WO2008145733A2 - Neue chemische verbindungen, deren herstellung und deren verwendung - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
Definitions
- the object of the invention is therefore to provide novel chemical compounds, which find particular application in medicine as pharmacophores or drugs, but also for catalysts or other materials.
- At least one organic or heteroorganic ring structure or bulky group is replaced by a cluster, preferably a boron-containing cluster, in the respective basic structure.
- the boron-containing cluster may contain isolobal fragments.
- Such particularly preferred boron-containing clusters contain 0 to 4, preferably 1 or 2 carbon atoms, wherein the carbon atom-containing boron clusters are referred to as carbaboranes.
- B n H m and B n H m x with x 3-, 2-, 1-, 1+, 2+, 3+, which may be charged or uncharged, are preferred
- B n H n + 2 , B n H n + 4 , B n H n + 6 , B n H n + S, B n H n + I 0 divide.
- Carbaboranyl compounds especially dicarba-c / oso-dodecaborane (12), are characterized by their lipophilicity, electron migration, steric and stability (thermal and biological metabolism). They are sometimes referred to as three-dimensional aromatics can be equipped by replacing the hydrogen atoms at both the boron and the carbon corners with functional groups or organic and inorganic radicals.
- Metals may also already be present or introduced in the introduced clusters.
- organometallic compounds can also be included in this class.
- the compounds of the invention may also be metal-free salts, such as.
- ammonium, tetraalkylammonium salts include.
- the above-mentioned principle will be illustrated by means of various lead structures. Particular emphasis is given to the carbaboranyl-modified lead structures mentioned above.
- the invention also relates to the application of the cluster analogues in areas in which the lead structure is used.
- T is as defined before. Suitable for catalysis are sterically demanding T-fragments, which direct the attack of the substrate to the metal center M '. It can cooperative interactions between different metal centers occur. Both in ethylenediamine backbone and in the cluster fragment of the carbaborane ligand thus chiral information may be included, which control or support each other. Also suitable as backbone is 1,2-diaminocyclohexane (as RR or as SS enantiomer) or 1,2-diaminobenzene (see claims). In particular, the enantiomerically pure derivatives which result from the integration of an isolobal fragment T are here in each case preferred.
- Oxicams Tenoxicam, Prioxicam, Meloxicam
- Butazone phenylbutazone, oxyphenbutazone
- Resveratrol and esters and acid amides of said compounds and / or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and metal complexes of said compounds.
- APHS is one of the new selective COX2 inhibitors. Its inventive cluster-containing derivative is shown generally on the right:
- Corresponding preferred organometallic compounds can be produced with other metals, preferably selected from the 3d, 4d, 5d transition metals.
- the conversion of the closo cluster into the nido form with subsequent metallation is also explicitly part of the invention in combination with the functionalization of the triple bond.
- the acetyl group may also be bound to the cluster as a thioester.
- Corresponding compounds in which hydrogen atoms of individual or all BH units are replaced by hydroxyl, methyl groups or halogens are also included. The main application of the analogues is the inhibition of COX2.
- Thiophenes such as DuP697 are also well-suited as lead structures.
- R is preferably methyl.
- Corresponding compounds in which hydrogen atoms of individual or all BH units are replaced by hydroxyl, methyl groups or halogens are also included.
- the invention also relates to the aforementioned compounds in which the heterocycle is replaced by a cluster. This doubles the number of compounds of the invention.
- the invention also relates to derivatives in which only the heterocycle is replaced by a cluster, but the aryl substituents remain unchanged.
- NMB-006 Lead Structure Thyroid Hormones:
- Salbutamol has only one phenyl ring, which can be replaced by a cluster.
- BNCS boron neutron capture synovectomy
- MIR magnetic resonance imaging
- PET positron emission tomography
- SPECT single-photon emission computed tomography
- PIGE particle-induced ⁇ -ray emission
- AFM-NIAR atomic force microscopy with neutron-induced alpha autoradiography
- the reaction of tertiary alcohols to the corresponding protected alcohols can be achieved by the use of alkylhalosilanes, such as. B. te / t-butyldimethylchlorosilane or other suitable protecting groups can be realized in the presence of a base.
- a base is preferably a tertiary amine, such as. For example, triethylamine, or a cyclic amine, such as.
- imidazole used to trap the resulting proton.
- the oxygen of the hydroxy function attacks nucleophilically on the silicon.
- a dialkylaminopyridine such as.
- the reaction can be applied to subtracted carbaboranes and other boron clusters.
- the bond formation precedes deprotonation of the cluster.
- the OH proton is acidic as the CH proton, it is preferred to use at least two equivalents of base. Suitable bases are those mentioned above in the deprotonation in the hydroxylation reaction.
- the most favorable way to introduce the acid function is the direct conversion of the lithiated cluster with CO 2 (gaseous or Dry ice).
- other ways are also possible, for example via the use of phosgene or oxalic acid dichloride, or processes based on the Kolbe-Schmitt synthesis. It is also possible to first introduce an alcohol or carbonyl function and then oxidize this by means of a suitable oxidation method to the carboxylic acid.
- the first methodology is the preparation of the acylcarbaborane directly from the corresponding carbaborane.
- a suitable base preferably alkali metal organyls, metal amides, silazanes, metal hydrides or ammonium compounds, such as / 7-BuLi, MeLi, lithium hexamethyldisilazane (LiHMDS), sodium hexamethyldisilazane (NaHMDS), potassium hexamethyldisilazane (KHMDS), lithium disopropylamine (LDA ), Tetrabutylammonium fluoride (TBAF), NaH, NaNH 2 . or compounds of comparable basicity.
- the acylation is then carried out by reacting with the corresponding acyl chloride, such as. B. acetyl chloride
- the second and more preferred method for the preparation of 1-hydroxy-2-acetyl-1,2-dicarba-closo-dodecaboran (12) is the preparation of an already substituted carbaborane as a precursor molecule.
- a preferred precursor molecule is acetoxycarbaborane.
- Deprotonation of acetoxycarbaborane produces a carbon nucleophile that can attack the ester group inter- or intramolecularly. Deprotonation is also carried out here by means of a suitable base, preferably alkali metal organyls, metal amides, silazanes, metal hydrides or ammonium compounds, e.g.
- the Swern oxidation advantageously combines low toxicity compared to chromium oxidations (Jones oxidation) with very simple and mild reaction conditions to selectively form aldehydes.
- the Dimethylchlorsulfoniumion necessary for the oxidation is generated in situ from dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride.
- the lone pair of electrons bound to the sulfur attack nucleophilicly on one of the carbonyl groups of the oxalyl chloride.
- the ester formed stabilizes by the elimination of carbon dioxide and carbon monoxide, whereupon the reactive oxidation reagent is formed.
- the reaction can be applied to subtracted carbaboranes and other boron clusters.
- This reaction can be used to represent salenanaloge structures.
- diamines preferably dialkylamines or aromatic amines (for example ethylenediamine, cyclohexyldiamines, 1-aminoanilines, etc.) and the corresponding formylcarbaborans or formylhydroxycarbaboranes, preferably in the diamine: formylcarbaborane 1: 2 ratio.
- an apolar aprotic solvent is preferably used, such as. For example, dichloromethane. Heating to reflux and / or the addition of molecular sieves to trap the resulting water have an advantageous effect on the endeavorverauf.
- metal ions eg, Zn, Mg, Mn, Al, Sc, Co, Cu
- metal ions eg, Zn, Mg, Mn, Al, Sc, Co, Cu
- Schiff base reaction in the presence of zinc acetate leads z.
- the metal can be washed out later with ethanol / methanol.
- the cleavage of a methyl ester is preferably carried out using a soft nucleophile such as alkoxides, thiolates, silyl alcohols, halides, alkyltin compounds such as KOSfBu, SHR / AlBr 3 , SR 2 / AlBr 3 , Me 3 Su, MgBr or I-, Br-, PhS, PhSe, HTe anions, or trimethyltin hydroxide, preferably in an aprotic solvent.
- R here represents an organic radical.
- the invention further provides a process for the preparation of substituted or unsubstituted aminoalkylcarbaboranes, preferably 1-dicarba-c / oso-dodecaborane (12) yl-aminoethanes, in particular 1- (2-aminopropyl) -dicarba-c / oso-dodecaborane ( 12) en.
- One of the positions 2, 7 or 12 is preferably a CH unit.
- R 1 is preferably selected from activating radicals, more preferably benzenesulfonyl protecting groups of the general formula -SO 2 R ', where R' is alkyl and aryl, preferably from 1 to 10 Carbon atoms, such as.
- activating radicals more preferably benzenesulfonyl protecting groups of the general formula -SO 2 R ', where R' is alkyl and aryl, preferably from 1 to 10 Carbon atoms, such as.
- R' is alkyl and aryl, preferably from 1 to 10 Carbon atoms, such as.
- As 4-toluenesulfonyl (Tos) and mesitylene-2-sulfonyl (Mts) or other suitable protective group for amino groups such as. Te / t-butoxycarbonyl (Boc), trityl
- R 2 to R 5 are the same or different radicals selected from H, generally alkyl and aryl, such as
- the reaction of coupling to carbaboranes and the deprotection to secondary amines are advantageously carried out in one step.
- the invention explicitly involves the use of the aziridine ring opening reaction with deprotonated carbaboranes as nucleophiles to introduce one or two aminoethyl substituents on the carbaborane carbon. In this case, a C-C bond is formed. If the aziridine skeleton bears further substituents, the corresponding substituted opening products are accessible.
- the carbaborane can also carry substituents.
- chiral aziridines can also be used to obtain chiral, carboboranyl-substituted opening products.
- the deprotection is preferably carried out with Mg in an alcohol, preferably methanol, and ultrasound.
- Embodiment 3 Preparation of 1-acetoxy-1,2-dicarba-c / oso-dodecaborane (12):
- esterification of hydroxycarbaboranes is based on the preparation of the compound 1-acetoxy-1, 2-dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaboran (12) from 1-hydroxy-1, 2-dicarba-c / oso-dodecaboran (12) explained in more detail.
- RKSA The compound l, 2-diacetoxy-l, 2-dicarba-c / oso-dodecaborane (12) crystallized from diethyl ether and was analyzed by X-ray crystal structure analysis. The data and results of the analysis are summarized below:
- Maximum and minimum residual electron density 0.377 and -0.260 e.A. 3 4 shows the structure determined by X-ray crystal structure analysis as a landmark image.
- Embodiment 6 Preparation of 1-acetyl-1,2-dicarba-c / oso-dodecaborane (12):
- a production process for the direct synthesis of acetylcarbaboranes from the corresponding carbaborane is described by the preparation of the compound 1-acetyl-1,2-dicarba-c / oso-dodecaboran (12) from 1,2-dicarba-c / oso-dodecaborane (12). explained in more detail.
- RKSA The compound crystallized upon removal of the eluent and was analyzed by X-ray crystal structure analysis, the data and results of which are summarized below:
- FIG. 5 shows the structure determined by X-ray crystal structure analysis as a locus with vibrational ellipsoids at 50% probability of residence.
- the dicarba-c / oso-dodecaborane (12) -l-carboxylic acids thus obtained are characterized as follows: 1,2-dicarba-c / oso-dodecaborane (12) -l-carboxylic acid:
- Embodiment 9 Dicarba-c / oso-dodecaborane (12) -l-carboxylic acid chlorides (general specification):
- Embodiment 11 1- (1-Carboxydicarba-c / oso-dodecaboran (12) yl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid methyl ester:
- 1,2 or 3 is CH 0.72 g (3.08 mmol) of 5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid methyl ester are dissolved in 10 ml of toluene, cooled to -65 ° C and treated dropwise with 5.3 ml (3.18 mmol ) a 0.6 molar sodium hexamethyldisilane solution in toluene and stirred for one hour at room temperature.
- Embodiment 12c 1- (2- (N-tosyl) aminopropyl) -l, 2-dicarba-c / oso-dodecaborane (12)
- the aqueous phase is extracted with 5 ml of n-pentane and the combined organic solutions are treated again with 10 ml of diethyl ether.
- the resulting white precipitate is filtered off, the filtrate dried over MgSO 4 and the solvent removed under reduced pressure.
- the crude product is purified by chromatography (ethyl acetate / petroleum ether: 1/3) to obtain a crystalline solid.
- the resulting 1- (2- (N-tosyl) aminopropyl) -l, 2-dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaborane (12) is characterized as follows.
- RKSA The compound crystallized from dichloromethane. The structural motif of an enantiomer is shown in FIG.
- RKSA l-tert-butyldimethylsilyloxy-l, 2-dicarba-c / ⁇ 5 ⁇ -dodecaborane (12) crystallized from n-pentane in the space group P2 ⁇ lc with four formula units in the unit cell.
- the results and data of the X-ray crystal structure analysis are summarized below:
- Figure 9 shows the locus of the compound with vibrational ellipsoids at 50% probability of residence.
- Embodiment 14 1-tert-butyldimethylsilyloxy-1-hydroxymethyl-1-dicarba-c / oso-dodecaborane (12)
- RKSA The crystallization of l-hydroxy-2-formyl-l, 2-dicarba-c / o5o-dodecaborane (12) from n-hexane was carried out in the space group with four formula units in the unit cell. The results and data of the X-ray crystal structure analysis are summarized below:
- Measuring range from ⁇ 2.84 ° to 30.50 °
- Fig. 10 shows the locus of the compound with vibrational ellipsoids at 50% probability of residence.
- Embodiment 16 1-tert-ButyldimethylsilyM-hydroxy-1-dicarba-c / oso-dodecaborane (12)
Landscapes
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Die Patentanmeldung betrifft chemische Verbindungen mit einer Grundstruktur ausgewählt aus Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, APHS (o-Acetoxyphenylhept-2-inylsulfid), Salenliganden, Diflunisal, Salsalat, Benorylat, Phenylalkanylcarbonsäuren (insbesondere Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Tolmetin, Sulindac, Indomethacin, Diclofenac, Carprofen, Etodolac, Ketorolac), Oxicaminhibitoren (insbesondere Tenoxicam, Prioxicam, Meloxicam), Anthranil-Säuren: (insbesondere Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure) Sulfonamiden (insbesondere Celecoxib und Valdecoxib), Methylsulfonen (insbesondere, Rofecoxib, Etoricoxib, DuP697 (CAS 88149-94-4), NS398 (CAS 123653-11-2), Flosulid (CGP28238), Nimesulid, Diarylheterocyclen (insbesondere Natriumparecoxib), Propanamiden (insbesondere Parecoxib), Butazone (insbesondere Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon), Paracetamol, Phenacetin, Phenazon, Dipyron, Amidopyrin, sowie Ester und Säureamide der genannten Verbindungen, Methotrexat, Br- WR99219, Trimethoprim, Tipranavir, Indinavir, Ritonavir, JH- 174 und NMB-006, Thyronin, Thyroxin und Triiodothyronin, Butylscopolaminiumbromid, Clonidin, Duloxetin, Fenoterol, Losartan, Oxazepam, Lorazepam, Salbutamol, Thiotrophimbromid, Atorvastatin, Simvastatin, Olanzapin, Amlodipin, Clopidogrel, Sertralin, Resveratrol, l-Phenylpropan-2- amin und N-Methy-l-phenylpropan-2-amin, Ephedrin sowie den pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten, Solvaten und Metallkomplexen der genannten Verbindungen, wobei die Grundstruktur dahingehend modifiziert ist, dass sie mindestens einen Cluster, vorzugsweise Bor-haltigen Cluster, enthält, Verfahren zur Herstellung, sowie deren Verwendung in der Pharmazie, Katalyse und als Materialien.
Description
Neue chemische Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung in der Medizin, aber auch für Katalysatoren oder andere Materialien.
Der Einsatz von Carbaboranen im Bereich der Pharmazie ist bisher im Wesentlichen auf den Bereich der Radiopharmazie, in der die Anwendung von Carbaboranen zur „boron neutron capture therapy" (BNCT) beschrieben wird, beschränkt.
Aufgabe der Erfindung ist es daher neue chemische Verbindungen anzugeben, welche insbesondere Anwendung in der Medizin als Pharmakophore bzw. Arzneimittel, aber auch für Katalysatoren oder anderen Materialien finden.
Die Aufgabe wird gelöst durch chemische Verbindungen mit einer Grundstruktur (nachfolgend auch Leitstruktur) ausgewählt aus:
1. Salicylsäure oder Salicylsäurederivaten, wie z. B. Acetylsalicylsäure, APHS (o-(Acet- oxyphenyl)hept-2-inylsulfϊd), Salenliganden, Diflunisal, Salsalat, Benorylat,
2. Phenylalkanylcarbonsäuren, insbesondere Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbi- profen, Naproxen, Tolmetin, Sulindac, Indomethacin, Diclofenac, Carprofen, Etodolac, Ketorolac,
3. Oxicaminhibitoren, insbesondere Tenoxicam, Prioxicam, Meloxicam,
4. Anthranil- Säuren, insbesondere Mefenaminsäure, Meclofenamat,
5. Sulfonamiden, insbesondere Celecoxib und Valdecoxib,
6. Methylsulfonen, insbesondere, Rofecoxib, Etoricoxib, DuP697 (CAS 88149-94-4), NS398 (CAS 123653-11-2), Flosulid (CGP28238), Nimesulid,
7. Diarylheterocyclen, insbesondere Natriumparecoxib,
8. Propanamiden, insbesondere Parecoxib,
9. Butazone, insbesondere Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon,
10. Paracetamol, Phenacetin, Phenazon, Dipyron, Amidopyrin, sowie Ester und Säureamide der unter 1. bis 10. genannten Verbindungen,
11. Methotrexat, Br-WR99219, Trimethoprim,
12. Tipranavir, Indinavir, Ritonavir,
13. JH-174 und NMB-006„
14. Thyronin, Thyroxin und Triiodothyronin,
15. Butylscopolaminiumbromid, Clonidin, Duloxetin, Fenoterol, Losartan, Oxazepam, Lorazepam, Salbutamol, Tiotropiumbromid, Atorvastatin, Simvastatin, Olanzapin, Amlodipin, Clopidogrel, Sertralin, Lansoprazol, Omepraxol,
16. 1 -Phenylpropan-2-amin, N-Methy 1 - 1 -phenylpropan-2-amin und Ephedrin 17. Resvertrol sowie den pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten, Solvaten oder Metallkomplexen der genannten Verbindungen, wobei erfindungsgemäß die Grundstruktur (nachfolgend auch Leitstruktur genannt) dahingehend modifiziert ist, dass sie mindestens einen Cluster, vorzugsweise mindestens einen Bor-haltigen Cluster, enthält.
In bevorzugten chemischen Verbindungen ist in der jeweiligen Grundstruktur mindestens eine organische oder heteroorganische Ringstruktur bzw. sterisch anspruchsvolle Gruppe durch einen Cluster, vorzugsweise einen Bor-haltigen Cluster, ersetzt ist.
Weitere bevorzugte chemische Verbindungen werden in den Ansprüchen angegeben.
Als Metallkomplex wird dabei eine Struktur definiert, in der mindestens einer der Verbindungen, über funktionelle Gruppen der Grundstruktur mit einem Zentralatom (bevorzugt einem der weiter unten genannten aus Gruppen 2-5 oder der als M' bezeichneten Metalle) koordiniert ist.
Ein Hydrat bzw. Solvat ist eine Verbindung die eine oder mehre Wassermoleküle bzw. (im Falle des Solvats) andere Lösungsmittelmoleküle enthält.
Die als Cluster bezeichneten Verbindungen (von Übergangsmetallclustern bis hin zu Hauptgruppenclustern) können vorteilhaft als Pharmakophore, funktionelle Gruppen und dreidimensionale Strukturelemente angewendet werden. Die Cluster werden analog ihrer allgemeinen Definition als „Häufung Gleicher" gesehen, sie können verschiedene Geometrien aufbauen, geladen oder ungeladen sein.
Die Geometrien der Cluster ergeben sich aus den Wade-Regeln [K. Wade, Adv. Inorg. Chem. Radiochem. 1976, 18, 1] oder den erweiterten Wade-Mingos Regeln.
Unter Bor-haltigen Clustern wird erfindungsgemäß eine Ansammlung von Atomen verstanden, die zwischen n = 3 und n = 40, vorzugsweise n = 6 bis 20, besonders bevorzugt n = 6 bis 12 Boratome, und m Wasserstoffatome enthalten, mit m = n + i wobei i eine Integer (ganze Zahl von 2 bis 10) darstellt. Darüber hinaus kann der Bor-haltige Cluster wie unten näher ausgeführt isolobale Fragmente enthalten. Derart besonders bevorzugte Bor-haltige Cluster enthalten 0 bis 4, bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wobei die Kohlenstoffatom-haltigen Borcluster als Carbaborane bezeichnet werden.
Bevorzugt sind Borancluster des allgemeinen Typs BnHm, bzw. BnHm x mit x = 3-, 2-, 1-, 1+, 2+, 3+, die geladen oder ungeladen sein können, und sich weiter in BnHn+2, BnHn+4, BnHn+6, BnHn+S, BnHn+I0 unterteilen lassen. Diese bilden gemäß den Wade-Regeln closo-, nido-, arachno-, hypho- und conjuncto-Strukturen aus.
Besonders bevorzugt sind auch Cluster die sich durch den isolobalen Ersatz von Fragmenten aus diesen eben genannten Borancluster, gemäß dem Isolobalkonzept von Hoffmann [R. Hoffmann, Angew. Chem., 1982, 94, 725-739] ergeben.
Durch den isolobalen Ersatz von BH1^-, BH-, BH1^-, BH^-Einheiten im Borangerüst lassen sich die Verbindungen weiter erfindungsgemäß modifizieren.
Als isolobale Fragmente (T) eignen sich Übergangsmetallkomplexfragmente und Hauptgruppenelemente, die die folgende Tabelle zusammenfasst. (VE = Valenzelektronenanzahl)
Die VE ergibt sich aus der Summe der d-Elektronen des Metalls und den Elektronen, die der Ligand beiträgt.
L ist hierbei ein Zweielektronendonor-Ligand,
Z bzw. Z2 ein Sechselektronendonor-Ligand und M ein beliebiges Übergangsmetall.
Aufgrund der VE ergeben sich formal folgende Fragmente:
Beispiele für 14 VE-Fragmente sind: Fe(CO)3, Fe(η -C5H5) ,U(-), Ni(CO)2, Tc(CO)3 (-)
99Ώ "1Tc(CO)3 ( (^"')) τR> ae/(τC*fOw) ( ('-))
Beispiele für 15 VE-Fragmente sind: Co(CO)3, Co(η -C5H5) ,(W-), Rh(η -C5H5 Λ)(^-), Mn(CO)4, Ni(η5-CsH5). Dabei gibt η5 an, dass alle fünf Kohlenstoffatome an das Metall gebunden sind.
Als Hauptgruppenelemente und Hauptgruppenwasserstofffragmente eigenen sich besonders folgende:
Die isolobalen Fragmente können selbst geladen oder ungeladen sein, die Integration der Fragmente kann somit auch geladene oder ungeladene Cluster ergeben.
Ganz bevorzugt sind Carbaborane, d.h. kohlenstoffhaltige Borane, die sich durch die Integration von isolobalen Kohlenstofffragmenten ergeben.
Carbaboranylverbindungen, speziell Dicarba-c/oso-dodecaborane(12), zeichnen sich durch ihre Lipophilie, Elektronenzug, Sterik und Stabilität (thermisch und gegenüber biologischem Metabolismus) aus. Sie werden teilweise als dreidimensionale Aromaten bezeichnet, lassen sich durch den Ersatz der Wasserstoffatome sowohl an den Bor- als auch an den Kohlenstoffecken mit funktionellen Gruppen oder organischen und anorganischen Resten ausstatten.
Dicarba-c/θ5θ-dodecaborane(12), 1,2-C2BiOHi2 (ortho), 1,7-C2B10H12 (meta), 1,12-C2B10H12 (para), und deren Verwandte, die sich durch die Anwendung des Isolobalkonzeptes aus diesen ergeben sind besonders bevorzugt. Speziell gemeint sind die verwandten Cluster, die synthetisch aus den Dicarba-c/oso-dodecaboranen(12) zugänglich sind.
Sowohl die geladenen als auch die ungeladenen Cluster oder Komplexe aus Clusterfragmenten werden nachfolgend und in den Ansprüchen mit X abgekürzt. X repräsentiert somit allgemein einen (vorzugsweise borhaltigen) Cluster, insbesondere einen der oben oder nachfolgend aufgeführten.
