JPH10512845A - テブフェロンの固体分散組成物 - Google Patents
テブフェロンの固体分散組成物Info
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- JPH10512845A JPH10512845A JP5520259A JP52025993A JPH10512845A JP H10512845 A JPH10512845 A JP H10512845A JP 5520259 A JP5520259 A JP 5520259A JP 52025993 A JP52025993 A JP 52025993A JP H10512845 A JPH10512845 A JP H10512845A
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Abstract
(57)【要約】
本発明は下記成分:(a)テブフェロン約15〜約75%;(b)約40℃以上の融点を有するポロキサマー界面活性剤約25〜約65%〔ポロキサマー界面活性剤は3つのポリマーブロック、即ち分子量約1450〜約6000ドルトンのポリ(オキシプロピレン)の中間ブロックとポリ(オキシエチレン)の末端ブロックを有するブロックコポリマーから本質的になり、末端ブロックはコポリマーの約50〜約90%である〕;及び(c)他の成分0〜約60%(他の成分は成分(a)及び(b)の溶融混合物と混和性である)から本質的になる固化溶融混合物である固体分散物を含んだ剤形の組成物に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
テブフェロンの固体分散組成物
技術分野
本発明はテブフェロン、ジ-tert-ブチルフェノール抗炎症化合物を含有した新
規医薬組成物に関する。更に具体的には、本発明は化合物の良好なバイオアベイ
ラビリティを示す、経口投与されるこのような組成物に関する。
発明の背景
ある置換されたジ-tert-ブチルフェノール誘導体は、抗炎症、鎮痛及び/又は
解熱剤として有効であることが知られている。本発明で特に興味あるのが198
7年11月24日付でLoomans,Matthews & Miller に発行された米国特許第4,
708,966号明細書で開示されたテブフェロン、1‐3,5‐ビス(1,1
‐ジメチルエチル)‐4‐ヒドロキシフェニル‐5‐ヘキシン‐1‐オンである
(その化合物はその中で4‐(5´‐ヘキシノイル)‐2,6‐ジ-tert-ブチル
フェノールと称されている)。関連化合物は1989年7月11日付でLoomans,
Matthews & Miller に発行された米国特許第4,846,303号及び1989
年7月18日付でDobson,Loomans,Matthews & Miller に発行された米国特許第
4,849,428号明細書で開示されている。テブフェロ
ンのある組成物は、1991年6月12日付で公開されたKelm & Brunsの欧州特
許出願第431,659号明細書で開示されている。
本発明の目的は、化合物の良好なバイオアベイラビリティを示す、テブフェロ
ンの経口投与用の固体分散医薬組成物を提供することである。
発明の要旨
本発明は下記成分:
(a)テブフェロン約15〜約75%;
(b)約40℃以上の融点を有するポロキサマー界面活性剤約25〜約65%〔
ポロキサマー界面活性剤は3つのポリマーブロック、即ち分子量約1450〜約
6000ドルトンのポリ(オキシプロピレン)の中間ブロックとポリ(オキシエ
チレン)の末端ブロックを有するブロックコポリマーから本質的になり、末端ブ
ロックはコポリマーの約50〜約90%である〕;及び
(c)他の成分0〜約60%(他の成分は成分(a)及び(b)の溶融混合物と混和性
である)
から本質的になる固化溶融混合物である固体分散物を含んだ剤形の組成物に関す
る。
発明の具体的な説明
本発明で興味ある薬物活性剤は、下記化学構造を有する1‐3,5‐ビス(1
,1‐ジメチルエチル)‐4‐ヒドロキシフェニル‐5‐ヘキシン‐1‐オン:
であり、これは本明細書でテブフェロンと称される。テブフェロンの合成方法は
前記米国特許第4,708,966号明細書で開示されており、これは参考のた
