～約２０μｍ、または約５μｍ～約２０μｍ、または約１５μｍ～約２５μｍであることを意味する。

ある実施形態では、活性（二硫化セレン）粒子の少なくとも９０％は約２０μｍ以下である。特定の実施形態では、活性（二硫化セレン）粒子の９０％は、２０μｍ以下である（すなわち、Ｄ_９０は２０μｍ以下である）（例えば、活性粒子の最大１０％は、粒子径が２０μｍより大きい）。いくつかの実施形態では、活性（二硫化セレン）粒子の少なくとも５０％は約１０μｍ以下である。特定の実施形態では、活性（二硫化セレン）粒子の５０％は、１０μｍ以下である（すなわち、Ｄ_５０は１０μｍ以下である）（例えば、活性粒子の最大５０％は、粒子径が１０μｍより大きい）。ある実施形態では、活性（二硫化セレン）粒子の１０％（またはそれ以下）は、５μｍ以下である（例えば、Ｄ_１０は約５μｍ以下であり、Ｄ_１０は、約１μｍ～約５μｍなど、例えば、約３μｍ～約５μｍである）。

いくつかの実施形態では、活性粒子のＤ_９５は、約５０μｍ以下、約４０μｍ以下、約３０μｍ以下、約２０μｍ以下、または約３０μｍ以下である。いくつかの実施形態では、活性粒子のＤ_９８は、約５０μｍ以下、約４０μｍ以下、約３０μｍ以下、約２０μｍ以下、または約３０μｍ以下である。いくつかの実施形態では、活性粒子のＤ_９９は、約５０μｍ以下、約４０μｍ以下、約３０μｍ以下、約２０μｍ以下、または約３０μｍ以下である。

いくつかの実施形態では、凝集体を実質的に含まないことは、二硫化セレン粒子直径が、初期の粒子直径と比較して製剤により１０倍以下、９倍以下、８倍以下、７倍以下、６倍以下、５倍以下、４倍以下、３倍以下、２倍以下、１．５倍以下増大することを意味する。

いくつかの実施形態では、凝集体を実質的に含まない安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤の製造方法が提供され、ここで、凝集体を実質的に含まないことは、製剤がどんな二硫化セレン凝集体も含有していないことを意味する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造する方法は、直径が５μｍより大きい粒子を含有していない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤をするは、直径が１０μｍより大きい粒子を含有していない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤をするは、直径が３０μｍより大きい粒子を含有していない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、直径が１０μｍより大きい粒子を含有しておらず、どんな界面活性剤および分散剤も含有していない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、界面活性剤および分散剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、界面活性剤および分散剤を実質的に含まないことは、製剤は、界面活性剤、分散剤、およびそれらの組み合わせを約１０重量％未満含有していることを意味する。いくつかの実施形態では、界面活性剤および分散剤を実質的に含まないことは、製剤は、界面活性剤、分散剤、およびそれらの組み合わせを、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２．５重量％未満、約２重量％未満、約１．５重量％未満、約１重量％未満、約０．９重量％未満、約０．８重量％未満、約０．７重量％未満、約０．６重量％未満、約０．５重量％未満、約０．５重量％未満、約０．４重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、または約０．１の重量％未満含有していることを意味する。いくつかの実施形態では、界面活性剤および分散剤を実質的に含まないことは、製剤は、界面活性剤、分散剤、およびそれらの組み合わせを約１０重量％以下含有していることを意味する。いくつかの実施形態では、界面活性剤および分散剤を実質的に含まないことは、製剤は、界面活性剤、分散剤、およびそれらの組み合わせを約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２．５重量％以下、約２重量％以下、約１．５重量％以下、約１重量％以下、約０．９重量％以下、約０．８重量％以下、約０．７重量％以下、約０．６重量％以下、約０．５重量％以下、約０．５重量％以下、約０．４重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２重量％以下、または約０．１の重量％以下含有していることを意味する。いくつかの実施形態では、界面活性剤および分散剤を実質的に含まないことは、製剤は、どんな界面活性剤、分散剤、およびそれらの組み合わせも含有していないことを意味する。いくつかの実施形態では、界面活性剤および分散剤を実質的に含まないことは、製剤は、界面活性剤、分散剤、およびそれらの組み合わせを含まないことを意味する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を製造する方法は、（例えば、無水）半固形基剤中に二硫化セレンの分散を産出させる。いくつかの実施形態では、二硫化セレンは、どんな大きな凝集物、または粒子の塊もない均質分散体を形成するために、（例えば、無水）基剤中に分散される。

半固形の眼科用基剤における二硫化セレン分散系の化学的安定性および保管安定性
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法は、安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤を提供し、製剤の安定性は、例えば、長期保管期間で３０℃までなどの４０℃未満の温度で加速安定性条件下で試験される。

