FR2534576A1 - Composition contenant des cations lipophiles a marquage radioactif, destinee a la formation de l'image radiographique du myocarde - Google Patents
Composition contenant des cations lipophiles a marquage radioactif, destinee a la formation de l'image radiographique du myocarde Download PDFInfo
- Publication number
- FR2534576A1 FR2534576A1 FR8316263A FR8316263A FR2534576A1 FR 2534576 A1 FR2534576 A1 FR 2534576A1 FR 8316263 A FR8316263 A FR 8316263A FR 8316263 A FR8316263 A FR 8316263A FR 2534576 A1 FR2534576 A1 FR 2534576A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- halogenide
- bromide
- quaternary
- compound according
- quaternary compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 9
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title description 16
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 title description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- -1 PHENYL GROUP Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- VUEDNLCYHKSELL-UHFFFAOYSA-N arsonium Chemical group [AsH4+] VUEDNLCYHKSELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- XBKZMRKXDQBGOQ-UHFFFAOYSA-M benzyl-(2-iodophenyl)-diphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].IC1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XBKZMRKXDQBGOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- IOEPEYNGWPZHOG-UHFFFAOYSA-M benzyl-(2-bromophenyl)-diphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].BrC1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IOEPEYNGWPZHOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 abstract description 13
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical group [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 15
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 14
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIICUUGPVAEJSH-UHFFFAOYSA-M (2-bromophenyl)methyl-ethyl-dimethylazanium;bromide Chemical class [Br-].CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1Br OIICUUGPVAEJSH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OHRZXIJYFUZSJQ-UHFFFAOYSA-N [bromo(iodo)methyl]benzene Chemical compound BrC(I)C1=CC=CC=C1 OHRZXIJYFUZSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- LNIYNESXCOYFPW-UHFFFAOYSA-N dibenzyl(dimethyl)azanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 LNIYNESXCOYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M iodine-131(1-) Chemical compound [131I-] XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004023 quaternary phosphonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XZHZELBESFIVBZ-UHFFFAOYSA-N (2-iodophenyl)-triphenylarsanium Chemical compound IC1=CC=CC=C1[As+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XZHZELBESFIVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTMNWZHKQGKKAU-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-iodobenzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1I FTMNWZHKQGKKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYOPPZJZMFMBDN-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(I)C=C1 QYOPPZJZMFMBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010070521 Muscle hernia Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLGFIGRQOUCJC-UHFFFAOYSA-M benzyl-(iodomethyl)-methyl-phenylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[N+](CI)(C)CC1=CC=CC=C1 XKLGFIGRQOUCJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FFZVILRAPIUNAA-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-phenylazanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 FFZVILRAPIUNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- SMUREOIKBQLUGS-UHFFFAOYSA-M dibenzyl(dimethyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C[P+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SMUREOIKBQLUGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZGUHKGMYCJJO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl-(iodomethyl)-methylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C[N+](CI)(C)CC1=CC=CC=C1 HRZGUHKGMYCJJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- VPARZUQTPKDGJW-UHFFFAOYSA-M iodomethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CI)C1=CC=CC=C1 VPARZUQTPKDGJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N methyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BRKFQVAOMSWFDU-UHFFFAOYSA-M tetraphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BRKFQVAOMSWFDU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N tetraphenylphosphonium Chemical compound C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE MEDICALE. ELLE CONCERNE UN NOUVEAU COMPOSE CARACTERISE EN CE QU'IL EST UN HALOGENURE (CHLORURE, BROMURE OU IODURE) D'AMMONIUM QUATERNAIRE, DE PHOSPHONIUM QUATERNAIRE OU D'ARSONIUM QUATERNAIRE, DANS LEQUEL LES QUATRE SUBSTITUANTS QUATERNAIRES SONT CHOISIS INDEPENDAMMENT ENTRE DES SUBSTITUANTS ALKYLE ET ARYLE, DEUX AU MOINS ETANT DES SUBSTITUANTS ARYLE, ET L'UN DES SUBSTITUANTS ARYLE PORTANT UN SUBSTITUANT HALOGENO MARQUE, REPONDANT A LA FORMULE GENERALE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R ET R SONT DES GROUPES ALKYLE OU ARYLE, R EST UN GROUPE PHENYLE OU BENZYLE, R EST UN GROUPE PHENYLE OU BENZYLE A MARQUAGE RADIOACTIF ET X REPRESENTE BR, I OU CL, L REPRESENTE I, I, I, BR, BR OU F ET Z EST L'AZOTE, LE PHOSPHORE OU L'ARSENIC. APPLICATION A LA VISUALISATION RADIOGRAPHIQUE DU MYOCARDE DE MAMMIFERES.
Description
On connait depuis plusieurs années des agents marqués par la radioactivité
pour la visualisation du myocarde, mais l'utilisation diagnostique de ces agents a été sévèrement limitée par le fait que d'autres tissus ou d'autres-fibres au voisinage général du myocarde ont des pouvoirs d'absorption de ces agents suffisamment élevés pour interférer avec l'image radiographique du myocarde Les principaux tissus qui interfèrent sont
le sang, le poumon et le foie.
