KR20020062669A - 톨테로딘 및 이의 유사체의 제조 방법, 및 이 방법에서제조되는 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 톨테로딘 및 이의 유사체, 및 이들의 염을 거울상 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다: a) 화학식 II의 화합물의 카보닐기를 거울상 선택적으로 환원시켜 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물을 형성하는 단계(화학식 II에서 R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 하이드록시메틸, 카바모일, 설파모일 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된다); b) 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물의 시그마결합을 재배열하여 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 형성하는 단계; c) 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화 반응시켜 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 형성하는 단계; d) 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 전환하여 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 톨테로딘 또는 이의 유사체를 형성하는 단계; 및 선택적으로 e) 수득된 염기 형태의 화합물을 이의 염으로 전환하거나 염 형태를 유리 염기로 전환하는 단계. 상기 화학식 IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va 및 Vb는 본원 명세서에 개시되어 있다. 본 발명은 또한 상기 방법에 사용된 신규한 출발 물질 및 중간체에 관한 것이다.
Description
톨테로딘, 즉 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민은 요실금을 치료하는데 유용하다. 톨테로딘의 주요 활성 대사 물질, 즉 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-하이드록시메틸페닐)-3-페닐프로판아민은 톨테로딘의 치료 효과에 상당히 기여한다. 상응하는 (S)-거울상 이성질체를 포함하는 톨테로딘 및 이의 유사체, 및 이들의 제조 방법은 미국 특허 제 5,382,600 호에 기재되어 있다. 활성 대사 물질 및 이의 유사체는 미국 특허 제 5,559,269 호에 기재되어 있다. (S)-거울상 이성질체 및 이의 비뇨기 및 위장관 장애를 치료하는 용도는 국제 특허 출원 공개 공보 제 WO 98/03067 호에 기재되어 있다.
미국 특허 제 5,382,600 호에 기재되어 있는 방법중 하나는 락톤을 환원 개환 반응시켜 상응하는 알콜을 제조하고, 그 알콜을 이소프로필아민과 반응시키고, 그 형성된 라세미체를 분리하여 톨테로딘을 단리하여, 락톤 3,4-디하이드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-온을 제조하는 단계를 포함한다.
미국 특허 제 5,922,914 호는, 상기 언급된 락톤을 환원시켜 상응하는 알콜인 3,4-디하이드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-올을 형성하고, 그 알콜을 환원 아민화 반응시키고, 그 형성된 라세미체를 분리하여 톨테로딘을 단리하여 톨테로딘을 제조하는 변형된 방법을 개시하고 있다.
상기 종래 기술 방법들은 원하는 톨테로딘의 거울상 이성질체를 수득하기 위해 분리되어야만 하는 라세미체를 생산하는 반면, 안데르손(Andersson, Pher G.) 등의 문헌[J.Org.Chem., 1998,63, 8067-8070]은 거울상 이성질체의 분리 단계가 필요하지 않은 톨테로딘의 거울상 선택적인 합성 방법을 개시하고 있다. 이 방법은 브롬화구리 촉매의 작용하에 브롬화 2-메톡시-5-메틸페닐마그네슘을 3-페닐-프로프-2-에노일-옥사졸리디논에 비대칭적으로 첨가하여 (5S)-페닐-(3R)-(2-벤질옥 시-5-메틸페닐)-3-페닐프로파노일-2-옥사졸리디논을 생산하는 단계; 그 옥사졸리디논을 가수분해하여 상응하는 프로판산을 형성하는 단계; 디이소프로필아민과 반응시켜 아미드를 형성하는 단계; 및 그 아미드를 환원시켜 톨테로딘를 형성하는 단계를 포함한다.
