JPS63170373A - 中間体と有機化合物合成におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有機合成のための新規な中間体に関するもの
であり、さらに詳細には、様々な有機化合物、さらには
α−ハロケタール、α−ヒドロキシケトンまたはケター
ル（アセタール）、α−了り−ルアルカン酸などの光学
活性有機化合物の製造に有用な新規中間体に関する。

本発明の目的は、式 （式中、Ａｒは、芳香族構造中に５，６または１０個の
原子を有し、かつＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアル
コキシ、５または６個の原子を有するフェニルまたはへ
テロアリール、フェノキシ、ベンゾイル、ヘテロアロイ
ル、およびハロゲン原子から成る群から選択した１〜３
個の置換基で光学的に置換され７とアリールまたはヘテ
ロアリール基で、各芳香族基は、ハロゲン原子、０１〜
Ｃ４アルキルおよびＣ４〜Ｃ４アルコキシから成る群か
ら選択した１または２個の置換基で光学的に置換されて
おシ、Ｒは、メチルまたはフェニル、Ｒ７は、Ｃ７〜Ｃ
４アルキル、Ｘは、塩素、臭素または沃素原子を示す）
で表わされる化合物にある。式（１）の化合物は後に述
べる通り有機合成の有用な中間体である。

Ａｒの具体的な例としては、フェニル、ナフチル、ピリ
ジル、ピロリル、フリル、チェニル、チアゾリル、オキ
サシリル、インキサゾリルが挙げられる。置換アリール
基の具体例には、４−クロロ−フェニル、４−イソブチ
ル−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３
−フェノキシ−フェニル、４−（２−チェニルカルボニ
ル）−７２ニル、４−ジフェニル、６−メトキシ−２−
ナフチル、５−りｏｏ−５−メトキシ−２−ｆ７ｆｋ、
５−ブロモー６−メトキシ−２−ナフチル、６−ヒドロ
キシ−２−ナフチル、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２
−ナフチルがある。

式Ｉの化合物は、式 （式中、　Ａｒ　、　ＲおよびＲ１は式（１）で記載し
た意味を表わす）の化合物をハロゲン化することによっ
て製造される。ハログ／化は、酸性条件下、不活性溶媒
中で一５０℃から室温の間の温度で通常のハロゲン化剤
を使って行なわれる。

好適なハロゲン化剤は、過ハロゲン化アンモニウムまた
はホスホニウム、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロモまたはＮ−イ
オド−スクシンイミド、Ａ　化ｉ二銅、ヘキサクロロー
シクロヘキサソエノン、アルキルまたはアルカリ性次亜
塩素酸塩、沃素、塩化沃素および臭素である。最も好適
なハロゲン化剤は、価格が安い点から臭素であシ、Ｘ＝
Ｂｒの式■の化合物が得られる。

式■の化合物は、例えば、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏ　ｃ、　。

９９．６０３８．（１９７７）、Ｂｕｌ　１．　Ｓｏｃ
、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒ、　。

３３２　（１９７０）、Ｚｈ、Ｏｒｇ、Ｋｈｉｍ、　１
９ｚ　１１４５゜５１９７３　）（Ｃ，Ａ、、７９　：
　７８６５４ｓ）に記載された公知の方法に従りて容易
に製造することができる。式■の化合物の一般的製造方
法は、式Ａｒ−Ｃ−ＣＨ２−Ｒ９（１） 式中、ＡｒおよびＲ１は前記の意味を表わす）のケトン
を、式 ％式％（） 式中、Ｒは前記の意味を表わす）のカルがン酸またはそ
の反応性誘導体と縮合させることがら成る。組合は、不
活性溶媒中、その代りに化合物■を過剰に用いてもよい
場合もある、かつ硫酸またはｐ−トルエンスルホ／酸な
どの酸の存在下で行なわれる。反応中に生成する水は、
例えば蒸留または化学的手法によって反応混合物から除
去しなければならない。化合物ｍおよび■の縮合をこの
ように行ってもよいし、またはそれらをマスキングした
形で使用することもできる。

マスキング形の弐■のケトンの例としては、カルボニル
機能をジクロル誘導体またｎｌｌメタルあるいはエノー
ルエーテルとしてマスキングした化合物がある。式■の
酸の代シにアルコールのＯＨ基をハロゲン原子で置き換
えた類似体およびそのシリルエーテルを使用してもよい
。弐■のケトンの代りに、式 のすでにα−官能化したケトンを使用すると、式Ｉの化
合物が直接得られる。