La présente invention a trait dans son ensemble à un procédé de visualisation radiographique du myocarde de mammifères qui consiste à concentrer tout d'abord préférentiellement un cation lipophile marqué par la radioactivité dans les fibres du myocarde'et à produire ensuite l'image radiographique en utilisant des techniques
connues de visualisation radiographique.
En conduisant l'opération de concentration préfé-
rentielle d'un tel cation à marquage radioactif dans les fibres du myocarde, on a constaté qu'il existait une classe d'agents capables d'accomplir ce processus, cette
classe englobant des cations lipophiles à marquage radio-
actif de composés d'ammonium quaternaire, de phosphonium quaternaire ou d'arsonium quaternaire portant au moins
deux groupes aryle.
La Demanderesse vient de découvrir une classe de substances qui montrent effectivement une préférence surprenante pour des fibres du myocarde lorsqu'elles sont injectées par voie intraveineuse à des mammifères En fait, la préférence de ces substances pour le myocaÉde
est suffisamment grande pour permettre une forte concen-
tration de radioactivité dans le myocarde en donnant de même des rapports myocarde/non-cible assez grands pour améliorer notablement la visualisation diagnostique
du myocarde.
Des composés d'ammonium quaternaire, de phospho-
nium quaternaire ou d'arsonium quaternaire à marquage radioactif sont injectés par voie intraveineuse de la manière décrite ci-après Il en résulte l'absorption préférentielle dans le myocarde du cation à marquage radioactif, comme décrit ci-dessus On effectue ensuite
une radiographie du myocarde.
La classe de composés présentant les caractéris-
tiques préférentielles souhaitées vis-à-vis du myocarde est formée d'halàgénures d'ammonium quaternaire, de phosphonium quaternaire et d'arsonium quaternaire ayant
au moins deux groupes aryle choisis dans la classe compre-
nant les groupes phényle et benzyle Des exemples de ces composés comprennent les suivants: Bromure de tétraphénylammonium Bromure de tétrabenzylammonium Bromure de tétraphénylphosphonium Bromure de tétrabenzylphosphonium Bromure de tétraphénylarsonium Bromure de diphényldiméthylammonium Bromure de phénylbenzyldiméthylammonium Bromure de dibenzyldiméthylammonium Bromure de diphényldiméthylphosphonium Bromure de phénylbenzyldiméthylphosphoniumn
Bromure de dibenzyldiméthylphosphonium.
Dans la liste de composés quaternaires donnée ci-dessus, les groupes méthyle peuvent Otte remplacés par des groupes éthyle et/ou par des groupes propyle et le brome peut être remplacé par d'autres halogènes
tels que iode ou chlore.
En vue de conférer des caractéristiques de visua-
lisation radiographique aux composés quaternaires ci-
dessus, et de produire ainsi les matières utilisées dans
la mise en oeuvre de la présente invention, des indica-
teurs radioactifs sont fixés par des moyens connus à
un ou plusieurs des groupes aryle Ces indicateurs peu-
vent être choisis parmi les éléments suivants: 123 I, I, 131 I, 77 Br, 82 Br et 18 F. L'application de l'iode radiocatif au marquage de composés organiques destinés à être utilisés en médecine nucléaire diagnostique est une opération bien connue D'autres substances chimiques radioactives ont été utilisées de même Le thallium radioactif a été utilisé presque exclusivement aux fins commerciales spécifiques de visualisation du coeur L'utilisation du thallium a été décrite par E Lebowitz et collaborateurs
dans J Nucl Med 16:2, 151 ( 1975) Toutefois, l'uti-
lisation de thallium coûte cher Il en résulte également
une visualisation médiocre et une interprétation vague.
Cela est d, à plusieurs insuffisances du thallium telles
que les faibles émissions gamma de ce-métal.
Par conséquent, on a attaché un intérêt croissant
à la découverte de composés qui conduisent à une visuali-
sation de meilleure qualité On est également à la recher-
che de nouveaux composés marqués qui se localisent en forte proportion dans le coeur, par rapport aux organes voisins tels que le sang, les poumons et le foie qui interfèrent autrement avec l'image du coeur ou obstruent cette image On est enfin à la recherche d'un composé nouveau qui soit plus fortement absorbé dans le coeur que ne l'est le thallium, de manière à produire une image
plus intense et plus nette.
Il existe un groupe de composés que l'on appelle cations lipophiles à marquage radioactif Ces composés ont été très utilisés pour étudier le transport actif
dans divers systèmes cellulaires de bactéries et de mammi-
fères. Des cations lipophiles à marquage radioactif ont été utilisés non pas comme agents de visualisation du coeur, mais comme moyen biochimique d'évaluer l'état du potentiel transmembranaire en raison de leur
aptitude à franchir le coeur hydrophobe de la membrane.
Ces ions ont une remarquable tendance à la décentralisa-
tion des charges, ce qui permet un équilibrage passif
avec le potentiel électrique au travers de la membrane.
Elaborée par Skulachev, Curr Top Bioenerg 4,127-190 ( 1971), cette méthode a été très utilisée dans de nombreux systèmes biologiques:comme décrit par Kamo et collaborateurs dans J Memb Biol 49, 105-121 ( 1979), par Hirata et collaborateurs, dans Proc Natl Acad. Sci Etats-Unis d'Amérique 70, 1804-1808 ( 1973) et par Lichtentein et collaborateurs dans Proc Natl Acad.