眼科用製剤の安定性は、保管期間中の加水分解、酸化などのプロセスを介した有効成分の化学的分解の程度によって決定される。

化学分解は、分解物の形成を特徴とする
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法で製造された安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤中の不純物または分解物の総量は、保管期間中、時間とともに増加しない。いくつかの実施形態では、安定した（例えば、無水）製剤中の分解物の総量は、製剤が加速安定性条件下で、例えば、長期保管期間で３０°Ｃまでなどの４０°Ｃ未満の温度で試験された場合、市販のＳｅＳ_２医薬品と比較して増加しない。別の実施形態は、少量の二硫化セレンの分解物をさらに含み、分解物の量が組成物の総重量の１重量％を超えて増加しない組成物を製造する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造された安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤の化学的安定化は、製剤の含水量の減少に起因する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造された安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤の化学的安定化は、製剤の（例えば、無水）性質に起因する。

いくつかの実施形態では、医薬製剤の薬物不安定性は、製剤の物理的な外観、色、臭気、味、または質感の変化によって検出される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、高温下で、保管期間中に色の実質的な変化を示さない。いくつかの実施形態では、保管期間は約３０^ｏＣの温度で２週間である。

安定した二硫化セレン製剤の融点
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、融解温度が約３４^ｏＣ～約５０^ｏＣの間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、融解温度が約３４^ｏＣ、約３５^ｏＣ、約３６^ｏＣ、約３７^ｏＣ、約３８^ｏＣ、約３９^ｏＣ、約４０^ｏＣ、約４１^ｏＣ、約４２^ｏＣ、約４３^ｏＣ、約４４^ｏＣ、約４５^ｏＣ、約４６^ｏＣ、約４７^ｏＣ、約４８^ｏＣ、約４９^ｏＣ、または約５０^ｏＣである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、眼瞼縁の温度に近いおよびそれ以上の融解温度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤の融点によって、二硫化セレンのバイオアベイラビリティーおよび有効性は上昇する。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン組成物は、例えば、トコフェロールまたはビタミンＥ、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ブチル化ヒドロキシルアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、グルタチオン、アスタキサンチン、ルテイン、リコピン、没食子酸プロピル、ロスマリン酸、またはパルミチン酸アスコルビルから選択される合成または天然の抗酸化剤を含む。

ある実施形態では、組成物は防腐剤および／または抗菌剤を含まない（例えば、０．１重量％未満、０．０１重量％未満、０重量％などである）。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物をガンマ線に曝すことによって達成されるなど、無菌である。ある実施形態では、組成物は、密封された場合、最大で少なくとも１２ヶ月、最大で少なくとも１８ヶ月、最大で少なくとも２年などの間、無菌性を維持する。いくつかの実施形態では、組成物は、そのような組成物を保持する保管装置（例えば、チューブ）が、少なくとも２週間、少なくとも３０日、少なくとも２ヶ月など、毎日開かれる（例えば、および指に投与される）とき、無菌性を維持する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、アイライナーまたは軟膏製品などの半固形剤形の一部であり、化粧品の眼瞼製品と同様の方法で、眼瞼縁に塗布および広げるのに便利であるが、ごく少量である医薬品の量は、眼瞼縁に直接かつ正確に適用される。