式■の化合物は、α−アリールアルカン酸合成の中間体
として使用できる。っまシ、それらを操作条件に従って
転位させ、式 Ａｒ−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ（Ｖ） （式中、ＡｒおよびＲ１は式Ｉで記載した意味を表わす
）のα−アリールアルカン酸または、そのエステルの如
き先駆体を得ることができる。これらを加水分解すると
式■の酸が得られる。

転位反応を行なう実験的条件は、例えばヨーロッパ特許
第３４８７１号および第３５３０５号（プラスチムＳ、
　Ｐ、　Ａ、　）　（Ｂｌａａｃｈｉｍ　Ｓ、　Ｐ、　
Ａ、）　、第１０１１２４号および第１５１８１７号（
デムデンＳ、　Ｐ、　Ａ、　）　（ＺａｍｂｏｎＳ、　
Ｐ、　Ａ、）のケクールの転位で知られているものと同
様でおる。

しかし、式■の化合物は、エーテルおよびエステル機能
の両方をもたらす炭素原子の存在による化学反応性を％
徴としている。それらは、ラクトンと定義することがで
きる。

式Ｉの化合物は、“軟質”または１境界線的”ルイスＭ
（Ｊ、マーチ、１アドバンスト・オーガニック・ケミス
トリー”第３版、Ｊ、ウィレイ＆サンズ、２２９頁）　
（Ｊ、Ｍａｒｃｈ　、　”Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃＣｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ　’　Ｊ、　Ｗｉｌｅｙ　＆
　Ｓｏｎ＠）または極性非プロトン性溶媒と高比誘電率
のプロトン性溶媒との混合物で処理することによりて転
位させてもよい。

あるいは、弐Ｉの化合物は、酸性ｐＨで水で処理して転
位させることができる。

本発明の１つの好適な実飽態様は、光学活性形の式■の
化合物をハロゲン化するものである。かかる化合物は、
以下に述べる式において星印で印をつけた２個の下前炭
素原子を有する。

（式中、Ａｒ、ＲおよびＲ１は前述の意味を表わす。）
式［−Ａの化合物は、先に式■の化合物の製造で述べた
のと同様の方法に従りて、式■のケトンと、Ｒｆｉ換基
に結合した炭素原子についての弐■の化合物の半鏡面異
性体を出発物質として容易に製造される。

式１１−Ａの化合物の製造に有用な光学活性α−ヒドロ
キシ酸の例としては、Ｓ（＋）−乳酸、Ｒ（−）−乳酸
、Ｓ（＋）−マンデル酸、およびＲ（−）−マンデル酸
がある。乳酸およびマンデル酸の半鏡面異性体は、弐■
のケトンとの反応によって、Ｒが各々メチルまたはフェ
ニルの式ｎ−Ａの化合物を与える。

弐〇−Ａの化合物を上記に従って官能化すると、式 （式中、Ａｒ　＊　Ｒｒ　Ｒ１およびＸは前記の意味を
表わし、星印は不承炭素原子を示す）の化合物を得るこ
とかできる。

化合物１−Ａを前記の方法に従って転位させると、式 ％式％（） （式中、ＡｒおよびＲ１は前記の意味を表わし、星印は
下前炭素原子を示す）の光学活性α−アリールアルカン
酸または相当するエステルなどの先駆体が得られる。

式１−Ａの化合物を転位させると、原料化合物の立体異
性体過剰分に一致する鏡面異性体過剰分を有する光学活
性α−アリールアルカン酸’Ｔ’−Ａが得られることは
注目に値する。

また、式！−Ａの化合物もその他の光学活性化合物の合
成の有用な中間体でおる。

事実、塩基性条件下かつ酸中で化合物１−Ａを加水分解
すると、式 （式中、Ａｒ　ｅ　Ｒ１お↓びＸは式！について記載し
たのと同様の意味を表わす）の光学活性ケトンが得られ
る。

式１−Ａの化合物とアルカリ性アルコレートとのＯＲ，
ＯＨ （式中、ＡｒおよびＲ１は前述の意味を表わし、Ｒ３は
、使用したアルコレートの残基である）の光学活性α−
ヒドロキシケタールが得られる。従って、例えばアルコ
レートが、ナトリウムメトキシドの場合、Ｒ３はメチル
である。