Sci, Etats-Unis d'Amérique 76, 650-654 ( 1979).
On émet l'hypothèse que si des cations lipo-
philes à marquage radioactif de composés d'ammonium qua-
ternaire, de phosphonium quaternaire et d'arsonium qua-
ternaire ont au moins deux groupes aryle, la charge des cations se décentralise suffisamment pour permettre au cation de s'établir dans le myocarde conformément au potentiel négatif global relativement élevé dont on
connaît l'existence au travers de membranes du myocarde.
Les composés de la présente invention sont chi-
miquement distincts de tout indicateur biochimique qui a été utilisé pour la visualisation du myocarde Ces composés montrent une forte concentration de radioactivité dans le myocarde et ont des rapports avantageux de la concentration dans le myocarde à la concentration dans le sang, le foie et le poumon En outre, la concentration de la radioactivité dans le myocarde se révèle constante au cours du temps, tandis que d'autres organes importants montrent des taux décroissants de radioactivité, ce qui conduit à des rapports de concentration cible:non- cible
encore plus grands.
Counsell et collaborateurs ont décrit dans J. Nucl Med 15:11, pages 991996 ( 1974) des études effectuées sur des animaux, utilisant des analogues de brétylium marqués à l'iode radioactif pour l'exploration du myocarde Ces composés ne contiennent qu'un groupe aryle En conséquence, le rapport de la concentration de radioactivité dans le myocarde à la concentration de radioactivité dans les tissus étrangers à la cible s'est montré notablement plus faible que pour le thallium en ce qui concerne le rapport coeur/sang et comparable au thallium en ce qui concerne les rapports coeur/poumons
et coeur/foie En outre, l'absorption totale de radio-
activité dans le myocarde est bien plus faible que celle
qui est produite par la présente invention.
La présente invention a trait à des cations lipo-
philes nouveaux à merquageradioactif de composés d'ammonium quaternaire, de phosphonium quaternaire et d'arsonium quaternaire de formule: Ri R 2 Y A
(L)-R 4 R 3
dans laquelle R 1 et R 2 sont égaux ou différents et repré-
sentent des groupes alkyle ou aryle, R 3 et R 4 sont égaux ou différents et représentent des groupes phényle ou
benzyle, X représente Br, I ou Cl, L est un radio-
isotope 123 I, 125 I, 131 I, -77 Br, 82 Br ou 18 F émettant des rayons gamma et Z représente l'azote, le phosphore
ou l'arsenic.
Les cations lipophiles à marquage radioactif de formule A montrent une nette supériorité en ce qui concerne la décentralisation (ou la délocalisation) des charges comparativement au thallium radioactif qui, comme imentionné ci-dessus, a été décrit dans l'art antérieur comme un agent de visualisation du coeur par E Lebowitz et collaborateurs dans Jo Nucl Med 16:2, 151 ( 1975) Cette décentralisation des charges permet un équilibrage passif avec le potentiel électrique de part et d'autre de la membrane En conséquence, ces cations lipophiles de formule A à marquage radioactif se localisent
dans le myocarde conformément au potentiel de repos néga-
tif global relativement élevé dont on connait l'existence
au travers de membranes de myocarde -
Dans des tests portant sur des rats, les cations lipophiles à marquage radioactif de formule A montrent une rapide accumulation et une localisation importante
dans le coeur En d'autres termes, le rapport de la concen-
tration de radioactivité dans le coeur à la concentration de la radioactivité dans les aires étrangères à la cible,
telles que le sang, les poumons et le foie, est élevé-
De plus, la concentration de radioactivité dans le myocarde se révèle constante au cours du temps, tandis
que d'autres organes importants montrent des taux dé-
croissants de radioactivité Cette localisation importante dans le coeur est un net avantage des cations de formule
A marqués à-l'iode radioactif.
Le terme "alkyle" utilisé dans le présent mémoire
désigne le groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou iso-
propyle Le terme "aryle" utilisé dans le présent mémoire désigne le groupe phényle ou benzyle Le terme "iodo" couvre tous les radio-isotopes de l'iode Dans la formule A, (L) peut être en ortho, méta ou para par rapport au
groupe quaternaire, la position para étant préférée.
Il existe des limites en ce qui concerne les composés qui peuvent être utilisés dans le procédé de
l'invention Un minimum de deux groupes aryle est nécessai-
re afin que le composé ne soit pas trop polaire et puisse
donc être éliminé par lavage par le système biologique.
Inversement, la longueur et le nombre des groupes substi-
tuants du composé sont limités par la solubilité nécessai-
re de ces composés.
Les composés appréciés conformément à la présente
invention comprennent le bromure de iodotétraphénylphos-
phonium, le bromure de iodométhyltriphénylphosphonium, le bromure de iodophénylbenzyldiméthylammonium, le chlorure
de iodotétraphénylarsonium, le bromure de iodobenzyl-
triphénylphosphonium, le bromure de bromobenzyltriphényl-
phosphonium, le chlorure de iodobenzyltriphénylphospho-
nium, le bromure de iododibenzyldiméthylammonium.