め本明細書に組み込まれる。
本発明は、ヒト及びそれより下等の動物への経口投与用として意図された、テ
ブフェロンの医薬組成物に関する。本組成物はテブフェロンとあるポロキサマー
界面活性剤を含む固体分散物を含んでいる。本発明で用いられる“固体分散物”
とは、特定温度で固体であり、溶融テブフェロンとポロキサマー(及び存在する
のであれば他の成分)をブレンドして均一な溶融混合物を得、それが固体物を形
成して成分がその中で実質上均一に分散されるように、得られた溶融混合物を冷
却することにより製造された物質を意味する。
本発明の固体分散物はテブフェロン約15〜約75%、好ましくはテブフェロ
ン約25〜約60%、更に好ましくはテブフェロン約35〜約50%を含んでい
る。テブフェロンの融点は約70℃である。
テブフェロンは本質的に非水溶性(1μg/ml以下の溶解度)で非常に親油性で
あることがわかった。テブフェロンの治療用量は、ヒトで約10〜約600mg/
日である。胃腸管からのテブフェロンの吸収は、実質上純粋なテブフェロンの固
体粒子が他の固体賦形剤と混和されて、硬ゼラチンカプセルに充填されるか又は
錠剤に圧縮される従来の剤形でその活性剤が投薬されたときに、かなり少ないこ
とがわかった。胃腸管からのテブフェロンの良好な吸収は、薬物活性剤が胃腸液
にその薬物活性剤を速やかに溶解させる医薬組成物で経口投与されたときのみに
起きることがわかった。本明細書で用いられる“溶解される”とは、薬物活性剤
が易拡散性である形態で水性媒体中に存在することを意味する。易拡散性形態と
は、胃腸管の吸収膜に沿って存在する乱れていない境界層を通過できる形態であ
る。このような易拡散性形態には、薬物活性剤の純粋な水溶液、薬物活性剤のミ
セル水溶液(界面活性剤ミセル中に溶解された薬物分子)及び/又は薬物活性剤
のエマルジョン(水性媒体中に分散された界面活性剤層により包囲された薬物活
性剤を含有した液体小滴)がある。
胃腸液中テブフェロンの急速溶解は、テブフェロンとあるポロキサマー界面活
性剤を含む固体分散物を含んだ本発明の組成物から果たせることがわかった。本
固体分散物は約40℃以上、好ましくは約45〜約100℃、
更に好ましくは約50〜約80℃の融点を有する。
本発明の組成物で有用なポロキサマー界面活性剤は約40℃以上の融点を有す
るが、テブフェロンの必要な溶解を行えることがわかった。これらのポロキサマ
ー界面活性剤は、3つのポリマーブロックを有したブロックコポリマーである。
コポリマーの中間ブロックは、約1450〜約6000ドルトン、好ましくは約
1600〜約5000ドルトン、更に好ましくは約1750〜約4000ドルト
ンの分子量を有するポリ(オキシプロピレン)である。末端ポリマーブロックは
ポリ(オキシエチレン)である。2つのポリ(オキシエチレン)末端ブロックは
、一緒にすると、ブロックコポリマーの少くとも約50重量%、好ましくは約5
0〜約90%、更に好ましくは約70〜約80%である。ブロックコポリマーの
平均分子量は約3000〜約50,000、更に好ましくは約4500〜約25
,000、最も好ましくは約6500〜約15,000である。ブロックコポリ
マーの融点は、好ましくは約40〜約80℃、更に好ましくは約45〜約60℃
、最も好ましくは約50〜約60℃である。適切なポロキサマー界面活性剤の混
合物も、本発明の固体分散物で用いることができる。本固体分散物は、約25〜
約65%、好ましくは約35〜約50%のポロキサマー界面活性剤を含んでいる
。
本発明の固体分散物で有用なポロキサマー界面活性剤の好ましい例には、BA
SFヤンドット社(BASF Wyandotte Corp.),パーシパニー,NJから市販されて
いる下記製品がある:80%ポリ(オキシエチレン)であり、8350ドルトン
の分子量及び52℃の融点を有するポロキサマー188〔プルロニック
であり、6600ドルトンの分子量及び48℃の融点を
50%ポリ(オキシエチレン)であり、4600ドルトンの分子量及び40℃の
融点を有するポロキサマー
エチレン)であり、7700ドルトンの分子量及び49℃の融点を有するポロキ
サマー237(プルロニックF
10800ドルトンの分子量及び54℃の融点を有する
ポリ(オキシエチレン)であり、13500ドルトンの分子量及び55℃の融点