医薬賦形剤
他の実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、薬学的に適切または許容可能なキャリア（例えば、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）キャリア）と組み合わせられる。例示的な賦形剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：（ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔＥｄ．ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））において記載されている。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、オイルをさらに含む。いくつかの実施形態では、オイルは、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、アセチル化ラノリンアルコール、安息香酸アルキル、オクタン酸アルキル、アーモンド油、不飽和またはポリ不飽和油、杏仁油（ａｐｒｉｃｏｔｓｔｏｎｅｏｉｌ）、ベヘン酸アラキジル、プロピオン酸アラキジル、アボカド油、大麦油、バジル油、みつろう、ラウリン酸ベンジル、ミリスチン酸ベンジル、パルミチン酸ベンジル、ビス（オクチルドデシルステアロイル）ダイマージリノレート、ルリヂサ種子油、ミリスチン酸ブチル、ステアリン酸ブチル、安息香酸Ｃ１２－Ｃ１５アルキル、オクタン酸Ｃ１２－Ｃ１５アルキル、キンセンカ油、ショウノウ油、カネラ（ｃａｎｅｌｌｅ）ナッツツリー油、キャノーラ油、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド・ヒマシ油、カプリリルメチコン、カルダモン油、ニンジン油、ヒマシ油、エチルヘキサン酸セテアリル、イソノナン酸セテアリル、オクタン酸セテアリル、酢酸セチル、セチルジメチコン、セチルエチルヘキサノエート、乳酸セチル、ミリスチン酸セチル、オクタン酸セチル、パルミチン酸セチル、リシノレイン酸セチル、シトロネラ油、クラリセージ油、チョウジ油、ココグリセリル、ココナッツオイル、タラ肝油、トウモロコシ油、綿油（ｃｏｔｔｏｎｏｉｌ）、綿実油（ｃｏｔｔｏｎｓｅｅｄｏｉｌ）、シクロヘキサシロキサン、シクロメチコン、シクロメチコン５－ＮＦ（シクロペンタシロキサン）、シクロテトラシロキサン、イトスギ油、オレイン酸デシル、ジエチレングリコール、ジエチルヘキサノアート、ジエチレングリコールジイソノナノアート、ジエチレングリコールジオクタノアート、ジエチルヘキサノアート、アジピン酸ジエチルヘキシル、ジエチルヘキシルマレート、ジエチルヘキシルスクシネート、アジピン酸ジイソプロピル、ジイソプロピルジメレート、ジイソプロピルセバケート、ジイソステアリルダイマージリノレート、ジイソステアリルフマレート（ｆｕｍｅｒａｔｅ）、ジメチコン、ジメチルポリシロキサン、ジオクチルマレート、セバシン酸ジオクチル、アジピン酸ジソプロピル（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｄｉｐａｔｅ）、オレイン酸ドデシル、シクロテトラシロキサン（ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ２４４Ｆｌｕｉｄ）、シクロヘキサシロキサン／シクロペンタシロキサン（Ｄｏｗｃｏｒｎｉｎｇ２４６Ｆｌｕｉｄ（ｄ６＋ｄ５））、エポキシ変性シリコーン油、ラノリン酸（ｌａｎｏｌｉｃａｃｉｄ）のエステル誘導体、エチルヘキシルココエート、エチルヘキシルエチルヘキサノエート、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル（ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌｈｙｄｒｏｘｙｓｔａｒａｔｅ）、エチルヘキシルイソノナノアート、パルミチン酸エチルヘキシル、エチルヘキシルパルミタート（ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌｐａｌｍｙｔａｔｅ）、エチルヘキシルペラルゴネート、エチルヘキシルステアレート、オオマツヨイグサ油、脂肪酸変性シリコーン油、アマニ油、フルオロ基変性シリコーン油、オリバナム油、ゲル化ミネラルオイル、ショウガ油、トリ酢酸グリセレス（ｇｌｙｃｅｒｅｔｈｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）、グリセロールトリヘプタノアート、オレイン酸グリセリル、トリオクタン酸グリセリル、トリウンデカン酸グリセリルノアート、ブドウ種子油、グレープフルーツ油、ラッカセイ油、ヘーゼルナッツ油、重鉱油、麻実油、にしん油、ステアリン酸ヘキサデシル、ラウリン酸ヘキシル、炭化水素油、硬化ヒマシ油、ヒソップ油、ラウリン酸イソアミル、オクタン酸イソセテアリル（ｉｓｏｃｅｔｅａｒｙｌｏｃｔａｎｏａｔｅ）、ベヘン酸イソセチル、ラノリン酸イソセチル（ｉｓｏｃｅｔｙｌｌａｎｏｌａｔｅ）、パルミチン酸イソセチル、サリチル酸イソセチル、ステアリン酸イソセチル、ステアリン酸イソセチルステアロイル、イソデシルエチルヘキサノエート、イソデシルイソノナノアート、オレイン酸イソデシル、イソドデカン、イソヘキサデカンイソドデカン、イソヘキサデカノール、イソヘキシルデカノアート、イソノニルイソノナノアート、イソノニルオクタノアート、イソパラフィン（ｉｓｏｐａｒａｆｆｍ）、イソプロピルイソステアレート、ラノリン酸イソプロピル、ラウリル酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、クエン酸イソステアリル（ｉｓｏｓｔｅａｒｙｃｉｔｒａｔｅ）、サリチル酸イソステアリル、酒石酸イソステアリル（ｉｓｏｓｔｅａｒｙｔａｒｔａｒａｔｅ）、ベヘン酸イソステアリル、エルカ酸イソステアリル、グリコル酸イソステアリル、イソステアリルイソノナノアート、イソステアリルイソステアレート、乳酸イソステアリル、リノール酸イソステアリル、イソステアリルリノレナート、イソステアリルマレート、イソステアリルネオペンタノアート、パルミチン酸イソステアリル、イソトリデシルイソノナノアート、ジャスミン油、乳酸ラウリル、ラベンダー油、レモン油、軽ミネラルオイル、流動パラフィン、液体トリグリセリド、ムラサキウマゴヤシ油、トウモロコシ胚芽油、マレイン酸化大豆油、マンダリン油、マヌカ油、マルジョラム油、骨髄油、ＭＣＴ油、メチルフェニルポリシロキサン、キビ油、ミネラルオイル、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチルネオペンタノアート、プロピオン酸ミスリチル、ミルラ油、ネオペンチルグリコールジカプリン酸、ネオペンチルグリコールジカプリル酸／ジカプリン酸（ｄｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／ｄｉｃａｐｒａｔｅ）、ネロリ油、ニクズク油、パルミチン酸オクチル、ステアリン酸オクチル、オクチルドデカノール、ベヘン酸オクチルドデシル、オクチルドデシルヒドロキシステアレート、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸オクチルドデシルステアロイル、動物由来の油、植物由来の油、エルカ酸オレイル、乳酸オレイル、オレイン酸オレイル、オリーブ油、ジメチコノール、パーム油、トケイソウ油、ピーナッツ油、ナタネ油、ローズヒップ油、ライ麦油、ベニバナ油、セージ油、サーモンオイル、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、大豆油（ｓｏｙａｏｉｌ）、大豆油、ステアリルカプラート、ステアリルジメチコン、ヘプタン酸ステアリル、プロピオン酸ステアリル、ヒマワリ油、甘扁桃油、合成イソアルカン、シシンブリウム油、丁子油（ｓｙｚｉｇｉｕｍａｒｏｍａｔｉｃｕｍ）油、タンジェリン油、ティーツリー油、治療用油、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、トリデシル・エチルヘキサノエート、トリデシル・イソノナノアート、クエン酸トリイソセチル、不飽和またはポリ不飽和油、バニラ油、バーベナ油、くるみ油、コムギ麦芽グリセリド、麦芽油、白色ワセリン、およびそれらの混合物から選択される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、カプリル酸トリグリセリド、パルミチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルから選択されるオイルをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、カプリル酸トリグリセリドをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、ミネラルオイルをさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤中のミネラルオイルの量は、約１０％～約９７．５％の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤中のカプリル酸トリグリセリドの量は、約５％～約５０％の範囲である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤中のワセリンの量は、約１０％～約９７．５％の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤中のワックスの量は、約５％～約５０％の範囲である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、シリコーンベースの賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、シリコーンベースの賦形剤は、ジメチコノール、ジメチコン、シクロペンタシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、アルキルメチル・シロキサン・コポリオール、アルキルメチルシロキサンおよびステアリルトリメチルシラン、または本明細書に提供される実施形態に係る安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤に適している任意のシリコーン賦形剤混合物から選択される。いくつかの実施形態では、シリコーンベースの賦形剤はジメチコンである。いくつかの実施形態では、シリコーンベースの賦形剤は、ステアリルトリメチルシランおよびステアリルアルコールである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、セルロース由来の固化剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、セルロース由来の固化剤はミクロフィブリル化セルロースである。いくつかの実施形態では、セルロース由来の固化剤はナノ結晶セルロースである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、ヒュームドシリカ、水素化された植物油またはワックスなどの固化剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒュームドシリカはＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）ヒュームドシリカである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤は、スクワレンまたはスクワレンをさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤中のスクアレンの量は、約１０％～約９７．５％の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製造方法によって製造される安定した（例えば、無水）二硫化セレン製剤中のスクアレンの量は、約５％～約３０％の範囲である。