발명의 요약
본 발명은 상기에서 기술한 종래 기술들보다 더 편리하게 수행되고 고순도의거울상 이성질체의 최종 산물을 생산하는, 톨테로딘을 거울상 선택적으로 합성하는 또다른 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서 중요한 단계는, 상기 언급한 락톤인 3,4-디하이드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-온(또한 6-메틸-4-페닐-크로만-2-온으로도 언급된다)을 거울상 선택적인 반응에 의해 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 제조하는 것이다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 양태는 하기 단계 a) 내지 e)를 포함하는, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이들의 염을 거울상 선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다:
a) 하기 화학식 II의 화합물의 카보닐기를 거울상 선택적으로 환원시켜 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;
b) 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물의 시그마결합을 재배열하여 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;
c) 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화 반응시켜 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;
d) 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 전환하여 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계; 및 선택적으로
e) 염기 형태의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 이들의 염으로 전환하거나 염 형태를 유리 염기로 전환하는 단계:
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 하이드록시메틸, 카바모일, 설파모일 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4및 R5는 서로 독립적으로 C1-6-알킬이다.
본 발명의 첫 번째 양태의 구체화에서 단계 d)는 하기 단계 d1) 및 d2)를 포함한다:
d1) 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 형성하는 단계; 및
d2) 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물의 카보닐기를 환원시켜 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 형성하는 단계:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
임의로, 단계 d1) 및 d2)가 한 단계로 동시에 수행된다.
또 다른 구체화에서, 단계 d)는 하기 단계 d1') 및 d2')를 포함한다:
d1') 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 환원시켜 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 하이드록시 화합물을 형성하는 단계; 및
d2') 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 하이드록시 화합물을 화학식 VI의 아민으로 환원 아민화시켜 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 형성하는 단계:
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 하기 단계 a) 내지 c)를 포함하는 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물 또는 이들의 염을 거울상 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다:
a) 하기 화학식 II의 화합물의 카보닐기를 거울상 선택적으로 환원시켜 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;
b) 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물의 시그마결합을 재배열하여 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계; 및
c) 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 베이어-빌리거 산화 반응시켜 하기 화학식 Va 또는 Vb의 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계:
화학식 Va
화학식 Vb
화학식 II
화학식 IIIa
화학식 IIIb
화학식 IVa
화학식 IVb
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염을 환원 폐환반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 상기에서 정의한 바와 같고;
Hal은 할로겐(바람직하게는 브롬)이다.
화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 Hal은 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, R1이 5-위치의 메틸 또는 하이드록시메틸이고, R2및 R3이 수소이고, R4및 R5가 둘다 이소-프로필인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이 제조된다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 상기에서 정의한 바와 같이 R1이 5-위치의 메틸 또는 하이드록시메틸이고, R2및 R3이 수소인 신규한 화학식 II, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va 및 Vb의 화합물, 및 R1이 5-위치의 하이드록시메틸이고, R2및 R3이 수소이고, 할로겐이 Br, I 또는 F인 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
본 발명은 톨테로딘 및 이의 유사체의 신규한 제조 방법, 및 이 방법에서 제조되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 기본 개념은 화학식 II의 화합물을 거울상 이성질체가 풍부한 형태의 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물로 거울상 선택적으로 환원시킨 후 이를 재배열하여 화학식 Va 또는 Vb의 락톤을 형성하는 것이다. 이어서, 당업계에 공지된 방법, 즉 상기 언급된 미국 특허 제 5,382,600 호 및 미국 특허 제 5,922,914 호에 기재된 바와 같은 방법으로 각각의 락톤 거울상 이성질체들을 추가로 반응시켜 톨테로딘을 형성할 수 있다.
화합물 II를 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물로 거울상 선택적으로 환원시키는 반응은 카보닐기의 거울상 선택적인 환원 반응에 대해 당업계에 공지된 반응 조건과 여러 환원제를 사용하여 유기 용매중에서 수행될 수 있다. 이러한 방법들은귄터(Gunter Helmchen) 등의 문헌[Houben-Weyl, Stereoselective Synthesis, Vol. 7, Chapter 2.3, Thime, Stuttgart-New York 1996]에 기재되어 있다. 바람직하게는, 반응은 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서 수행된다. 이러한 방법의 예로서 키랄 촉매, 예컨대 시판되는 (R)- 또는 (S)-MeCBS(3,3-디페닐-1-메틸테트라하이드로-1H,3H-피롤로-[1,2-c][1.3.2]옥사자보롤), 보란(borane) 복합체 및 염기를 사용한다. 화합물 II의 비대칭적인 보란 환원 반응에서 MeCBS 옥사자보롤리딘 촉매의 R 또는 S 거울상 이성질체를 사용하여 입체화학을 결정할 수 있다. 유사한 기질의 환원 반응은 국제 특허 공개 공보 제 WO 97/17341 호와 같은 문헌에 기재되어 있다. 비대칭적인 보란 환원 반응의 거울상 선택성은 입체 전자 효과에 그다지 민감하지는 않다.