Wenn der Cluster ein Carbaboran ist, wird im Interesse der besseren graphischen Darstellbarkeit auf die Ausformulierung der BH-Einheiten im Carbaboran verzichtet. D. h. die Eckpunkte im Cluster stehen jeweils für eine BH-Einheit, wie hier exemplarisch für das 1,2-C2BiOHi2 gezeigt:
Die gestrichelten Linien in den nachfolgenden Formeln stehen für die Verbindung des Clusters X, oder des Carbaborancluster, mit den jeweiligen Substituenten der Leitstruktur (u.a. H, OH, SH, COOH, OAc, SAc, Halogenide Alkyl, Aryl). Die Wasserstoffe einzelner oder mehrerer BH- Einheiten können komplett oder partiell durch, Halogene F, Cl, Br, I- (vorzugsweise mit I = 131I), Methyl-, oder Hydroxygruppen ersetzt sein.
X - -, - - X - -
nido- nido- Metallacarbaborane
nido- nido- Metallacarbaborane
Von den racemischen Vertretern sind jeweils auch die enantiomerenreinen Verbindungen zugänglich.
T bezeichnet ein zu
isolobales Fragment. Es können auch mehr als ein isolobales Fragment (T1, T2, ...Ti0), die gleich oder verschieden sein können, integriert sein.
Es kann auch ein C— Fragment ersetzt sein. Alle möglichen Varianten, diese Fragmente im
Ikosaeder anzuordnen sind ebenfalls beinhaltet.
Zum Teil gibt es mehre mögliche Anordnungen für ein C- Atom oder ein anders isolobales Fragment im Carbaboran-Cluster, dies wird in den nachfolgenden Formeln, wie folgt dargestellt:
Die Ziffern 2, 7 und 12 geben dabei jeweils die möglichen Positionen des C-Atoms an. Das C- Atom ist entweder zusätzlich an ein H-Atom gebunden (also eine CH-Einheit) oder an einen Rest R (CR). R ist ausgewählt aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Carboxyl, Sulfoxidresten und Halogen. Die anderen beiden mit Ziffern bezeichneten Positionen sind BH-Einheiten, wobei die Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene (F, Cl, Br, I)ersetzt sind.
Bevorzugte Cluster X sind:
1. reine Borane: B4Hi0, B5H9, B6Hi0, Bi0Hi4, Bi0Hi0 ( 2), Bi2Hi2 (2 );
2. Borane mit Hauptgruppenelementen: 1,2-C2BsHi0, 1,6-C2BsHi0, 1,10-C2BsHi0, 1,2- C2Bi0Hi2, 1,7-C2Bi0Hi2, 1,12-C2Bi0Hi2, Si2Bi0Hi2, P2Bi0Hi0, SBnHn, NBnHn , PBiiHn , CB6Hy , CB7Hs , CB9Hi0 , CB9Hi2 , CBi0Hn , CBnHi2 , SiBnHi2 ,
4. Borane mit Übergangsmetallkomplexfragmenten. Besonders bevorzugt sind Komplexe mit Carbonylliganden oder Cyclopentadienylliganden, bzw. davon abgeleitete Komplexe. Eine hervorgehobene Rolle spielen Komplexe, die sich durch die Integration von isolobalen Framenten (T), bevorzugt M-L3, M-Z oder Komplexen mit mehreren Liganden M-Z1Z2 ergeben.
M stellt ein beliebiges Metall dar, das die in den Klammern angegebenen Oxidationsstufen erreichen kann, bevorzugt ausgewählt aus Mn, Fe, Ni, Co, Tc, Ru, Rh, Re und Os.
L ist hier ein Zweielektronen Donor Ligand wie vorzugsweise CO, aber auch RNC, RCN, NR3, NO(+), PR3, (R = H, Alkyl, Aryl, Silyl).
Z bzw. Z1 und Z2, stellen hier jeweils einen sechs Elektronen Donor Liganden, bevorzugt einen substituierten oder unsubstituierten Cyclopentadienyl-Liganden, d. h. C5H5 0 oder ein zu C5H5 0 isoelektronisches Fragment, wie C5R5 0, wobei R = Methyl-, Ethyl-, Silyl- oder ein anderer organischer Substituent ist und das Cyclopentadienylgerüst auch unterschiedliche Substituenten R tragen kann.
Bevorzugt ist einer der Liganden Z bzw. Z1 ein C luster fragment der allgemeinen Formel: RaC3BnHn+3-aO, RaC2BnHn+2-aO. Besonders hervorgehoben sind C3B8Hn0 (R2C3B8H9 0) und C2B9H11 0 (R2C2BgHg0) mit allen Varianten der möglichen Anordnung der CH- Einheiten im Cluster. wobei a eine ganze Zahl von 0 bis n+3, bevorzugt 1, 2 oder 3, darstellt und n wieder die Anzahl der Boratome im Cluster angibt.
In der Gruppe der Borane mit Übergangsmetallkomplexfragmenten sind Verbindungen des Typs Z1Z2M(III)^' ZiZ2M(II) und ZM(O)L3 °, insbesondere die nachfolgend aufgeführten bevorzugt:
ZiZ2M(III)(+):
[(C5H5)(1 ,2-C2B9H10-3-Co(III)]^, [(C5H5)(1 ,7-C2B9H10-2-Co(III)]^, [(C5H5)(1 ,2- C2B9Hi i)-3-Fe(πi)](+), [(C5H5)(1 ,7-C2B9Hi i)-2-Fe(III)](+), [(C5H5)(1 ,2-
C2B9Hi i)Ni(III)](+), [(C2B9Hn) (C3B8Hi i)-Co(III)](+), [(1, 2-C2B9Hi i)2-3-Co(III)](+), [(1,7- C2B9Hi i)2-3-Co(III)](+), [(1, 2-C2B9Hi i)2-3-Fe(III)](+), [(l,7-C2B9Hii)2-3-Fe(III)](+), [(1,2- C2B9Hi i)2-3-Ni(III)](+), [(C5H5)(CBi0Hi i)Fe(III)](+), [(C5H5) (1, 2-CBi0Hi 1) Co(III)](+),
und andere die sich aus der Kombination von denen als Z bzw. Zi und Z2 definierten Liganden und dreiwertigen Metallen ergeben.
ZiZ2M(II):
[(C5H5)(C3B8HiI)Fe(II)], [(C5H5)(C3B8Hi i)Ru(II)], [(C3B8Hi O2-Fe(II)],
[(C5H5)Fe(II)(PC2B8HiI)] und andere die sich aus der Kombination von denen als Z bzw. Zi und Z2 definierten Liganden und zweiwertigen Metallen ergeben.
ZM(O)L3 0:
[(C2B9Hn) Tc(CO)3]0 KC2B9HiI) Re(CO)3]0
Sofern in dieser Beschreibung oder den Ansprüchen Summenformeln ohne konkrete Positionen der jeweiligen Atome angegeben sind, stehen diese jeweils für alle möglichen Anordnungen der einzelnen Atome (z. B. C, B) bzw. der zu BH(+)-, BH-, BH°-, BH(2~} isolobalen Fragmente zueinander.
Die c/oso-Cluster können jeweils zu nido-, arachno-, hypho- und conjuncto- Strukturen degradiert werden, was die Eigenschaften erneut verändert. Durch die Anwendung einer der gängigen Literaturmethoden lassen sich aus den entsprechenden c/oso-Verbindungen leicht die geladenen m<io-Stukturen, mit modulierten Eigenschaften (ionisch, wasserlöslich), kreieren. Die m<io-Strukturen können in Folge erneut protoniert werden. Auch die nido-, arachno-, hypho- und conjuncto-Cluster sind Substitutionskomponenten für Ringsysteme bzw. sterisch anspruchsvolle Gruppen und gehören somit zur Erfindung. Von den m<io-Clustern (oder direkt von den closo- Clustern) sind die entsprechenden, bereits oben genannten Metallacarbaborane zugänglich, eine weitere Clustergruppe.
Der Erfindung liegt die Idee zugrunde Ringstrukturen bzw. sterisch anspruchsvolle Gruppen aus bekannten Strukturen (Leitstrukturen) durch geeignete Cluster zu ersetzen, um durch die Eigenschaften der Cluster, die Eigenschaft der bekannten Leitstruktur zu imitieren oder zu modifizieren. Die Cluster eignen sich als funktionelle Gruppen, drei-dimensionale Strukturelemente, die andere (funktionelle oder nichtfünktionelle) Gruppen ein-, zwei- oder dreidimensional ausrichten. In biologischen Systemen können Cluster als Pharmakophore genutzt werden. Mit dem Cluster besteht ferner auch die Möglichkeit, chirale Information in die Leitstruktur zu integrieren. Ersetzbare Ringstrukturen in der Leitstruktur sind aromatische und nichtaromatische Ringsysteme, Kohlenstoffcyclen oder Heterocyclen. Die Ringsysteme können substituiert oder unsubstituiert sein. Die Substituenten des durch das Cluster ersetzten Ringsystems können auch an geeigneten Clusterpositionen vorhanden sein, sie müssen es aber nicht zwingend. Speziell zum Ersatz geeignet sind Phenylringe. Handelt es sich um einen elektronenarmen Phenylring, d.h. einen Phenylring mit elektronenziehenden Substituenten, eignet sich ein sterisch anspruchsvolles elektronenziehendes Cluster, wie z.B. ein C2B10H12- Cluster, besonders gut als Ersatzobjekt. Die Substituenten können am Cluster entweder weggelassen werden (da das Cluster größer ist als der Phenylring, wenn der Substituent aus sterischen Gründen vorhanden war oder um den Ring elektronenarm zu machen) oder doch auch am Cluster vorhanden sein.
Ebenfalls Teil der Erfindung ist das Einführen von Clustern in Leitstrukturen als Pharmakophore, funktionelle Gruppen, dreidimensionale und/oder chirale Strukturelemente, auch wenn kein vorhandenes Ringsystem dadurch ersetzt wird. Auf diese Weise können ein, zwei oder mehrere Cluster in die Leitstruktur integriert werden. Es wird betont, dass nicht alle Ringsysteme der Leitstruktur ersetzt werden müssen. Dies wird besonders relevant, wenn das
Ringsystem eine essentielle, schwer optimierbare Funktion innehält. Das Cluster dient dann hier zur weiteren Optimierung der Struktur. Das Prinzip wird in Folge an vielen Beispielen erläutert. Als Leitstrukturen dienen insbesondere Katalysatoren, metal-organic-frameworks, pharmazeutische Wirkstoffe, Biomoleküle und Naturstoffe.
Durch das Einfügen von Clustern lassen sich vorteilhaft Metalle in die Leitstruktur integrieren. Auch durch vorhandene oder neu eingefügte funktionelle Gruppen der Leitstruktur sind Organometall- oder Komplexverbindungen und/oder Salze der Leitstrukturen darstellbar. Die Erfindung beinhaltet somit auch die Darstellung metallmodifizierter Leitstrukturen. In den vorher bereits als X definierten Cluster sind schon einige metallhaltige Clustertypen genannt. Als Metalle besonders geeignet sind Vertreter einer der folgenden Gruppen:
Gruppe 1 : Metalle zur Salzbildung:
Li, Na, K, Rb, Cs, Fr, Mg, Ca, Sr, Ba, Ra, Be
Gruppe 2: Metalle für Katalyse:
Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, La, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg, Al, Ga, In, Tl, Si, Ge, Sn, Pb, Sb, Bi, Lanthanoide, Actinoide
Gruppe 3: biologisch relevante Metalle:
Ca, Mg, V, Fe, Zn, Cu (antiinflmmatorisch), Mn, Mo, Co, Ni, Cr, Si
Gruppe 4: Metalle zur Darstellung cytotoxischer Verbindungen:
Ga, Ti (v.a. Titanocenverbindungen), Co, Ru, Rh, Pt, Au, Sn, u.a. die biometallorganische Verbindungen bilden können
Gruppe 5: Metalle für Imaging- und Diagnosezwecke:
43K, 57Co, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga5 68Ga, 81Rb, 86Y, 90Y, 97Ru, 99mTc, 111In, 123I, 129Cs, 131I, 149Pm, 153Sm, 157Gd5 169Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 192Hg, 201Tl, 203Pb, 212Pb, 212Bi (I ist eigentlich kein Metall, eignet sich aber für Imagingzwecke)
Die Metalle können auf verschiedene Arten angebunden werden:
1. Organometallverbindungen:
Die hier enthaltenen Vertreter weisen eine Kohlenstoff-Metallbindung auf. Diese kann z.B. dadurch realisiert werden, indem ein Metallcarbaboran verwendet oder erzeugt wird. Besonders erwähnenswert sind in diesem Kontext Verbindungen, die durch den isolobalen Ersatz eines Clusterfragmentes durch ein Metallkomplexfragment entstehen. Organometallverbindungen können aber auch synthetisiert werden, indem eine in der
Leitstruktur vorhandene oder neu eingeführte Doppel- oder Dreifach-C-C-Bindung an ein Metallzentrum geknüpft wird. Die so entstandenen Verbindungen eignen sich besonders für Katalysezwecke oder im biologischen Bereich zur Einführung von Metalllabels, oder zur Darstellung cytotoxischer oder biologisch aktiver Metallverbindungen.
2. Metallcluster:
Metalle können auch bereits in den eingeführten Clustern vorhanden sein oder dort eingeführt werden. Zu dieser Klasse können natürlich auch Beispiele von Organometallverbindungen zählen.
3. Salze:
Besitzt die Leitstruktur oder modifizierte Leitstruktur geladene Gruppen oder Gruppen die als Ladungsträger genutzt werden können, können entsprechende Salze dargestellt werden. Die Salze besitzen dann andere Eigenschaften als die ungeladenen Leitstrukturen. Dies ist besonders bei der Bioverteilung von Wirkstoffen interessant. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch metallfreie Salze, wie z. B. Ammonium, Tetraalkylammonium- salze, beinhalten.
Besitzt die Leitstruktur oder modifizierte Leitstruktur funktionelle Gruppen, um Metalle zu komplexieren, sind die möglichen Metallkomplexe auch Gegenstand der Erfindung. Hierfür geeignete Metalle sind Vertreter der oben beschriebenen Gruppen 2-5. Es können hierbei ein-, zwei-, drei- und mehrkernige Komplexe gebildet werden. Die Komplexe können geladen oder ungeladen sein. Auch heterometallische Vertreter sind ebenfalls Bestandteil der Erfindung. Bei diesen kann es durchaus zu interessanten (kooperativen) Wechselwirkungen der Metallzentren kommen. Die Bildung von heterobi- oder heterooligometallischen Verbindungen wird besonders relevant, wenn Metallacarbaborane als Liganden eingesetzt werden, die weitere funktionelle Gruppen besitzen.
Besonders hervorgehoben sind die katalytisch aktiven Komplexe und gelabelten (z. B. radioaktiv markierten) Komplexe. Auch die Eigenschaft der Metallkomplexe, Flüchtigkeit, Löslichkeit und die Bioverteilung von Wirkstoffen zu beeinflussen oder diese, speziell aber deren funktionelle Gruppen, in biologischen Systemen (ganz oder für eine gewisse Zeit) zu schützen, bilden mit den Hauptgedanken bei der Synthese und Verwendung der Metallkomplexe im pharmakologischen Bereich.
An dieser Stelle ist nochmals betont, dass auch bi-, oligo-, oder mulitmetallische Vertreter der Leitstruktur erzeugt werden können, die zu mehr als einer dieser erwähnten Gruppen gezählt werden können.
Besitzt die Leitstruktur eine Carbonsäuregruppe (speziell und ausdrücklich relevant für COX- Inhibitoren), sind auch die entsprechenden Ester (Alkyl, Aryl, Silyl) und Säureamide in der Erfindung enthalten. Besonderes Augenmerk wird hierbei auf Ester gelegt, die entweder selbst ein Cluster enthalten oder durch Veresterung mit einem biologisch relevanten Alkohol, Thiol, Aminen (v.a. Glycerol, Ethanolamin, Dopamin, Adrenalin, Serotonin, Cholin) erhalten werden. An die Carbonsäurefunktion der Leitstruktur kann somit ein Linker geknüpft werden, der erneut funktionelle Gruppen enthält, die sich zur Salz- und Komplexbildung (entsprechend dem oben beschriebenen) eignen. Die Veresterung mit einer clusterhaltigen Verbindung bietet die Möglichkeit, ein Cluster einzuführen, ohne dass ein Ringsystem der Leitstruktur ersetzt wird.
Erfindungsgemäße Carbaboranylhaltige Strukturen kann man nach folgendem Prinzip durch Ersetzen eines Ringsystem bzw. einer sterisch anspruchsvollen Gruppe in einer Grundstruktur erhalten:
closo-Estsτ nido-Ester Metallacarbaboraylester
!
Ringsystem/ closo-Cb nido-Cb - Metallacarbaborane sterich anspruchsvolle Gruppe
Komplex/Salz Komplex/Salz Komplex/Salz
Die Bildung der Ester ist bevorzugt, wenn die Leitstuktur ein COX-Inhibitor mit Carbonsäurefunktion ist.
Ein oder mehrere Ringsysteme in der Leitstruktur werden zuerst durch das closo- (ortho-, meta-, para-) Carbaboran ersetzt. Das c/oso-Carbaboran kann durch eine der gängigen Methoden in das entsprechende m<io-Carbaboran überführt werden (siehe z. B. [R.A. Wiesboeck, M. F. Hawthorne, J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1642, M.F. Hawthorne, D.C. Young, P.M. Garrett,
DA. Owen, S.G. Schwerin, F.N. Tebbe, P.A. Wegner, J. Am. Chem. Soc. 90(1968) 862, L.I. Zakharkin, V.S. Kirillova, Izv. Akad. Nauk. SSSR. Ser. Khim. 11 (1975) 2596, J.L. Maurer, AJ. Serino, M.F. Hawthorne, Organometallics 7 (1988) 2519, H. Tomita, H. Luu, T. Onak, Inorg. Chem. 30 (1991) 812, JJ. Schaeck, S.B. Kahl, Inorg. Chem. 38 (1999) 204.]).
Über die m<io-Carbaborane, die isolobal zu Cyclopentadienylanionen sind, können dann entsprechende Metallacarbaborane gebildet werden. Die Metallacarbaborane sind aber auch direkt aus den c/oso-Verbindungen zugänglich, ohne die m<io-Spezies direkt darzustellen oder zu isolieren (M.F. Hawthorne, Organomet. Chem. (1975) 100, 97). Die Transformation in die Metallacarbaborane wird erfmdungsgemäß auch als Werkzeug gesehen, die Eigenschaften der Cluster als Pharmakophore zu modifizieren und an das jeweilige System anzupassen. Die Metallacarbaborane werden selbst als Pharmakophore angesehen. Sind in der Leitstruktur (und somit auch im Clusteranalogon closo-, nido-, arachno-, hypho- und conjuncto- Metallacarbaboran) funktionelle Gruppen enthalten, die genutzt werden können, um als Elektronenpaardonoren zu fungieren, lassen sich daraus geeignete Komplexe darstellen. Ist das Clusteranalogon in der Lage, Salze zu bilden, sind auch die Salze in diesem Konzept enthalten. Auch hier weiß der Fachmann, welche Salze gebildet werden können und welche Clusterverbindung sich als Anion oder Kation, je nach funktioneller Gruppe, im entsprechenden Salz eignen.
Das oben erwähnte Prinzip soll anhand verschiedener Leitstrukturen verdeutlicht werden. Besonderer Schwerpunkt sind die ausdrücklich erwähnten carbaboranylmodifϊzierten Leitstrukturen. Gegenstand der Erfindung ist auch die Anwendung der Clusteranaloga in Bereichen, in denen die Leitstruktur angewendet wird.
In den nachfolgenden Formeln wird jeweils durch Pfeile dargestellt, wie die erfmdungsgemäßen Verbindungen aus der jeweiligen Leitstruktur abgeleitet werden.
Leitstruktur Salicylsäure:
Das Prinzip des Ersatzes einer Ringstruktur in Salicylsäure durch ein geeignetes Clustergerüst kann allgemein wie folgt dargestellt werden:
X repräsentiert hier allgemein ein Cluster. X ist bevorzugt einer der bereits vorher definierten
Clustertypen.
Auf Carbaborane angewendet, analog dem vorher beschriebenen Schema, ergibt sich zuerst 1-
Hydroxy- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaborane( 12)-2-carbonsäure.
1
Die Verbindung gemäß Formel 1 stellt das Carbaboranylanalogon der Salicylsäure dar, jedoch erweitert mit den Eigenschaften der Carbaborane. Der dreidimensionale hydrophobe Carbaborankäfig ist größer als der Phenylring und eignet sich als lipophiles, hydrophobes Pharmakophor. Er richtet die OH- und die COOH-Gruppe zweidimensional aus und dient selbst als funktionelle Gruppe, die modifiziert werden kann.
Die Verbindung gemäß Formel 1 überrascht durch ihr außergewöhnliches Lösungsverhalten. Sie löst sich sowohl in unpolaren Lösungsmitteln wie Pentan, als auch in Wasser. Eine besondere Modifikation ist die Funktionalisierung durch Deboronierungsmethoden und der isolobale Ersatz von BH-Einheiten. Die Eigenschaft des Clusters kann so weiter modifiziert werden. Aus dem stark hydrophoben Käfig wird durch Deboronierung eine geladene anionische Spezies. Das Cluster kann auch durch die Knüpfung einer B-I-Bindung mit 131I markiert werden. Eine weitere Möglichkeit der Funktionalisierung besteht in der Umwandlung in ein
Metallacarbaboran um die bestehenden Eigenschaften weiter zu modifizieren (dies ist letzten Endes im isolobalen Ersatz integriert).
Es ergeben sich hieraus die Verbindungen gemäß den Formeln 2 und 3, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind:
Bei der Verbindung gemäß Formel 2 kann das verbrückende Proton eine andere Stellung einnehmen und somit andere Isomere erzeugen. Hier zeigt sich deutlich, dass einer achiralen Leitstruktur mit dem Cluster chirale Information gegeben werden kann. Chirale Verbindungen sind sowohl für die Katalyse, als auch für die biochemische Anwendung interessant.
Sofern hier und in den nachfolgenden Formelen ein „rac" angegeben ist, bedeutet dies, dass auch das entsprechende Spiegelbildisomer und das Racemat Gegenstand der Erfindung ist.
Die Erfindung ist umfasst auch die Verwendung der Salicylsäureanaloga (closo-, nido-, Metallacarbaboran) als Ligand für Komplexe (mit 3d-, 4d-, 5d-Metalle, Lanthanoide, Actinoide, oder besonders den oben in den Gruppen 2-5 erwähnten Metallen), durch das Vorhandensein der OH- und COOH-Funktion, und als Anion für Salze. Hervorgehoben sind Gd und Eu-Komplexe.
In der Verbindung gemäß Formel 3 bezeichnet T, wie oben definiert für ein zu
BH, BH1^ oder BH^ isolobales Fragment, bevorzugt M-L3, M-Z. Im Falle des Metallacarbaboran ist M ausgewählt aus den oben genannten Metallen. Bevorzugt ist M jedoch ausgewählt aus den oben genannten Gruppen 2 bis 5. Anwendungsgebiete sind sowohl der technische Bereich, als auch der Biologische, prinzipiell alle Anwendungsgebiete von Salicylsäure und deren Derivaten, v. a. als Arzneimittel. Bevorzugt ist speziell die medizinische Anwendung insbesondere, die Anwendung bei COX (Cyclooxygenase)-assoziierten Symptomen. Zu nennen ist hier die Fähigkeit der Salicylsäureanaloga, die Expression von Enzymen (z. B. N0S2 - N0-Synthase2 und COX-2) durch Wirkung auf C/EBP (CAAT/enhancer-binding protein) zu reduzieren/unterdrücken, ebenso wie die Fähigkeit, als Fänger freier Radikale zu agieren und mit
biochemischen Signaltransduktionswegen zu interferieren. Auch die Ester (Alkyl, Aryl, clusterhaltig) sind beinhaltet.
Die Erfindung umfasst auch folgendes Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel 1 - 1 -Hydro xy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2-carbonsäure - durch Hydroxylierung und Carboxylierung von o-Carbaboran (l,2-Dicarba-c/oso-dodecaborane(12)):
1
Der erste Schritt ist bevorzugt die Hydroxylierung, der zweite Schritt ist bevorzugt die Carboxylierung. Die Reihenfolge der Schritte kann jedoch auch umgekehrt werden.