Comme indiqué ci-dessus, les cations lipophiles radioactifs de formule A se localisent rapidement et
persistent dans le coeur après une administration intra-
veineuse Dans des tests portant sur des rats, les composés de l'invention ont montré une forte accumulation dans le coeur pendant un intervalle de temps allant de 15
minutes à 2 heures La concentration des composés de l'in-
vention dans le coeur, appelée absorption dans le coeur, pendant cet intervalle de temps est beaucoup plus grande que pour n'importe lequel autre composé chimique qui ait été utilisé pour la visualisation du coeur En outre, pendant cet intervalle de temps, la concentration des composés de l'invention diminue au voisinage des organes ne constituant pas la cible. Les composés marqués à l'iode radioactif de la présente invention peuvent être administrés dans un
milieu aqueux ou dans un milieu aqueux/alcoolique.
Les composés de l'invention sont disponibles dans le commerce et peuvent être produits par un procédé
que tout spécialiste en ce domaine est à même de déter-
miner.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
D'autres composés de ces types peuvent être produits avec différents groupes substituants par des procédés qui sont évidents pour l'homme de l'art En outre,' chacune des configurations de substitution peut, entourer un
complexe d'ammonium ou de phosphonium ou d'arsonium.
Exemple 1
On a dissous 0,005 ml de N,N-diméthylaniline dans 0,100 ml de méthanol contenant environ 1,85 x 107 S 1 -125 de / 15 17-iodure de sodium On a ajouté 0,020 ml de solution fraîchement préparée de chloramine-T dans du méthanol ( 0,001 g/0,001 ml) et on a agité correctement la solution pendant 5 minutes On a ajouté 0,100 ml d'une solution saturée de métabisulfite de sodium et on a
de nouveau mélangé correctement la solution.
Le mélange réactionnel a été chargé sur une colonne de chromatographie liquide à haute performance (colonne à phase inversée Ct 8, RCM-100, Waters Associates) et le produit intermédiaire a été élué avec un mélange méthanol:eau ( 7:3 en volume) La iodo-(N,N)diméthylaniline a un facteur de capacité k' (k' = (volume auquel le produit est élué volume des vides) (volume des vides))
de 7,8,tandis que le facteur k' pour la N,N-diméthyl-
aniline est égal à 3,5.
La p-iodo-N,N-diméthylaniline a été extraite du mélange méthanol:eau avec une petite quantité de chloroforme après quoi le chloroforme a été déshydraté avec du sulfate de magnésium et un volume de 0,050 ml de bromure de benzyle a été ajouté Le mélange à été agité pendant la nuit, extrait deux fois avec une solution de sel, filtré surun filtre Millipore de 0,22 hm, et conservé à 5 C
dans une bouteille à sérum bouchée.
La pureté radiochimique du produit final, à savoir le bromure de piodophénylbenzyldiméthylammonium, a été vérifiée par chromatographie sur couche mince La valeur Rf du produit a été de 0,35 dans un mélange acétone: eau ( 4:1 en volume) Plus de 95 % de l'activité titrée étaient associés au produit, d'o un rendement radiochimique global d'environ 72 % Une portion aliquote a été utilisée pour la détermination de l'activité spécifique au moyen de la méthode décrite par H D Burns et collaborateurs,
dans J Nucl Med 21:875-879 ( 1980) L'activité spéci-
fique mesurée a été d'au moins 1,48 1012 s-1/mmole.
Exemple 2
Le bromure de tétraphénylphosphonium tritié est disponible dans le commerce Outre le tritium, ce composé peut être marqué avec d'autres indicateurs connus tels
qu'un radio-isotope de l'iode Par exemple, on peut uti-
liser des procédés classiques tels qu'une réaction d'échange d'iode radioactif utilisant de l'iodure de
sodium radioactif disponible dans le commerce et du bro-
mure d iodotétraphénylphosphonium Le bromure d'iodo-
tétraphénylphosphonium peut être synthétisé par le procédé
décrit par L Horner et H Hoffman dans Chem Ber.
91:45 ( 1957) Toutefois, une iodation n'a pas encore été
accomplie.
Exemple 3
Le bromure de méthyltriphénylphosphonium tritié est un produit du commerce Une radiohalogénation de
ce composé peut être effectuée par échange d'halogène.
Toutefois, le méthyltriphénylphosphonium iodé ne s'est
pas montré hydrosoluble à l'instar du composé tritié.
2534576-
Exemple 4
La synthèse du bromure de I*-iodobenzylphényl-
phosphonium, dans lequel I* représente 125 I 123 I ou 131, est virtuellement possible à partir de bromure de pnotrobenzyltriphénylphosphonium par le procédé au triazène de T JO Tewson et Mo J Welch, J Nuclo Medo ,671 ( 1979) et le procédé de W Maeda, T J Tewson
et M J Welch, Third International Symposium on Radio-
pharmaceutical Chemistry, 16-20 juin 1980.