화합물 IIIa 또는 IIIb의 시그마결합을 1,3-재배열(하이드라이드 이동)하여 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 형성하는 반응은, 유기 용매(예를 들어 상기 국제 특허 공개 제 WO 97/17341 호 참조)중에서 염기(예를 들어 트리에틸아민) 및 팔라듐 촉매(예를 들어 Pd(dppe)Cl2([1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(II) 클로라이드)로 처리함으로써 수행될 수 있다. 또 다르게는, 재배열 반응은 유기 용매(하기 실시예 1 참조)중에서 DABCO(1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄) 및 염기(예를 들어 트리에틸아민)로 처리함으로써 수행될 수 있다. 수득된 인단온 IVa 또는 IVb는 일반적으로 고결정질의 고체인데 이는 필요에 따라 적당한 용매로부터 재결정화되어 거울상 이성질체의 순도를 증가시킬 수 있다(예를 들어 99% 이상의 거울상 이성질체 과승률(하기에서 정의되는 바와 같음)을 수득할 수 있다).
화합물 IVa 및 IVb의 베이어-빌리거 산화 반응은 바람직하게는 산 촉매(예를 들어 p-톨릴설폰산(TsOH))의 존재하에서 당업계에 잘 공지된 다양한 산화제(예를 들면, 과산화수소, 또는 3-클로로-퍼옥시벤조산과 같은 퍼옥시산)에 의해 수행될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 유기 용매 및 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서 수행될 수 있다.
거울상 이성질체의 순도 또는 거울상 이성질체의 풍부는 일반적으로 거울상 이성질체 과승률(enantiomeric excess, 약어 ee)로 표현되고 (R-S)/(R+S)로 정의된다. 여기에서 R 및 S는 각각 R-거울상 이성질체 및 S-거울상 이성질체의 양이다. 본 발명의 목적에서 거울상 선택 공정 단계에서 거울상 이성질체의 순도는 일반적으로 최소한 약 50%이고, 바람직하게는 최소한 약 85%이다.
톨테로딘은 아민이므로 이는 유기산 및 무기산 둘 모두와 함께 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 물에 더욱 잘 용해되고 더욱 결정질의 화합물을 생산하므로, 약학적인 제형에 따라서는 약학적으로 허용가능한 염이 상응하는 유리 아민보다 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 메탄 설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산 및 말레산이 있다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 자세히 설명될 것이다.
실시예에서 사용된 약어의 의미는 다음과 같다:
TLC: 박층 크로마토그래피(thin-layer chromatography);
MeCBS: 3,3-디페닐-1-메틸테트라하이드로-1H,3H-피롤로-[1,2-c][1.3.2]옥사자보롤;
DABCO: 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄;
키랄셀(ChiralCel) OD-H(상표): 실리카겔 기질(다이셀 케미칼 인더스트리즈 리미티드(Daicel Chemical Industry, Ltd.))상에서 셀룰로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트)로 구성된 액체 크로마토그래피용 키랄성 정지상;
mCPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산; 및
ee: 상기에서 정의한 바와 같이 거울상 이성질체의 과승률.