特定の定義
本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られているその同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書で使用されると、範囲およびその中の特定の実施形態の全ての組み合わせおよび下位の組み合わせ（ｓｕｂ－ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）が含まれるように意図される。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な変動性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％と１０％の間で変動することがある。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「～からなる」または「～から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。

本明細書で使用されるように、用語「無水」は、２重量％未満の水、または１重量％未満の水を含む組成物、または水を全く含まない組成物を指す。

本明細書で使用されるように、用語「分散系」は、粒子が異なる組成物または状態の連続相に分散している系を指す。その分散系は固体の分散系である。

本明細書で使用されるように、用語「凝集体」、「凝集物」、および「粒子の塊」は、粒子の収集物を指す。これらの用語は、互いに同義であることが意図されており、交換可能に使用される。

本明細書で使用されるように、用語「色安定性」は、保管中にその元の色を実質的に保持する組成物の能力を指す。用語「実質的に保持する」というのは、保管または使用の期間にわたって製剤の色に視覚的に識別可能な変化がないことを意味する。

用語「ローション」はエマルジョン液の剤形を説明する。この剤形は通常、皮膚への外用適用のためのものである（ＵＳＦＤＡＤｒｕｇＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅＭｏｎｏｇｒａｐｈ，ｎｕｍｂｅｒＣ－ＤＲＧ－００２０１）。

用語「クリーム」は、エマルジョンの半固形の剤形を説明し、通常は＞２０％の水、および揮発性物質、および／または＜５０％の炭化水素、ビヒクルとしてのワックスまたはポリオールを含有している。クリームはローションよりも粘性である。この剤形は通常、皮膚への外用適用のためのものである（ＵＳＦＤＡＤｒｕｇＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅＭｏｎｏｇｒａｐｈ，ｎｕｍｂｅｒＣ－ＤＲＧ－００２０１）。