Die Hydroxylierung kann wie bisher nach dem Stand der Technik mittels Umsetzung des monolithiierten Cluster mit O2, Dibenzoylperoxid, Bis(trimethylsilyl)peroxid oder mit einem Trialkylborat und anschließender Oxidation erfolgen. Bevorzugt erfolgt die Hydroxylierung jedoch, wie nachfolgend näher erläutert durch Deprotonierung des Clusters mit einer geeigneten Base, Knüpfung einer heteronucleären Bindung mit einem Trialkylborat oder Bortrihalogenid und anschließender Oxidation.
Es ist bei Verbindung gemäß Formel 1 betont, dass die OH- und COOH-Gruppen auch an den Boratomen sitzen können, bzw. eine Gruppe an einem C-Atom und die andere an einem Boratom. Beide Gruppen können dann zueinander in ortho-, meta-, oder/?αra-Position stehen.
Leitstruktur: Acetylsalicylsäure
Das Clusterderivat von Acetylsalicylsäure ist allgemein:
1 - Acetoxy- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12)-2-carbonsäure ist das 1 ,2-Dicarba-c/oso- dodecaboran(12)-Derivat von Acetylsalicylsäure.
Die Herstellung der Verbindung gemäß Formel 4 erfolgt durch Veresterung der Verbindung gemäß Formel 1 (des l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-Derivats von Salicylsäure).
Die Synthese und die Verwendung von 1- Acetoxy- l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2- carbonsäure ist ein Schwerpunkt dieser Anmeldung. Die Verwendung von 1 -Acetoxy- 1,2- dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-2-carbonsäure als Inhibitor bzw. Modulator des COX-System, insbesondere COX2, ist Gegenstand der Erfindung. Hierbei sollen die Größe, Lipophilie und Elektronenzug des Clusters genutzt werden, um die biologischen Eigenschaften des Acetylsalicylsäurederivats mitzubestimmen. Die lipophile Natur des Clusters prädestiniert die Verbindung zur Interaktion mit dem membranverankerten COX-System. Da das Acetylsalicylsäurederivat sterisch anspruchsvoller ist als Acetylsalicylsäure, wird ein verändertes Selektivitätsverhältnis bezüglich COX1/COX2 erwartet. Genauer gesagt, sollte die Selektivität gegenüber COX2 größer werden, da das aktive Zentrum in dieser Isoform größer ist als das von COXl.
Des Weiteren sind die abgeleiteten nido- und Metallacarbaborane und die damit sich ergebenden Möglichkeiten, v.a. diese für Imaging und Diagnosezwecke zu nutzen, ebenfalls beansprucht. An dieser Stelle ist nochmals erwähnt, dass man mit der Einführung eines Clusters die Möglichkeit hat, Modifikationen vorzunehmen, die die biologischen Angriffsziele des Analogons modifizieren. Hier ergibt sich die Möglichkeit, dass das Analogon nicht nur am COX-System angreift, sondern dass auch andere Organismusbestandteile (Enzyme, Rezeptoren, Nukleinsäuren...) Angriffsstellen bieten. Ferner hat man auch hier die Möglichkeit, zusätzlich oder an Stelle des Metalls 131I einzubauen. Hierbei soll auch die Stabilität des Clusters gegen biologischen Metabolismus erneut genannt werden. Auch hier kann die Acetylgruppe als Thioester gebunden sein, d.h. die Darstellung erfolgt über das l-Mercapto-l,2-dicarba-closo- dodecaboran(12).
Nicht direkt von einer Leitstruktur abgeleitet: Acetylcarbaborane
An den Positionen 7 und 12 befinden sich BH-Einheiten, diese können aber ihre Position mit den C-Atom, an dem sich die Acetylgruppe befindet, tauschen.
Durch den extrem starken Elektronenzug des Clustergerüstes sind nicht enolisierbare Ketogruppen, die sich direkt am Clusterkohlenstoffatom befinden, sehr leicht durch Nucleophile angreifbar. Es konnte gezeigt werden, dass Acetyl-Carbaborane bereits durch Alkoholate unter Ausbildung des entsprechenden Essigesters vom Ketosubstituenten befreit werden können. Vergegenwärtigt man sich, dass Ser-530 im aktiven Zentrum von COX-Enzymen ebenfalls ein OH-Nucleophil ist, liegt es nahe, nicht nur das Acetoxy-, sondern auch das Acetylanalogon von Acetylsalicylsäure darzustellen. Gegenstand der Erfindung ist somit 1-Carboxy- und 1 -Hydro xy- 2-acetyl-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12), speziell als potentielle COX-Inhibitoren. Auch hier sind die Funktionalisierungen zu den nido- und Metallacarbaboranverbindungen möglich. Auch die entsprechenden Salze sind Teil der Erfindung.
Leitstruktur Salenliganden:
Nach dem gleichem Prinzip lässt sich das zentrale Gerüst für Salenanaloga aufbauen.
mit G = -OH oder -COOH oder
R1, R2, R3 und R4 sind unabhängig von einander ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Silyl, Phenyl.
Alternativ bilden mindestens zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 gemeinsam mit der Ethylenbrücke zwischen den beiden Stickstoffatomen ein nicht-aromatisches oder aromatisches Ringsystem mit bevorzugt 5 bis 6 Atomen, wie z. B. Cyclohexyl oder Phenyl. Bevorzugt sind 2-symmetische Ethylendiaminbrücken
Speziell sind hier Liganden mit einem oder mehreren Stereozentren und C2-symmetrische Verbindungen, wie z. B. 1,2-Cyclohexyldiamin bevorzugt. Als zentrale Metalle für diese Liganden sind alle diejenigen beansprucht, die auch bei den klassischen Salenliganden Anwendung finden. Als Anwendung sind speziell Katalysatoreigenschaften (in der homogenen Katalyse beispielsweise zu Epoxidierungsreaktionen oder Ringöffnungsreaktionen von Epoxiden), sowie der biochemische Bereich, wie die Imitation von Superoxiddismutase- und Katalaseaktivität.
Entsprechend bevorzugte Metall-koordinierte Verbindungen haben folgende allgemeine Formel:
mit G = -O" oder -COO" und
M' ausgewählt aus den 3d-, 4d-, 5d-Metallen, den Lanthanoiden und den Actinoiden, vorzugsweise ausgewählt aus Al, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, Mn, Tc, Re, Gd, wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl.
Alternativ bilden mindestens zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 gemeinsam mit der Ethylenbrücke zwischen den beiden Stickstoffatomen ein nicht-aromatisches oder aromatisches Ringsystem mit bevorzugt 5 bis 6 Atomen, wie z. B. Cyclohexyl oder Phenyl. Bevorzugt sind C2-symmetische Ethylendiaminbrücken.
Alternativ steht die C-OH-Gruppe in 7 und in 12 Position zum anderen Cluster-C-Atom.
wobei R »1 , τ R->2 , τ R->3 und R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl. Alternativ bilden mindestens zwei der Reste R1, R2, R3 und R4
gemeinsam mit der Ethylenbrücke zwischen den beiden Stickstoffatomen ein nicht-aromatisches oder aromatisches Ringsystem mit bevorzugt 5 bis 6 Atomen, wie z. B. Cyclohexyl oder Phenyl. Bevorzugt sind C2-symmetische Ethylendiaminbrücken.
Die Erfindung beinhaltet die Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Bestandteile von metal-organic-frameworks (MOFs), insbesondere der Verbindung 1 ,2-Dicarba-c/oso- dodecaboran( 12)dicarbonsäure .
Auch hier lassen sich Metallacarbaborane einsetzen. Diese eignen sich besonders für MOFs, wenn sie ein katalytisch aktives Metall beherbergen.
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl.
T hat jeweils die weiter oben genannte Bedeutung, d. h. T ist ein zu
BH, BH^ oder BH^2 "-* isolobales Fragment bezeichnet und M' ausgewählt ist aus den 3d-, 4d-, 5d-Metallen, den Lanthanoiden und den Actinoiden und bevorzugt ausgewählt aus Al, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, Mn, Tc, Re, Gd;
Alternativ bilden mindestens zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 gemeinsam mit der Ethylenbrücke zwischen den beiden Stickstoffatomen ein nicht-aromatisches oder aromatisches Ringsystem mit
bevorzugt 5 bis 6 Atomen, wie z. B. Cyclohexyl oder Phenyl, wie nachfolgend am Beispiel Phenyl veranschaulicht wird:
Es können hier viele Isomere erzeugt werden, abhängig davon, wo sich das substituierte C-Atom und das Metallkomplexfragment T befinden. Diese Isomere mit anderen Positionen des substituierten C-Atom und des Metallkomplexfragment im Cluster sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Besonders interessant und ausdrücklich Gegenstand der Erfindung ist hier das Einführen einer chiralen Information nahe am katalytischen Zentrum, bzw. mit dem Metallkomplexfragment ein weiteres katalytisches Zentrum einzuführen. C2-Symmetrische Liganden sind besonders bevorzugt.
Die Komplexe können geladen oder ungeladen sein.
M' ist ein Metall aus den oben genannten Gruppen 2-5, besonders eines ausgewählt aus Al, Sc,
Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, Mn, Tc, Re, Gd..
T ist wie vorher definiert. Für Katalysezwecke geeignet sind sterisch anspruchsvolle T- Fragmente, die den Angriff des Substrates an das Metallzentrum M' dirigieren. Es können
kooperative Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Metallzentren auftreten. Sowohl in Ethylendiaminrückgrat, als auch im Clusterfragment des Carbaboransalenliganden können somit chirale Informationen enthalten sein, die sich gegenseitig steuern oder unterstützen. Als Rückgrat geeignet ist auch 1,2 Diaminocyclohexan (als RR bzw. als SS Enantiomer) oder 1,2- Diaminobenzol (s. Anprüche). Besonders die enantiomerenreinen Derivate die sich durch Integration eines isolobalen Fragmentes T ergeben sind hier jeweils bevorzugt.
Folgendes Verfahren zur Synthese ist beansprucht:
Hydroxylierung erfolgt analog der oben beschriebenen Methode. Schiffsche Base-Reaktion von Aldehyd mit entsprechendem Diamin.
Leitstrukturen von weiteren COX-Inhibitoren:
Das COX-System ist prädestiniert für die Anwendung der Erfindung. Die Tatsache, dass das System membrangebunden ist, und die Tatsache, dass der Eintritt der Liganden ins aktive Zentrum des Enzyms nur von der Membraninnenseite möglich ist, erfordert den Einsatz hydrophober, membrandurchdringender Liganden. Durch die Integration eines hydrophoben Clusters in die Leitstruktur kann dies garantiert werden. Ferner ist hier auch Teil der Erfindung, Strukturen für die Anwendung als COX-Inhibitoren zu entwickeln (ohne Leitstruktur) die membrandurchdringende Cluster enthalten. Ein zweiter bedeutender Aspekt ist, dass für das Auftreten krankhafter Symptome meist induziertes COX2 verantwortlich ist, das es selektiv zu inhibieren gilt. COX2 unterscheidet sich von COXl durch ein größeres aktives Zentrum. Mit dem Konzept der Erfindung kann man durch die Integration von voluminösen Clustern den sterischen Anspruch der Inhibitorleitstrukturen vergrößern und somit die Selektivität bezüglich COX2 modifizieren oder erhöhen. Da Anhaltspunkte bestehen, dass es noch weitere COX- Isoformen gibt, sind auch diese mögliche Angriffspunkte der hier genannten Verbindungen. Durch die Modifizierung der Leitstruktur durch die Integration von Clustern wird das Verhältnis zwischen COXl und COX2 Inhibition vorteilhaft verändert.
Mit den Verbindungen gemäß den Formeln 1 bis 6 wurden bereits die ersten Vertreter dieser Gruppe ausführlich genannt. Die Erfindung lässt sich jedoch noch auf eine Vielzahl weiterer Inhibitoren anwenden.
Insbesondere Gegenstand der Erfindung sind Clusteranaloga von
1. Salicylat: Acetylsalicylsäure, Diflunisal, Salsalate, Benorylate
2. Phenylakanylcarbonsäuren: Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Tolmetin, Sulindac, Indomethacin, Diclofenac, Carprofen, Etodolac, Ketorolac
3. Oxicams: Tenoxicam, Prioxicam, Meloxicam
4. Anthranil- Säuren: Mefenaminsäure, Meclofenamat,
5. Sulfonamide: Celecoxib, Valdecoxib
6. Methylsulfone: Rofecoxib, Etoricoxib, DuP697 (CAS 88149-94-4), NS398 (CAS 123653-11-2), NS398, Flosulid (CGP28238), Nimesulid
7. Diarylheterocyclen: Natriumparecoxib
8. Propanamide: Parecoxib
9. Butazone: Phenylbutazone, Oxyphenbutazone
10. Paracetamol, Phenacetin, Phenazone, Dipyrone, Amidopyrine
11. Resveratrol sowie Ester und Säureamide der genannten Verbindungen, und/oder pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate und Metallkomplexe der genannten Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der im Folgenden genannten Verbindungen als Liganden für eicosanoid-abhängige Systeme. Da alle Verbindungen Arachidonsäure (AA) und dessen Abkömmlinge in biologischen Systemen ersetzen sollen, werden auch alle COX unabhängigen, aber mit AA assozierten Prozesse oder Systeme für die Anwendung der Verbindungen beansprucht. Hierzu zählt unter anderem die Wirkung auf andere Enzyme und Rezeptoren. Bei den Enzymen ist die Lipooyxgenase hervorgehoben, bei den Rezeptoren ist die Familie der GPCRs (G-Protein gekoppelten Rezeptoren) CBs (Cannabinoidrezeptoren), CRTH2 (Chemoattractant Receptor-homologues molecules expressed on TH2 cells)) besonders hervorgehoben. Auch nukleare Faktoren, wie z. B. PPARs (Peroxisomen- proliferator aktivierter Rezeptor alpha), C/EBP stellen biologische Anwendungsgebiete der beschriebenen Inhibitoren dar.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des ZNS (Zentrales Nervensystem), bei der Schmerzvermittlung, der Alzheimer Krankheit, des Sehprozess, bei Krebsleiden, und Beschwerden in Magen-Darm-, Nieren-, Gefäßbereich und Schwangerschaftsstörungen.
Bsp.l : APHS (O-(Acetoxyphenyl)hept-2-inylsulfid)
APHS ist einer der neuen, selektiven COX2-Inhibitoren. Sein erfindungsgemäßes clusterhaltiges Derivat ist allgemein rechts dargestellt:
dabei ist 1=0 oder 1, für 1=0 befindet sich die Acetylguppe direkt am Cluster, die Acetylgruppe kann auch als Thioester (S statt O) gebunden sein. m und n repräsentieren die Anzahl der CH2-Gruppen, m=l-5, n=l-10.
Ein bevorzugtes C2BioHio-Analogon von APHS ist:
oder der entsprechende Thioester (S statt O bei der Acetylgruppe). Das O-Atom und das S-Atom am Cluster können ihre Position tauschen, und es können beide O und beide S sein. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
Über die Alkingruppe ergibt sich die Möglichkeit folgende bevorzugte Cobaltverbindung darzustellen:
Entsprechende bevorzugte Organometallverbindungen können mit weiteren Metallen, bevorzugt ausgewählt aus den 3d, 4d, 5d-Übergangsmetallen erzeugt werden. Die Umwandlung des closo- Clusters in die nido-Form mit anschließender Metallierung ist auch in Kombination mit der Funktionalisierung der Dreifachbindung explizit Teil der Erfindung. Die Acetylgruppe kann auch als Thioester an das Cluster gebunden sein. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst. Als Hauptanwendungsgebiet der Analoga ist die Inhibition von COX2 genannt.
Bsp. 2: Indomethacin
Auch bei Indomethacin, einem weiteren prominenten Vertreter der COX-Inhibitorklasse, lässt sich das Prinzip anwenden. Hieraus ergeben sich zwei bevorzugte Möglichkeiten den Indolring zu modifizieren:
Der Chlorphenylring kann durch ein Cluster ersetzt werden, das einen Chlor- oder allgemein Halogensubstituenten oder Alkylsubstituenten, bevorzugt Methyl und/oder Ethylsubstituenten, an irgendeiner Position trägt oder unsubstituiert ist. Der Indolring kann entweder als ganzes oder es kann nur der Phenylanteil durch ein Cluster ersetzt sein. Speziell für die Dicarba-c/oso- dodecaborane(12) als X ergeben sich folgende Strukturen:
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. R ist hier bevorzugt H. Der Cluster ist somit je nach CH-Position an Nummern 2, 7, 12 ein ortho-, meta- oder para-Dicarba-closo- dodecaboran(12). An der Position 12 befindet sich bevorzugt eine CF-, CCl- , CBr-, CCF3- oder BF-, BCl-, BBr-Einheit. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
Wird der Indolring komplett durch ein Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) ersetzt ergeben sich folgende Strukturen:
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen die mögliche Position des Kohlenstoffatoms, bzw der CR-Einheit darstellen, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
Die an Position 7 eingezeichnete C-CH2-COOH Gruppe (R = CH2-COOH) kann alternativ an Position 2 oder 12 platziert sein. An der Position 7 ist dann die C-CH2-COOH durch ein B-H ersetzt. Die Nummern 2 und 12 des Clusters, das den Indolring ersetzt, symbolisieren somit, dass auch die entsprechenden ortho- und /?αra-Carbaboran- Verbindungen möglich sind. Die Anwendung der beschriebenen Verbindungen zielt in erster Linie auf das COX-System ab, beinhaltet aber auch weitere Bereiche, in denen Indomethacin bereits genutzt wird. Hierzu zählen die Aktivierung von PP ARa und CRTH2 und die damit verbundenen Folgen. Auch sind die entsprechenden nido-, und durch den isolobalen Ersatz zugängliche Cluster (Hauptgruppenelement enthaltende Carbaborane, Metallacarbaborane) in X beinhaltet. Besondere Bedeutung besitzen auch die Ester und Säureamide der Carbonsäurefunktion. Bevorzugt sind Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Butyl(ώo- und tertiär)-, und Silylester, wie tert- butyldimetylsily-, trimethylsilylester der Essigsäuregruppe, sowohl bei der Synthese als auch bei der medizinischen Anwendung.
Bsp. 3: Nimesulide
Das Prinzip angewendet auf die Klasse der Nimesulide ergibt allgemein folgende Verbindungen:
NS398 In den Leitstrukturen können prinzipiell zwei getrennte Ringsysteme substituiert werden
Flosulide besitzt insgesamt drei Ringsysteme die durch ein Cluster ersetzt werden können. Besonders sinnvoll ist die Substitution wie in der Verbindung gemäß Formel 7 angedeutet ist. Speziell für Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) als X ergeben sich folgende Verbindungen:
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Bevorzugt ist R hier H, d. h. die Nummern 2, 7, 12 geben wieder die mögliche Position der CH-Ecken an. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
Alle Cluster können bevorzugt die in den Leitstrukturen vorhandenen Nitro- oder Fluorsubstituenten ebenfalls an geeigneten Stellen, d. h. den entsprechenden Bor- bzw. C- Atomen tragen, z. B. F an Position 12, sie müssen es aber nicht. Auch die nido- und durch den isolobalen Ersatz zugängliche Cluster, besonders die Metallderivate der nachfolgenden Verbindungen sind Gegenstand der Erfindung.
Bsp. 4: Propionsäurederivate:
Auch die Gruppe der Propionsäurederivate eignet sich hervorragend um das beanspruchte
Prinzip exemplarisch zu verifizieren.
Es werden hier drei Vertreter - Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen - besonders hervorgehoben:
Ibuprofen:
8
Flurbiprofen:
R1, R2 = H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5 9 10 1 1 wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Bevorzugt ist CR an Position 7 =
Rz
Ketoprofen:
14
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Bevorzugt ist R hier H, d. h. die Nummern 2, 7, 12 geben wieder die mögliche Position der CH-Ecken an. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst. Bei den zuvor genannten Propionsäurederivaten, d. h. insbesondere den Verbindungen gemäß den Formeln 8 bis 14, liegt die Propionsäure bevorzugt in S -Konfiguration vor.
Auch ein COX2-selektiver Abkömmling von Ketoprofen soll hier angeführt werden.
Speziell die Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-analoga gemäß der folgenden Formel sind Gegenstand der Erfindung.
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst. Bevorzugt ist R = H.
Als COX-Inhibitoren eignen sich die Isomere, bei denen die Propionsäure in S-Konfiguration vorliegt. Die Cluster können auch an verschiedenen Positionen noch weitere Substituenten tragen.
Bsp. 5: Diarylheterocyclen:
Besonders deutlich lässt sich das Prinzip bei dieser Verbindungsklasse anwenden. Hier lässt sich entweder einer oder beide Phenylringe, mit oder ohne Erhalt der Substituenten ersetzen. Zusätzlich kann auch noch der Heterocyclus ersetzt werden, was eine Verdoppelung der möglichen Derivate zu Folge hat. Dies lässt sich allgemein wie folgt skizzieren:
R
X R = SO2CH3, SO2NH2, SO2NHR', SCH3
A
\
X A = Heterocyclus wie Thiophen, Pyrrol, Furan, Furanon, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Thiazol, Pyridin
R
/ R' = Alkylrest
X
/
X
X
Die Gruppe der Diarylheterocyclen soll im Folgenden noch an ausgewählten Vertretern ganz genau erklärt werden:
1. 1,5-Diarylpyrazole:
Zu dieser Gruppe gehören prominente Beispiele wie SC558, SC58125 und Celecoxib.
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. An den Positionen mit den Zahlen 2 und 7 ist R bevorzugt H, an der Position 12 bevorzugt H, Alkyl oder Halogen, besonders bevorzugt R3 (F, Cl, Br oder Methyl). Je Cluster sind vorzugsweise nur zwei Kohlenstoffatome integriert. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH- Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
2. Isoxazole :
Auch diese Gruppe beinhaltet bekannte Vertreter wie Valdecoxib und Parecoxib.
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Sulfoxid, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxyl-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind. R ist bevorzugt H. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
3. Furanone:
Hier ist exemplarisch der bekannteste Vertreter, Rofecoxib, dargestellt.
H3 NH2
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. R ist an einer der Positionen mit den Ziffern 2, 7 bevorzugt H. An der Position mit der Ziffer 12 ist R bevorzugt Wasserstoff, ein Sulfon- oder Alkylrest, besonders bevorzugt R2 (H oder SO2CH3). Durch den Einbau von N- Acetylsulfonamido-Gruppen mit R1 = NHCOCH3 wird vorzugsweise ein acetylierender Inhibitor erhalten. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH- Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
4. Thiophene:
Auch Thiophene, wie beispielsweise DuP697, eigenen sich gut als Leitstrukturen.
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. An der Position mit der Ziffer 12 ist R bevorzugt R3 (R3 = H, F, Cl, Br oder I). Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
5. Thiazole:
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. An der Position mit der Ziffer 12 ist R bevorzugt R2 (R2 = H, F, Cl, Br, I oder Methoxy). Entsprechende Verbindungen, in denen der Chlorphenylring durch ein Cluster (allgemeines oder C2B10H12) ersetzt wird sind mit umfasst. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
6. Pyridine:
Der bekannteste Vertreter hier ist Etoricoxib (Ri = CH3).
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. An Position 12 ist R bevorzugt Methyl. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH- Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
Gegenstand der Erfindung sind auch die zuvor genannten Verbindungen in denen der Heterocyclus durch ein Cluster ersetzt ist. Dies verdoppelt die Anzahl der Verbindungen der Erfindung. Gegenstand der Erfindung sind auch Derivate, bei denen nur der Heterocyclus durch ein Cluster ersetzt wird, die Arylsubstituenten aber unverändert bleiben.
3, SO2NH2, SO2NHCOCH3, 2H5 Cl, Br, I, CH3] OCH3
Ferner sei betont, dass diese Inhibitoren präferentiell zur Anwendung auf das COX-System bestimmt sind. Jedoch sind zusätzlich Anwendungsbereiche, aufgrund der vorhandenen funktionellen Gruppen auch möglich. Hierzu zählt beispielsweise die Eigenschaft der Sulfone, die Membranbeschaffenheit zu verändern und die Eigenschaft der Sulfonamide, das CA-System (Carboanhydrase) zu inhibieren.
Bsp. 6: Anthranilsäurederivate
Auch bei dieser Verbindungsklasse lässt sich das Prinzip, einen Phenylring zu ersetzen, gut anwenden. Ausgehend von den beschriebenen Leitstrukturen lassen sich alle unter einer allgemeinen Struktur zusammenfassen.
Meclofennaminsäure
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiteα Die Substituenten am Phenylring (CH3, CF3 bzw. Cl) sind bevorzugt auch an den mit den Ziffern 2, 7, 12 bezeichneten Positionen der Clusteranaloga vorhanden. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
Neben den oben aufgeführten freien Säuren sind die entsprechenden Salze mit Alkalimetallkationen (vorzugweise Li, Na, K) Gegenstand der Erfindung.
Bsp. 7: Butazone: (12)
n = 1 -5
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. An Position 12 ist hier bevorzugt eine CH oder C-OH-Gruppe. Auch der Heterocyclus kann durch ein Cluster ersetzt werden. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
Bsp. 8: N-Acetyl-2-carboxybenzylsulfonamide
Die Klasse der N-Acetyl-2-carboxybenzylsulfonamide gehört zu den erst kürzlich etablierten COX-Inhibitoren. Sie sind, analog zu Aspirin, in der Lage, eine Serinseitenkette im aktiven Zentrum von COX zu acetylieren und somit die PGH2-Synthese zu inhibieren. Auch hier sollen die Cluster den kleineren planaren Phenylring ersetzen, um die Selektivität bezüglich COX2 zu erhöhen.
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
Bsp. 9: Inone und Alkine
Die Substanzklasse der Inone hat sich jüngst als duale COX und LOX-Inhibitorklasse etabliert. Auch hier lassen sich Ringsysteme durch Cluster ersetzen.
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Die in der Leitstruktur vorhandenen Reste R2"6 sind ggf. auch entsprechenden Postionen (2, 7, 12) am Cluster vorhanden - entweder an Boratome oder C-Atome gebunden.
Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
Bsp 10: Paracetamol
Bei diesem Beispiel ist betont, dass Paracetamol nicht notwendigerweise an COXl und COX2 angreift. Als Zielenzym ist allerdings COX3 denkbar. Prinzipiell ist hier die allgemeine pharmazeutische Anwendung beansprucht, bei denen auch die Leitstrukturen angewendet werden.
R= H (Paracetamol), CH3, C2H5 (Phenacetin)
Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
Bsp.11 : Oxicaminhibitoren
Auch die Oxicaminhibitoren sind bedeutende COX-Inhibitoren. Dazu zählen u.a. Tenoxicam, Piroxicam, Meloxicam. Die Erfindung soll hier exemplarisch für Meloxicam verdeutlicht werden.
Meloxicam
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Insbesondere der Ersatzcluster für den Thiazolring kann Substituenten, wie CH3, vorzugsweise an Position 12 (R = Methyl) tragen. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
Ester:
Zu allen bisher genannten C luster-haltigen Verbindungen mit COOH-Gruppen sind auch die entsprechenden Ester (Alkyl-, Arylester oder bevorzugt clusterhaltige Ester) und die entsprechenden Säureamide Gegenstand der Erfindung. Vorteilhaft kann die Selektivität von COX-Inhibitoren gegenüber COX2 durch die Umwandlung in einen Ester oder ein Säureamid häufig gesteigert werden. Auch hat man hier die Möglichkeit, durch die Einführung eines Esters oder Säureamid mit geeigneten Donorgruppen den Liganden an ein Metallzentrum zu knüpfen. Als Metalle eignen sich alle oben erwähnten. Mit dem Ester oder Säureamid kann man aber auch Leitstrukturen mit einem Cluster modifizieren, ohne ein Ringsystem zu ersetzten. Auch hier werden dann der veresterten Leitstruktur alle Clustereigenschaften zuteil. Ist die Ester- oder Säureamidkomponente, mit der der Inhibitor modifiziert wird, selbst eine bioaktive Verbindung, kann es zu synergistischen Effekten kommen. Der Ester oder das Säureamid kann auch als Schutzgruppe für die Leitstruktur dienen.
Bevorzugt werden folgende Gruppen sind für die Veresterung oder die Bildung des Säureamids verwendet:
HO- ■X/R H9N- -X/R R = Alkyl, Aryl, etc.
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. R ist hier bevorzugt H, Methyl oder Phenyl. CR ist hier bevorzugt an Position 2. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. R ist hier bevorzugt H. CR ist hier bevorzugt an Position 2.
Leitstruktur: Dihydrofolatreduktase Inhibitoren
Bekannte Inhibitoren dieses Enzymes sind Methotrexat, Br-WR99219 und Trimethoprim. Exemplarisch soll hier die Erfindung am Trimethoprim verdeutlicht werden. Methotrexat und Br-WR99219 können auf dieselbe Weise derivatisiert werden.
Bsp.: Trimethoprim
Mit einem Carbaroncluster als X:
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Alkoxy oder Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. R ist hier bevorzugt an Position 7 oder 12 Methoxy.
Leitstrukturen HIV-Protease-Inhibitoren:
Bei HIV-Infektionen ist die HIV-Protease ein Hauptangriffspunkt für Wirkstoffe. Hierzu gehören eine Reihe von Übergangszustandsanaloga, wie Tipranavir, Indinavir, Ritonavir und andere Harnstoff- und Sulfamidinhibitoren. Im Folgenden werden meist nur noch die Substitutionsmöglichkeiten skizziert. Auf die ausdrückliche Erwähnung der Dicarba-c/oso- dodecaborane(12) wird nun meist verzichtet, da diese in X sowieso enthalten und aufgrund der bisherigen Ausführungen leicht analog zu erschließen sind.
Bsp.: Tipranavir:
Aus dem Bereich Biomo leküle lässt sich die Erfindung auf Thyronin, Thyroxin und Triiodothyronin anwenden.
R1 = H, I
Die Substituenten können am Cluster ebenfalls vorhanden sein. Eine mögliche B-I-Bindung weiß ferner noch Stabilität gegenüber biologischen Metabolismus auf. Außerdem sind die Leitstrukturen prädestiniert für die Markierung mit 131I.
Leitstruktur: Butylscopolaminiumbromid:
Auch der krampflösende Wirkstoff Butylscopolaminiumbromid, ein Muskarinrezeptor- Antagonist, eignet sich gut für die Anwendung der Erfindung.
Leitstruktur: Clonidin:
Auch Clonidin, ein Medikament zur Anwendung gegen Bluthochdruck, lässt sich modifizieren.
Bei Duloxetin bieten sich auch zwei sinnvolle Möglichkeiten, ein oder zwei C luster fragment zu integrieren.
Leitstruktur: Fenoterol
Auch Fenoterol, ein Agonist des ß2-Adrenogenen Rezeptors, eignet sich als Leitstruktur.
Leitstruktur: Losartan
Leitstruktur: Oxazepam, Lorazepam
Beide Leitstrukturen lassen sich wie folgt substituieren.
Leitstruktur: Salbutamol
Salbutamol besitzt nur einen Phenylring, der durch ein Cluster ersetzt werden kann.
Leitstruktur: Atorvastatin (Lipitor®)
Auch bei diesem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor lässt sich das Konzept anschaulich anwenden, speziell auch für Carbaboranylanaloga. Folgende Verbindungen sind explizit Teil der Erfindung.
Mit Carbaronclustern als X:
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. R ist hier bevorzugt an Position 12 des rechten Clusters F.
Leitstruktur: Simvastatin (Zocor®)
Auch dieser HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor lässt sich wie folgt modifizieren:
Leitstruktur: Olanzapin (Zyprexa®)
Der Serotonin und Dopamin Antagonist Olanzapin kann folgendermaßen in das Konzept eingebunden werden.
Der Calciumkanalblocker Amlodipinjässt sich wie folgt modifizieren:
Leitstruktur: Clopidogrel (Plavix®)
Eine Möglichkeit Clopidogrel, ein Medikament zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation, zu modifizieren ist hier dargestellt.
Sertralin, ein selektiver Serotonin Wiederaufnahmehemmer, lässt sich erfmdungsgemäß unter anderem wie folgt modifizieren:
Leitstruktur: Resveratrol
Resveratrol ist ein Stilbenoid, und kommt als trans und eis Isomere vor. Die trans-Fovm kann unter Einwirkung von Hitze oder UV-Strahlung zur cώ-Form isomerisieren. Resveratrol hat positive Effekte bei Krankheiten wie Arteriosklerose, Herzkrankheiten, Arthritis und Autoinimunkrankheiien und ebenso bei Krebserkrankungen. Hierbei ist die besonders die apoptosefördernde und antioxidative Wirkung zu nennen. Resveratrol fördert die Expression der Sirtuin-Gene wie Sir2 und zeigt somit eine Anti-Aging-Wirkung. Ferner wirkt es ausdauersteigernd und gewichtsreduzierend. Die folgenden modifizierten Resveratrol-Strukturen lassen sich ebenfalls zur Therapie von Arteriosklerose, Herzkrankheiten, Arthritis und Autoimmunkrankheiten Krebserkrankungen anwenden und zeigen eine apoptosefördernde und antioxidative Wirkung, sowie eine Anti-Aging-Wirkung. Ferner wirken sie ausdauersteigernd und gewichtsreduzierend.
In den modifizierten Resveratrol-Strukturen ist vorzugsweise einer oder beide Hydroxyphenylringe des Resveratrol durch ein Cluster X ersetzt. Die Hydroxyfunktionen sind vorzugsweise an entsprechenden Positionen des Clusters enthalten. Wird der Dihydroxyphenylring ersetzt sind bevorzugt zwei Hydroxygruppen in meto-Positionen am Cluster vorhanden, wird der Monohydroxyphenylring ersetzt, befindet sich die Hydroxyfunktion des Clusters bevorzugt in/?αra-Position
Ist X ein Carbaborancluster ergeben sich damit beispielsweise folgenden Möglichkeiten:
Bevorzugt sind zwei der Ikosederecken des Borclusters Kohlenstoffatome, die anderen 10 Ecken sind Boratome. Vorzugsweise ist entweder der Monohxdroxyphenylring oder der Dihydroxyphenylring des Resveratrol durch einen Cluster X ersetzt. Es können jedoch auch beide durch ein Cluster ersetzt sein. Die Ethylenbrücke ist entweder an einem Clusterkohlenstoffatom oder Clusterboratom gebunden. Die Cluster sind bevorzugt mit 1 bis 3
Hydroxysubstituenten an entsprechender Clusterposition (R) versehen und an ein Kohlenstoffoder Boratom des Clusters gebunden.
Leitstruktur: l-Phenylpropan-2-amin und N-Methy-l-phenylpropan-2-amin:
Auch auf l-Phenylpropan-2-amin (Amphetamin) und das N-Methyderivat lässt sich das Prinzip anwenden.
Das Molekül besitzt ein chirales Kohlenstoffatom. Sowohl das R-, als auch das S-Enantiomer und das racemische Gemisch aus beiden Enantiomeren sind explizit Teil der Erfindung.
Für die Anwendung auf Carbaboranclustern ergibt sich:
Die Propan-2-amin- bzw. N-Methyl-propan-2-Amingruppe ist bevorzugt an ein Bor oder ein Kohlenstoffatom eines ortho-, meta-, oder /?αra-Carbaborans geknüpft. Am Cluster können sich auch noch weitere Substituenten befinden. Die Synthese der Verbindung ist bevorzugt durch eine Aziridinringöffnungsreaktion, wie unten bei den Verfahren beschrieben möglich. Die Anwendungsgebiete der Leitstrukturen übertragen sich auf modifizierten Strukturen. Hierzu zählt die Wirkung auf das ZNS durch die Induktion der Ausschüttung der Neurotransmitter
Noradrenalin und Dopamin. Die führen zu einer Appetithemmung, Steigerung des Selbstbewusstseins und erhöhten Aufmerksamkeit.
Anwendungsgebiete sind die Behandlung der Adipositas und der Aufmerksamkeitsdefϊzit- /Hyperaktivitätsstörung (ADHS) (auch als Aufmerksamkeitsdefizit-/HyperaktivitätssjWrom oder Hyperkinetische Störung (HKS) bekannt.
Leitstruktur: Ephedrin
Auch auf Ephedrin lässt sich das bestehende Prinzip anwenden und ein Cluster X einführen:
Hier sind zwei chirale Kohlenstoffatome vorhanden. Alle Enantiomere und Diastereomere, sowie deren Gemische und die zusätzlichen Vertreter durch Anwendung chiraler Cluster sind Teil der Erfindung. Modifizierungen des (li?,25)-2-Methylamino-l-phenylpropan-l-ol Enatiomeres sind besonders hervorgehoben.
Am Cluster X können sich auch weitere Substituenten befinden. Die Synthese der Verbindung ist durch eine Aziridinringöffnungsreaktion, wie unten beschrieben möglich. Die Anwendungsgebiete der Leitstrukturen übertragen sich auf modifizierten Strukturen.
Die 1-Hydroxy- und 2-Methylamino substituierte Propylgruppe ist vorzugsweise an ein Bor oder ein Kohlenstoffatom eines ortho-, meta- oder/?αra-Carbaborans geknüpft.
Für die Anwendung von Carbaboranen ergibt sich, z. B.:
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen im pharmakologischen Bereich, insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln und Diagnostika.
Auch die diagnostische oder therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der biologischen Forschung, der Radiologie oder der Nuklearmedizin ist Teil der Erfindung.
BNCT:
Die Tatsache, dass die Inhibitoren mit Borclustern einen hohen Borgehalt besitzen, ermöglicht die Anwendung der Verbindungen in der BNCT (boron neutron capture therapy). Die BNCT konzentriert sich bisweilen auf die Behandlung von Krebsleiden. Da sowohl CA-Enzyme, als auch das COX-System bei Krebserkrankungen bedeutende Funktionen besitzen, eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen nicht nur als BNCT- und Tumorimagingagentien, sondern auch als Krebsmedikamente. Auch andere Vertreter, die krebsunabhängige Angriffsstellen besitzen, sind mögliche Kandidaten, um mit thermischen Neutronen beschossen zu werden. Generell eigenen sich alle hier erwähnten Bor-haltigen Verbindungen für die BNCT.
Weiterer Einsatz der Verbindungen:
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die BNCS (boron neutron capture synovectomy), bei MIR (magnetic resonance imaging), PET (positron emission tomography), SPECT (single-photon emission computed tomography), PIGE (Particle induced γ-ray emission) und AFM-NIAR (atomic force microscopy with neutron-induced alpha- autoradiography) ist ebenfalls Teil der Erfindung.
Auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für Katalysatoren oder andere Materialien, wie z. B. ionische Flüssigkeiten (ionic liquids), non linear optics, metal organic frameworks, ist Teil der Erfindung.
Verfahren:
Die Erfindung umfasst auch Verfahren zur Herstellung der erfmdungsgemäßen Verbindungen welche mindestens einen der folgenden Schritte umfassen: a.) Deprotonierung einer C-H-Gruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit Hilfe einer Base und gegebenenfalls anschließende Hydroxylierung zum Hydroxycarbaboran, b.) Carboxylierung einer deprotonierten C-H-Gruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit CO2, c.) Umsetzung einer Hydroxygruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit einem Organohalogensilan zum Silylether, d.) Veresterung einer Hydroxygruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen
Verbindung mit einer aktivierten Carbonsäure (z.B. ein Carbonsäurehalogenid), e.) Acylierung des Carbaboranreste einer Carbaboran-haltigen Verbindung, f.) Formylierung eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung durch Oxidation einer Hydroxygruppe, g.) Schiffsche Base Reaktion einer Formylgruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit Aminen (bevorzugt Mono- oder auch Diamine), h.) Einführung eines Carbaboranhaltigen Substituenten am einem Indolstickstoffatom, i.) Anbindung eines substituierten oder unsubstituierten Aminoethanylrestes durch Umsetzen einer deprotonierten C-H-Gruppe einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit einer Aziridinverbindung in einer Aziridinringöffnungsreaktion.
Durch folgende Syntheseverfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten:
1. Hydroxylierungsmethoden:
Durch folgendes Hydroxylierungsverfahren wird bevorzugt eine Hydroxygruppe am Carbaboran eingeführt, die dann weiter modifiziert, z. B. verestert, werden kann:
1.1 BX3 -XΘ
X = OEt, OPr, OBu, F, Cl, Br, I Y = Peroxid, Persäure
Der erste Schritt ist die Deprotonierung mit einer geeigneten Base, bevorzugt Alkalimetallorganyle, Metallamide, Silazane, Metallhydride oder Ammoniumverbindungen, wie z.B. /7-BuLi, MeLi, Lithiumhexamethyldisilazan (LiHMDS), Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS), Kaliumhexamethyldisilazan (KHMDS), Lithiumdisopropylamin (LDA), Tetrabutyl- ammoniumfluorid (TBAF), NaH, NaNH2 oder Verbindungen mit vergleichbarer Basiszität. Der zweite und zentrale Schritt des Verfahrens ist die Knüpfung einer heteronuclearen Bindung. B repräsentiert das Element Bor, es sind aber auch andere Elemente denkbar (P, As). X stellt ein Halogenid (F, Cl, Br, I), ein Alkoholat (OR) oder eine Alkylrest R dar. R ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aromatischer oder nicht aromatischer, chiraler oder achiraler kohlenstoffhaltiger Rest. X kann innerhalb von BX3 verschieden sein und auch in der Peripherie verknüpft sein. Die heteronucleare Bindung enthaltende Spezies kann isoliert werden, sie kann aber auch direkt in situ weiter umgesetzt werden. Der letzte Schritt in der Darstellung stellt die Umsetzung mit einer Peroxospezies dar. Dies kann entweder vornehmlich eine Persäure
(z.B. Peressigsäure) oder ein Peroxid (Wasserstoffperoxid, Alkylperoxid) oder anderes übliches Oxidationsmittel sein.
Erfindungsgemäß erfolgt die Aufreinigung der Verbindung durch die Wahl einer geeigneten, wässrigen Base, bevorzugt ausgewählt aus NaOH und KOH.
Durch die Base wird das Hydroxycarbaboran als Anion vorteilhaft in die wässrige Phase überführt und so vom Ausgangsstoff, der in protonierter Form in der organischen Phase vorliegt, durch Phasentrennung isoliert. Vorteilhaft kann somit mittels Extraktion unumgesetzter Ausgangsstoff zurück gewonnen werden. Eine lösungsmittel- und daher kostenintensivere säulenchromatographischen Reinigung ist somit nicht notwendig.
Bevorzugt wird bei der erfindungsgemäßen Reinigung das Rohprodukt in einer wässrigen basischen Lösung (vorzugsweise verdünnte KOH oder NaOH-Lösung) aufgeschlämmt (oder mehrmals extrahiert, falls das Rohprodukt noch in Lösung vorliegt) und dann mit einem organischen Lösungsmittel (vorzugsweise einem apolaren Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether) mehrmals extrahiert. In der organischen Phase befindet sich der Ausgangsstoff. Die wässrigen basischen Phasen werden dann angesäuert (vorzugsweise mit HCl bis etwa pH=l). Hierbei zeigt sich das Produkt als weißer Feststoff. Dieser kann erneut mit einem organischen Lösungsmittel (vorzugsweise einem apolaren Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether) extrahiert werden. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man das reine Hydroxycarbaboran.
Sollte das Produkt in ungenügender Reinheit erhalten werden, ist ein Sublimationsschritt möglich. Die Trennung von den möglicherweise entstandenen Dihydroxyspezies ist möglich, indem die Hydroxylgruppen verestert werden (z.B. mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid). Die so gebildeten Mono- bzw. Diester lassen sich chromatographisch gut auftrennen.
Durch dieses Verfahren sind alle Hydroxycarbaborane zugänglich (ortho-, meta-, para-) und bei Einsatz von zwei oder mehr Äquivalenten Base und geeigneten Mengen an Peroxid sind nicht nur die Mono, sondern auch die Dihydroxycarbaborane zugänglich.
Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.
2. Schützung von Hydroxycarbaboranen als Silylether:
Die Umsetzung von tertiären Alkoholen zu den entsprechenden geschützten Alkoholen kann durch die Verwendung von Alkylhalogensilanen, wie z. B. te/t-Butyldimethylchlorsilan oder anderer geeigneter Schutzgruppen in Gegenwart einer Base realisiert werden. Als Base wird bevorzugt ein tertiäres Amin, wie z. B. Triethylamin, oder ein cyclisches Amin, wie z. B. Imidazol, eingesetzt um das entstehende Proton abzufangen. Der Sauerstoff der Hydroxyfunktion greift nukleophil am Silizium an. Zusätzlich werden bevorzugt katalytische Mengen an einem Dialkylaminopyridin, wie z. B. 4-Dimethylaminopyridin, zugesetzt, welches als Base zur Deprotonierung beim Reaktionsstart fungiert. Die Reinigung ist chromatographisch möglich. Des Weiteren ist eine Umkristallisation z. B. aus n-Pentan möglich. Für die Entschützung wird bevorzugt eine Fluoridquelle wie z.B. Flusssäure verwendet.
Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.
3. Veresterung von Hydroxycarbaboranen:
Die Veresterung von Hydroxycarbaboranen kann angewendet werden, um die OH-Gruppen zu schützen, die Trennung von Hydroxycarbaborangemischen zu ermöglichen oder zur Darstellung von Acylvorstufen. Gegenstand der Erfindung sind neben den eben genannten Anwendungen die Veresterung ausgehend von den deprotonierten Carbaboranylalkoholaten (z. Alkalimetallalkoholaten, wie LiOX, NaOX, KOX), falls die protonierten Alkohole mit entspechenden Särechloriden Saüreanhydriden oder anders aktivierten Carbonsäuren nicht zufriedenstellend reagieren.
Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.
4. Carboxylierung von Carbaboranen bzw. Hydroxycarbaboranen:
Auch hier steht der Bindungsknüpfung erst eine Deprotonierung des Clusters voran. Da im Falle von Hxdroxycarbaboranen das OH-Proton azider als das CH-Proton ist, werden bevorzugt mindestens zwei Äquivalente an Base verwendet. Als Base eignen sich die oben bei der Deprotonierung in der Hydroxylierungsreaktion genannten. Der günstigste Weg zur Einführung der Säurefunktion ist die direkte Umsetzung des lithiierten Clusters mit CO2 (gasförmig oder
Trockeneis). Es sind aber auch andere Wege möglich, z.B. über die Verwendung von Phosgen oder Oxalsäuredichlorid, oder Verfahren in Anlehnung an die Kolbe-Schmitt-Synthese. Ferner besteht die Möglichkeit, zuerst eine Alkohol- oder Carbonylfunktion einzuführen und diese dann Mittels einer geeigneten Oxidationsmethode zur Carbonsäure zu oxidieren.
Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.
5. Carboxylierung von unsubsituierten bzw geschützten Carbaboranen:
Auch hier steht der Bindungsknüpfung erst eine Deprotonierung des Clusters voran, vorzugsweise mit n-Buthyllithium und Diethylether als Lösungsmittel bei -800C. Der günstigste Weg zur Einführung der Säurefunktion ist die direkte Umsetzung des lithiierten Clusters mit CO2 (gasförmig oder Trockeneis). Es sind aber auch andere Wege möglich, z.B. über die Verwendung von Phosgen oder Oxalsäuredichlorid, oder Verfahren in Anlehnung an die Kolbe- S chmitt- Synthese .
Ferner besteht die Möglichkeit, zuerst eine Alkohol- oder Carbonylfunktion einzuführen und diese dann Mittels einer geeigneten Oxidationsmethode zur Carbonsäure zu oxidieren.
Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.
6. Darstellung von Carbaboranylcarbonsäurechloriden:
Die Carbonsäurechloride lassen sich aus den entsprechenden Carbonsäuren bevorzugt durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol darstellen. Die Reinigung erfolgt durch Destillation.
Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.
7. Herstellung von Acylcarbaboranen:
Zur Herstellung von Acylcarbaboranen, insbesondere Acetylcarbaboranen, sind zwei Verfahrenswege bevorzugt. Der erste Verfahrensweg ist die Herstellung des Acylcarbaborans direkt aus dem entsprechenden Carbaboran.
Hier erfolgt zunächst eine Deprotonierng des Carbaboran mit einer geeigneten Base, bevorzugt Alkalimetallorganyle, Metallamide, Silazane, Metallhydride oder Ammoniumverbindungen, wie z.B. /7-BuLi, MeLi, Lithiumhexamethyldisilazan (LiHMDS), Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS), Kaliumhexamethyldisilazan (KHMDS), Lithiumdisopropylamin (LDA), Tetrabutyl- ammoniumflourid (TBAF), NaH, NaNH2. oder Verbindungen mit vergleichbarer Basiszität. Die Acylierung erfolgt dann durch Umsetzen mit dem entsprechenden Acylchlorid, wie z. B. Acetylchlorid.
Der zweite und stärker bevorzugte Verfahrensweg zur Darstellung von 1 -Hydro xy-2-acetyl- 1,2- dicarba-closo-dodecaboran(12) ist die Herstellung aus einem bereits substituierten Carbaboran als Precursormolekül. Ein bevorzugtes Precursormolekül ist das Acetoxycarbaboran. Durch Deprotonierung des Acetoxycarbaboran wird ein Kohlenstoffnucleophil erzeugt, das die Estergruppe inter- oder intramolekular angreifen kann. Die Deprotonierung erfolgt auch hier mittels einer geeigneten Base, bevorzugt Alkalimetallorganyle, Metallamide, Silazane, Metallhydride oder Ammoniumverbindungen, wie z.B. n-BuLi, MeLi, Lithiumhexamethyldisilazan (LiHMDS), Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS), Kaliumhexamethyldisilazan (KHMDS), Lithiumdisopropylamin (LDA),
Tetrabutylammoniumflourid (TBAF), NaH, NaNH2 oder Verbindungen mit vergleichbarer Basiszität. Unter Anwendung einer geeigneten Metallbase lassen sich leicht die entsprechenden Oxo-Salze bilden.
Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.
8. Einführung einer Formylgruppe am Carbaborankohlenstoff:
Die Einführung einer Formylgruppe am Carbaboran erfolgt bevorzugt durch eine selektive Reduktion der entspechenden Carbonsäure bzw Carbonsäurechlorides oder Carbonsäureesters möglich.
Besonders bevorzugt erfolgt die Einführung einer Formylgruppe durch die Oxidation einer Hydroxymethylgruppe direkt am Cluster. Die Einführung der Hydroxymethylgruppe wiederum erfolgt bevorzugt durch die Umsetzung eines deprotonierten, vorzugsweise lithiierten, falls azide Gruppen vorhanden geschützten, Carbaborans mit Formaldehyd bzw. /?αra-Formaldehyd. Das lithiierte Carbaboran greift nukleophil am elektrophilen Kohlstoffatom des Formaldehyds an und es wird das Lithiumalkoholat erhalten, welches durch Zugabe von Säure (z.B. Salzsäure) in den
korrespondierenden primären Alkohol umgewandelt wird. Der Alkohol wird dann selektiv, vorzugsweise mit einer Swernoxidation, zu Aldehyd oxidiert. Die Swern-Oxidation verbindet vorteilhaft eine geringe Toxizität im Vergleich zu Chromoxidationen (Jones-Oxidation) mit sehr einfachen und milden Reaktionsbedingungen um selektiv Aldehyde darzustellen. Das für die Oxidation notwendige Dimethylchlorsulfoniumion wird in situ aus Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid erzeugt. Das freie Elektronenpaar, des an den Schwefel gebundenen, Sauerstoffs greift nukleophil an eine der Carbonylgruppen des Oxalylchlorids an. Der gebildete Ester stabilisiert sich durch die Abspaltung von Kohlendioxid und Kohlenmonoxid, woraufhin das reaktive Oxidationsreagens entsteht. Das Dimethylchlorsulfoniumion wird durch die Zugabe des primären Alkohols zum entsprechenden Alkoxysulfoniumion umgesetzt, das durch Triethylamin deprotoniert werden kann. Das gebildete Schwefel- Ylid vollführt eine intramolekulare Deprotonierung über einen 5-gliedrigen Übergangszustand und fragmentiert zum gewünschten Aldehyd und Dimethylsulfid.
Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.
9. Schiffsche Base Reaktion mit Formylcarbaboranan und Aminen:
Diese Reaktion kann angewendet werden um salenanaloge Strukturen darzustellen. Eingesetzt werden hier Diamine, bevorzugt Dialkylamine oder Aromatische Amine (z. B. Ethylendiamin, Cyclohexyldiamine, 1-Aminoaniline etc.) und die entspechenden Formylcarbaborane bzw. Formylhydroxycarbaborane, bevorzugt im Verhältnis Diamin: Formylcarbaboran 1 :2. Als Lösungsmittel wird bevorzugt ein apolares aprotisches Lösungsmittel verwendet, wie z. B. Dichlormethan. Erhitzung auf Rückfluss und/oder der Zusatz von Molsieben zum Abfangen des entstehenden Wasser wirken sich vorteilhaft auf den Reaktionverauf aus. Auch eine Templatsynthese unter der Gegenwart geeigneter Metallionen (zB. Zn, Mg, Mn, Al, Sc, Co, Cu) ist vorteilhaft. Mit dieser können direkt mit den in situ erzeugten Liganden die entspechenen Metallchelatkomplexen erhalten werden. Die Durchführung der Schiffschenbase-Reaktion in Gegenwart von Zinkacetat führt z. B. zum Zinkchelatkomplex. Das Metall kann nachträglich mit Ethano l/Methanol ausgewaschen werden.
Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.
10. Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäure aus Indomethacin:
5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäure ist kommerziell erhältlich, lässt sich aber preisgünstig und einfach aus Indomethacin darstellen. Die Spaltung des 4- Chlorbenzoylsubstituenten erfolgt durch einen nukleophilen Angriff am Carbonylkohlenstoff. Als Nukleophile eignen sich hervorragend Sauerstoffhukleophile wie Ηydroxyd- oder Alkoholatanionen. Der Einsatz von Alkoholaten ist bevorzugt, da dies zur Bildung der entsprechenden Ester der 4-Chlorbenzoesäure führt, welche sich gut durch Extraktion mit unpolaren Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Chloroform, Petrolether, Essigester oder ähnliche von Rohprodukt vor der sauren Aufarbeitung abtrennen lassen. Reste an 4-Chlorbenzoesäure lassen sich vorteilhaft nach der Veresterung der Säurefunktionen von 5-Methoxy-2-methyl-lH- indol-3-essigsäureestern und 4-Chlorbenzoesäure chromatographisch abtrennen. Ferner ist die Anreicherung von 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäure aus einem Gemisch von 5- Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäure und 4-Chlorbenzoesäure in Chloroform möglich.
11. Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäuremethlyester:
Die Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäuremethlyester aus 5-Methoxy-2- methyl-1 H- indo 1-3 -essigsaure bzw. aus einem Gemisch von 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3- essigsäure und 4-Chlorbenzoesäure erfolgt bevorzugt in Gegenwart von Bis(2-oxo-3-oxa- zolidinyl)chlorphosphat (BOPCl), einem Alkylamin (wie z. B. Triethylamin) und Methanol. Die Isolierung des Produktes erfolgt bevorzugt säulenchromatographisch (z. B. mit dem Eluent Essigester/Petrolether (70-1200C) in Verhältnis 1 :3).
12. Einführung eines Substituenten am Indolstickstoff:
Der Einführung eines Substituenten am Indolstickstoff geht eine Abstraktion des NΗ-Protons mit einer vorzugsweise nicht nukleophiklen Base voran. Die Anwendung von Natriumhydrid (beschrieben in Bioorg.Med.Chem.,13 (2005)6810-6822) ist prinzipiell möglich, jedoch mit sehr geringen Ausbeuten nach Umsetzung mit entsprechenden Chloriden (ca. 30-40%). Es wurde gefunden, dass vorteilhaft Natriumhexamethyldisilazan (NaΗMDS als Feststoff oder in Lösung) eingesetzt werden kann vor der Umsetzung mit den Chloriden, besonders Säurechloriden, zur erheblichen Steigerung der Ausbeute (>85%).
13. Abspaltung von Methylestern
Die Abspaltung eines Methylesters erfolgt bevorzugt mit einem weichen Nukleophile wie Alkoholate, Thiolate, Silylalkohalte, Halogenide, Alkylzinnverbidung, wie beispielsweise KOSfBu, SHR/AlBr3, SR2/AlBr3, Me3Su, MgBr, bzw. I-, Br-, PhS-, PhSe-, HTe-Anionen, oder Trimethylzinnhydroxyd, bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel. R stellt hier einen organischen Rest dar.
14. Aziridinringöffnungsreaktionen mit Carbaboranylanionen zur Darstellung von 1-Amino- 2-Carbaboranylethylverbindung
Aminoalkylcarbaborane werden bisher zum einen aus terminalen Aminoalkinylverbindungen und aktivierten Dodecaboranen B10H12L2 oder durch Umsetzung von lithiierten Carbaboranen mit Chloralkylaminen dargestellt. Bei beiden Methoden werden tertiäre Amine eingesetzt, die in weiteren Schritten zu den sekundären und primären Aminen überführt werden können. Eine Umsetzung mit den stark basischen primären bzw. sekundären Aminen ist nicht möglich, da die c/oso-Carbaborancluster unter diesen Bedingungen zu den m<io-Verbindungen degradiert werden können.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten oder unsubstituierten Aminoalkylcarbaboranen, bevorzugt l-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl- aminoethanen, insbesondere 1 -(2- Aminopropyl)-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12)en.
Die Synthesesequenz ist hier nachfolgend gezeigt:
1. Base
Eine der Positionen 2, 7 oder 12 ist bevorzugt eine CH-Einheit.
R1 ist bevorzugt ausgewählt aus aktivierenden Resten, besonders bevorzugt Benzensulfonyl- schutzgruppen der allgemeinen Formel -SO2R', wobei R' Akyl und Aryl, bevorzugt mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen, wie z. B. 4-Toluolsulfonyl- (Tos) und Mesitylen-2-sulfonyl- (Mts) oder anderen geigneten Schutzgruppe für Aminogruppen, wie z. B. te/t-Butoxycarbonyl (Boc), Trityl-
(Trt), 2,4-Dinitrophenyl- (Dmp), Benzyloxymethyl- (Born) oder te/t-Butoxymethyl (Bum).
R2 bis R5 sind gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus H, allgemein Alkyl und Aryl, wie
Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, oder auch Hydroxy, Thiol, Halogen.
Wenn einer der Reste R2 bis R5 gleich COOZ (Z =Carbonsäureschutzgruppe oder Metallkation) ist und die anderen Reste Wasserstoffatome sind, ist das Öffnungsprodukt eine Aminosäure.
Zur Synthese von monosubstituierten Carbaboranresten werden bevorzugt werden 0,5 bis 1,5
Mol Base und Azirdin pro Carbaboranrest eingesetzt. Werden mehr als zwei Äquivalente an
Base und Aziridin eingetzt, werden disubstituierte Carbaboranreste erhalten
Die Base ist bevorzugt ausgewählt aus Alkalimetallorganylen, Metallamiden, Silazanen,
Metallhydriden oder Ammoniumverbindungen, wie z.B. n-BuLi, MeLi, Lithiumhexa- methyldisilazan (LiHMDS), Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS), Kaliumhexamethyl- disilazan (KHMDS), Lithiumdisopropylamin (LDA), Tetrabutylammoniumflourid (TBAF),
NaH, NaNH2. oder Verbindungen mit vergleichbarer Basiszität.
Im erfmdungsgemäßen Verfahren wird bei der Aziridinringöffhungsreaktion die Rnüpfungsreaktion an Carbaboranen und die Entschützung zu sekundären Aminen vorteilhaft in einem Schritt vollzogen. Die Erfindung beinhaltet explizit die Anwendung der Aziridinringöffnungsreaktion mit deprotonierten Carbaboranen als Nukleophile zur Einführung eines oder zwei Aminoethylsubstituenten am Carbaborankohlenstoff. Es erfolgt hierbei eine C- C-Bindungsknüpfung. Trägt das Aziridingerüst weitere Substituenten, sind die entsprechenden substituierten Öffnungsprodukte zugänglich. Auch das Carbaboran kann Substituenten tragen. Hierbei wird betont, dass ausgehend von chiralen Aziridinen auch chirale, carba- boranylsubstituierte Öffnungsprodukte erhältlich sind. Die Öffnung von enantiomerenreinen Aziridinen läuft stereoselektiv ab, wenn das Aziridin durch entsprechende Substituenten, den nukleophilen Angriff dirigiert. Wird das chirale Aziridin als Racemat eingesetzt, ist das Öffnungsprodukt ebenfalls racemisch. Dieses racemisch Gemisch kann nachträglich unter Anwendung bekannter Methoden (z.B chirale HPLC) in die Enantiomere gespalten werden. Der Angriff des Carbaboranylnukleophiles erfolgt vorzugsweise am sterisch weniger gehinderten Kohlenstoffatom. Es wird betont, dass erfmdungsgemäß aktivierte Aziridine, besonders N-Tosyl oder N-Mesyl- Aziridine (allgemein N- S O2R- Aziridine wobei R einen organischen Rest darstellt) vorteilhaft Ringöffnungsreaktionen mit Carbaboranylnukleophilen eingehen. Die
erfϊndungsgemäße Anwendung von N-Tosyl oder N-Mesyl-Aziridine bietet weiter den Vorteil, dass diese aktivierende Schutzgruppe leicht abgespalten werden kann und somit die primären Amine leicht zugänglich sind. Zur Abspaltung dient Magnesium in Methanol mit Ultraschallexposition. Diese Methode kann zur Synthese der Carbaboranylimitate von 1- Phenylpropan-2-amin, N-Methyl-l-phenylpropan-2-amin, Phenylalanin, Ephedrin, Thyronin, Thyroxin und Triiodothyronin vorteilhaft eingesetzt werden.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt bevorzugt mit Mg in einem Alkohol, bevorzugt Methanol, und Ultraschall.
Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.
Beispielhaft wird die Reaktion noch für l-Dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)yl-2-aminopropan gezeigt:
Die Erfindung wird nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken.
Alle nachfolgend erwähnten Reaktionen wurden in Schlenkgefäßen unter einer Stickstoffschutzatmosphäre durchgeführt. Die Lösungsmittel (Diethylether, THF, CH2Cl2, n- Hexan) wurden in einer Lösungsmitteltrocknungsanlage, SPS-800 Series (MBRAUN GmbH) gereinigt, Toluol wurde über Na/Benzophenon destilliert. Der Essigester für die Chromatographie wurde ungereinigt verwendet. Die kommerziellen, deuterierten Lösungsmittel, (CDCl3, CD3COCD3, CD3OD und D2O) wurden unverändert verwendet. Tributylborat und Acetylchlorid wurden vor Gebrauch destilliert. O/t/zo-Carbaboran, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS und Peressigsäure (Wofasteril®, KESLA PHARMA WOLFEN GmbH) und alle anderen Chemikalien wurden unverändert verwendet. Die IR Spektren wurden an einem Perkin-Elmer System 2000 FT-IR Spektrometer in KBr und an einem Autolmage-Mikrosystem mit MCT- Detektor (Perkin Eimer) gemessen. Die 1H, 13C und 11B NMR Spektren wurden an einem AVANCE DRX 400 Spektrometer (Bruker) aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen in den 1H, 13C, und 11B NMR Spektren sind in parts per million (ppm) bei 400.13 MHz, 100.63 MHz, und 161.97 MHz dargestellt. Tetramethylsilan dient als interner Standard für die ersten beiden und BF3(OEt2) als externer Standard für die11B NMR Spektren. Die Massenspektren wurden an einem FT-ICR-MS-Bruker-Daltonics ESI Massenspektrometer (APEX II, 7 Tesla) aufgenommen, die Elementaranalysen an einem VARIO EL (Heraeus). Die Schmelzpunkte wurden in Kapillaren (GALLENKAMP) bestimmt. Die Kristalle wurden bei Raumtemperatur gezüchtet.
Die kristallo graphischen Daten wurden an einem Siemens CCD (SMART) Diffraktometer, Oxford Diffraction CCD (EXCALIBUR) oder einem Stoe-IPDS Imaging Plate Diffraktometer aufgenommen. Die empirische Absorptionskorrektur wurde mit SADABS [G. M. Sheldrick, SADABS-Program for Empirical Absorption Correction, Göttingen, 1998]. (Siemens CCD Diffraktometer) und ABSPACK [CrysAlis RED, Version 1.171.30.5, Program for Empirical Absorption Correction implemented in SCALE3 ABSPACK, Oxford Diffraction, 2006] (Oxford Diffraction CCD Diffraktometer) durchgeführt. Die Strukturen wurden mit direkten Methoden (SHELXTL PLUS) [S. SHELXTL PLUS, Program for Crystal Structure Solution, SHELXL, Program for Crystal Structure Determination; XP, Interactive MolecularGraphics, Siemens Analytical X-ray Institute Inc., 1990.] gelöst.
Ausführungsbeispiel 1: Herstellung von l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12):
1 ,1 BX3 , Toluol
O 0C ► rt, 3 h
-LiX
X = OBu, F
Eine Lösung von 2,0 g (13,9 mmol) l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) in 25 ml Toluol wird auf O 0C abgekühlt und mit n-BuLi (2,17 mol/1) in «-Hexan, 13,9 mmol, 6,4 ml) tropfenweise versetzt, so dass sich eine weiße Suspension bildet. Man lässt die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt für insgesamt 1,5 h. Anschließend wird erneut auf O 0C gekühlt und 4,1 ml (15,28 mmol) B(OBu)3 werden unter starkem Rühren zugegeben. Es wird für weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird Peressigsäure (Wofasteril®, 27,7 mmol, 5,2 ml) bei O 0C zugesetzt und für weitere 2 h gerührt, wobei sich das System auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend wird die Reaktion mit 5 ml Wasser bei O 0C abgebrochen und dann mit 5 ml wässriger NaHS03-Lösung (39 %) bei gleicher Temperatur versetzt. Die wässrige Phase wird separiert und mit 3 x 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5 x 20 ml wässriger NaOH (1 mol/1) gewaschen.
Die separierte NaOH-Phase wird anschließend mit 50 ml wässriger HCl (1 mol/1) angesäuert, so dass sich ein weißer Niederschlag bildet. Die Suspension wird dann mit 3 x 30 ml Diethylether extrahiert, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Man erhält 0,68 g des gewünschten Produktes mit Spuren von l,2-Dihydroxy-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12). Die organische Phase, die l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) und den Monoalkohol enthält, wird ebenfalls über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der entstandene Feststoff wird erneut in
50 ml wässriger NaOH-Lösung (0,5 mol/1) gelöst. Das l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) wird dann mit 2 x 50 ml Diethylether extrahiert und die wässrige Phase wird mit 40 ml wässriger HCl (1 mol/1) angesäuert. Die Suspension wird dann mit 3 x 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Es werden nochmals 1,01 g reines l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodeca- boran(12) als weißer Feststoff erhalten.
Ausbeute: 1,68 g (75 %) (wiedergewonnenes 1 ,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran( 12): 0,21 g) Das so erhaltene l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)wird wie folgt charakterisiert:
1H-NMR (CDCI3/TMS, ppm): 3,97 (s, IH, Cciuster-H), 3,50 - 1,20 (m, vbr, 10H, C2Bi0Hi0)
(Das Signal des Alkohlprotons ist konzentrationsabhängig)
11B-NMR (CDCl3, ppm): -3,7 (d, 1JBH = 155 Hz, IB, C2B10H10),
-12,1 (d, 1JBH = 168 Hz, 7B, C2B10H10), -14,4 (d, 1JBH = 172 Hz, 3B, C2B10H10),
13C-NMR (CDCI3/TMS, ppm): 98,4 (CO), 62,8 (CH),
IR (KBr, cm"1): 3063 m (Cciuster-H), 2597 s (B-H), 1230 s (Cdustei-O), 3515 m, 1118 m, 1068 m, 1010 m, 941 w, 721 m.
Ausführungsbeispiel 2: Herstellung von l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2- carbonsäure und Kalium- l-Oxo-2-carboxyl-l,2-dicarbadodecaborat(12)
Die Carboxylierung von Hydroxycarbaboranen wird anhand der Herstellung der Verbindung 1 -Hydro xy-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-2-carbonsäure (d. h. dem Carbaboranylderivat der Salicylsäure ) aus l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran (12) näher erläutert.
0,73 g (4,56 mmol) l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran (12) werden in einem Schlenk in 50 ml Diethylether gelöst und bei 0 0C mit n-BuLi (2.7 mol/1 in n-Hexane, 9,72 mmol, 3,6 ml) versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 0 0C und weiter 30 min. bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird 1 h lang Kohlenstoffdioxid (gasförmig) durchgeleitet. Die Umsetzung ist quantitativ. Nach Abziehen des Lösungsmittels bleibt ein weißer Feststoff zurück, der in 30 ml wässriger HCl (1 mol/1) aufgenommen wird. Die Suspension wird dann mit 4 x 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten etherischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und am Vakuum konzentriert. Reine 0,93 g l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2-carbon- säure werden als farblose Kristalle erhalten.
Ausbeute: 0,93 g (99,9 %)
Die so erhaltene l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2-carbonsäure wird wie folgt charakterisiert:
Elementaranalyse. Gefunden: C 17,36 %; H 5,77 %.
Berechnet für C3Bi0Hi2O3: C 17,64 %; H 5,92 %.
Schmelzpunkt: 205-2080C
ESI neg. MS (CH3OH): m/z: 202,9 (100 %, [M-H]"), 159,0 (31%, [M-COOH]")
1H NMR (CDCl3, ppm): 3,14 - 1,20 (m, vbr, 1OH, C2Bi0Hi0) ( Das Signal der aziden
Protonen ist konzentrationsabhängig).
11B NMR (CDCl3, ppm): -3,0 (d, 1JBH = 141 Hz, IB, C2Bi0Hi0),
-9,8 (d, 1JBH = 141 Hz, 2B, C2Bi0Hi0), -11,3 (d, 1JBH = 154 Hz, 3B, C2Bi0Hi0), -12,4 (d, 1JBH = 141 Hz, 4B, C2Bi0Hi0),
13C NMR (CDCl3, ppm): 165,8 (s, COOH), 101,2 (s, CciusterO),
70,0 (S, Cduster-COOH).
IR (KBr, cm"1): 3416 m (O-H); 2590 s (B-H); 1724 s(COO); 1702 s (COO); 1268 s (Cciuster-O); 2964 m; 1431 m; 1416 m; 1383 m;1136 w; 1098 w; 1018 m; 948 w; 861 w; 815 w; 737 w; 721 m; 662 w; 611 w; 583 w; 522 w; 462 w
RKSA: Die Verbindung kristallisierte aus einer mit «-Hexan überschichteten Dichlormethanlösung in der monoklinen Raumgruppe P 2i/n mit vier Formeleinheiten in der Elementarzelle und Dimethylammonium als Comolekül. Die Ergebnisse und Daten der Röntgenkristallstrukturanalyse werden nachfolgend zusammengefasst und die Struktur in Fig. 1 dargestellt:
Summenformel Cs H31 B20 N O6
Formelgewicht 453,54 g/mol
Temperatur 130(2) K
Wellenlänge 71,073 pm
Kristallsystem Monoklin
Raumgruppe P 2(l)/n
Gitterkonstanten a = 1122,3(5) pm α= 90 b = 2042,3(5) pm ß= 113,424(5)°. c = 1191,0(5) pm γ = 90
Zellvolumen 2,5049(17) nm3
Zahl der Formeleinheiten 4
Dichte (berechnet) 1,203 g/cm3
Absorptioskoeffizient 0,073 mm" 1
F(OOO) 936
Größe des Kristalls 0,2 x 0,2 x 0,1 mm3
Messbereich von θ 2,73 bis 30,51°.
-16<=h<=16, -29<=k<=29, -17<=1<=17
Gemessene Reflexe 67404 Unabhängige Reflexe 7621 [R(int) = 0,0803] Vollständigkeit bis θ = 30.51° 99,9 % Daten / Restraints / Parameter 7621 / 0 / 440 Goodness-of-fit on F^ 1.105 R Werte [I>2σ(I)] Rl = 0,0633, wR2 = 0,1127 R Werte (alle Reflexe) Rl = 0,1095, wR2 = 0,1305
Maximale und minimale Restelektronendichte 0,240 and -0,205 e.Ä'3
Fig. 1 zeigt die Molekülstruktur von 1 -Hydro xy-1, 2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2- carbonsäure mit einer Carbonsäure und OH-Funktion an den C-Atomen des Clusters.
Das entsprechende Kaliumsalz mit der Summenformel [K(CSBIOHI IOS)-SH2O-STHF] wurde durch Deprotonierung mit KOH erhalten und kristallisierte aus THF und wird wie folgt charakterisiert:
Schmelzpunkt: Zersetzung ab T > 300 °C.
ESI neg. MS (CH3COCH3ZCH3OH): m/z: 204,2 (12 %, [M]"), 446,3 (17 %, [2M+KD,
259,1 (15 %), 343,2 (97 %), 379,4 (14 %), 464,8 (100 %), 470,2 (13 %), 585,8 (55 %), 707,4 (15 %).
1H-NMR (D2O/TSP, ppm): 3,13 - 1,20 (m, vbr, 10H, C2Bi0Hi0).
11B-NMR (D2O, ppm): -7,7 (IB, C2B10H10), -9,3 (IB, C2B10H10),
-12,0 (2B, C2B10H10), -13,5 (2B, C2B10H10), -16,0 (3B, C2B10H10), -19,6 (IB, C2B10H10), (1JBH konnten nicht bestimmt werden).
13C-NMR (D2O/TSP, ppm): 167,4 (s, COOH), 129,3 (s, Cciuster0),
88,1 (S, Cduster-COOH).
IR (KBr, cm"1): 3423 s (O-H); 2590 s (B-H); 1625 s, 1595 s (COO);
1411 s (Cciuster-O); 3630 m, 1297 m, 1142 w, 1038 w, 946 w, 852 w, 793 w, 727 w, 562 m, 415 w .
Die Ergebnisse und Daten der Röntgenkristallstrukturanalyse des Kaliumsalzes werden nachfolgend zusammengefasst und die Struktur in Fig. 2 dargestellt:
Summenformel C15 H41 B10 K O9
Formelgewicht 512,68 g/mol
Temperatur 180(2) K
Wellenlänge 71,073 pm
Kristallsystem Tetragonal
Raumgruppe /4i/a
Gitterkonstanten a = 2723,89(11) pm α = 90° b = 2723,89(11) pm ß = 90° c = 1566,28(8) pm γ = 90°
Zellvolumen 11,6211(9) nm3
Zahl der Formeleinheiten 16
Dichte (berechnet) 1,172 Mg/m3
Absorptionskoeffizient 0,221 mm"1
F(OOO) 4352
Kristallgröße 0,66 x 0,14 x 0,13 mm3
Messbereich θ 5,08 bis 25,76°
-33<=h<=33, -33<=k<=33, -15<=1<=19
Gesammelte Reflexe 30673
Unabhängige Reflexe 5457 [R(int) = 0,0826]
Vollständigkeit bis θ = 25,76° 98,0 %
Daten / Restraints / Parameter 5457 / 384 / 464 Goodness-of-fit on F2 1,047 R- Werte [I>2σ(I)] Rl = 0,0867, wR2 = 0,2355 R- Werte (alle Reflexe) Rl = 0,1244, wR2 = 0,2630
Maximale und minimale Restelektronendichte 0,490 und -0,349 e-Ä
Fig. 2 zeigt das Ortepbild des Anions mit Schwingungsellipsoiden bei 30% Aufenthaltswahrscheinlichkeit.
Ausführungsbeispiel 3: Herstellung von l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12):
Die Veresterung von Hydroxycarbaboranen wird anhand der Herstellung der Verbindung 1-Acet- oxy- 1 ,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran( 12) aus 1 -Hydro xy- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) näher erläutert.
1 ,3 CH3COCI, Et2O
-20 0C ► rt, 1 h
-LiCI
Zu einer Lösung von 0,50 g (3,1 mmol) l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12) in 25 ml Diethylether wird LiHMDS (0,4 mol/1 in n-Hexan, 3.1 mmol, 7.8 ml) bei -50 0C gegeben. Die entstehende Suspension wird 45 min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der weiße Feststoff bei -30 0C isoliert und in 20 ml Diethylether gelöst. Dann wird Acetylchlorid (27,77 % in n-Hexan, 4,0 mmol, 1,17 g) bei -20 0C zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels erhält man reines l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso- dodecaboran(12) als weißes Pulver.
Ausbeute: 0,56 g (89 %)
Das so erhaltene l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12) wird wie folgt charakterisiert:
1H-NMR (CDCI3/TMS, ppm): 4,76 (s, IH, Cciuster-H), 3,50 - 1,20 (m, vbr, 10H, C2Bi0Hi0),
2,1 l(s, 3H5 CH3).
11B-NMR (CDCl3, ppm): -4,4, -8,9, -11,9, -14,8
(Die Anzahl der B-Atome und 1JBH wurden nicht bestimmt)
13 C-NMR (CDC13/TMS„ ppm): 166,1 (s, COO), 93,14 (s, Cciuster-O),
60,3 (d, 1JcH = 201 Hz, Cciuster-H), 21,1 (t, 1JcH = 130 Hz, CH3).
IR (KBr, cm" -U1): 3061m (Cciuster-H), 2585 s (B-H), 1791 s (C=O), 3431w, 1369 m,
1232 m, 1121 m, 1102 m, 1068 s, 1011 m, 949 w, 862 w, 727 w, 516 w.
Ausführungsbeispiel 4: Herstellung von l,2-Diacetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12):
Die Veresterung von Dihydroxycarbaboranen wird anhand der Herstellung der Verbindung 1 ,2- Diacetoxy- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) aus 1 ,2-Dihydroxy- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodeca- boran(12) näher erläutert.
22 mg (0,12 mmol) l^-Dihydroxy-l^-dicarba-c/oso-dodecaboran^) werden in 10 ml Diethylether gelöst und auf 0 0C gekühlt. Dann wird n-BuLi (2,17 mol/1 in «-Hexan, 0,28 mmol, 0,12 ml) langsam zugegeben. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem erneut auf 0 0C abgekühlt wurde, wird Acetylchlorid (27,77 % in «-Hexan, 0,28 mmol, 74 mg) langsam zugegeben, bis sich eine weiße Suspension bildet. Die Reaktionsmischung wird dann weitere 2 h gerührt, wobei eine Erwärmung auf Raumtemperatur stattfindet. Nach Filtration und Trocknung erhält man das l,2-Diacetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12), das wie folgt charakterisiert wird:
Schmelzpunkt: 56 - 57 0C.
Elementaranalyse: Gefunden: C 27,50 %; H 6,61 %.
Berechnet für C6Bi0Hi6O4: C 27,68 %; H 6,19 %.
ESI neg. MS (CHCyCH3OH): m/z: 249,9 (100 %, [M-BH] ).
1H-NMR (CDCI3/TMS, ppm): 3,50 - 1,20 (m, vbr, 10H, C2Bi0Hi0), 2,16 (s, 6H, CH3).
11B-NMR (CDCl3, ppm): -9,1 (d, 1JBH = 154 Hz, 2B, C2Bi0Hi0),
-10,6 (m, vbr, 2B, C2BiOHio), -13,3 (d, 1JBH = 157 Hz, 4B, C2Bi0Hi0), -15,6 (d, 1JBH = 154 Hz, 2B, C2Bi0Hi0).
IR (KBr, cm"1): 2671 w, 2636 s, 2621 m, 2578 s (B-H); 1814 s (C=O);
1165 s (C-O); 3436 w, 2963 w, 2671 w, 1633 w, 1426 w, 1371 m, 1261 w, 1211 m, 1126 s, 1034 s, 998 s, 950 w, 926 w, 864 w, 842 m, 799 m, 752 w, 730 w, 665 w, 617 w, 577 w, 520 w, 507 w.
RKSA: Die Verbindung l,2-Diacetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12) kristallisierte aus Diethylether und wurde mittels Röntgenkristallstrukturanalyse untersucht. Die Daten und Ergebnisse der Analyse werden nachfolgend zusammengefasst:
Summenformel C6 Hi6 Bi0 O4
Formelgewicht 260,29
Temperatur 213(2) K
Wellenlänge 71,073 pm
Kristallsystem Orthorhombisch
Raumgruppe Pnma
Gitterkonstanten a = 1385,85(9) pm α = 90° b = 1393,20(9) pm ß = 90° c = 718,27(5) pm γ = 90°
Zellvolumen 1,38681(16) nm3
Zahl der Formeleinheiten 4
Dichte (berechnet) 1,247 Mg/m3
Absorptionskoeffizient 0,079 mnT1
F(OOO) 536
Kristallgröße 0,40 x 0,30 x 0,30 mm3
Messbereich θ 2,92 bis 29,23°
-17<=h<=18, -18<=k<=18, -9<=1<=9
Gesammelte Reflexe 9366
Unabhängige Reflexe 1821 [R(int) = 0,0242]
Vollständigkeit bis θ = 29,23° 93,1 %
Daten / Restraints / Parameter 1821 / 0 / 133
Goodness-of-fϊt on F2 1,078
R- Wert [I>2σ(I)] Rl = 0,0406, wR2 = 0,1045
R- Wert (alle Reflexe) Rl = 0,0470, wR2 = 0,1083
Maximale und minimale Restelektronendichte 0,188 and -0,255 e-Ä -3
Fig. 3 zeigt die durch Röntgenkristallstrukturanalyse ermittelte Struktur als Ortepbild mit Schwingungsellipsoiden bei 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit.
Ausführungsbeispiel 5: Herstellung von l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2- carbonsäure:
Ein Herstellungsverfahren zur direkten Synthese von Acetoxycarbaboranen aus dem korresponierenden Carbaboranen wird anhand der Herstellung der Verbindung l-Acetoxy-1,2- dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-2-carbonsäure (d. h. dem Carbaboranderivat der Acetylsalicylsäure) aus 1 -Hydro xy-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-2-carbonsäure näher erläutert.
0,28 g (1,37 mmol) 1 -Hydro xy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2-carbonsäure werden in 10 ml (140 mmol) Acetylchlorid gelöst und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung ist quantitativ. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen. l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso- dodecaboran-2-carbonsäure bleibt als weißer Feststoff zurück, der durch Waschen mit wenig n- Pentan gereinigt wird.
Ausbeute: 0,32 g ( 94,9%)
Die so erhaltene l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran-2-carbonsäure wird wie folgt charakterisiert:
Schmelzpunkt: 146°C Elementaranalyse: Gefunden: C 24,68 %; H 5,68 %.
Berechnet für C5Bi0HiI4O4: C 24,38 %; H 5,73 %.
ESI neg. MS (CH3OHZCHCl3): m/z: 492,1 (54%, [2M-H]"), 245,0 (25%, [M-H]"), 236,1 (54%,
[2M-B] "), 201,0 (42%, [M-COOH]"), 159,0 (31%, [M-COOH-CH3COO]")
1H NMR (CDCl3, ppm): 3,50 - 1,20 (m, vbr, 1OH, C2Bi0Hi0),
2,11 (s, 3H, CH3) (das Signal des Säureprotons ist lösungsmittelabhängig).
11B NMR (CDCl3, ppm): -3,0 (d, 1JBH = 154 Hz, IB, C2Bi0Hi0), - 7,9(d, 1JBH = 154 Hz, IB, C2Bi0Hi0), -l l,4 (d, 4B, C2BiOHio), -12,0 (d, 4B, C2BioHio).
13 C NMR (CDCl3, ppm): 165,1 (s, COOH), 162,2 (s, COOR), 95,0 (s, CciusterO), 73,4 (s, Cciuster-COOH), 20,9 (t, 1JcH = 131, CH3).
IR (KBr, cm -"K1): 2565 s (B-H); 1805 s (C=O); 1736 s (COOH); 2638 s; 2620 s; 2607 s; 2592 s; 2576 s; 1420 s; 1368 s; 1281 s; 1212 w; 1159 s; 1032 m; 1019 s; 940 w; 925 w; 888 w; 860 m; 849 w; 793 w; 721 w; 698 w; 670 w; 648 w; 613 w; 522 w; 470 w.
RKSA: l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran-2-carbonsäure kristallisierte aus Chloroform in der triklinen Raumgruppe P-I mit zwei Formeleinheiten in der Elementarzelle.
Die Daten und Ergebnisse der Röntgenkristallstrukturanalyse werden nachfolgend zusammengefasst:
Summenformel C5 H14 Bio O4
Formelgewicht 246,26 g/mol
Temperatur 130(2) K
Wellenlänge 71,073 pm
Kristallsystem Triklin
Raumgruppe P-I
Elementarzelle a = 690,6(3) pm α= 76,62(3)°. b = 968,1(4) pm ß= 74,94(4)°. c = 1029,4(4) pm γ = 74,05(4)°.
Volumen 0,6294(4) nm3
Zahl der Formeleinheiten 2
Dichte (berechnet) 1,299 Mg/m3
Absorptionskoeffizient 0,083 mm" 1 F(OOO) 252
Kristallgröße 0,2 x 0,2 x 0,1 mm3 Messbereich θ 2,77 bis 30,50°.
-9<=h<=9, -13<=k<=13, -14<=1<=14
Gesammelte Reflexe 14382 Unabhängige Reflexe 3832 [R(int) = 0,0461] Vollständigkeit bis θ = 30,50° 99,6 % Daten / Restraints / Parameter 3832 / 0 / 228
Goodness-of-fit on F^ 1,167
R- Wert [I>2σ(I)] Rl = 0,0574, wR2 = 0,1593
R- Wert (alle Reflexe) Rl = 0,0888, wR2 = 0,1697
Maximale und minimale Restelektronendichte 0,377 and -0,260 e.Ä'3
Fig. 4 zeigt die durch Röntgenkristallstrukturanalyse ermittelte Struktur als Ortepbild.
Ausführungsbeispiel 6: Herstellung von l-Acetyl-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12):
Ein Herstellungsverfahren zur direkten Synthese von Acetylcarbaboranen aus dem korresponierenden Carbaboran wird anhand der Herstellung der Verbindung l-Acetyl-1,2- dicarba-c/oso-dodecaboran(12) aus l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) näher erläutert.
1,44 g (10 mmol) l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) werden in 15 ml Toluol gelöst, auf 0 0C gekühlt und mit n-BuLi (2,17 mo 1/1 in n-Hexan, 10 mmol, 4,59 ml) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird von Lithiumsalz abgetrennt und in 10 ml n- Hexan suspendiert. Anschließend wird erneut auf 0 0C abgekühlt und Acetylchlorid (30 % in n- Hexan, 20 mmol, 4,70 g) wird tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird für weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h refluxiert. Anschließend wird vom Feststoff abgetrennt und konzentriert. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch mit n-Hexan als Eluent. Das so erhaltene l-Acetyl-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12) wird wie folgt charakterisiert:
Schmelzpunkt: 29 0C.
Elementaranalyse: Gefunden: C 24,96 %; H 6,58 %.
Berechnet für C4Bi0Hi4Oi: C 25,79 %; H 7,58 %.
ESI neg. MS (CH3COCH3ZCH3OH): m/z: 217,0 (67 %, [M+CH3O] ), 185,0 (24 %, [M-H]"),
175,0 (21 %, [M-BH]"), 144,0 (100 %, [M-CH3CO]O.
1H-NMR (CDC13/TMS, ppm): 4,16 (s, br, IH, CciusterH),
3,13 - 1,20 (m, vbr, 10 H, C2Bi0Hi0), 2,42 (s, 3H, CH3).
11B-NMR (CDCl3, ppm): -2,5 (d, 1JBH = 154 Hz, 2B, C2Bi0Hi0),
-8,7 (d, 1JBH = 154 Hz, 2B, C2Bi0Hi0), -l l,8 (m, vbr, 2B, C2BiOHio), -12,8 (m, vbr, 2B, C2Bi0Hi0), -13,2 (m, vbr, 2B, C2B10H10).
13 C-NMR (CDC13/TMS, ppm): 191,7 (s, C=O), 76,2 (s, Cciuster-C), 55,8 (d, 1JcH = 191 Hz, Cciuster-H), 26,7 (q, 1JcH = 130 Hz, CH3).
IR (Diamand, cm -K ): 3073 m (Cciuster-H); 2604 s, 2596 s, 2588 s, 2582 s (B-H); 1728 s (C=O); 1418 w, 1361 m, 1224 s, 1166 m 1079 w, 1016 w, 720 m.
RKSA: Die Verbindung kristallisierte beim Abziehen des Eluenten aus und wurde durch Röntgenkristallstrukturanalyse untersucht, deren Daten und Ergebnisse nachfolgend zusammengefasst werden:
Summenformel C4 Hi4 Bio O
Formelgewicht 186,25 g/mol
Temperatur 180(2) K
Wellenlänge 71,073 pm
Kristallsystem Triklin
Raumgruppe PΪ
Gitterkonstanten a = 1227,2(2) pm γ = 61,85(3)° b = 1422,2(2) pm ß = 84,97(2)c c = 1500,3(6) pm γ = 78,66(1)°
Zellvolumen 2,2637(10) nm3
Zahl der Formeleinheiten 8
Dichte (berechnet) 1,093 Mg/m3
Absorptionskoeffizient 0,054 mm
F(OOO) 768
Kristallgröße 0,37 x 0,25 x 0,16 mm3
Messbereich θ 2,56 bis 28,37°
-15<=h<=15, -18<=k<=18, -19<=1<=19
Gesammelte Reflexe 20598
Unabhängige Reflexe 20598 [R(int) = 0,0000]
Vollständigkeit bis θ = 28,37° 84,2 %
Daten / Restraints / Parameter 20598 / 24 / 766
Goodness-of-fit on F2 1 ,054
R- Wert [I>2σ(I)] Rl = 0,0601, wR2 = 0,1407
R- Werte (alle Reflexe) Rl = 0,0924, wR2 = 0,1671 Maximale und minimale Restelektronendichte 0,306 and -0,279 e-Ä~3
Twin law by rows -1 0 0 0 -1 0 0 -1 1
Twin domain ratio a / b 0,66 / 0,34
Fig. 5 zeigt die durch Röntgenkristallstrukturanalyse ermittelte Struktur als Ortepbild mit Schwingungsellipsoiden bei 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit.
Ausführungsbeispiel 7: Herstellung Natrium-l-Oxo-2-acetyl-l,2-dicarbadodecaborat(12):
Ein alternatives Herstellungsverfahren zur Synthese von Acetylcarbaboranen ist die Synthese über das korresponierende Acetoxycarbaboran. Dieses Verfahren wird anhand der Herstellung von Natrium- 1 -Oxo-2-acetyl- 1 ,2-dicarbadodecaborat(12):aus 1 -Acetoxy- 1 ,2-dicarba-c/oso- dodecaboran(12) näher erläutert.
0,30 g (1,48 mmol) 1- Acetoxy- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12), hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 3 beschrieben, werden in 25 ml THF gelöst und auf -78 °C gekühlt. Anschließend wird NaHMDS (0,6 mol/1 in Toluol, 1,48 mmol, 2,47 ml) zugegeben, 30 min. bei -78 °C und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Feststoff mit 10 ml «-Hexan gewaschen und dann mit 10 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Abkondensieren des Dichlormethans entsteht ein fahlgelber Feststoff, der erneut mit 10 ml Chloroform gewaschen wird. In der Chloroformlösung bildet sich ein Niederschlag, der in Diethylether umkristallisiert werden kann. Die entstandenen Kristalle gehorchen der Summenformel [Na(C4BiOHiSO2) (C2HsNO)] mit Acetamid als Comolekül.
Das so erhaltene Natrium- l-Oxo-2-acetyl-l,2-dicarbadodecaborat( 12) wird wie folgt charakterisiert:
Schmelzpunkt: Zersetzung ab T > 200 0C.
Elementaranalyse : Gefunden: C 26,01 %; H 6,44 %.
Berechnet für C6Bi0Hi8NNaO3: C 25,43 %; H 6,40 %.
ESI neg. MS (CH3COCH3/CH3OH): m/z: 202,2 (7 %, [M]"), 426,4 (57 %, [2M+Na+HD,
649.6 (42 %, [3M+2Naf),
873.7 (100 %, [4M+3Naf).
1H-NMR (CD3COCD3/TMS, ppm): 6,55 (s, vbr, IH, NH2), 5,85 (s, vbr, IH, NH2),
3,00 - 0,70 (m, 10H, C2Bi0Hi0), 2,10 (s, 3H, CH3), 1,72 (s, 3H5 CH3).
11B-NMR (CD3COCD3/TMS, ppm): -4,8 (d, VBH = 115 Hz, IB, C2Bi0Hi0), -5,5 (d, VBH = 154 Hz, 2B, C2Bi0Hi0), -11,8 (d, 1JBH = 154 Hz, 2B, C2Bi0Hi0), -16,4 (d, 1JBH = 154 Hz, 2B, C2Bi0Hi0), -17,5 (d, 1JBH = 154 Hz, 2B, C2Bi0Hi0), -23,2 (d, 1JBH = 128 Hz, IB, C2Bi0Hi0).
(CD3COCD3/TMS, ppm): 201,2 (C=O), 173,1 (Camide=O), 161,2 (CciusterO),
93,3 (Cduster), 28,6 (CH3), 23,0 (CH3 amide).
IR (KBr, cm" -K1): 3476 s, 3197 m, 1611 m (N-H); 2928 w (C-H); 2577 s, 2564 s (B-H); 1708 s (C=O); 1662 s (Camide=O); 1394 s (C-N); 1661 m, 1358 s, 1248 m, 1136 w, 1043 w, 1018 w, 986 w, 729 w, 671 w, 653 w, 620 w, 596 w, 578 w, 564 w,541 w, 513 w, 458 w, 432 w.
RKSA: Die Verbindung kristallisierte aus Diethylether und wurde durch Röntgen- kristallstrukturanalyse untersucht, deren Daten und Ergebnisse nachfolgend zusammengefasst werden:
Summenformel C6 Hi8 Bi0 N Na O3
Formelgewicht 283,30 g/mol
Temperatur 180(2) K
Wellenlänge 71,073 pm
Kristallsystem Monoklin
Raumgruppe P2i/n
Gitterkonstanten a = 688,4(3) pm α = 90° b = 2309,4(3) pm ß = 91,77(3)° c = 977,2(4) pm γ = 90°
Volumen 1,5528(9) nm3
Zahl der Formeleinheiten 4
Dichte (berechnet) 1,212 Mg/m3
Absorptionskoeffizient 0,098 mnT1
F(OOO) 584
Kristallgröße 0,40 x 0,30 x 0,10 mm3
Messbereich θ 2,73 bis 32,01°
-9<=h<=9, -34<=k<=28, -14<=1<=14
Gesammelte Reflexe 22589
Unabhängige Reflexe 4967 [R(int) = 0,0640]
Vollständigkeit bis θ = 32,01° 92,1 %
Daten / Restraints / Parameter 4967 / 0 / 262
Goodness-of-fit on F2 1,012
R- Werte [I>2σ(I)] Rl = 0,0528, wR2 = 0,1003
R- Werte (alle Reflexe) Rl = 0,1189, wR2 = 0,1199
Maximale und minimale Restelektronendichte 0,265 and -0,233 e-Ä -3
Fig. 6 zeigt die durch Röntgenkristallstrukturanalyse ermittelte Struktur als Ortepbild des Anions mit Schwingungsellipsoiden bei 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit
Ausführunsbeispiel 8: Dicarba-c/os0-dodecaboran(12)-l-carbonsäure (allgemeine Vorschrift):
(Angelehnt an Inorg.Chem., 38,12, 2936-2940, 1999)
1,2 oder 3 ist CH
1,44g (10 mmol) Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) werden in 150 ml Diethylether gelöst und auf - 78°C gekühlt. Dann wird 1 Äquvalent (10 mmol) n-BuLi in Hexan zugegeben. Die Lösung wird 30 min bei dieser Temperatur gerührt (im Falle des meta- und para- Carbaboran werden weitere 30 min ohne Kühlung gerührt). Anschließend wird auf -900C abgekühlt und 15 min lang CO2 durch die Reaktion geleitet. Anschließend wird noch weiter 15 min ohne Kühlung CO2 durchgeleitet. Die Lösung wird dann weitere 30 min (im Falle des meta- und/?αrα-Carbaboranes 75 min) bei +300C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleibt ein weißer Feststoff zurück. Dieser wird in 40 ml Wasser suspendiert, und mit 3x30 ml n-Pentan gewaschen um unreagierten Ausgangsstoff zurückzugewinnen. Diese alkalische Lösung wird mit Salzsäure angesäuert (pH etwa 1) und mit 4x40 ml Diethylether extrahiert, wobei der pH- Wert bei etwa 1 gehalten wird. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und eingeengt.
Die so erhaltenen Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäuren werden wie folgt charakterisiert: l,2-Dicarba-c/os0-dodecaboran(12)-l-carbonsäure:
1H NMR (CDCI3/TMS, ppm): 3,34 - 1,40 (m, vbr, 10H, C2Bi0Hi0), 4,05 (s, IH, CH),
11B(1HJ NMR (CDCI3/TMS, ppm): -2,3 (2B, C2Bi0Hi0),
-8,7 (2B, C2B10H10), -11,9 (4B5 C2B10H10), -13,5 (2B, C2B10H10),
IR (KBr, cm"1): 3428 m (O-H); 3081 m (C-H); 2614 s (B-H); 2591 s (B-H); 1725 s (COO); 1427 m; 1279 m; 1194 w; 1094 m; 1015 m; 898 w, 803 m; 711 w.
l,7-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäure:
Ausbeute: 1,83 g (9,7 mmol) (97%)
ESI neg. MS (CH3COCH3): m/z: 187,0 (100 %, [M-H]"), 143,0 (63%, [M-COOH]")
1H NMR (CDC13/TMS, ppm): 3,50 - 1,40 (m, vbr, 1OH, C2Bi0Hi0), 3,03 (s, IH, CH),
11B NMR (CDC13/TMS, ppm): -4,9 (d, 1JBH = 180 Hz, IB, C2Bi0Hi0),
-6,6 (d, 1JBH = 154 Hz, IB, C2B10H10), -10,6 (d, 1JBH = 128 Hz, 2B, C2B10H10), -11,3 (d, 1JBH = 180 Hz, 2B, C2B10H10), -13,2 (d, 1JBH = 180 Hz, 2B, C2B10H10), -15,7 (d, 1JBH = 193 Hz, 2B, C2B10H10),
13C(1Hj NMR (CDC13/TMS, ppm): 166,5 ( COOH), 71,3 ( Cciuster-COO),
54,8 (S, Ccluster-H).
IR (KBr, cm"1): 3432 w (0-H); 3062 m (C-H); 2618 s (B-H); 1714 s (COO); 1507 w; 1421 s; 1289 s; 1123 w; 1065 w; 995 w; 926 m; 734 m; 718 m; 622 w; 442 w.
RKSA: l,7-Dicarba-c/o5o-dodecaboran(l 2)- 1 -carbonsäure kristallisierte aus Dichlormethan in der monoklinen Raumgruppe
Die Daten und Ergebnisse der Röntgenkristallstrukturanalyse werden nachfolgend zusammengefasst:
Summenformel C3H12B10O2
Formelgewicht 188.23
Temperatur 130(2) K
Wellenlänge 0.71073 A
Kristallsystem Monoklin
Gitterkonstanten a = 663,5(5) pm α = 90.000(5) ° b = 1306,6(5) pm ß = 91.412(5) ° c = 1201,6(5) pm γ = 90.000(5) °.
Volumen 1041.4(10) Ä3
Zahl der Formeleinheiten 4
Dichte (berechnet) 1.201 Mg/m3
Absorptionskoeffizient 0.066 mm"1
F(OOO) 384 Kristallgröße 0,2 x 0,2 x 0,3 mm Messbereich θ 3.12 bis 30.51 °
-9<=h<=9, -18<=k<=18, -17<=1<=17
Gesammelte Reflexe 14509 Unabhängige Reflexe 3178 [R(int) = 0.0231] Vollständigkeit bis θ = 30.51° 100.0 % Refmement method Full-matrix least-squares on FΛ2 Daten / Restraints / Parameter 3178 / 0 / 184 Goodness-of-fit on FΛ2 1.028 R- Werte [I>2σ(I)] Rl = 0.0338, wR2 = 0.0975 R- Werte (alle Reflexe) Rl = 0.0455, wR2 = 0.1011
Maximale und minimale Restelektronendichte 0.338 and -0.217 e. Ä~3
Fig. 7 zeigt das Ortepbild der Verbindung, mit Schwingungsellipsoiden bei 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit .
Ausführungsbeispiel 9: Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäurechloride (allgemeine Vorschrift):
1,2 oder 3 ist CH
0,90g (4,8 mmol) Dicarba-c/oso-dodecaboran(l 2)- 1 -carbonsäure werden in 4 ml (im Falle des meta- und /?αra-Carbaborans 6 ml) Toluol gelöst. Dann wird 1,00 g (5,0 mmol) PCI5 innerhalb von 30 min langsam bei Raumtemperatur zugegeben und 1 h gerührt. Danach wird das Toluol und das Phosphoroxychlorid bei 120°C abdestilliert. Flüchtige Bestandteile werden anschießend bei Raumtemperatur am Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Vakuumdestillation bei 100°C und 2 mbar.
Die so erhaltenen Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäurechloride werden wie folgt charakterisiert:
l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäurechlorid: Ausbeute: 93%
1H NMR (CDCI3/TMS, ppm): 3,13 - 1,50 (m, vbr, 10H, C2Bi0Hi0), 4,12 (s, IH, CH).
11B(1HJ NMR (CDCI3/TMS, ppm): -1,4 (IB, C2Bi0Hi0),
-2,1 (IB, C2B10H10), -8,6 (2B, C2B10H10), -11,6 (4B5 C2B10H10), -13,2 (2B, C2B10H10),
IR (KBr, cm"1): 3075 m (Cciuster-H); 2610 s (BH); 1773 s (CO); 3425 w; 1262 w; 1208 m; 1121 s; 1067 m; 1016 m; 947 s; 865 m; 774 m; 716 m, .
l,7-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäurechlorid:
Ausbeute: 0,90 g (4,4 mmol) (91%)
ESI neg. MS (CH3OH): m/z: 143,0 (100 %, [M-COCl]O, 205,9 (27%, [M-H]")
1H NMR (CDCI3/TMS, ppm): 3,73 - 1,50 (m, vbr, 10H, C2B10H10), 3,09 (s, IH, CH).
11B NMR (CDCI3/TMS, ppm): -4,5 (d, 1JBH = 193 Hz, IB, C2B10H10),
-6,1 (d, 1JBH = 193z, IB, C2B10H10), -10,4 (d, 1JBH = 128 Hz, 2B, C2B10H10), -11,0 (d, 1JBH = 167 Hz, 2B, C2B10H10), -13,1 (d, 1JBH = 167 Hz, 2B, C2B10H10), -15,5 (d, 1JBH = 193 Hz, 2B, C2B10H10).
13C NMR (CDCyTMS5 PPm): 164,0 (s,COCl), 78,2 (s, Cciuster), 54,9 (d, 1JcH = ISl Hz,
Ccluster-H)
IR (KBr, cm"1): 3069 m (Cciuster-H); 2614 s (BH); 1777 s (CO); 3425 w; 1172 s; 1144 s; 1072 m; 1011 m; 947 s; 852 s; 784 s; 766 s; 723 s; 685 w; 622 m; 576 w; 493 w.
Ausführungsbeispiel 10: 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäuremethlyester:
1. NaOMe in MeOH
2. BOPCl, NEt3, MeOH in CH2Cl2
5 g (10,59 mmol) Indomethacin werden in 100 ml absolutem Methanol suspendiert und dann werden 5,9 ml einer 5,4 molaren Natriummethanolatlösung in Methanol zugetropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, dann wird das Lösungsmittel abgezogen. Der weiße Feststoff wird anschließend mit 3x50 ml Dichlormethan und mit 2x50ml Essigester gewaschen um das Nebenprodukt 4-Chlorbenzoylmethylester abzutrennen. Anschließend werden 100 ml Wasser zugegeben und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird mit 3x100 ml Essigester extrahiert. Die verreinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Feststoff enthält 5-Methoxy-2-methyl- lH-indol-3-essigsäure und Restmengen an 4-Chlorbenzoesäure.
Die Säuren werden in 45 ml Dichlormethan gelöst und es wird pro Äquivalent Säure ein Äquivalent BOPCl, zwei Äquivalente Triethylamin und 3,5 Äquivalente Methanol zugegeben und über Nacht gerührt. Anschließend werden weitere 100 ml Dichlormethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann mit 2x80 ml Wasser und mit lx80ml Brine gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt säulenchromatographisch mit dem Eluent Essigester/Petrolether (70-1200C) in Verhältnis 1 :3.
Das 1H NMR-Spektrum bestätigt die erfolgreiche Synthese von 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol- 3-essigsäuremethlyester:
1H NMR (CDCI3/TMS, ppm): 7,82 (s, vbr, IH, NH) 7,12 (d, 1JHH= 8HZ, IH, CHaromat), 6,98 (d, 4JHH= 2HZ, IH, CH_t), 6,76 (dd, 1JHH= 8HZ, 4JHH= 2HZ, IH, CH_t), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,66 (s, 3H, OCH3), 3,65 (s, 2H, CH2), 2,36 (s, 3H, CH3)
Ausführungsbeipiel 11 : l-(l-Carboxy-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl)-5-methoxy-2- methyl-lH-indol-3-essigsäure methylester:
1. NaΗMDS in Toluol, -650C-RT, Ih
1,2 oder 3 ist CH
0,72 g (3,08 mmol) 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäuremethlyester werden in 10 ml Toluol gelöst, auf -65°C abgekühlt und tropfenweise mit 5,3 ml (3,18 mmol) einer 0,6 molaren Natriumhexamethyldisilzan Lösung in Toluol versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0,64g (3,08 mmol) Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäure- chlorid, gelöst in 5 ml Toluol, zugetropft und über Nacht gerührt. Dann werden 10 ml Wasser zugegeben und die Phasen separiert. Die wässrige Phase wird mit 2x10 ml Diethylether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden anschließend mit 15 ml Brine gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt säulenchromatographisch mit dem Eluent Essigester/Petrolether (70-1200C) in Verhältnis 1 :3.
Die so erhaltenen l-(l-Carboxydicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl)-5-methoxy-2-methyl-lH- indo 1-3 -Essigsäuremethylester werden wie folgt charakterisiert:
l-(l-Carboxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3- essigsäuremethylester:
ESI pos. MS (Aceton): m/z: 442.1 (100 %, [M+K]+), 404.3 (75%, [M+Η] +)
1II NMR (CDCI3/TMS, ppm): 7,32 (d, 3JHH = 8Ηz, IH, CHaromat), 6,95 (d, 4JHH = 2Hz, IH, CH_t), 6,55 (dd, 3JHH = 8HZ, 4J11N = 2HZ, IH, CH_t), 4,36 (s, IH, CciusterH), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,69 (s, 3H, OCH3), 3,63 (s, 2H, CH2), 2,31 (s, 3H, CH3), 3,30 - 1,40 (m, vbr, 10H,
11B NMR (CDC13/TMS, ppm): -1,3 (d, 1JBN= 154 Hz, C2Bi0Hi0),
-2,5 (d, 1JBH= 141 Hz, C2B10H10), -8,5 (d, 1JBH= 192 Hz, C2B10H10), -12,0 (vbr, C2B10H10), -13,1 (vbr, C2B10H10),
13C(1H)NMR (CDCI3/TMS, ppm): 171,1 (COO), 166,6 (CON), 156,0 (CaromatO), 135,l(CaromatCH3), 130,1 (Caromat), 130,0 (Caromat), 113,2 (CaromatH), 112,0 (CaromatH), 111,3 (C_t), 101,5 (C_tH), 74,6 (Cciuster), 59,2 (CciusterH), 55,8 (OCH3), 52,2 (OCH3), 30,2 (CH2), 11,4(CH3)
IR (KBr, cm"1): 3055 w (C-H); 2955 w (C-H); 2918 w (C-H); 2602 s (B-H); 2580 s (B-H); 1743 s (COO); 1712 s (COO); 1614 w, 1480 s, 1456 m, 1438 m, 1351 m; 1330 s, 1309 s, 1252 s, 1206 s, 1174 s, 1127 m, 1112 w, 1030 m, 938 w, 909 w, 881 w, 847 w, 799 w, 732 w, 713 w, 670 w, 622 w, 555w.
l-(l-Carboxy-l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3- Essigsäuremethylester:
Ausbeute: 1,06 (2,63 mmol) (85%)
Elementaranalyse: Gefunden C 47,35 %; Η 6,21 %;
Berechnet für Ci6Bi0H25O4N: C 47,64 %; H 6,25 %;
ESI pos. MS (Aceton): m/z: 442,1 (48 %, [M+K]+), 404,3 (100%, [M+H] +)
1H NMR (CDCI3/TMS, ppm): 7,25 (d, 3JHH = 8Hz, IH, CHaromat), 6,93 (d, 4JHH = 2Hz, IH, CH_t), 6,83 (dd, 3JHH = 8HZ, 4JHN = 2HZ, IH, CH_t), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 3H, OCH3), 3,62 (s, 2H, CH2), 3,06 (s, IH, CciusterH), 2,27 (s, 3H, CH3), 3,30 - 1,40 (m, vbr, 1OH,
11B NMR (CDC13/TMS, ppm): -4,7 (d, 1JBH= 154 Hz, IB, C2Bi0Hi0),
-5,8 (d, 1JBH= 128 Hz, IB, C2Bi0Hi0), -10,4 (d, 1JBH= 141 Hz, 4B, C2Bi0Hi0), -13,1 (d, 1JBH= 169 Hz, 2B, C2Bi0Hi0), -15,2 (d, 1JBH= 192 Hz, 2B, C2Bi0Hi0),
13CNMR (CDCl/TMS, ppm): 171,3 ( COO), 167,3 (s, CON), 155,6 (dd, 3JCH= 4 Hz, CaromatO),
134,9 (d, 3JcH= 7 Hz, Caromat), 130,4 (t, 3JCH= 10 Hz, Caromat), 129,5 (d, 3JCH= 5 Hz, Caromat), 112,8 (d, 1JcH= 161 Hz, CaromatH), 111,8 (dd, 1JcH= 161Hz, 3JCH= 5 Hz C_tH), 109,9 (t, 3JCH= 4Hz, Caromat), 101,1 (dd, 1JcH= 161Hz, 3JCH= 5 Hz CaromatH), 78,1 (s, Cciuster), 55,8 (q, 1JcH= 143Hz, OCH3), 55,0 (d, 1JcH= 181Hz, CciusterH), 52,1 (q, 1JcH= 147 Hz, OCH3), 30,2 (t, 1JcH= 131 Hz, CH2), 11,3 (q, 1JcH= 131 Hz, CH3)
IR (KBr, cm"1): 3047 s (C-H); 3025 w (C-H); 2953 s (C-H); 2903 w (C-H); 2663 m (B-H); 261 Is (B-H); 1728 s (COO); 2836 w; 1618 s; 1603 m; 1479 s; 1454 s; 1436 s; 1419 m; 1397 m; 1330 s; 1297 s; 1236 s; 1208 s; 1166 s; 1132 s; 1079 s; 1035 s; 999 m; 972 m; 936 w; 904 m; 873 w; 836 s; 802 s; 786 m; 769 m; 734 m; 713 m; 699 m; 669 m; 587 w; 571 w; 539 w.
Ausführungsbeispiel 12a: 2-(N-Tosyl)amino-l-propanol
Eine Lösung von 0,30 ml (4,00 mmol) 2-Amino-l-propanol und 2,20 ml (16,0 mmol) Triethylamin in 30 ml CH2Cl2 wird auf 0 0C abgekühlt. Anschließend werden 0,80 g (4,20 mmol) Toluol-4-sulfonylchlorid gelöst in 5 ml CH2Cl2 via Kanüle zugegeben. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 6 h gerührt. Danach wird die Lösung 2 x mit je 10 ml H2O und 1 x mit 10 ml Brine gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und nach chromatographischer Reinigung (EE/P: 2/1) eine viskose, farblose Flüssigkeit erhalten.
Ausbeute: 0,78 g (85 %).
Das erhaltene 2-(N-Tosyl)amino-l-propanol wird wie folgt charakterisiert.
Rf: 0,44 (EE/P: 2/1).
1H-NMR (CDCWTMS, ppm): 7,78 (d, 2H, VHH = 7,6 Hz, C31OmH in o-Pos. zur SO2-
Gruppe),
7,31 (d, 2H, VHH = 7,6 Hz, Carom.H in m-Pos. zur SO2-
Gruppe),
5,18 (bs, IH, NH), 3,57 (m, IH, CH-NHR),
3,45-3,38 (m, 2H, CH2-OH), 2,43 (s, 3H, C31OmCH3),
1,02 (d, 3H, VHH = 4,4 Hz, CH3-CHR2).
Ausführungsbeispiel 12b: N-Tosyl-2-methylaziridin
Es werden 0,54 g (2,04 mmol) Triphenylphosphin zu einer Lösung aus 0,39 g (1,70 mmol) 2- (iV-Tosyl)amino-l-propanol in 10 ml THF gegeben und auf 0 0C abgekühlt. Anschließend werden 0,40 ml (2,04 mmol) Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) vorsichtig zugegeben und die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 24 h werden 15 ml H2O und 15 ml Ether zugegeben und die wässrige Phase noch 2 x mit je 15 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und auf ca. 10 ml Ether eingeengt. Die Lösung wird über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, so dass ausgefallenes Triphenylphosphinoxid abfütriert werden kann. Das restliche Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und nach chromatographischer Reinigung (EE/P: 1/4) ein kristalliner Feststoff erhalten.
Ausbeute: 0,16 g (44 %).
Rf: 0,58 (EE/P: 1/4).
Ausführungsbeispiel 12c: l-(2-(N-Tosyl)aminopropyl)-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)
68,0 mg (0,47 mmol) l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) werden in 5 ml Toluol gelöst und auf 0 0C abgekühlt. Anschließend werden 0,17 ml n-BuLi- Lösung (2,7 mol/1 in «-Hexan, 0,46 mmol) vorsichtig zugetropft und 2 h bei 0 0C gerührt. Dann werden 0,10 g iV-Tosyl-2- methylaziridin, gelöst in 2 ml Toluol, zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 5 ml H2O gequencht und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 5 ml n-Pentan extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen nochmals mit 10 ml Diethylether versetzt. Der dabei entstandene weiße Niederschlag wird ab filtriert, das Filtrat über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Essigester/Petrolether: 1/3) und ein kristalliner Feststoff erhalten. Das erhaltene l-(2-(N-Tosyl)aminopropyl)-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12) wird wie folgt charakterisiert.
Schmelzpunkt: 188-189 0C.
ESI neg. MS (CHCWMeOH): m/z: 390,1 (100 %), 354,1 (88 %, [M-H]"), 197,6 (77 %),
160,7 (94 %).
ESI pos. MS (CHCWMeOH): m/z: 356,2 (100 %, [M+H]+). 1H-NMR (CDCWTMS, ppm): 7,74 (d, 2H, VHH = 7,6 Hz, Carom.H in o-Pos. zur SO2-
Gruppe),
7,35 (d, 2H, VHH = 7,6 Hz, Carom.H in m-Pos. zur SO2-
Gruppe),
3,92 (s, IH, CciusterH), 3,43 (m, IH, R2CH-NHR),
3,10 - 1,10 (m, vbr, 10H, C2Bi0Hi0),
2,51 (dd, IH, VHH = 6,4 Hz, 2JHH = 15,3 Hz,
CciusterCHHCHR2), 2,46 (s, 3H, C3101nCH3), 2,32 (dd, IH,
3JHH = 5,0 HZ, 2JHH = 15,3 HZ, CciusterCHHCHR2),
1,02 (d, 3H, VHH = 6,0 Hz, CH3-CHR2).
11 B-NMR (CDCI3/TMS, ppm): -2,4 (d, IB, 1JBH = 150 Hz, C2B10H10), -5,1 (d, IB, 1JBH = 148 Hz, C2B10H10), -9,3 (2B, C2B10H10), -11,2 (3B, C2B10H10), -13,0 (3B, C2B10H10).
(fehlende 1JBH konnten nicht bestimmt werden)
13 C-NMR (CDCI3/TMS, ppm): 144,4 (s, Ca101n SO2), 137,1 (s, C3101nMe), 130,1 (d, 1JcH = 166 Hz, CarOm. in o-Pos. zur SO2-Gruppe),
127,0 (d, 1JcH = 165 Hz, Carom. in m-Pos. zur SO2-Gruppe),
72,1 (S, CciusterR), 60,5 (d, 1JCH = 191 HZ, CciusterH),
49,3 (d, 1JcH = 145 Hz, R2CHNR2),
45,0 (t, 1JCH = 131 HZ, CClusterCH2R),
22,l(q, 1JcH = 127 Hz, CalφhCH3), 21,6 (q, 1JcH = 127 Hz, C3101nCH3).
IR (KBr, cm"1): 3242 w (N-H); 2962 s (C-H); 2925 s (C-H); 2857 m(B-H);
2587 m (B-H); 1598 w; 1460 w; 1325 w; 1262 s; 1093 s; 1021 s; 801 s; 670 w; 576 w; 554 w.
RKSA: Die Verbindung kristallisierte aus Dichlormethan. Das Strukturmotiv eines Enatiomeres ist in Fig.8 dargestellt.
Ausführungsbeispiel 13: l-terf-Butyldimethylsilyloxy-l^-dicarba-c/oso-dodeca- boran(12)
4,10 g (25,6 mmol) l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12) und 5,59 g (37,1 mmol, 1,45 eq) te/t-Butyldimethylchlorsilan werden in 100 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird anschließend auf 0 0C abgekühlt und mit 5,17 ml (37,1 mmol, 1,45 eq) trockenem Triethylamin versetzt. Die nun weiße Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel entfernt und der erhaltene weiße Feststoff mit «-Hexan (4x75 ml) extrahiert und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch mit «-Hexan als Eluent reinigt. l-tert-Butyldimethylsilyloxy-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12) wird in Form eines weißen Feststoffes erhalten. Die Kristallisation aus n-Pentan ergibt farblose Kristalle.
Ausbeute: 6,46 g (23,5 mmol, 92 %)
Das erhaltene l-ter^Butyldimethylsilyloxy-l^-dicarba-c/oso-dodeca-boran^) wird wie folgt charakterisiert:
Rf 0,38 (n-Hexan).
Schmelzpunkt 41,8 0C.
(10%, [TBSOCBO"]), 159 (100%, [M-Si(CHs)2(C(CHs)3)"]).
Elementaranalyse: Gefunden: C 34,98%,
Berechnet für C8H26Bi0OSi: C 35,0%,
1H-NMR (CDCl3, ppm) 3,87 (s, IH, CciusterH ), 3,38-1,21 (m, br, 1OH, C2B10H10), 0,83 (s, 9H, SiC(CH3),), 0,26 (s, 6H, Si(CH3)2).
11 B-NMR (CDCl3,ppm) - 4,6 (d, 2B, 1JBH = 148 Hz, C2B10H10),
- 11,5 (d, 2B, 1JBH = 177 Hz, C2B10H10),
- 12,4 (d, 4B, 1JBH = 145 Hz, C2B10H10),
- 14,9 (d, 2B, 1JBH = 166 Hz, C2B10H10).
13 C-NMR (CDCl3, ppm) 100,6 (s, IC, COTBDMS), 63,87 (d, IC, 1JcH = 192 Hz, CciusterH), 24,99 (q, 3C, 1JcH = 135 Hz, SiC(CH3),), 17,69 (s, IC, SiC(CH3),), - 4,46 (q, 2C, 1JcH = 120 Hz, Si(CH3)2).
IR (KBr, cm"1) 3067 w (Cciuster-H); 2962 m (C-H); 2862 w; 2600 m (B-H); 1467 w; 1409 w; 1362 w; 1261 s (C-O); 1098 s (Si-OC); 1019 s (Si-OC); 956 w; 802 s (Si-OC); 681 w (Si-C); 632 w, 468 w.
RKSA: l-tert-Butyldimethylsilyloxy-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12) kristallisierte aus n- Pentan in der Raumgruppe P2\lc mit vier Formeleinheiten in der Elementarzelle. Die Ergebnisse und Daten der Röntgenkristallstrukturanalyse werden nachfolgend zusammengefasst:
Empirische Formel C8 H26 Bi0 O Si
Molare Masse 274,48
Temperatur 130(2) K
Wellenlänge 71,073 pm
Kristallsystem Monoklin
Raumgruppe PlxIc
Dimensionen der Elementarzelle a = 1130,8(5) pm α = 90,000(5)° b = 1230,8(5) pm ß = 112,955(5)° c = 1315,6(5) pm γ = 90,000(5)°
Volumen 1,6860(12) nm3 Z 4
Dichte (berechnet) 1,081 mg/m3
Absorptionskoeffizient 0,123 mm" 1 F(OOO) 584
Kristallgröße 0,7 x 0,6 x 0,4 mm3
Messbereich von θ 2,61 to 30,51°.
Index Bereiche -16<=h<=14, -17<=k<=17, -18<=1<=18 gemessene Reflexe 22639 unabhängige Reflexe 5144 [R(int) = 0,0247]
Vollständigkeit bezogen auf θ = 30.5 V 99,9 %
Absorptionskorrektur Semiempirisch von Equivalenten max. und min. Transmission 1 und 0,9824
Verfeinerungsmethode Full-matrix least-squares on F^
Daten / Beschränkungen / Parameter 5144 / 0 / 285
Güte der Fittung von F^ 1,009 finale R Indices [I>2σ(I)] Rl = 0,0320, wR2 = 0,0915 R Indices (alle Daten) Rl = 0,0455, wR2 = 0,0979 größte Diff. Peak und Loch 0,264 and -0,292 e.Ä"3
Fig. 9 zeigt das Ortepbild der Verbindung, mit Schwingungsellipsoiden bei 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit.
Ausführungsbeispiel 14: l-tert-Butyldimethylsilyloxy-l-hydroxymethyl-l^-dicarba-c/oso- dodecaboran(12)
0,40 g (1,46 mmol, 1,00 eq) l-ter^Butyldimethylsilyloxy-l^-dicarba-c/oso-dodecaboran^) werden in 20 ml «-Hexan gelöst und auf -60 °C abgekühlt. Anschließend werden 0,72 ml (1,75 mmol, 1,20 eq) n-BuLi (2,45 mol/1 in n-Hexan) zugetropft. Nach 30 Minuten rühren bei -60 °C werden 0,22 g (7,30 mmol, 5,00 eq) /?αra-Formaldehyd zugesetzt. Die weiße Suspension wird
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss werden 10 ml destilliertes Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (4x20 ml) extrahiert. Zur besseren Phasentrennung wird das Zweiphasengemisch zusätzlich mit 10 ml gesättigter NaCl-Lösung versetzt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch mit dem Eluent: n- Hexan/Diethylether = 1 :1.
Ausbeute: 0,37 g (1,23 mmol, 84 %)
Das erhaltene 1 -tert-Butyldimethylsilyloxy-2-hydroxymethyl- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) wird wie folgt charakterisiert:
Rf 0,64 (Diethylether:n-Hexan 4:1).
Schmelzpunkt 50,1 0C.
ESI neg. MS (CHCWMeOH) m/z: 303,3 (3%, [M-H"]), 273,1 (23%, [CBOTBS"]), 189,0
(100%, [M-Si(CHs)2(C(CHs)3)"]).
1H-NMR (CDCl3, ppm) 4,19 (s, 2H, CH2OH), 3,45-1,21 (m, 1OH, C2Bi0Hi0), 2,10
(s, IH, CH2OH), 0,88 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0,30 (s, 6H, Si(CHs)2).
11B-NMR (CDCl3, ppm) - 5,92 (d, 1JBH = 149 Hz, C2B10H10), - 11,33 (C2B10H10),
- 12,22 (C2B10H10),
- 13,17 (d, 1JBH = 157 Hz, C2B10H10).
13 C-NMR (CDCl3, ppm) 102,5 (s, IC, COTBDMS), 81,98 (s, IC, CCH2OH), 61,86 (t, IC, 1JcH = 150 Hz, CH2OH), 25,20 (q, 3C, 1JcH= 129 Hz, SiC(CH3)3), 17,99 (s, IC, SiC(CH3)3), - 4,10 (q, 2C, 1JcH = 120 Hz, Si(CH3)2).
IR (KBr, cm"1) 3419 br (O-H), 2956 m (C-H), 2933 m, 2895 w, 2862 w, 2602 s (B-H), 1721 w, 1628 w, 1466 w, 1392 w, 1365 w, 1275 s (C-O), 1261 s (C-O), 1174 w, 1075 m, 1043 m, 1006 w, 960 w, 938 w, 834 s (Si-OC), 788 s, 728 w, 682 w, 629 w, 579 w, 539 w, 470 w.
Ausführungsbeispiel 15: l-Hydroxy-2-formyl-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)
0,44 ml (5,13 mmol, 1,20 eq) Oxalylchlorid werden in 30 ml trockenem Dichlormethan gelöst und auf -78 0C abgekühlt. Anschließend werden 0,75 ml (11,42 mmol, 2,67 eq) Dimethylsulfoxid langsam zugetropft, wobei es zu einer deutlichen Gasentwicklung kommt. Die Reaktionslösung wird auf -55 0C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 1,3 g (4,27 mmol, 1,00 eq) 1 -(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-hydroxymethyl- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12), gelöst in 25 ml trockenem Dichlormethan, zugegeben. Die Reaktionslösung wird innerhalb von 30 Minuten auf -10 0C erwärmt. Im Anschluss werden 3,00 ml (21,53 mmol, 5,04 eq) Triethylamin zugetropft, woraufhin eine weiße Trübung auftritt. Die entstandene Suspension wird für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 20 ml destilliertem Wasser und 1,74 ml 40%iger Flusssäure versetzt. Nach 4 h rühren bei Raumtemperatur werden 70 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (4x60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml 1 molarer HCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel am Hochvakuum entfernt.
Ausbeute: 0,71 g (3,80 mmol, 89 %)
Das erhaltene l-Hydroxy-2-formyl-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12) wird wie folgt charakterisiert:
Rf 0,36 (Essigester).
Schmelzpunkt 234,7 0C. Elementaranalyse. Gefunden: C 18,96%, H 6,48%.
Berechnet für C3H12B10O2: C 19,14%, H 6,43%.
ESI neg. MS (MeCN) m/z: 397,2 (5%, [(2M+Na-2H)"]), 187 (100%, [(M-H)"]). 1H-NMR (Aceton-de, ppm) 9,62 (s, IH, CHO), 5,48 (s, IH, COH), 3,31-1,29 (m, 10H,
C2B10H10).
11B-NMR (Aceton-de, ppm) - 3,26 (d, 1JBH = 150 Hz, C2Bi0Hi0),
- 11,19 (d, 1JBH = 164 Hz, C2B10H10), - 11,78 (C2B10H10),
- 12,67 (d, C2B10H10),
- 13,24 (d, 1JBH = 170 Hz, C2B10H10).
13/ C~i(rl1H)-NMR (Aceton-de, ppm)183,5 (CHO), 104,4 (COH), 79,28 (CCHO).
IR (KBr, cm"1) 3397 br (O-H), 2596 s (B-H), 1725 s (C=O), 1376 w, 1236 s, 1175 m, 1028 w, 946 w, 794 w, 723 w, 648 w, 549 w, 434 w.
RKSA: Die Kristallisation von l-Hydroxy-2-formyl-l,2-dicarba-c/o5o-dodecaboran(12) aus n- Hexan erfolgte in der Raumgruppe
mit vier Formeleinheiten in der Elementarzelle. Die Ergebnisse und Daten der Röntgenkristallstrukturanalyse werden nachfolgend zusammengefasst:
Empirische Formel C3 H12 B10 O2 Molare Masse 188.23 Temperatur 130(2) K Wellenlänge 71,073 pm Kristallsystem Orthorhombisch
Raumgruppe P2i2i2i
Dimensionen der Elementarzelle a = 982,6(5) pm α = 90,000(5)c b = 1008,2(5) pm ß = 90,000(5)° c = 1017,9(5) pm γ = 90,000(5)°
Volumen 1,0084(9) nm3
Zahl der Formeleinheiten 4
Dichte (berechnet) 1,240 mg/m3
Absorptionskoeffizient 0,069 mm"1
F(OOO) 384
Kristallgröße 0,4 x 0,3 x 0,2 mm
Messbereich von θ 2,84° to 30,50°
Index Bereiche -14<=h<=14, -14<=k<=14, -14<=1<=13 gemessene Reflexe / unabhängig 8763 / 3020 [R(int) = 0,0351]
Vollständigkeit bezogen auf θ = 30,50° 98.7 %
Absorptionskorrektur Semiempirisch von Equivalenten max. und min. Transmission 1 und 0,91742
Verfeinerungsmethode Full-matrix least-squares on F2
Daten / Beschränkungen / Parameter 3020 / 0 / 184
Güte der Fittung von F2 0,954 final R Indices [I>2σ(I)] Rl = 0,0402, wR2 = 0,0767
R Indices (alle Daten) Rl = 0,0600, wR2 = 0,0830
Absoluter Strukturparameter -0,1(9) größte Diff. Peak und Loch 0,184 and -0,228 e.A"3
Fig. 10 zeigt das Ortepbild der Verbindung mit Schwingungsellipsoiden bei 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit..
Ausführungsbeispiel 16: l-tert-ButvldimethylsilyM-hydroxy-l^-dicarba-c/oso-dodeca- boran(12)
289 mg (1,05 mmol) l-ter^Butyldimethylsilyloxy-l^-dicarba-c/oso-dodecaboran^) werden in 10 ml Diethylether gelöst und auf 0 0C abgekühlt. Anschließend werden 0,43 ml (1,16 mmol) einer 2,7 mol/1 n-Butyllithium-Lösung in «-Hexan langsam zugetropft und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 35 mg (1,2 mmol) /?αra-Formaldehyd auf einmal dazugegeben. Die entstandene Reaktionsmischung wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 5 ml 1 mol/1 Salzsäure beendet. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird 3 mal mit 10 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Diethylether:n-Hexan 3:1) und es werden 255 mg (88%) l-te/t-Butyldimethylsilyl-2-hydroxy- l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Ausbeute: 255 mg (88%)
Das erhaltene l-tert-Butyldimethylsilyl-2-hydroxy-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12) wird wie folgt charakterisiert:
Rf 0,54 (Diethylether:/?-Hexan 4:1).
1H-NMR (CDCl3, ppm): 4,71 (s, IH, CciusterOH ), 3,31-1,21 (m, br, 10H, C2B10H10), 1,05 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0,30 (s, 6H, Si(CH3)2).
11B-NMR (CDCl3, ppm): - 1,47 (C2B10H10), - 10,46 (C2B10H10), - 11,76 (C2B10H10).
13 C-NMR (CDCl3, ppm) 103,0 (COH), 74,54 (CTBDMS), 27,06 (SiC(CH3)3), 19,71 (SiC(CH3),), - 3,67 (Si(CH3)2).
In der Erfϊndungsbeschreibung und in den Ausführungsbeispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:
El. anal. Elementaranalyse
Rf Retentionsfaktor (Dünnschichtchromatographie)
NMR Kernresonanzspektroskopie (nuclear magnetic resonance)
ESI Elektronenspray Ionisation neg. negativ pos. positiv
MS Massenspektrometrie
IR Infrarot-Sepektroskopie
F(OOO) F(OOO) = Anzahl der Elektronen pro Zelle
Z Zahl der Formeleinheiten
Claims
1. Chemische Verbindung mit einer Grundstruktur ausgewählt aus Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, APHS (o-Acetoxyphenylhept-2-inylsulfϊd), Salenliganden, Diflunisal, Salsalat, Benorylat, Phenylalkanylcarbonsäuren (insbesondere Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Tolmetin, Sulindac, Indomethacin, Diclofenac, Carprofen, Etodolac, Ketorolac), Oxicaminhibitoren (insbesondere Tenoxicam, Prioxicam, Meloxicam), Anthranil- Säuren: (insbesondere Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure) Sulfonamiden (insbesondere Celecoxib und Valdecoxib), Methylsulfonen (insbesondere, Rofecoxib, Etoricoxib, DuP697 (CAS 88149-94-4), NS398 (CAS 123653-11-2), Flosulid (CGP28238), Nimesulid, Diarylheterocyclen (insbesondere Natriumparecoxib), Propanamiden (insbesondere Parecoxib), Butazone (insbesondere Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon), Paracetamol, Phenacetin, Phenazon, Dipyron, Amidopyrin, sowie Ester und Säureamide der genannten Verbindungen, Methotrexat, Br-WR99219, Trimethoprim,
Tipranavir, Indinavir, Ritonavir,
JH-174 und NMB-006,
Thyronin, Thyroxin und Triiodothyronin;
Butylscopolaminiumbromid, Clonidin, Duloxetin, Fenoterol, Losartan, Oxazepam,
Lorazepam, Salbutamol, Thiotropiumbromid, Atorvastatin, Simvastatin, Olanzapin,
Amlodipin, Clopidogrel, Sertralin, Resveratrol, l-Phenylpropan-2-amin und N-Methy-l- phenylpropan-2-amin, Ephedrin sowie den pharmazeutisch verträglichen Salzen,
Hydraten, Solvaten und Metallkomplexen der genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die Grundstruktur dahingehend modifiziert ist, dass sie mindestens einen Cluster, vorzugsweise Bor-haltigen Cluster, enthält.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Grundstruktur mindestens eine organische oder heteroorganische Ringstruktur oder sterisch anspruchsvolle Gruppe durch einen Cluster, vorzugsweise Bor-haltigen Cluster, in der Grundstruktur ersetzt ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Bor-haltige Cluster ausgewählt ist aus den Boranclustern BnHn+2, BnHn+4, BnHn+6, BnHn+8, BnHn+I0, B4Hi0, B5H9, B6Hi0, Bi0Hi4, B10H10 (~2), davon durch den isolobalen Ersatz von BH1^, BH, BH° oder BH1^- Fragmenten abgeleiteten Clustern, bevorzugt ausgewählt aus 1,2-C2B8Hi0, 1,6-C2B8Hi0, 1,10-C2B8Hi0, 1,2-C2Bi0Hi2, 1,7-C2Bi0Hi2, 1,12-C2Bi0Hi2, Si2Bi0Hi2, P2Bi0Hi0, SBI IHI I 5 NBI IHI I 0, PBnHn0 CB6H7 0 CB7H8 0 CB9HI0 0, CB9Hi2 0, CBi0HiI0, CBnHi2 0 SiBnHi2 0, CBnHi /H SiBnHi /H SnBnHi /H GeBnHi /H 7,8-C2B9Hi2 0, 7,9-C2B9Hi2 0, 2,9-C2B9Hi2 0, C2B9Hn^, Z1Z2M(III)^, [(C5H5)(1 ,2-C2B9Hi i)-3-Co(III)](+), [(C5H5)(1 ,7-C2B9Hi i)-2-Co(III)](+), [(C5H5)(1 ,2-C2B9Hi i)-3-Fe(III)](+), [(C5H5)(1 ,7-C2B9Hi i)-2-Fe(III)](+), [(C5H5)(1, 2-C2B9Hi i)Ni(III)](+), [(C2B9Hi 0(C3B8Hi i)-Co(III)](+),
[(l,2-C2B9Hii)2-3-Co(III)](+), [(1, 7-C2B9Hi i)2-3-Co(III)](+), [(l,2-C2B9Hii)2-3-Fe(III)](+), [(l,7-C2B9Hii)2-3-Fe(III)](+), [(l,2-C2B9Hii)2-3-Ni(III)](+), [(C5H5)(1, 2-CBioHn) Co(III)](+), [(C5H5)Ni(III)(1, 2-CBi0Hi i)](+) und weiteren Clustern die sich aus der Kombination von den Liganden Z1 und Z2 und dreiwertigen Metallen ergeben; Z1Z2M(II), [(C5H5)(C3B8HiI)Fe(II)], [(C5H5)(C3B8HiI)Ru(II)], [(C3B8Hn)2- Fe(II)], [(C5H5)Fe(II)(PC2B8Hn)] und weiteren Clustern die sich aus der Kombination von den Liganden Z1 und Z2 und zweiwertigen Metallen ergeben; Z1M(O)L3 ° [(C2B9Hn) Tc(CO)3]0, [(C2B9Hn) Re(CO)3]0, sowie den Clusterfragmenten RaC3BnHn+3_a°, RaC2BnHn+2_a , C3B8Hn , R2C3B8H9 , C2B9Hn , R2C2B9H9 , wobei n die Anzahl der Boratome im Cluster angibt und eine ganze Zahl von 3 bis 40 ist, a die Anzahl der Reste R angibt und eine ganze Zahl von 0 bis n+3 ist, die einzelnen Reste R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Aryl, Silyl, Z1 ein negativ geladenes Bor-haltiges Clusterfragment ist, bevorzugt mit der allgemeinen Formel RaC3BnHn+3.a° oder
Z2 ein sechs Elektronen Donor Ligand, bevorzugt ein substituierter oder unsubstituierter Cyclopentadienylligand, oder ebenfalls ein negativ geladenes borhaltiges Clusterfragment ist, bevorzugt mit der allgemeinen Formel RaC3BnHn+3_a° oder RaC2BnHn+2 _a°,
L ein Zweielektronendonor-Ligand ist, der bevorzugt ausgewählt aus CO, RNC, RCN, NR3, NO(+), PR3, und
M ist ein Metall, in der jeweils in der Klammer angegebenen Oxidationsstufe.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 gemäß einer der allgemeinen Formeln:
wobei m und n die Anzahl der CH2-Gruppen repräsentieren mit m=l bis 5 und n=l bis 10,
mit G = -O" oder -COO" und
M' ausgewählt aus den 3d-, 4d-, 5d-Metallen, den Lanthanoiden und den Actinoiden, vorzugsweise ausgewählt aus Al, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, Mn, Tc, Re,
Gd, wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Methyl,
Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl; wobei R1 und R2 und/oder R3 und R4 bevorzugt jeweils zueinander unterschiedliche Reste sind, so dass das Molekül bevorzugt ein oder zwei chirale Zentren im Ethylendiaminrückgrat aufweist und/oder mindestens zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 gemeinsam mit der Ethylenbrücke zwischen den beiden Stickstoffatomen ein nichtaromatisches oder aromatisches Ringsystem mit bevorzugt 5 bis 6 Atomen bilden;
mit G = -O" oder -COO" und
M' ausgewählt aus den 3d-, 4d-, 5d-Metallen, den Lanthanoiden und den Actinoiden, vorzugsweise ausgewählt aus Al, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, Mn, Tc, Re,
Gd, sowie die entsprechenden Spiegelbilder und Racemate der dargestellten
Verbindungen;
X
R = SO2CH3, SO2NH2, SO2NHR', SCH3
A
\
X A = Heterocyclus wie Thiophen, Pyrrol, Furan, Furanon, Imidazol, Pyrazol, Isoxazol, Thiazol, Pyridin oder
R
R' = Alkylrest
X
X
\
X
wobei X bevorzugt ausgewählt ist aus den in Anspruch 3 genannten Clustern oder pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate und Metallkomplexe der genannten Verbindungen.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 gemäß einer der folgenden Formeln:
R-3 = F, Cl, Br, CH3
Rη = NH2 , NHCOC2H5, CH3
R1 = CH3, NHCOCH3 NH2
1
R1 = SO2NH2, SO2NHCOC2H5, SOCH3 SCH3
R1 = SO2CH3 SO2NH2, SO2NHCOCH3
sowie Ester und Säureamide der genannten Verbindungen, wobei X bevorzugt ausgewählt ist aus den in Anspruch 3 genannten Clustern oder pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate und Metallkomplexe der genannten Verbindungen.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 wobei der Cluster X ausgewählt ist aus:
sowie die entsprechenden Spiegelbilder und Racemate der genannten/dargestellten Verbindungen und alle Enantiomere und Diastereomere, die sich durch die Integration chiraler Cluster ergeben, wobei jeder Eckpunkt im Cluster jeweils für eine BH-Einheit oder ein Boratom, das mit Alkyl- (vorzugsweise Methyl-), Halogen oder Hydroxy-Gruppen substituiert ist, steht, T ein zu isolobales Fragment bezeichnet, oder entsprechende Cluster X die mehr als ein isolobales Fragment enthalten und/oder in denen ein C— Fragment durch ein isolobales Fragment ersetzt ist; wobei eine der mit den Ziffern 2, 7 und 12 bezeichneten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Aryl, Sulfoxidresten und Halogen; die anderen beiden mit Ziffern bezeichneten Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 gemäß einer der folgenden Formeln:
oder entsprechende Spiegelbilder und Racemate sowie entsprechende Verbindungen, in denen die OH-, OAcetyl-, COOH -Gruppen an den Boratomen sitzen, oder eine Gruppe an einem C-Atom und die andere an einem Boratom und diese beiden Gruppen zueinander in ortho-, meta-, oder/?αra-Position; wobei T die in Anspruch 6 genannte Bedeutung hat,
wobei eine der mit den Ziffern 2, 7 und 12 bezeichneten Positionen eine C-Acetyl-Einheit darstellt; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten;
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl; wobei gegebenenfalls mindestens zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 gemeinsam mit der Ethylenbrücke zwischen den beiden Stickstoffatomen ein nicht-aromatisches oder aromatisches Ringsystem mit bevorzugt 5 bis 6 Atomen bilden;
sowie die entsprechenden Spiegelbilder, Racemate und Diastereomere der genannten Verbindungen; wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, wobei gegebenenfalls mindestens zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 gemeinsam mit der Ethylenbrücke zwischen den beiden Stickstoffatomen ein nicht-aromatisch oder aromatisches Ringsystem mit bevorzugt 5 bis 6 Atomen bilden; T ein zu BH^ \ BH, BH^ oder BH1^ isolobales Fragment bezeichnet und M' ausgewählt ist aus den 3d-, 4d-, 5d-Metallen, den Lanthanoiden und den Actinoiden und bevorzugt ausgewählt aus Al, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, Mn, Tc, Re, Gd;
M' ausgewählt ist aus den 3d-, 4d-, 5d-Metallen, den Lanthanoiden und den Actinoiden und bevorzugt ausgewählt ist aus Al, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, Mn, Tc,
Re, Gd; wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind; bevorzugt ist R an Position 12 ein Cl;
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind;
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind;
R1, R2 = H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind; wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind;
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind; R2 = CF3, Alkyl R3 = F, Cl, Br, CH3
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind; wobei R an Position 12 bevorzugt ausgewählt ist aus F, Cl, Br und CH3;
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen, die anderen beiden Positionen sind BH- Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind; CH3 NH2
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl, Sulfoxiden und Halogen, die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind; wobei R an Position 12 bevorzugt ausgewählt ist aus H und SO2CH3;
H5, CH3 I I
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind; wobei R an Position 12 bevorzugt ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br und I;
R1 = SO2NH2, SO2NHCOC2H5, OCH3
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl, Alkoxy und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind; wobei R an Position 12 bevorzugt ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br und OCH3;
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen BH- Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind;
R1 = SO2CH3, SO2NH2, SO2NHCOCH3, SO2NHCOC2H5
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind; wobei R an Position 12 bevorzugt ausgewählt ist aus H und OH;
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind; wobei R an Position 12 bevorzugt ein F ist;
wobei gilt: R - CH3, NH2 Und
R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Alkyl und
OAlkyl;
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind;
wobei gilt: R - CH3, NH2 und
R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Alkyl und OAlkyl;
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind;
R = H, Methyl-, Ethyl-
wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R ausgewählt aus H, Alkyl und Halogen; die anderen beiden Positionen sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind; sowie Ester und Säureamide der genannten Verbindungen, und/oder pharmazeutisch vertraglichen Salze, Hydrate, Solvate und Metallkomplexe der genannten Verbindungen.
wobei zwei der Ikosederecken des Borclusters Kohlenstoffatome, und die anderen 10 Ecken Boratome sind und mindestens 1 bis 3 der mit R markierten Positionen Hydroxysubstituenten sind, wobei diese an ein Kohlenstoff- oder Boratom des Clusters gebunden sind,
wobei zwei der Ikosederecken des Borclusters Kohlenstoffatome und die anderen 10 Ecken Boratome sind an denen entweder Wasserstoffatome, Methly, Ethyl, Hydroxy- Halogen oder andere organische oder anorganische Reste gebunden sind.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen der folgenden Schritte umfasst: a.) Deprotonierung einer C-H-Gruppe eines Carbaboranrestes in einer
Carbaboran-haltigen Verbindung mit Hilfe einer Base und gegebenenfalls anschließende Hydroxylierung zum Hydroxycarbaboran, b.) Carboxylierung einer deprotonierten C-H-Gruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit CO2, c.) Umsetzung einer Hydroxygruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran- haltigen Verbindung mit einer Organohalogensilan zum Silylether, d.) Veresterung einer Hydroxygruppe eines Carbaboranrestes in einer
Carbaboran-haltigen Verbindung mit einer einem aktivierten Carbonsäure, e.) Acylierung des Carbaboranreste einer Carbaboran-haltigen Verbindung, f.) Formylierung eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung durch Oxidation einer Hydroxymethylgruppe , g.) Schiffsche Base Reaktion einer Formylgruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit Aminen, h.) Einführung eines Carbaboranhaltigen Substituenten am einem Indo lstickstoffatom, i.) Anbindung eines substituierten oder unsubstituierten Aminoethanylrestes durch Umsetzen einer deprotonierten C-H-Gruppe einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit einer Aziridinverbindung in einer Aziridinringöffhungs- reaktion.
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneimittel, Diagnostikum, Katalysator oder Materialien.
10. Verbindung nach Anspruch 9 zur Verwendung für die Behandlung von Tumoren oder Karzinomen, für die BNCT (boron neutron capture therapy)für die BNCS (boron neutron capture synovectomy), für MIR (magnetic resonance imaging), PET (positron emission tomography), SPECT (single-photon emission computed tomography), PIGE (Particle induced γ-ray emission) und AFM-NIAR (atomic force microscopy with neutron-induced alpha- autoradiography).
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