1-(2-브로모-4-메틸-페닐)-3-페닐-프로페논
무수 메탄올(50㎖)중의 2-브로모-4-메틸아세토페논(7.20g, 34.0mmol) 및 벤즈알데히드(3.65g, 34.0mmol)의 용액에 새로 제조한 무수 메탄올(30㎖)중의 나트륨 메톡사이드(35.7mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 그 결과로 생성된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였고 밤새도록 실온까지 온도를 올렸다. 10㎖의 HCl(10%)를 천천히 첨가하고 그 혼합물을 감압하에서 증발시켜 거의 건조시켰다. 잔류물을 포화된 탄산나트륨(50㎖)에 현탁시키고 50㎖의 디에틸 에테르로 3회 추출하고 염수로 세척하고 나서 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 디에틸 에테르:펜탄5:95로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 10.1g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
5-메틸-3-페닐-인덴-1-온
무수 DMF(100㎖)중의 무수 탄산칼륨(9.76g, 70.6mmol)의 현탁액에 1-(2-브로모-4-메틸-페닐)-3-페닐-프로페논(8.40g, 28.3mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 15분 동안 건조한 아르곤으로 탈기시켰다. 트리페닐포스핀(0.73g, 2.83mmol)을 첨가하고 염화팔라듐(0.20g, 1.13mmol)을 첨가하였다. 그 생성된 혼합물을 NMR 시료가 출발 물질이 소멸됨을 나타낼 때까지 (5시간) 80℃에서 가열하였다. 감압하에서 그 혼합물의 부피를 반으로 감소시키고 얼음:물(200㎖)에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고 나서, 디에틸에테르:펜탄 5:95로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 4.2g(72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
5-메틸-3-페닐-(S)-1H-인덴-1-올
(R)-MeCBS 촉매(0.22㎖, 1M, 0.22mmol)을 무수 THF 5㎖와 혼합하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후에, THF중 2M BH3:Me2S(4.99mmol) 2.5㎖를 첨가하였다. 5-메틸-3-페닐-인덴-1-온(1.00g, 4.54mmol)을 톨루엔(2㎖)중의 용액으로서 주사기 펌프로 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 후에 TLC를 수행하였다. TLC가 완료된 후에 0℃에서 메탄올(0.6㎖, 17mmol)을 첨가하였고 그 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 에틸 아세테이트:펜탄 10:90으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 0.96g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다. R f 0.35(에틸 아세테이트:펜탄 20:80)(키랄셀 OD-H) 헥산/이소프로판올 0.5㎖/분: 95/5 (S)-이성질체 24.53분, (R)-이성질체 27.22분,
5-메틸-3-(S)-페닐-인단-1-온
5-메틸-3-페닐-(S)-1H-인덴-1-올(750mg, 3.41mmol) 및 DABCO(190mg, 1.71mmol)을 무수 THF:트리에틸아민 20:1(15㎖)에 용해시키고 3시간 동안 재환류시켰다. 그 반응 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 에틸 아세테이트:펜탄 5:95로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 690mg(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. R f 0.62(에틸 아세테이트:펜탄 20:80)(키랄셀 OD-H) 헥산/이소프로판올 0.5㎖/분: 95/5 (S)-이성질체 19.12분, (R)-이성질체 22.33분,
6-메틸-4-(S)-페닐-크로만-2-온
5-메틸-3-(S)-페닐-인단-1-온(400mg, 1.8mmol) 및mCPBA(98%, 485mg, 2.8mmol)을 0℃에서 무수 디클로로메탄(6㎖)에 현탁시키고 나서 TsOH:H2O(20mg)에 현탁시켰다. 4℃에서 48시간 동안 반응을 수행하였다. 그 혼합물을 10㎖의 디클로로메탄으로 희석하고 10㎖의 포화된 황산나트륨, 포화된 탄산나트륨 및 염수로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트:펜탄 10:90으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 390mg(90%)의 표제 화합물을 수득하였다. R f 0.83(에틸 아세테이트:펜탄 20:80)(키랄셀 OD-H) 헥산/이소프로판올 0.5㎖/분 95/5 (S)-이성질체 15.18분, (R)-이성질체 17.42분, 89% ee.
(R)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민(톨테로딘)
상기에서 수득된 6-메틸-4-(S)-페닐-크로만-2-온으로부터 상기 언급한 미국 특허 제 5,922,914 호(그 전체 개시내용은 본원에 참고로 인용됨)의 실시예 3 및 4에 상당하는 단계의 방법으로, 즉 (i) 락톤 6-메틸-4-(S)-페닐-크로만-2-온을 -20 내지 -25℃에서 톨루엔 용액중 디이소부틸알루미늄하이드라이드로 환원시켜 상응하는 하이드록시 화합물인 6-메틸-4-(S)-페닐-크로만-2-올을 제조하고; (ii) 메탄올중 6-메틸-4-(S)-페닐-크로만-2-올을 45 내지 50psi 및 48℃에서 디이소프로필아민과 반응시키고 탄소상의 팔라듐으로 수소화하여 환원 아민화한 후에, 여과(솔카 플록(solka floc))하여 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 형태로 표제 화합물(톨테로딘)을 수득함으로써 톨테로딘을 제조할 수 있다.
Claims (10)
- 하기 단계 a) 내지 e)를 포함하는, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이들의 염을 거울상 선택적으로 제조하는 방법:a) 하기 화학식 II의 화합물의 카보닐기를 거울상 선택적으로 환원시켜 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물을 형성하는 단계;b) 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물의 시그마결합을 재배열하여 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 형성하는 단계;c) 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화 반응시켜 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 형성하는 단계;d) 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 전환하여 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 형성하는 단계; 및 선택적으로e) 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 이들의 염으로 전환하는 단계:화학식 Ia화학식 Ib화학식 II화학식 IIIa화학식 IIIb화학식 IVa화학식 IVb화학식 Va화학식 Vb상기 식에서,R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 하이드록시메틸, 카바모일, 설파모일 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;R4및 R5는 서로 독립적으로 C1-6-알킬이다.
- 제 1 항에 있어서,단계 d)가 하기 단계 d1) 및 d2)를 포함하는 방법:d1) 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 형성하는 단계; 및d2) 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물의 카보닐기를 환원시켜 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 형성하는 단계:화학식 VI화학식 VIIa화학식 VIIb상기 식에서,R1, R2, R3, R4및 R5는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 제 2 항에 있어서,단계 d1) 및 d2)가 한 단계로 동시에 수행되는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 d)가 하기 단계 d1') 및 d2')를 포함하는 방법:d1') 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 환원시켜 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한하기 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 하이드록시 화합물을 형성하는 단계; 및d2') 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 하이드록시 화합물을 화학식 VI의 아민으로 환원 아민화시켜 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 형성하는 단계:화학식 VIIIa화학식 VIIIb상기 식에서,R1, R2및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 하기 단계 a) 내지 c)를 포함하는, 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물 또는 이들의 염을 거울상 선택적으로 제조하는 방법:a) 하기 화학식 II의 화합물의 카보닐기를 거울상 선택적으로 환원시켜 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;b) 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물의 시그마결합을 재배열하여 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계; 및c) 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 베이어-빌리거 산화 반응시켜 하기 화학식 Va 또는 Vb의 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계:화학식 Va화학식 Vb화학식 II화학식 IIIa화학식 IIIb화학식 IVa화학식 IVb상기 식에서,R1, R2및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염을 환원 폐환 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조함을 추가로 포함하는 방법:화학식 IX상기 식에서,R1, R2및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;Hal은 할로겐이다.
- 제 6 항에 있어서,하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 제조함을 추가로 포함하는 방법:화학식 X화학식 XI상기 식에서,R1, R2및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;Hal은 할로겐이다.
- 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,R1이 5-위치의 메틸 또는 하이드록시메틸이고, R2및 R3이 수소이고, R4및 R5가 둘다 이소-프로필인 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항, 및 제 6 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,톨테로딘을 제조하는 방법.
- R1이 5-위치의 메틸 또는 하이드록시메틸이고, R2및 R3이 수소인 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 II, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va 및 Vb의 화합물, 및 R1이 5-위치의 하이드록시메틸이고, R2및 R3이 수소이고, 할로겐이 Br, I 또는 F인 화학식 IX의 화합물.
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