用語「軟膏」は、半固形の剤形を説明し、通常は＜２０％の水、および揮発性物質、および／または＞５０％の炭化水素、ビヒクルとしてのワックスまたはポリオールを含有している。この剤形は通常、皮膚または粘膜への外用適用のためのものである（ＵＳＦＤＡＤｒｕｇＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅＭｏｎｏｇｒａｐｈ，ｎｕｍｂｅｒＣ－ＤＲＧ－００２０１）。

用語「溶液」は、溶媒、または互いに混和する溶媒の混合物の中で溶解する１以上の化学物質を含有する、透明で均質な液体の剤形を説明する（ＵＳＦＤＡＤｒｕｇＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅＭｏｎｏｇｒａｐｈ，ｎｕｍｂｅｒＣ－ＤＲＧ－００２０１）。

用語「懸濁液」は、沈澱には十分に大きな固形微粒子を含有する不均一な混合物を指す。

Ｊ．Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．ＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇａｎｄＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇ５７－５８（２０１２）２５－４１に記載されるように、用語「高剪断」は、１０００～１００，０００ｍ^２／ｓ^２のエネルギー散逸範囲を指し、および用語「低剪断」は、１０～１０００ｍ^２／ｓ^２のエネルギー散逸範囲を指す。

本開示の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということは、当業者に明らかである。多くの変形、変更、および置き換えは、本開示から逸脱することなく、当業者によって想到されるものである。本明細書に記載される本開示の実施形態の様々な代案が、本開示の実施に際して利用され得ることを理解されたい。

実施例１―ＳｅＳ_２ワセリン製剤を調製するための低温プロセス
有効成分はＳｅＳ_２であり、粒子径分布Ｄ９０は１０ミクロン未満であった。基本媒体はＵＳＰグレードワセリンであった。高剪断混合装置を受け入れることができる反応容器に、ＵＳＰグレードワセリンを入れた。ワセリン中でに均一な粒子分布を作製するために、高剪断混合を適用して粒子を分散させた。有効成分を適切に分散させるためには、バルク全体を攪拌しながら有効成分をバルクに添加することが不可欠であり、高剪断ヘッドを使用して凝集体を一次粒子に分解し、均一かつ均質なペーストを作製した。図３の顕微鏡下での粒子検査は、均一に分散された平均粒子径が２５ミクロン未満である製剤における均一な分散を示した。

実施例２―ワセリンベースの産物の４０°Ｃでの混合および均質化
ワセリンベースの産物の混合および均質化の一般的な実施は、ワセリンを融点より上の約７０℃に加熱すること、および混合中に追加の賦形剤を添加することによって行われる。加熱すると、熱に不安定な材料（例えば、小さなペプチド（酢酸グラチラマー）、抗生物質（アモキシシリン）、金属酸化物、植物抽出物（シーバックソーンオイル）、フェノール（Ｌドパ、レボチロキシン）など）が分解され、不純物が形成され、混合されたワセリン産物の保管および貯蔵寿命中に安定性の問題を引き起こす可能性がある。ワセリンの半固形の性質によって、加熱を使用せずに産物を製剤することは困難になる。低剪断および高剪断の均質化で混合すると、均一性に欠け、低温では有効でない混合物が形成される。この発見により、熱に不安定な材料、またはワセリンと混合する際に凝集する傾向のある材料を、ワセリンを溶かすことを必要とすることなく４０°Ｃ～５０°Ｃで混合させることが可能になる。

ワセリンを加熱すると、ワセリンの液化または軟化が可能になり、モーターエネルギー消費量が少なく、要素をより効率的に混合できる。驚いたことに、ワセリンの融点または凝固点を超えて加熱することを必要とすることなく、２つ以上の非混和性成分の均一な混合を達成できることが見出された。このことは、ワセリンに高剪断力を加えることによって達成され、このことによって、ワセリンのレオロジーを変化させ、ワセリンを強制的に流動させた。このことは、材料を上から下に加速し、系に剪断エネルギーを追加して、混合容器内に高粘度の層流を作製することによって徐々に行われた。ＳｉｌｖｅｒｓｏｎＡＸ５またはＬ５Ｍを利用して、ワセリンを加速し、ワセリンの凝固温度または融点未満でワセリンの流動特性を変化させることができる。