式■および■の光学活性ケトンおよびケタールは各々、
ケトン■の場合は光学活性ケタールへ変換し、その後者
を転位させることから成る公知の方法〔ヨーロツｉ’％
許出願第８１９９３号（シンテックス社）　（５ｙｎｔ
ａｘ　Ｃｏ、　）　、第、１５４８５３号および第１５
３７０１号（デンプンＳ、　Ｐ、　Ａ、　）　（Ｚａｍ
ｂｏｎ　Ｓ、　Ｐ、Ａ、）に従ってα−アリールアルカ
ン酸を合成するための中間体である。

つまり１式ｎ−Ａの化合物（乳酸またはマンデル酸の半
鏡面異性体によりて得られる）のハロゲン化は、ジアス
テレオ選択的である。

仮シに、式ｎ−Ａにおいて星印をつけた２個の炭素原子
の配置を決定する（例えば、両方共Ｓ配ｆｌ）としよう
。この化合物をハロゲン化すると、ハロゲン原子Ｘに結
合する炭素原子についての２つのジアステレオ異性体（
Ｓ、Ｓ、ＲおよびＳ、Ｓ、Ｓ　）の混合物として相当す
る化合物１Ａが得られるが、この２つのシアステレオ異
性体のうちの一方は、大幅に他方に勝っている。また、
環の第三炭素原子の配置は、ハロゲン化で造られる新し
い不承炭素の配置に支配的に影響を与えるものであるこ
ともわかりた。それゆえ、ハロゲン化はノアステレオ選
択的で′；ｊ）シ、従って、考えられるジアステレオ異
性体の１つが豊富な式１−Ａの化合物を得ることが可能
でおる。所望ならば、しかし、一般には必要ないが、従
来の分離法によって混合物に所望のノアステレオ異性体
をさらに増やすこともできる。

ジアステレオ選択的ハロゲン化は、様々な光学活性中間
体および最終生成物が得られる式１−Ａの化合物を得る
ことができるのであるから特に重要な特徴でらる。

これらのうち、Ｓ（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオン酸（Ｖ−Ａ　、　Ａｒ＝　６−メ
トキシ−２−ナフチル、Ｒ１＝＝ＣＨ，）、ナグロキセ
ンとして知られている抗炎症薬、またはそのエステルの
如き先駆体、およびＳ　（＋）　−２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸およびそ
のエステルは引用する価値がおる。

式１−Ａの化合物を出発物質として製造できる光学的に
有用な化合物のうち、ピレスロイド殺虫剤の合成の中間
体である酸を以下に挙げる：Ｓ（＋）−２−（４−クロ
ロフェニル）−３−メチル−酪酸（Ｖ−Ａ　、　Ａｒ＝
　４−クロルフェニル、Ｒ１＝イソグロビル）およびＳ
（＋）−２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−
３−メチル−酪酸（Ｖ−Ａ　１Ａｒ　＝　４−・ジフル
オロメトキシフェニル、Ｒ１＝イソグロビル）。

本発明をさらに説明するために、以下に実施例を挙げる
。

実施例１ グロピオフェノンとＳ（＋）−乳酸を出発原料とし、Ｊ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　９９　、６０３８　（
１９７７）に記載の方法に従い、またはＢｕｌｌ、　Ｓ
ａｃ、　Ｃｈｉｎ、　Ｆｒ、。

３３２（１９７０）に記載の如く、化合物２−エチル−
２−フェニル−５（Ｓ）−メチル−１，３−・ジオキソ
ラン−４−オンを調製した。四塩化炭素（３ｄ）中２−
エチル−２−フェニル−５（Ｓ）−メチル−１，３−ジ
オキソラン−４−オン（１ｍｍｏｌ）および臭化水素（
０，１ｍｍｏｌ　）の溶液に、臭素（１ｍｍｏｌ　）を
加え、温度を１５℃に保った。

転化完了後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水洗
した。有機相を分離し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した
。真空下で溶媒を蒸発させた後、そのうちの１つが大幅
に勝りている４つのノアステレオ異性体の混合物として
、２−（１−ブロモエチル）−２−フェニル−５（Ｓ）
−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オンを得た。