を有するポロキサマー288
ン)であり、6500ドルトンの分子量及び42℃の融点を有するポロキサマー
235(プルロニック
14000ドルトンの分子量及び57℃の融点を有する
%ポリ(オキシエチレン)であり、12500ドルトンの分子量及び56℃の融
点を有するポロキサマー407
本発明の固体分散物は、テブフェロン/ポロキサマー界面活性剤溶融混合物と
混和性である他の成分も含有してよい。本明細書で用いられるテブフェロン/ポ
ロキサマー界面活性剤溶融混合物と“混和性”であるとは、他の成分が溶融され
、テブフェロン/ポロキサマー界面活性剤溶融混合物と混和されて、均一な溶融
混合物を形成するか、又は他の成分がテブフェロン/ポロキサマー溶融混合物に
溶解して、均一な混合物を形成することを意味する。本発明の固体分散物の他の
成分は、前記のように、約40℃以上の融点を有する固体分散物を形成しうるも
のに制限される。
本発明の固体分散物への配合に適した他の成分の例には、他の界面活性剤及び
ある低分子量水溶性物質がある。好ましい他の界面活性剤にはポリソルベート(
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル)、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体及びポリオキシエチレンステアレ
ートがある。このような他の界面活性剤は、好ましくは約14以上のHLB(親
水性‐親油性バランス)を有する。ポリソルベートは本発明の固体分散物中に0
〜約60%、好まし
くは約20〜約40%のレベルで含有され、他の界面活性剤は0〜約20%のレ
ベルで含有される。
本発明の固体分散物で有用な好ましいポリソルベートにはICIアメリカズ社
(ICI Americas,Inc.),ストラトフォード,CTから市販されている下記製品があ
る:16.7のHLBを有するポリソルベート20(ツイー
好ましいポリオキシエチレンアルキルエーテルには、ICIアメリカズ社から
市販されている商品名ブリジ
シエチレンヒマシ油誘導体には、商品名クレモフォア
ドット社,パーシパニー,NJから市販されているRH40及びRH60がある
。好ましいポリオキシエチレンステアレートには、エメリー・インダストリーズ
社(Emery Industries,Inc.),リンデン,NJから市販され
がある。
本発明の固体分散物のもう1つの好ましい追加成分はポリエチレングリコール
(PEG)である。PEGはエチレンオキシドの縮合ポリマーである。好ましい
PEG
は約1500ドルトン以上、好ましくは約2000〜約20,000ドルトン、
更に好ましくは約3000〜約8000ドルトンの呼称分子量を有するものであ
る。例
・カーバイド社(Union Carbide Corp.),ジャクソンビル,FLから市販されてい
るPEGがある。PEGは本固体分散物中に0〜約60%、好ましくは約20〜
約40%のレベルで配合される。
本発明の好ましい固体分散物はテブフェロン及びポロキサマー;テブフェロン
、ポロキサマー及びポリソルベート;テブフェロン、ポロキサマー及びPEG;
又はテブフェロン、ポロキサマー、ポリソルベート及びPEGから本質的になり
、各成分の量は前記で開示された量である。
本発明の固体分散物に配合できる他の賦形剤には、尿素(好ましくは0〜約2
0%)及びデキストロース一水和物(好ましくは0〜約20%)がある。
本発明の固体分散物は、好ましくは混和しながらテブフェロン及びポロキサマ
ー界面活性剤を一緒に溶融して、均一な溶融混合物を形成することにより得られ
る。本発明の固体分散物は、この二元溶融混合物を冷却して、それを固化させる
ことにより得られる。本発明の他の固体分散物は、他の成分を二元溶融混合物に
加え、混和して、均一な溶融混合物を形成させ、得られた溶融混合物を冷
却して、それを固化することにより得られる。
本発明の好ましい剤形組成物は上記固体分散物から得られる。本発明の好まし
い固体分散物は、適切な手段で流動性粒子に形成することができる。次いで粒子
は錠剤及びカプセルのような慣用的剤形に処方される。粒子を作る適切な手段に
は、固化溶融混合物の振動スクリーンサイズ減少及び溶融物の小球化がある。