１０Ｌガラスビーカー中での製造前に、５キログラムのワセリンをインキュベーター中で４０°Ｃに予熱した。インキュベーター内で２４時間後、ワセリンを、４０℃の温度を維持するために、四角い穴の高剪断スクリーンと水浴を備えたＳｉｌｖｅｒｓｏｎＬ５Ｍの下に配置した。混合ヘッドをバルクの上部に配置し、ボイドの形成を避けるために速度を徐々に６０００ＲＰＭまで上昇させた。バルク全体が流動するまで、バルクを上から下に加速させた。並行して、混合パドルを備えた低剪断ミキサーをバルクに配置し、バルクの混合および加速の１５分後、ワセリンバルクが上部で流れ始め、混合ヘッドをバルクの中央に下げて、バルクの下部を加速させた。バルク全体で安定した流れが得られた後、速度を４０００ＲＰＭに下げ、硫化セレンを添加し、硫化セレン粒子を渦に吸い込み、バルク全体に分散させた。このプロセスを、ＳｉｌｖｅｒｓｏｎＡＸ５を用いて２５Ｌステンレス鋼容器内で１５Ｋｇバッチで繰り返した。ＳｉｌｖｅｒｓｏｎＡＸ５は、混合パドルを備えた低剪断ミキサーの代わりに、ミキサーヒンジにプロペラを備えていた。