Cinq grammes de bromure de p-nitrobenzyltriphényl-
phosphonium ont été dissous dans environ 150 ml de métha-
nol Cette solution a été transférée dans une bouteille d'hydrogénation de Parr On a ajouté à cette solution environ 1 g de nickel de Raney qui avait été préalablement lavé à l'éthanol absolu La bouteille d'hydrogénation de Parr a été placée dans l'appareil d'hydrogénation de Parr Un vide a ensuite été créé dans tout l'appareil, suivi d'une purge à l'hydrogène gazeux Cette opération a été répétée au moins trois fois Le vide a été d'une durée assez longue pour permettre l'élimination des bulles de gaz contenues dans le méthanol
Après la purge finale, on a fait pénétrer l'hydro-
gène sous pression de 0,49 M Pa La réaction s'est pour-
suivie pendant au moins 24 heures, en même temps que la pression d'hydrogène a été maintenue à 0,49 M Pa Après la réaction, la bouteille a été retirée du dispositif et le filtre a été exposé avec précaution à une succion pour chasser le solvant, en prenant soin d'ajouter du
solvant pour maintenir le nickel humide L'entonnoir conte-
nant le nickel a été immédiatement placé dans de l'acide nitrique dilué Ensuite, le méthanol utilisé comme solvant a été chassé par évaporation à l'évaporateur rotatif "Rotovap" et le séchage a été poursuivi sous vide pendant la nuit Un spectre RMN de ce produit s'est montré conforme
à la structure du bromure de p-nitrobenzyltriphényl-
phosphonium En passant par une réaction de Sandmeyer dans le procédé au triazène de Tewson mentionné ci-dessus,
on peut convertir ce produit en bromure de I*-iodobenzyl-
triphénylphosphonium.
Exemple 5
On ajoute un excès de 2:1 de bromure de p-bromo-
benzyle dissous dans 20-30 ml de toluène dégazé (argon) à 2,62 g de triphénylphosphine dissoute dans 10 mi de toluène dégazé Le mélange réactionnel a été chauffé au
reflux pendant la nuit au bain d'huile Le sel de phos-
phonium, à savoir le bromure de p-bromobenzyltriphényl-
phosphonium, a précipité dans la solution Un marquage
radioactif n'a cependant pas été effectué.
Exemple 6
Un excès de 2:1 de chlorure de o-iodobenzyle dissous dans du toluène dégazé (argon) a été ajouté à une solution dégazée de 5,18 g de triphénylphosphine dans 100 ml de toluène Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux (environ 110 C) pendant 66 heures Le produit a précipité dans la solution au cours de la réaction. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on a ajouté au mélange environ ml d'éther de pétrole Le précipité a été séparé par filtration et lavé avec des quantités abondantes d'éther de pétrole Le lavage final a été effectué à l'éther éthylique Le produit consistait en chlorure de
o-iodobenzyltriphénylphosphonium.
Le marquage radioactif n'a cependant pas été effectué.
Exemple 7
Du dibenzyldiméthylammonium a été expérimenté en vue de son utilisation dans la pénétration de la
membrane mitochondriale par L E Bakeeva et collabora-
teurs dans Biochem Biophys Acta, 216 ( 1970), 13-21.
L'accumulation de dibenzyldiméthylammonium en réponse à un gradient électrique a été étudiée ultérieurement par Altendorf et collaborateurs dans J Bio Chem 250:4, 1403-1412 ( 1975) Ce composé connu peut être marqué par des procédés classiques avec un halogène radioactif pour
former un composé tel que le bromure de 125 I-iododibenzyl-
diméthylammonium.
Exemple 8
T Higuti et collaborateurs font observer dans J Biol Chem 255:16, 76317636 ( 1980) que le chlorure de tétraphénylarsonium peut être obtenu par un procédé industriel Ce composé peut être marqué avec un halogène radioactif par des procédés classiques tels que commentés dans l'exemple 2 pour former des composés tels que le chlorure de 125 Iiodotétraphénylarsonium Si le composé de tétraphénylarsonium est préparé avec de l'arsenic radioactif, un marquage par un halogène peut ne peut
pas être nécessaire.
Exemple 9
Des épreuves biologiques ont été effectuées en utilisant des composes des exemples précédents On a
testé en particulier le bromure de 125 I-iodophénylbenzyl-
diméthylammonium synthétisé conformément au procédé
décrit dans l'exemple 1, le bromure de 3 H-tétraphényl-
phosphonium comme décrit dans l'exemple 2 et le bromure de 3 Hméthyltriphénylphosphonium comme décrit dans l'exemple 3 Les composés ont été préparés en vue de l'injection en introduisant à la pipette 0,400 ml du composé dans de l'éthanol ( 0,925 107 S 1/0,5 ml) dans 4,00 ml de solution de sel à 0,9 % On a éprouvé cette solution en diluant 0,100 ml du composé à un volume de ml (solution de sel), en introduisant à la pipette 0,020 ml de solution dans des fioles de refroidissement et en ajoutant 10 ml de mélange pour scintillation (NEN Aquasol II) o Douze femelles de rats Sprague-Dawley (pesant environ 220 g), non à jeun, ont été traitées légèrement à l'éther et on leur a administré 0,2 ml de solution d'environ 0,037 107 S 1 du compopsé ( 37 107 s-1/mg) dans la veine caudale Au bout de 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes et 120 minutes après l'administration de l'injection, des groupes de trois animaux ont été sacrifiés par inhalation d'une surdose de CO 2 Des tissus- choisis ont été prélevés ( 50-80 mg) et placés dans des fioles à scintillation tarées Les échantillons prélevés ont été le sang, le cerveau, le coeur (région apicale, les poumons, le foie, la rate, le pancréas, l'estomac, l'intestin grêle, le rein et le tissu musculaire Après avoir pesé à nouveau les fioles contenant les échantillons,
on a traité les tissus en vue d'un comptage par scintilla-
tion en milieu liquide.