特に好ましい剤形は、均一溶融混合物が充填されて、その場で固化された、硬
ゼラチンカプセルからなる。もう1つの剤形組成物は、溶融混合物を軟弾性ゼラ
チンカプセル中に充填することで得られる。もう1つの剤形は成形された錠剤を
形成することにより、例えば溶融混合物を錠剤型に充填するか、又は部分的に固
化した溶融混合物を錠剤形状に成形することにより得られる。
例
以下は本発明の組成物の非制限例である。
例1
テブフェロン 50%
ポロキサマー407 50%
2種の成分を75℃で溶融して均一な液体を形成させ、環境温度で固化させる
。得られた固体物は振動スクリーンを用いて約230〜860μmの粒度に砕く
。粒子は慣用的なカプセル充填装置を用いて硬ゼラチンカプセル中に充填する。
例2
テブフェロン 40%
ポロキサマー238 40%
ポリソルベート80 20%
テブフェロン及びポロキサマー238を75℃で溶融して均一な液体を形成さ
せ、それにポリソルベート80を混和しながら加える。得られた溶融固体物は改
良カプセル充填装置を用いて硬ゼラチンカプセル中に充填し、固化させる。
例3
テブフェロン 20%
ポロキサマー338 40%
ポリソルベート80 40%
テブフェロン及びポロキサマー338を85℃で溶融して均一な液体を形成さ
せ、それにポリソルベート80を混和しながら加える。得られた溶融固体物は改
良カプセル充填装置を用いて硬ゼラチンカプセル中に充填し、固化させる。
例4
テブフェロン 30%
ポロキサマー338 30%
PEG(MW=20,000) 40%
3種の成分を85℃で溶融し、ブレンドして均一な液体を形成させ、標準坐薬
型中に充填し、成形錠剤に固化
させる。
本発明の具体的態様が記載されてきたが、本発明の様々な変更及び修正が本発
明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者にとり明らかであろう。添
付された請求の範囲では、本発明の範囲内に属するこのようなすべての修正をカ
バーしていると考えられる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 下記成分: (a)テブフェロン15〜75%、好ましくは35〜60%; (b)40℃以上、好ましくは50〜80℃の融点を有するポロキサマー界面活 性剤25〜65%、好ましくは35〜50%〔ポロキサマー界面活性剤は3つの ポリマーブロック、即ち分子量1450〜6000ドルトンのポリ(オキシプロ ピレン)の中間ブロックとポリ(オキシエチレン)の末端ブロックを有するブロ ックコポリマーであり、末端ブロックはコポリマーの50〜90重量%、好まし くは60〜80%である〕;及び (c)他の成分0〜60%、好ましくは20〜40%(他の成分は成分(a)及び(b )の溶融混合物と混和性である) から本質的になる固化溶融混合物である固体分散物を含んだ剤形の組成物。 2. 他の成分が1500以上の分子量、好ましくは3000〜20,000 の分子量を有するポリエチレングリコールを含む、請求項1に記載の組成物。 3. 他の成分が14以上のHLBを有する界面活性剤、好ましくはポリソル ベートを含む、請求項1又は2に記載の組成物。 4. ポロキサマー界面活性剤が6500〜 15,000の分子量を有する、請求項1、2又は3に記載の組成物。 5. ポロキサマー界面活性剤がポロキサマー188、ポロキサマー217、 ポロキサマー235、ポロキサマー237、ポロキサマー238、ポロキサマー 288、ポロキサマー235、ポロキサマー338及びポロキサマー407から 選択される、請求項1、2、3又は4に記載の組成物。 6. ポリソルベートがポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソル ベート60及びポリソルベート80から選択される、請求項1、2、3、4又は 5に記載の組成物。 7. 組成物がテブフェロン20%、ポロキサマー338 40%及びポリソ ルベート80 40%を含む、請求項1に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
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