実施例２ ２−フェニル−プロパン酸の製造 四フッ化ホウ酸銀（０，９７４ｇ、５ｍｍｏｌ）を、メ
タノール（ｔｏｄ）中２−（１−ブロモエチル）−２−
フェニル−５（Ｓ）−メチル−１，３−ジオキソラン−
４−オン（実施例１参照、１．４２５ｇ、５ｍｍｏｌ　
）のジアステレオマー混合物溶液に、１５℃で添加した
。変換が完了するまで反応混合物を１５℃に保チ、水で
希釈してジクロロメタンで抽出した。

結合した有機抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィーによシ精製し、酸性条件下での加水分解によって光
学活性遊離酸を与える光学活性２−フェニルプロパン酸
メチルエステルをｉた。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａｒは、芳香族構造中に５、６または１０個の
   原子を有し、かつＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４ハロアルコキシ、５または６個の原子を有する
   フェニルまたはヘテロアリール、フェノキシ、ベンゾイ
   ル、ヘテロアロイル、およびハロゲン原子から成る群か
   ら選択した１〜３個の置換基で光学的に置換されたアリ
   ールまたはヘテロアリール基で、各芳香族基は、ハロゲ
   ン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルおよびＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルコキシから成る群から選択した１または２個の置換
   基で光学的に置換されており、Ｒはメチルまたはフェニ
   ル、Ｒ＿１は、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｘは、塩素、
   臭素または沃素原子を示す）で表わされる化合物。
2. （２）光学活性型である特許請求の範囲第（１）項に記
   載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１がメチルまたはイソプロピルである特許請
   求の範囲第（１）項に記載の化合物。
4. （４）Ａｒが４−クロロ−フェニル、４−イソブチル−
   フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−フ
   ェノキシ−フェニル、４−（２−チェニルカルボニル）
   −フェニル、４−ジフェニル、６−メトキシ−２−ナフ
   チル、５−クロロ−６−メトキシ−２−ナフチル、５−
   ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル、６−ヒドロキシ
   −２−ナフチル、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナ
   フチルから成る群から選択される特許請求の範囲第（１
   ）項に記載の化合物。
5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ａ） （式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ＿１およびＸは特許請求の範囲第
   （１）項に記載の意味を表わし、星印は、光学活性型の
   不斎炭素原子を示す）を有する特許請求の範囲第（１）
   項に記載の化合物。
6. （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａｒ、ＲおよびＲ＿１は特許請求の範囲第（１
   ）項に記載の意味を表わす）の化合物を、酸性条件下、
   不活性溶媒中、−５０℃から室温の間の温度でハロゲン
   化剤で処理することによってハロゲン化を行うことから
   成る特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物の製造法
   。
7. （７）ハロゲン化剤が、過ハロゲン化アンモニウムまた
   はホスホニウム、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロモまたはＮ−イ
   オド−スクシンイミド、臭化第二銅、ヘキサクロロ−シ
   クロヘキサジエノン、アルキルまたはアルカリ性次亜塩
   素酸塩、沃素、塩化沃素、および臭素から成る群から選
   択される特許請求の範囲第（６）項に記載の方法。
8. （８）特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物を転位
   させることから成る式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ＡｒおよびＲ＿１は特許請求の範囲第（１）項
   に記載の意味を表わす）のα−アリールアルカン酸を製
   造する方法。
9. （９）光学活性型の特許請求の範囲第（１）項に記載の
   化合物を転位させることから成る光学活性の特許請求の
   範囲第（８）項に記載の化合物を製造する方法。
10. （１０）特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物の転
    位が、“軟質”または“境界線的”ルイス酸で、または
    極性非プロトン性溶媒と比誘電率の高いプロトン性溶媒
    との混合物で処理することによって行なわれる特許請求
    の範囲第（８）項に記載の方法。
11. （１１）特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物の転
    位が、酸性ｐＨで水で処理することによって行なわれる
    特許請求の範囲第（８）項に記載の方法。
12. （１２）光学活性型の特許請求の範囲第（１）項に記載
    の化合物を加水分解することから成る式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ａｒ、Ｒ＿１およびＸは特許請求の範囲第（１
    ）項に記載の意味を表わし、星印は不斎炭素原子を示す
    ）の光学活性ケトンの製造方法。
13. （１３）特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物をア
    ルカリ性アルコレートで処理して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ＡｒおよびＲ＿１は特許請求の範囲第（１）項
    に記載の意味を表わし、Ｒ＿３は使用したアルコレート
    の残基、星印は不斎炭素原子を示す）の光学活性α−ヒ
    ドロキシ−ケタールを得ることから成る式（VII）の化
    合物の製造方法。