La concentration de l'activité dans le coeur
et dans les organes voisins a été exprimée par un pour-
centage de la dose administrée par gramme Le rapport de
la concentration d'activité dans le coeur à la concentra-
tion d'activité dans les organes non visés a ensuite été calculé Les résultats sont reproduits-sur le tableau suivant. Les composés de la présente invention qui ont été testés ont eu pour résultat des caractéristiques de visualisation du coeur beaucoup plus favorables que le thallium actuellement utilisé ou même les analogues de brétyllium suggérés par R E Counsell et collaborateurs -dans J Nucl Med 15, N O 11, 991-996 ( 1974) Le tableau suivant montre que l'absorption par le coeur des composés de la présente invention est beaucoup plus forte que pour le thallium ou l'analogue de brétyllium Les rapports cible:non-cible des composés de la présente invention sont également bien plus élevés que ceux qui
sont présentés par le thallium.
Distribution de la radioactivitd chez Composé marqué l correspondant à
l'exemple n :
2 * 3 * Dose pourcent/gramme Sang 0,257 0,048 0,067 poumons
1; 224
1 1407
1,036 Foie- '
0 0709
0 Z 387
0,280 Coeur
6 P 438
4 100
3,559 Coeur/sang 87.2 53,4
TABLEAU I
des rats après administration d'un'agent de visualisation du coeur Rapport Coeur/pounmor ,28
2 > 91
3,4 Coeur/foie 9,27 ,73 13,9 Temps écoulé
après l'admi-
nistration min 1 0,259 11279 0,556 67700 25,91 5 r 43 12915 *.2 0,036 1, 316 O ? 485 4,407 123,9 3,4 9; 2 30 min
3 0,055 1,116 O 228 3,466 61,6 3,1 1575
1 01173 O ? 676 0,374 5,919 35; 61 889 16,36
2 0,014 0,993 O 364 4 ? 257 306,5 4 t 4 16,6 60 min
3 0,043 O 0709 0,087 3,021 71,2 4,3 30,1
1 0,149 0,436 0,410 6 860 49,03 15,56 14,55
2 0,012 0,705 0,224 4,170 416,6 5,9 19 ? 8 120 min
3 0/041 0,558 0,064 2,468 60,1 4 4 39,8
R IBA+ 0,02 0,128 0,112 0,832 41 > 5 6,5 7,5
w * Marqué au tritium
+ Analogue de brétyllium marqué à l'iode radioactif I 1 s'agit des chiffres rapportés par R E Counsell et colla-
borateurs dans J Nucl Med 15:11, 991-996 ( 1974) Les concentrations dans les organes individuels ont été rapportées par Counsell et collaborateurs sous la forme du pourcentage de dose administrée (kq/g) Elles ont étd converties à la même forme que les autres résultats par division par la masse moyenne supposée d'un rat de
0,25 kg La concentration dans le coeur est la concentration ventriculaire.
rla Ln n I
Dans un test séparé, le bromure de 125 I-iodo-
phénylbenzyldiméthylammonium de la présente invention a été comparé au thallium, qui est l'agent de visualisation du coeur de l'art antérieur Les résultats sont reproduits sur ie tableau suivant Ils ont été obtenus 30 minutes après l'administration de l'agent de visualisation du coeur.
TABLEAU II
Distribution de radioactivité chez des rats après adminis-
tration de I-PBDA, comparativement au thallium Dose pourcent/grarme Re Pport Icoeur/ 1 nou I Tfs
Broavwe de I-ph 4 nyl-
ban 2 zyicm L-thyl-
ammonium 1 0,1133 O; 94720,3456 4 t 6213 42,908 5,/04 13,33 Thallium 0, 0431 1; 515 1; 22753,5858 100,43 2/44 3,11 Sana Pou mons
Foie -
Coeur Coeur/ santg Coeur/ foie i
Claims (7)
1 Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il est
un halogénure (chlorure, bromure ou iodure) d'ammonium qua-
ternaire, de phosphonium quaternaire ou d'arsonium quater-
naire, dans lequel les quatre substituants quaternaires sont choisis indépendamment entre des substituants alkyle et aryle, deux au moins étant des substituants aryle, et l'un des substituants aryle portant un substituant halogéno marqué, répondant à la formule générale + Ri",R 2
IS / R 2
ZX-
L)-R 4 R
dans laquelle R 1 et R 2 sont des groupes alkyle ou aryle, R 3 est un groupe phényle ou benzyle, R 4 est un groupe phényle ou benzyle à marquage radioactif et X représente Br-, I ou Cl L représente 123 I, 125 I, 131 I 77 Br, 82 Br
ou 18 F et Z est l'azote, le phosphore ou l'arsenic.