Claims

二硫化セレン組成物を製造する方法であって、該方法は、混合物を形成するために二硫化セレン粒子および粘性キャリア材料を混合する工程を含み、ここで、混合物の温度は、混合中の粘性キャリア材料の融点未満である、方法。
二硫化セレン組成物を製造する方法であって、該方法は、混合物を形成するために二硫化セレン粒子および粘性キャリア材料を混合する工程を含み、ここで、混合物の温度は、混合中の粘性キャリア材料の凝固点未満である、方法。
二硫化セレン組成物を製造する方法であって、該方法は、二硫化セレン粒子および粘性キャリアを混合する工程を含み、ここで、混合中に、混合物の温度は、二硫化セレンの融点および／または分解点未満に維持される、方法。
前記二硫化セレンは硫化セレンＵＳＰ（ＳｅＳ_２）である、請求項１～３のいずれか１つに記載の方法。
前記粘性キャリア材料は軟膏基剤である、請求項１～４のいずれか１つに記載の方法。
前記粘性キャリア材料はワセリンである、請求項１～５のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に摂氏約１０６．５度未満である（例えば、摂氏約１０６．５度未満に維持される）、請求項１～６のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に摂氏約９０度未満である（例えば、摂氏約９０度未満に維持される）、請求項１～７のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に摂氏約７０度未満である（例えば、摂氏約７０度未満に維持される）、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に摂氏約８０度～摂氏約９０度である（例えば、摂氏約８０度～摂氏約９０度に維持される）、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に摂氏約５５度未満である、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に少なくとも摂氏約１５度～摂氏約２０度である、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に摂氏約２０度～摂氏約２５度である、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に摂氏約２５度～摂氏約５５度である、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に摂氏約３０度～摂氏約５０度である、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に摂氏約３５度～摂氏約４５度である、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に摂氏４０度である、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に変動する、請求項１～１７のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物の温度は、混合中に一定のままである、請求項１～１７のいずれか１つに記載の方法。
前記粘性キャリア材料は、混合中に定常流パターンを有する、請求項１～１９のいずれか１つに記載の方法。
前記粘性キャリア材料は、混合の前に定常流パターンを有する、請求項１～１９のいずれか１つに記載の方法。
前記定常流パターンは、中心軸に沿った下方への加速を伴う渦流である、請求項２０または２１のいずれか１つに記載の方法。
前記混合物は、混合中に高剪断にかけられる、請求項１～２２のいずれか１つに記載の方法。
前記渦流は、高剪断によって生成される、請求項２２に記載の方法。
前記渦流は、高剪断のローターステーターミキサーによって生成される、請求項２４に記載の方法。
前記渦流は、高剪断の羽根車または鋸歯状羽根車によって生成される、請求項２２に記載の方法。
前記渦流は、高剪断のジェットミキサーによって生成される、請求項２２に記載の方法。
前記渦流は、最初の高剪断の混合によって生成され、低剪断の混合またはプロペラの混合を追加することで維持される、請求項２２に記載の方法。
空気泡が、キャリア材料の定常流パターンに引き込まれる、請求項２０～２８のいずれか１つに記載の方法。
前記空気泡は、粘性キャリア材料のレオロジー特性を改変する、請求項２９に記載の方法。
前記混合物が形成された後、空気が放出される、請求項２９または３０に記載の方法。
前記定常流パターンが形成される前に、前記キャリア材料は、その融点未満の温度まであらかじめ加熱される、請求項２０～２８のいずれか１つに記載の方法。
前記キャリア材料は、ワセリンであり、かつ前記定常流パターンが達成される前に、摂氏約４０度にあらかじめ加熱される、請求項２０～２８のいずれか１つに記載の方法。
前記二硫化セレン粒子は、バルク生成物１キロ当たり０．０１ｇ／分～１．５ｇ／分の速度で粘性キャリア材料の定常流パターンに添加される、請求項２０～３３のいずれか１つに記載の方法。
前記二硫化セレン粒子がキャリア材料中に均等に懸濁されるまで前記混合が継続する、請求項２０～３４のいずれか１つに記載の方法。
前記混合は、少なくとも均質のバルクが得られるまで継続する、請求項２０～３５のいずれか１つに記載の方法。
混合が継続している間、混合物冷却を可能にする工程をさらに含む、請求項１～３６のいずれか１つに記載の方法。
前記組成物は、混合が継続している間、摂氏約３０度に冷却される、請求項３７に記載の方法。
前記組成物は、混合が継続している間、ほぼ室温に冷却される、請求項３７に記載の方法。
混合物が半固形状態にある間、前記組成物をディスペンサーに充填する工程をさらに含む、請求項１～３９のいずれか１つに記載の方法。
充填する工程は、ピストン充填機によって完遂される、請求項４０に記載の方法。
前記ディスペンサーは積層管である、請求項４０または４１に記載の方法。
前記ディスペンサーは、充填前に窒素でパージされ、および充填後に熱密封される、請求項４０～４２のいずれか１つに記載の方法。
前記組成物をガンマ線照射によって滅菌する工程をさらに含む、請求項１～４３のいずれか１つに記載の方法。
前記二硫化セレン粒子は、（例えば、粘性キャリア材料と混合される前に）微粒子化される、請求項１～４４のいずれか１つに記載の方法。
微粒子化された前記二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、平均粒子経が約２５μｍ以下である、請求項４５に記載の方法。
微粒子化された前記二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９０が約１～約２０μｍである、請求項４５または４６に記載の方法。
微粒子化された前記二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９０が約５～約１５μｍである、請求項４５または４６に記載の方法。
前記二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９０が約８～約１０μｍである、請求項１～４８のいずれか１つに記載の方法。
前記二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９９が約１０～１５（例えば、約１１～１２）μｍである、請求項１～４９のいずれか１つに記載の方法。
前記二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ５０が約３～７（例えば、約４～６、または約５）μｍである、請求項１～５０のいずれか１つに記載の方法。
混合後に、前記二硫化セレン粒子のＤ９０は２０μｍ以下である、請求項１～５１のいずれか１つに記載の方法。
混合後に、前記二硫化セレン粒子のＤ５０は約１０μｍ以下（例えば、３～１０μｍ）である、請求項１～５２のいずれか１つに記載の方法。
