CN106255677A - 包含白藜芦醇的改良组合物和方法 - Google Patents

包含白藜芦醇的改良组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本技术涉及白藜芦醇组合物的合成，特别是合成水杨酸白藜芦醇酯例如通过白藜芦醇和水杨酸活化形成的那些的方法，以及包含其的化妆品组合物和药物组合物。

Description

包含白藜芦醇的改良组合物和方法
背景技术
本技术涉及白藜芦醇组合物，特别是水杨酸白藜芦醇酯的合成，以及包含其的化妆品组合物和药物组合物。
白藜芦醇(3,4',5-三羟基-反式-茋)是天然存在于至少72个植物物种中的多酚。它是优于维生素C和E以及没食子酸丙酯的强有力的抗氧化剂。它还以顺式形式存在于自然界中，并且通常作为糖苷虎杖苷(白藜芦醇苷)存在。
已尝试将白藜芦醇和包含白藜芦醇的化合物掺入化妆品组合物和药物组合物内。然而，它的相对不稳定性继续呈现挑战。因此，存在对用于合成含有白藜芦醇的化合物的改良方法，以及包含此类化合物的组合物的需要。
发明内容
在某些实施例中，本技术涉及合成水杨酸白藜芦醇酯的方法，该方法包括下述步骤：(a)在第一溶剂的存在下活化白藜芦醇，以产生活化白藜芦醇；(b)在第二溶剂的存在下活化水杨酸，以产生活化水杨酸；和(c)组合活化白藜芦醇和活化水杨酸，以产生水杨酸白藜芦醇酯混合物。
在某些实施例中，本技术涉及合成单、二、三或多取代的水杨酸白藜芦醇酯的混合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)在一种或多种溶剂中组合活化水杨酸与活化白藜芦醇；和(b)通过控制活化水杨酸与活化白藜芦醇的摩尔比，来控制二、三或多取代的白藜芦醇的比率或百分比。
在某些实施例中，本技术涉及水杨酸白藜芦醇酯的混合物，该混合物包括(a)单取代的水杨酸白藜芦醇酯；和(b)二和三取代的水杨酸白藜芦醇酯。在某些实施例中，混合物可包含下述中的任何两种或更多种：(a)单取代的水杨酸白藜芦醇酯；(b)二取代的水杨酸白藜芦醇酯；(c)三取代的水杨酸白藜芦醇酯；或(d)多取代的水杨酸酯。
在某些实施例中，本技术涉及合成单、二或三取代的水杨酸白藜芦醇酯的混合物的方法，该方法包括下述步骤：
(a)在一种或多种溶剂中组合活化水杨酸和活化白藜芦醇；和
(b)通过改变活化水杨酸与活化白藜芦醇的摩尔比，来控制二、三或多取代的水杨酸白藜芦醇酯的比率。
在某些实施例中，本技术涉及合成水杨酸白藜芦醇酯的方法，该方法包括下述步骤：
(a)组合白藜芦醇和水杨酸与溶剂，以提供包含白藜芦醇和水杨酸的溶液；和
(b)使溶液与活化剂接触，以提供包含活化水杨酸的溶液。
附图说明
图1-6显示了关于本文讨论的技术的各个实施例包括实例2和3的更多细节。
图7-8显示了关于本文讨论的技术的各个实施例包括实例1的更多细节和反应步骤。
图9显示了根据本文的各个实施例的粗反应混合物的色谱数据。
图10-11显示了根据本文的各个实施例的单、二、三和多取代的水杨酸酯合成的反应步骤。
图12显示了根据本文的各个实施例的混合物的色谱数据。
图13显示了关于根据本文的各个实施例的反式白藜芦醇和水杨酸钠合成的反应步骤。
图14显示了根据本文的各个实施例的混合物的色谱数据。
图15显示了关于根据本文的各个实施例的合成的反应步骤。
图16显示了根据本文的各个实施例的混合物的色谱数据。
图17显示了关于根据本文的各个实施例的合成的反应步骤。
图18显示了根据本文的各个实施例的混合物的色谱数据。
图19显示了根据本文的各个实施例的混合物的质谱法分析。
图20显示了根据本文的各个实施例的粗反应混合物的色谱数据。
图21-26显示了来自测定根据本文技术的各种混合物和反应产物的抗氧化剂活性的测定的数据结果。
具体实施方式
白藜芦醇是高度不稳定的；它在强酸性和强碱性条件下均是易变的。它在碱性溶液中经历广泛氧化。当用具有在350-360nm范围内的波长的UV光照射时，反式白藜芦醇光异构化为其顺式异构体。顺式白藜芦醇是较不稳定和生物学活性较低的。在其基本茋结构上的多个羟基(-OH)官能团的存在使白藜芦醇倾向于各种化学反应，例如芳香族亲电子取代反应。
本文已开发了将白藜芦醇转换为水杨酸白藜芦醇酯的混合物的新的合成方法。在某些实施例中，本文的方法不仅产生单取代的水杨酸白藜芦醇酯，还产生二取代、三取代和多取代的水杨酸白藜芦醇酯，包括具有不同大小的聚水杨酸酯残基的单、二、三和多取代(即由超过3个取代)的形式。
在某些实施例中，该方法包括下述步骤：(1)获得白藜芦醇，对其实施活化剂和溶剂，以产生活化白藜芦醇；(2)获得水杨酸，对其实施活化剂和溶剂，以产生活化水杨酸。
有用的水杨酸活化剂的例子包括但不限于下述：
碳化二亚胺，包括但不限于：N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)；Ν,Ν'-二异丙基碳化二亚胺(DIC)；N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(CMC)；1-叔丁基-3-乙基碳化二亚胺；1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)；N,N'-二叔丁基碳化二亚胺；N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺；或1,3-二-对甲苯基碳化二亚胺；
二咪唑，包括但不限于：1,1'-羰基二咪唑；1,1'-硫代羰基二咪唑；或1,1'-草酰基二咪唑；
脲鎓和鏻试剂，包括但不限于：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐；N,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)；1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)；Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)；或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基吗啉基碳鎓六氟磷酸盐(COMU)。
有用的白藜芦醇活化剂的例子包括但不限于下述：
1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)；1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；三乙胺(TEA)；2,6-二叔丁基吡啶；磷腈碱(t-Bu-P4,BEMP)；氏碱(二异丙基乙胺，DIPEA)；或2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)。
有用的溶剂的例子包括但不限于下述：
极性非质子溶剂，例如乙腈；二甲基亚砜(DMSO)；六甲基磷酰胺(HMPA)；1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)；二甲基甲酰胺(DMF)；或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或二甲氨基吡啶(DMAP)。
在某些实施例中，活化可对于白藜芦醇和水杨酸分开进行。在一个非限制性例子中，白藜芦醇可通过在溶剂中用白藜芦醇活化剂处理进行活化。类似地，水杨酸可通过用溶剂使用过量的水杨酸活化剂处理进行活化。在各个实施例中，偶联反应随后可在两种溶剂的1.5:1混合物(v/v)中运行。在其他例子中，碳化二亚胺可单独或与其他分子例如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)组合用于水杨酸的活化。
实例1
在一个非限制性例子中，白藜芦醇活化在室温下运行约10分钟。因为水杨酸活化是放热过程，所以反应烧瓶可保持在冷却浴中，而水杨酸活化剂取决于反应规模，经过约1至约15分钟的时期分份加入。在该实例中，水杨酸用Ν,Ν'-二异丙基碳化二亚胺(DIC)或二环己基碳化二亚胺(DCC)活化。在水杨酸活化剂添加完成后，冷却浴可(但无需)去除。这种活化还可运行约30至约90分钟或更久。白藜芦醇可用Hunig氏碱活化。含有活化白藜芦醇的反应混合物随后可与活化水杨酸组合。在各个实施例中，所得到的混合物可在室温下搅拌最高达约72小时、或约1天、约2天或约3天。
如本文证实的，水杨酸白藜芦醇酯产物分布取决于活化水杨酸与活化白藜芦醇的摩尔比，其中更高的比率有助于更多取代的产物。因此，在某些实施例中，水杨酸白藜芦醇酯混合物包含单、二和三取代的水杨酸白藜芦醇酯；在混合物中各种取代的水杨酸白藜芦醇酯的比率可通过改变活化水杨酸与活化白藜芦醇的摩尔比加以控制，其中更高比率的活化水杨酸一般导致更高取代的产物。因此，在某些实施例中，水杨酸白藜芦醇酯混合物包含单、二和三取代的白藜芦醇，以及在白藜芦醇的一个或多个羟基上的其他聚合水杨酸酯-换言之，一个或多个水杨酸分子缀合至白藜芦醇上的任何一个或多个/所有羟基。
因此，在某些实施例中，研究者可通过改变或控制活化水杨酸与活化白藜芦醇的摩尔比，来优化或控制单、二、三和多水杨酸酯取代的白藜芦醇的相对比例。例如，研究者可选择通过减少活化水杨酸与活化白藜芦醇的摩尔比，来增加单取代的水杨酸白藜芦醇酯的量；相反，如果他希望更大比例的二、三或多水杨酸酯取代的白藜芦醇，则他可通过增加活化水杨酸与活化白藜芦醇的摩尔比，来优化这些量。事实上，在某些实施例中，研究者可决定使更高取代的最终产物的比例达到最大是采用本文方法的更有益途径。
实例2
在另一个非限制性例子中，用于合成水杨酸白藜芦醇酯的过程包括两部分、双重活化过程。水杨酸伴随二甲基甲酰胺的添加转换为水杨酸溶液，并且随后用二异丙基碳化二亚胺(DIC)活化，以提供活化水杨酸，这是需要冷却的高度放热过程。示例性方案显示于图1中。白藜芦醇伴随二甲基亚砜的添加转换为白藜芦醇溶液，并且随后用二异丙基乙胺活化，以提供活化白藜芦醇。活化白藜芦醇和活化水杨酸随后合并，并且允许反应在室温下进行约96小时。沉淀的固体用超纯水洗涤，并且用乙酸乙酯溶解；如例如图2中所示。此外，沉淀的固体产物用乙酸乙酯溶解，以产生含有产物的溶液。溶液在水中剧烈混合，以去除杂质，随后使用分液漏斗收集。溶剂随后用旋转蒸发器在真空下进行分离，并且干燥固体从烧瓶中手动取出，例如如图3中所示。
实例3
在另一个非限制性例子中，观察到下用述：在某些实施例中，本技术涉及单一溶剂，水杨酸、白藜芦醇和乙腈与DCC的单一活化反应。示例性方案显示于图4中。此类反应不同于涉及两部分、双重活化过程的技术的其他实施例，所述两部分、双重活化过程需要更多的净化和纯化(例如实例2)。在该实例中，白藜芦醇和水杨酸一起在具有乙腈的溶液中。该溶液用二环己基碳化二亚胺(DCC)经由受控添加而活化，以提供活化白藜芦醇和水杨酸(需要冷却的高度放热过程)。该溶液维持在约10至约85摄氏度下约24小时，这之后将反应混合物过滤，以去除包括二环己基脲的固体。收集上清液且使用蒸发器或干燥器干燥，以浓缩所需固体同时维持溶解度。可加入小体积的水，以中和任何活化DCC，并且使材料干燥以获得最终产物，例如如图5中所示。
该实例的优点包括下述：仅需要一种活化剂；反应可在单一反应器中执行，并且因此可避免转移活化SA和白藜芦醇的危险和时间延迟；并且存在与使用仅一种反应器和仅一种活化剂相关的显著成本节省。根据该实例的某些实施例显示于图4到6中。
在某些实施例中，本技术涉及合成单、二、三或多取代的水杨酸白藜芦醇酯的混合物的方法，该方法包括下述步骤：(a)在一种或多种溶剂中组合活化水杨酸与活化白藜芦醇；和(b)通过改变活化水杨酸与活化白藜芦醇的摩尔比，来控制取代的水杨酸白藜芦醇酯的比率。本技术的某些实施例还考虑控制多取代的白藜芦醇的水解，以获得单、二、三和多水杨酸酯修饰的白藜芦醇的所需分布的步骤。
在本文的实例中，不同取代的化合物可以可预测方式分离。开发了反应后处理程序和复杂的基于HPLC的纯化和分离方案，其允许特定取代的水杨酸白藜芦醇酯的分开和分离。因此，根据本技术用于合成水杨酸酯的可靠化学已得到开发。用于反应分析和产物分离的色谱方法已得到建立。反应产物的组成和身份通过有限和彻底水解来确定，并且通过质谱法来确认，如例如图7到24中所示。
特别地，图21显示了用DPPH测定的吸收相对于波长的结果，指示本文组合物显示出高水平的抗氧化剂活性。此外，除其他事项外，图22-24示出了游离白藜芦醇和单取代的水杨酸白藜芦醇酯的增加，复杂性的总体减少和所有其他酯衍生物的明显丧失。在某些实施例中，可优化反应条件，以生成所需产物分布，并且水杨酸白藜芦醇酯的抗氧化剂性质的评估可通过HPLC DPPH测定来进行。
实例4
测量本文组合物的细胞毒性。将人上皮角质形成细胞或真皮成纤维细胞种植到96孔板内且生长至汇合。重复孔用含有不同浓度的水杨酸白藜芦醇酯混合物的培养基给料，所述水杨酸白藜芦醇酯混合物溶解于DMSO中。DMSO浓度在所有孔包括对照孔中保持恒定(0.5％)，所述对照孔包括零水杨酸白藜芦醇酯。
在与水杨酸白藜芦醇酯接触17或65小时后，去除培养基并且使细胞在含有42μΜ刃天青的缓冲盐溶液中温育1小时。在1小时后测量试卤灵(刃天青的还原产物)的荧光(ex530/em580)。所有数据均针对代表100％活力的对照孔的荧光进行标准化。刃天青还原程度是总线粒体代谢活性的量度，并且与细胞数目成比例。结果以图形方式显示于图25和26中，并且显示水杨酸白藜芦醇酯在0.016％的最高测试浓度下对于成纤维细胞和角质形成细胞两者均仅为轻微毒性。这在65小时暴露后引起约10％的活力下降。然而，该浓度在17小时暴露后是无毒的。所有较低的浓度在两个时间点均为无毒的。如本文使用的，“无毒的”意指显示出小于约5％的细胞毒性。在某些实施例中，当与成纤维细胞或角质形成细胞接触时，所得的水杨酸白藜芦醇酯混合物在17小时接触后导致小于约10％的细胞毒性。在某些实施例中，在与成纤维细胞或角质形成细胞接触65小时后，本文的混合物具有导致小于约20％、小于约10％或小于约5％的细胞毒性的进一步特征。
图6-8、10、11、13、15和17显示了如根据本文的某些实施例进行的白藜芦醇衍生物的合成。图9、12、14、16、18和20显示了制备且测试的一些示例性混合物的分析结果，所述混合物中的许多显示在各个时间的鉴定峰。图19显示了质谱法分析，具有在15.8分钟处的主要产物峰。如附图中可见的，本文已确定存在通过所需取代程度根据水杨酸白藜芦醇酯的分布，用于预测且定量所需结果的方法，并且该方法导致稳定和高品质的产物，所述产物具有许多工业和商业应用。
与本技术形成对比，Maes公开(美国专利申请公开号2012/0288460)未描述实际的水杨酸白藜芦醇酯合成。相反，它给出了用于制备三磷酸白藜芦醇酯的合成程序，如WO2006/029484A1中所示。该工作教导了在二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下，在具有二苄基磷酸酯的碱性条件下的白藜芦醇处理。尽管该过程对于制备三磷酸白藜芦醇酯可能是可接受的，但它不能用于制备水杨酸白藜芦醇酯。类似方法用水杨酸甲酯进行尝试，并且未获得产物。此外，所述方法是不实际的，因为它使用四氯化碳作为溶剂。四氯化碳是最有力的肝毒素和肝癌诱导剂之一。
美国专利号6,572,882中提及的替代方法涉及通过Schotten-Baumann反应的白藜芦醇羧酸酯合成。该程序基于在具有商购可得的羧酸氯化物的碱性条件下的白藜芦醇处理。尽管对于简单的羧酸是可能的，但该方法不能用于制备水杨酸酯，因为由于干扰邻羟基的存在，无法制备水杨酸氯化物。
总之，本技术出于许多原因是高度优良的，所述原因包括但不限于下述：此处的方法不同于本领域已知的那些；此处的方法生成水杨酸白藜芦醇酯作为产物，并且这些产物可通过光谱和化学分析两者加以证实(存在和身份)；并且此处的方法可用于获得许多不同的水杨酸白藜芦醇酯，包括但不限于多水杨酸白藜芦醇酯。本文使用的合成方法和后续纯化方法可避免毒性和诱变溶剂，并且可高度顺应按比例扩大。
尽管本技术已关于其特定实施例进行描述，但这些实施例和例子仅是示例性的并且不预期是限制性的。对于本领域普通技术人员显而易见的是如上所述的技术方面可具有许多应用。本技术因此应不受本文的具体公开内容限制，并且可以此处未明确描述的其他形式体现，而不背离其精神。

Claims (18)

1.一种合成水杨酸白藜芦醇酯的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)在第一溶剂的存在下活化白藜芦醇，以产生活化白藜芦醇；
(b)在第二溶剂的存在下活化水杨酸，以产生活化水杨酸；和
(c)组合所述活化白藜芦醇和所述活化水杨酸，以产生水杨酸白藜芦醇酯混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水杨酸白藜芦醇酯混合物包含在白藜芦醇的一个或多个羟基上的单、二和三取代的水杨酸白藜芦醇酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一溶剂或第二溶剂中的一种或两种是选自乙腈；二甲基亚砜(DMSO)；六甲基磷酰胺(HMPA)；1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)；二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的极性非质子溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述白藜芦醇通过用1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)；1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；三乙胺(TEA)；2,6-二叔丁基吡啶；磷腈碱(t-Bu-P4,BEMP)；或氏碱(二异丙基乙胺，DIPEA)；和2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)处理进行活化。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述水杨酸通过用下述中的任一种处理进行活化：
(a)选自下述的碳化二亚胺：N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)；Ν,Ν'-二异丙基碳化二亚胺(DIC)；N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(CMC)；1-叔丁基-3-乙基碳化二亚胺；1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)；N,N'-二叔丁基碳化二亚胺；N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺；或1,3-二-对甲苯基碳化二亚胺；
(b)选自下述的二咪唑：1,1'-羰基二咪唑；1,1'-硫代羰基二咪唑；或1,1'-草酰基二咪唑；或
(c)脲鎓或鏻试剂，包括但不限于：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐；N,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)；1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)；Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)；或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基吗啉基碳鎓六氟磷酸盐(COMU)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述水杨酸通过用(a)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或二甲氨基吡啶(DMAP)组合的碳化二亚胺处理进行活化。
7.一种合成单、二、三或多取代的水杨酸白藜芦醇酯的混合物的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)在一种或多种溶剂中组合活化水杨酸与活化白藜芦醇；和
(b)通过增加活化白藜芦醇与活化水杨酸的摩尔比，来改变二、三或多取代的水杨酸白藜芦醇酯的比率。
8.一种水杨酸白藜芦醇酯的混合物，所述混合物包含：
(a)单取代的水杨酸白藜芦醇酯；和
(b)二和三取代的水杨酸白藜芦醇酯。
9.一种水杨酸白藜芦醇酯的混合物，所述混合物包含下述中的任何两种或更多种：
(a)单取代的水杨酸白藜芦醇酯；
(b)二取代的水杨酸白藜芦醇酯；
(c)三取代的水杨酸白藜芦醇酯；或
(d)多取代的水杨酸酯。
10.一种合成单、二或三取代的水杨酸白藜芦醇酯的混合物的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)在一种或多种溶剂中组合活化水杨酸与活化白藜芦醇；和
(b)通过改变活化水杨酸与活化白藜芦醇的摩尔比，来控制二、三或多取代的水杨酸白藜芦醇酯的比率。
11.根据权利要求10所述的方法，所述方法还包括控制多取代的白藜芦醇的水解，以获得单、二、三或多水杨酸酯修饰的白藜芦醇的所需分布的步骤。
12.一种合成水杨酸白藜芦醇酯的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)组合白藜芦醇和水杨酸与溶剂，以提供包含白藜芦醇和水杨酸的溶液；和
(b)使所述溶液与活化剂接触，以提供包含活化水杨酸的溶液。
13.根据权利要求12所述的方法，所述方法还包括下述步骤：
(c)使所述溶液干燥以产生固体水杨酸白藜芦醇酯。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂是乙腈；二甲基亚砜(DMSO)；六甲基磷酰胺(HMPA)；1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)；二甲基甲酰胺(DMF)；或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或二甲氨基吡啶(DMAP)。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述活化剂选自下述：
(a)选自下述的碳化二亚胺：N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)；Ν,Ν'-二异丙基碳化二亚胺(DIC)；N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(CMC)；1-叔丁基-3-乙基碳化二亚胺；1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)；N,N'-二叔丁基碳化二亚胺；N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺；或1,3-二-对甲苯基碳化二亚胺；
(b)选自下述的二咪唑：1,1'-羰基二咪唑；1,1'-硫代羰基二咪唑；或1,1'-草酰基二咪唑；或
(c)脲鎓或鏻试剂，包括但不限于：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐；N,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)；1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)；Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)；或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基吗啉基碳鎓六氟磷酸盐(COMU)。
16.根据权利要求1所述的方法，其中当与成纤维细胞或角质形成细胞接触时，在65小时暴露后，所得的水杨酸白藜芦醇酯混合物导致小于约20％的细胞毒性。
17.根据权利要求16所述的方法，其中当与成纤维细胞或角质形成细胞接触时，在17小时暴露后，所得的水杨酸白藜芦醇酯混合物导致小于约10％的细胞毒性。
18.根据权利要求8所述的混合物，在与成纤维细胞或角质形成细胞接触65小时后，所述混合物具有导致小于约20％的细胞毒性的进一步特征。
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