2 Composé quaternaire suivant la revendica-
tion 1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogéno-
tétra-arylammonium. 3 Composé quaternaire suivant la revendication
1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogéno-
tétra-arylarsonium, de préférence le chlorure d'iodotétra-
phénylarsonium. 4 Composé quaternaire suivant la revendication
1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogéno-
tétra-arylphosphonium choisi de préférence entre le bromure
d'iodotétraphénylphosphonium, le bromure d'iodobenzyltri-
phénylphosphonium, le bromure de bromobenzyltriphénylphos-
phonium et le chlorure d'iodobenzyltriphénylphosphonium.
Composé quaternaire suivant la revendication
1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogéno-
diaryldialkylammonium choisi de préférence entre le bromure
d'iododibenzyldiméthylammonium et le bromure d'iodophényl-
benzyldiméthylammonium. 6 Composé quaternaire suivant la revendication
1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogénalkyl-
triarylammonium, de préférence le bromure d'iodométhyltri-
phénylphosphonium. 7 Composé quaternaire suivant la revendication
1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogéno-
diaryldialkylphosphonium. 8 Composé quaternaire suivant la revendication
1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogéno-
diaryldialkylarsonium.
9 Composé quaternaire suivant la revendication
1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogénalkyl-
triarylphosphonium. Composé quaternaire suivant la revendication
1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogénalkyl-
triarylarsonium. 11 Composition acceptable du point de vue
physiologique, caractérisée en ce qu'elle contient un com-
posé suivant l'une quelconque des revendications précédentes,
sous une forme liquide adaptée à l'injection.
12 Composition suivant la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle contient de l'eau et, le cas
échéant, un alcool.
13 Composition suivant l'une des revendications
11 et 12, caractérisée en ce qu'elle contient, par milli-
litre, 37 à 370 107 s-1.
14 Composé ou composition suivant l'une quel-
conque des revendications précédentes, à usage radio-
diagnostique.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/433,871 US4446123A (en) | 1982-10-13 | 1982-10-13 | Process of radioimaging the myocardium of mammals utilizing radiolabeled lipophilic cations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2534576A1 true FR2534576A1 (fr) | 1984-04-20 |
FR2534576B1 FR2534576B1 (fr) | 1986-09-19 |
Family
ID=23721862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8316263A Expired FR2534576B1 (fr) | 1982-10-13 | 1983-10-13 | Composition contenant des cations lipophiles a marquage radioactif, destinee a la formation de l'image radiographique du myocarde |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4446123A (fr) |
JP (1) | JPS59139326A (fr) |
BE (1) | BE897968A (fr) |
CA (1) | CA1219207A (fr) |
DE (1) | DE3336748A1 (fr) |
FR (1) | FR2534576B1 (fr) |
GB (1) | GB2128191B (fr) |
IT (1) | IT1205396B (fr) |
LU (1) | LU85042A1 (fr) |
NL (1) | NL8303481A (fr) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001271248A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Duke University | 18f-labeled choline analogs |
US6548042B2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-04-15 | Arstad Erik | Bis-phosphonate compounds |
EP1474177A4 (fr) * | 2002-02-06 | 2010-07-21 | Univ Johns Hopkins | Technologie d'imagerie de diagnostique non invasif pour les dysfonctionnements de mitochondries a l'aide de sels lipophiles radiomarques |
CN1921893B (zh) * | 2004-02-24 | 2011-11-09 | 综合医院公司 | 催化放射性氟化法 |
US9017724B2 (en) | 2004-02-24 | 2015-04-28 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
AU2011203177B2 (en) * | 2004-02-24 | 2012-04-26 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
US8257680B1 (en) * | 2004-02-24 | 2012-09-04 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
US8388936B2 (en) * | 2008-02-22 | 2013-03-05 | Mcw Research Foundation, Inc. | In vivo mitochondrial labeling using positively-charged nitroxide enhanced and gadolinium chelate enhanced magnetic resonance imaging |
JP5501339B2 (ja) | 2008-03-21 | 2014-05-21 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | アルツハイマー病及び関連疾患の検出及び治療のための化合物及び組成物 |
US9205156B2 (en) * | 2010-05-27 | 2015-12-08 | Hadasit Medical Research Services & Development Limited | Molecular imaging agents |
JP6285164B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2018-02-28 | デクセリアルズ株式会社 | 化合物、熱硬化性樹脂組成物、及び熱硬化性シート |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0011858A1 (fr) * | 1978-11-29 | 1980-06-11 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Amines radioiodées, leur préparation et leur utilisation comme agents de visualisation du cerveau |
WO1980001685A1 (fr) * | 1979-02-07 | 1980-08-21 | Byk Mallinckrodt Cil Bv | Composes amines marques radioactivement et leur utilisation |