混合後に、前記二硫化セレン粒子のＤ１０は約５μｍ以下（例えば、約３μｍ～約５μｍ）である、請求項１～５３のいずれか１つに記載の方法。
混合後に、前記二硫化セレン粒子のＤ９９は約５０μｍ以下（例えば、約４０μｍ以下、または約３０μｍ以下）である、請求項１～５４のいずれか１つに記載の方法。
前記組成物は、凝集した二硫化セレン粒子を本質的に含まない、請求項１～５５のいずれか１つに記載の方法。
前記二硫化セレン粒子は、組成物のキャリア材料中に均等に懸濁される、請求項１～５６のいずれか１つに記載の方法。
前記組成物は、少なくとも１２ヶ月の長期保管期間後に均一性を維持する、請求項１～５７のいずれか１つに記載の方法。
前記組成物は、二硫化セレンの含有量に基づいて、１％未満のバッチ間の変動を有する、請求項１～５８のいずれか１つに記載の方法。
前記バッチ間の変動は、１０の連続サンプルに基づく、請求項５９に記載の方法。
前記バッチ間の変動は、１サンプル当たり２０グラムの連続サンプルに基づく、請求項５９または６０に記載の方法。
前記組成物は、長期保管期間後に視覚的に実質的な変色を示さない、請求項１～６１のいずれか１つに記載の方法。
前記二硫化セレンの５％未満は、少なくとも３６ヶ月の長期保管期間後に分解される、請求項１～６２のいずれか１つに記載の方法。
前記長期保管期間は２４ヶ月である、請求項６２または６３に記載の方法。
前記長期保管期間は１２ヶ月である、請求項６２または６３に記載の方法。
前記組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含み、および前記賦形剤は、前記二硫化セレン粒子と前記粘性キャリア材料と混合される、請求項１～６５のいずれか１つに記載の方法。
前記１つ以上の賦形剤は、粘性キャリア材料の融点以上の温度で分解しやすい、請求項６６に記載の方法。
前記１つ以上の賦形剤は、ミネラルオイル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、ジメチコン、カプリル酸、ミリスチン酸イソプロピル、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、または浸透促進剤から選択される、請求項６６に記載の方法。
前記組成物は、有機溶剤を本質的に含まない、請求項１～６８のいずれか１つに記載の方法。
前記組成物は、水性溶剤を本質的に含まない、請求項１～６９のいずれか１つに記載の方法。
前記組成物は、いずれの防腐剤も本質的に含まない、請求項１～７０のいずれか１つに記載の方法。
請求項１～７１のいずれか１つに記載の方法によって製造された二硫化セレン組成物。
粘性キャリア材料と混合された微粉子化された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物であって、ここで、微粉子化された前記二硫化セレン粒子は、平均粒子経が、２５ミクロン以下である、二硫化セレン組成物。
前記微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９０が約１～約２０ミクロンである、請求項７３に記載の組成物。
前記微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９０が約５～約１５ミクロンである、請求項７３に記載の組成物。
前記微粒子化された二硫化セレン粒子は、粘性キャリア材料と混合される前に、Ｄ９０が約１０ミクロンである、請求項７３に記載の組成物。
粘性キャリア材料と混合された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物であって、前記組成物は、凝集した二硫化セレン粒子を本質的に含まない、二硫化セレン組成物。
粘性キャリア材料中に均等に懸濁される二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物であって、前記組成物は、長期保管期間後にその均一性を維持する、二硫化セレン組成物。
前記長期保管期間は、１２ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月である、請求項７８に記載の組成物。
粘性キャリア材料と混合された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物であって、前記組成物は、二硫化セレンの含有量に基づいて、１％未満のバッチ間の変動を有する、二硫化セレン組成物。
前記バッチ間の変動は、１０の連続サンプルに基づく、請求項８０に記載の組成物。
用量間の変動は、１サンプル当たり２０グラムの連続サンプルに基づく、請求項８０または８１に記載の組成物。
粘性キャリア材料と混合された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物であって、前記組成物は、長期保管期間後に実質的な変色を示さない、二硫化セレン組成物。
粘性キャリア材料と混合された二硫化セレン粒子を含む二硫化セレン組成物であって、ここで、二硫化セレンの５％未満が、長期保管期間後に分解される、二硫化セレン組成物。
前記長期保管期間は少なくとも３６ヶ月である、請求項８３または８４に記載の組成物。
前記長期保管期間は少なくとも２４ヶ月である、請求項８３または８４に記載の組成物。
前記長期保管期間は少なくとも１２ヶ月である、請求項８３または８４に記載の組成物。
前記組成物はさらに、１つ以上の賦形剤を含み、および前記賦形剤は、前記二硫化セレン粒子と前記粘性キャリア材料と混合される、請求項７７～８７のいずれか１つに記載の組成物。
前記１つ以上の賦形剤は、粘性キャリア材料の融点以上の温度で分解しやすい、請求項８８に記載の組成物。
前記１つ以上の賦形剤は、ミネラルオイル、カプリル酸またはカプリン酸トリグリセリド、ジメチコン、カプリル酸、イソプロピルミリステート、モノラウリン酸プロピレングリコール、あるいはモノカプリル酸プロピレングリコールから選択される、請求項８８に記載の組成物。
前記組成物は、有機溶剤を本質的に含まない、請求項７７～９０のいずれか１つに記載の組成物。
前記組成物は、水性溶剤を本質的に含まない、請求項７７～９０のいずれか１つに記載の組成物。
前記組成物は、いずれの防腐剤も本質的に含まない、請求項７７～９０のいずれか１つに記載の組成物。
前記二硫化セレン粒子のＤ_９０は２０μｍ以下である、請求項７２～９３のいずれか１つに記載の組成物。
前記二硫化セレン粒子のＤ_５０は約１０μｍ以下（例えば、３～１０μｍ）である、請求項７２～９４のいずれか１つに記載の組成物。
前記二硫化セレン粒子のＤ_１０は約５μｍ以下（例えば、約３μｍ～約５μｍ）である、請求項７２～９５のいずれか１つに記載の組成物。
前記二硫化セレン粒子のＤ_９９は約５０μｍ以下（例えば、約４０μｍ以下、または約３０μｍ以下）である、請求項７２～９６のいずれか１つに記載の組成物。
前記組成物は、約０．１重量％～約１０．０重量％の二硫化セレンを含む、請求項１～７１のいずれか１つに記載の方法、または請求項７２～９７のいずれか１つに記載の組成物。
前記組成物は、約９０．０重量％～約９９．９重量％の粘性キャリア材料を含む、請求項１～７１のいずれか１つに記載の方法、または請求項７２～９８のいずれか１つに記載の組成物。
ワセリンを含む組成物をディスペンサーに充填する方法であって、充填中に、組成物の温度をワセリンの融点より下に維持する工程を含む、方法。
充填する工程は、ピストン充填機によって完遂される、請求項１００に記載の方法。
前記ディスペンサーは積層管である、請求項１００または１０１に記載の方法。
前記ディスペンサーは、充填前に窒素でパージされる、請求項１００～１０２のいずれか１つに記載の方法。
前記ディスペンサーは、充填後に熱密封される、請求項１００～１０３のいずれか１つに記載の方法。
前記組成物をガンマ線照射によって滅菌する工程をさらに含む、請求項１００～１０４のいずれか１つに記載の方法。
前記ワセリンは、８５０Ｋｇ／ｍ^３以下の密度である、請求項１００～１０４のいずれか１つに記載の方法。