US4360511A (en) * | 1978-11-29 | 1982-11-23 | Medi-Physics, Inc. | Amines useful as brain imaging agents |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4107283A (en) * | 1976-07-19 | 1978-08-15 | New England Nuclear Corporation | Tracer for circulation determinations |
JPS5572640A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-31 | Automob Antipollut & Saf Res Center | Air-fuel ratio control device |
US4387087A (en) * | 1980-04-18 | 1983-06-07 | Research Corporation | Cationic lipophilic complexes of 99m Tc and their use for myocardial and hepatobiliary imaging |
-
1982
- 1982-10-13 US US06/433,871 patent/US4446123A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-10-08 DE DE19833336748 patent/DE3336748A1/de not_active Withdrawn
- 1983-10-10 NL NL8303481A patent/NL8303481A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-10-12 IT IT68048/83A patent/IT1205396B/it active
- 1983-10-12 JP JP58189395A patent/JPS59139326A/ja active Granted
- 1983-10-12 BE BE2/60226A patent/BE897968A/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 LU LU85042A patent/LU85042A1/de unknown
- 1983-10-12 GB GB08327249A patent/GB2128191B/en not_active Expired
- 1983-10-13 CA CA000438933A patent/CA1219207A/fr not_active Expired
- 1983-10-13 FR FR8316263A patent/FR2534576B1/fr not_active Expired
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0011858A1 (fr) * | 1978-11-29 | 1980-06-11 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Amines radioiodées, leur préparation et leur utilisation comme agents de visualisation du cerveau |
US4360511A (en) * | 1978-11-29 | 1982-11-23 | Medi-Physics, Inc. | Amines useful as brain imaging agents |
WO1980001685A1 (fr) * | 1979-02-07 | 1980-08-21 | Byk Mallinckrodt Cil Bv | Composes amines marques radioactivement et leur utilisation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1219207A (fr) | 1987-03-17 |
FR2534576B1 (fr) | 1986-09-19 |
GB8327249D0 (en) | 1983-11-16 |
JPS6217974B2 (fr) | 1987-04-21 |
BE897968A (nl) | 1984-01-30 |
US4446123A (en) | 1984-05-01 |
LU85042A1 (de) | 1984-04-02 |
IT1205396B (it) | 1989-03-15 |
GB2128191A (en) | 1984-04-26 |
IT8368048A0 (it) | 1983-10-12 |
JPS59139326A (ja) | 1984-08-10 |
DE3336748A1 (de) | 1984-07-05 |
NL8303481A (nl) | 1984-05-01 |
GB2128191B (en) | 1986-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5087721A (en) | Radioiodinated phosphate esters | |
FR2534576A1 (fr) | Composition contenant des cations lipophiles a marquage radioactif, destinee a la formation de l'image radiographique du myocarde | |
JPH0676363B2 (ja) | テクネチウム99mのプロピレンアミンオキシムとの複合体 | |
Kim et al. | Synthesis of [18F]-labeled (2-(2-fluoroethoxy) ethyl) tris (4-methoxyphenyl) phosphonium cation as a potential agent for positron emission tomography myocardial imaging | |
US5347030A (en) | Radioiodinated phospholipid ether analogues and methods of using same | |
AU2010246010A1 (en) | PET radiotracers for imaging fatty acid metablolism and storage | |
EP0596037B1 (fr) | Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral comportant un complexe nitriro d'un metal de transition, et son procede de preparation | |
CA1055530A (fr) | Methode pour determiner la resorption des lipides, ainsi que les substances utilisees a cette fin, et preparations ainsi obtenues | |
JPS6126971B2 (fr) | ||
JP7375755B2 (ja) | 陽電子放出核種で標識された脂肪酸誘導体 | |
US4957729A (en) | Polyiodinated triglyceride analogs as radiologic agents | |
WO2021145403A1 (fr) | Dérivé d'acide gras marqué par un nucléide émettant des positons | |
US5093042A (en) | Polyiodinated triglyceride analogs as radiologic agents | |
JPH0853475A (ja) | 放射性ヨウ素標識ホウ素含有リン脂質化合物 | |
EP2536438B1 (fr) | Composition pour le traitement du cancer du foie chez l'homme a base de rhenium-188 et procede de preparation d'une telle composition | |
EP2874664B1 (fr) | Composition à usage thérapeutique comprenant une phase organique lipidique et un complexe de terre rare radioisotopique | |
Srivastava et al. | Myocardial imaging agents: synthesis, characterization, and evaluation of (Z)-and (Z, E)-18-[82Br] bromo-5-tellura-17-octadecenoic acids | |
FR2636632A1 (fr) | Produits radiopharmaceutiques constitues par des complexes de tc, re ou y comportant des ligands tetraphosphonates et leur preparation | |
JP2007320942A (ja) | テクネチウム標識脂肪酸 | |
JPH01186899A (ja) | 膜透過性を有するTc−99m単核錯体 | |
US8450495B2 (en) | 11C-labeled benzophenone/benzoxazole analogues as an inflammation imaging agent | |
WO1997003705A1 (fr) | Produits radiopharmaceutiques a tropisme cardiaque comportant un complexe nitruro d'un metal de transition et ayant une clairance myocardique rapide | |
JPH0797361A (ja) | 新規なキレート形成性化合物とその用途 | |
CA1317066C (fr) | Ligand permettant de former des produits de chelation marques au technetium pouvant etre utilises dans les tests de la fonction renale | |
Spigarelli | Design and synthesis of labeled phospholipid ether analogs for biological evaluation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |