JPS6247181B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−アザビシクロ−〔３・１・０〕−
ヘキサンの誘導体の異性化方法に関するものであ
る。

２−カルボキシ−３−アザビシクロ−〔３・
１・０〕−ヘキサンおよびその或る種の誘導体は
極めて有用な植物成長調節特性と花粉抑制特性と
を示すものである。単一の異象体シス（Ｌ）−２
−カルボキシ−３−アザビシクロ−〔３・１・
０〕−ヘキサンがアメリカトチノキの種子中に少
量見出され、この異性体およびその他異性体類を
大量に製造する合成法を開発すべく多くの研究が
なされている。

今回、トランス−２−カルボキシ−３−アジビ
シクロ−〔３・１・０〕−ヘキサンおよびその誘導
体を対応するシス異性体に変換しうる方法が見出
された。

本発明は、炭素骨格が式 の単位を含む酸のエステルのトランス異性体をこ
のエステルのシス異性体または対応する誘離酸も
しくはその塩に変換させる方法を提供し、この方
法はトランス異性体を、炭素骨格が式 の単位を含む酸のエステルに変換させ、次いでこ
の化合物を水素化し、そしてエステルが生成しし
かも酸もしくは塩が必要とされる場合は生成した
エステルを対応する遊離酸もしくはその塩に変換
させることを特徴とする。

二環式核における置換基の性質に応じて種々な
異性体が存在する可能性があることは勿論であ
る。しかしながら、本明細書全体にわたり、トラ
ンス異性体は３−アザビシクロヘキサン環の２位
における−CO₂−基が６位における橋かけ基に対
しトランスである幾何異性体とし、またシス異性
体はこの−CO₂−基が橋かけ基に対しシスである
幾何異性体とすると理解すべきである。

この種の各幾何異性体については、２位炭素原
子の不整性により一対の光学異性体が存在するこ
とに注目すべきである。

出発トランスエステルは、純粋なトランスエス
テルであつても或いはシスとトランスとのエステ
ル混合物として存在してもよい。すなわち、シス
とトランスとの任意のエステル混合物を、本発明
の方法によりシス化合物に変換させるか或いはシ
ス異性体の比率が高められたトランスとシスとの
化合物混合体に変換させることができる。

所望ならば水素化工程から直接に得られた生成
物を、これがエステルである場合には、その対応
する遊離酸もしくは塩に変換させることができ
る。これは任意の適当な方法、たとえば酸性もし
くは塩基性の条件下における加水分解により行な
うことができ、次いで所望に応じ生成した遊離酸
をその塩に変換させるかまたは生成した塩を対応
する誘離酸に変換させることができる。或る種の
エステルの水素化は、出発エステル部分が水素添
加分解により開裂されるものであるならば、直接
に遊離のシス型酸を生成することができる。した
がつて本発明方法の所望生成物が遊離酸であるな
らば、本方法の好適具体例はこの種のエステル、
好ましくはベンジルエステルから出発することか
らなる。炭素骨格が単位（）を含むような酸の
ベンジルエステルを水素添加分解すると、Ｃ＝Ｎ
二重結合が水素添加分解されてシス異性体を生ず
るだけでなく、エステル部分の開裂をももたら
す。かくして、遊離のシス型酸が直接に得られ
る。出発エステルは、所望に応じ、遊離酸もしく
はその塩のエステル化により製造することができ
る。したがつて、実際的には本発明の方法を使用
して炭素骨格が単位（）を含む酸のトランス異
性体またはその塩を、この酸のシス異性体または
その塩もしくはエステルに変換させることができ
る。

炭素骨格（）および（）は水素原子のみに
より置換されていることが好ましい。

出発エステルはたとえばアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリールまたはアラルキルエス
テルとすることができ、これらはそのエステル部
分をハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ
基から選択される１種もしくはそれ以上の同一も
しくは異なる置換基により置換しても或いは置換
しなくてもよい。好ましくは、エステルはエステ
ル部分が未置換のアルキル、アルケニルまたはア
ラルキルエステルである。さらに好ましくは、エ
ステルはアルキル基中に１〜10個殊に１〜４個の
炭素原子を有するアルキルエステルまたはベンジ
ルエステルである。たとえばエステルはメチル、
エチル、イソプロピルまたはベンジルエステルと
することができる。エステル部分が出発エステル
部分とは異なるようなエステルのシス異性体を製
造することも勿論可能である。たとえば、不飽和
基を有するエステルは、そのエステル部分を水素
化して飽和基にしたシスエステルを生成すること
ができる。

出発エステルから酸（）への変換は、酸化剤
を用いて直接に行なうことができる。二酸化マン
ガンが好適な試薬であり、酸化は単に式（）の
化合物のエステルをたとえばベンゼンもしくは軽
油のような炭化水素の如き適当な溶媒の存在下で
二酸化マンガンと共に撹拌して行なうことができ
る。反応は室温で行なうのが便利である。

或いは、変換は、炭素骨格が単位（）を含む
酸のエステルを塩素化もしくは臭素化して炭素骨
格が式 〔式中、Halは塩素または臭素原子である〕 の単位を含む酸のエステルを生成させ、次いでこ
のＮ−ハロ化合物を脱ヒドロハロゲン化して間接
的に行なうこともできる。ハロゲン化は、適当な
ハロゲン化剤、たとえばＮ−ブロモもしくは特に
Ｎ−クロロサクシンイミドまたは有機もしくは無
機のヒポハライトたとえばｔ−ブチルヒポハライ
トもしくは次亜塩素酸ナトリウムを用いて行なう
ことができる。次亜塩素酸ナトリウムは、水酸化
ナトリウムプラス塩素の形で使用するのが便利で
ある。ハロゲン化は、ハロゲン化剤と出発エステ
ルとを混合することにより適当に行なわれる。任
意の適当な溶媒たとえばエーテルを使用すること
ができる。反応はたとえば−10℃〜＋30℃の範囲
の温度で行なうことができ、最適温度は使用する
ハロゲン化剤に依存する。たとえば、ヒポハライ
トをハロゲン化剤として使用する場合は反応を−
10℃〜＋５℃の範囲の温度で行なうのが好まし
く、またＮ−クロロサクシンイミドをハロゲン化
剤として使用する場合は反応を室温で行なうのが
特に便利である。

脱ヒドロハロゲン化工程に適する脱ヒドロハロ
ゲン化剤は、有機塩基または無機塩基、たとえば
アルカリ金属の水酸化物もしくはアルコキシドを
包含する。しかしながら、反応条件はエステル基
が攻撃されないようなものとするよう注意すべき
である。この理由で、使用する塩基は比較的非親
核性のものとすべきであり、たとえば一般にナト
リウムエトキシドが水酸化ナトリウムよりも好適
である。反応は、たとえばエーテルもしくはアル
コールのような任意の適当な極性溶媒中で行なう
ことができ、好ましくは150℃までの温度、さら
に好ましくは０℃〜80℃の範囲の温度で行なわれ
る。

得られるアザビシクロヘキサン誘導体は、任意
の適当な方法で単離することができ、或いはアザ
ビシクロヘキサン誘導体を含有する反応混合物の
少なくとも１部の後の水素化工程に直接使用する
ことができる。

本発明による方法の水素化工程は、たとえばハ
イドライド移動剤を用いて行なうこともできる
が、好ましくは均質もしくは好ましくは不均質触
媒たとえばパラジウムチヤーコールもしくは好ま
しくは予備還元された酸化白金のようなパラジウ
ムもしくは白金触媒の存在下で気体水素を使用し
て行なわれる。この工程は大気圧で行なうことも
できるが、好ましくは高められた圧力、たとえば
150気圧ゲージまでの圧力で行なわれる。

この水素化反応は好ましくは室温で行なわれる
が、所望に応じ高められた温度、たとえば100℃
までの温度で行なうこともできる。

エステル出発物質を誘導するためのアルコール
が液体である場合は、このアルコールを溶媒とし
て使用して水素化反応を行なうのが好ましい。た
とえばこの工程の一具体例においては、エチルエ
ステルを出発物質として使用し、溶媒としてエタ
ノールを使用して水素化を行なう。しかしなが
ら、所望に応じたとえばエステル（たとえば酢酸
エチル）または芳香族炭化水素（たとえばトルエ
ン）のよくなその他任意の適当な溶媒を使用する
こともできる。エステル出発物質自身が液体であ
る場合は、反応を溶媒の使用なしに行なうことも
できる。

以下、実施例により本発明を説明する。

実施例 １ (a) トランス−２−エトキシカルボニル−３−ア
ザビシクロ−〔３・１・０〕−ヘキサンのＮ−塩
素化。

tert−ブチルヒポクロライト（3.24ｇ、0.03
モル）を、窒素雰囲気下に遮光しながら、乾燥
エステルエーテル90ml中のトランス−２−エト
キシカルボニル−６−アザビシクロ−〔３・
１・０〕−ヘキサン（4.65ｇ、0.03モル）の撹
拌かつ氷冷された溶液に添加した。温度は０℃
から10℃まで上昇し、溶液を５分間撹拌した。

(b) ２−エトキシカルボニル−３−アザビシクロ
−〔３・１・０〕−ヘキセ−２−エンの製造。

ナトリウム（0.69ｇ）を乾燥エタノール（90
ml）中に溶解させ、得られた溶液を上記(a)で得
られた２−エトキシカルボニル−３−クロロ−
３−アザビシクロ−〔３・１・０〕−ヘキサンの
溶液に急速に加えた。発熱反応が起こり、混合
物を撹拌して30分間冷却させた。過しえない
微細な白色沈殿が生成した。溶媒を蒸発除去
し、残渣をエーテル中に溶解させ、２回水洗し
た後、硫酸ナトリウムで脱水させた。蒸発させ
ると、２−エトキシカルボニル−３−アザビシ
クロ−〔３・１・０〕−ヘキセ−２−エン4.8ｇ
が油状物として得られた。

(c) シス−２−エトキシカルボニル−３−アザビ
シクロ−〔３・１・０〕−ヘキサンの製造。

酸化白金よりなるアダムス触媒（0.1ｇ）を
エタノール20mlに加え、２気圧ゲージの圧力に
て水素下に15分間振とうし、使用前に白金まで
還元させた。ジエチルエーテル（20ml）中の２
−エトキシカルボニル−３−アザビシクロ−
〔３・１・０〕−ヘキセ−２−エン（1.5ｇ、
0.01モル）の溶液を予備還元された触媒の懸濁
物に加え、混合物を２気圧ゲージかつ室温にて
水素下に５時間振とうした。混合物を「ハイフ
ロ」すなわち市販の過助剤を通して過し、
溶媒を蒸発により除去した。２−エトキシカル
ボニル−３−アザビシクロ−〔３・１・０〕−ヘ
キサン1.3ｇが淡黄色の油状物として得られ、
これは静置すると結晶化した。NMR分析はも
はやトランス異性体の存在を検出することがで
きなかつた。

(d) シス−カルボキシ−３−アザビシクロ−
〔３・１・０〕−ヘキサンの製造。

2M水酸化ナトリウム（20ml）をシス−２−
エトキシカルボニル−３−アザビシクロ−
〔３・１・０〕−ヘキサン（1.2ｇ）に加え、こ
の懸濁物を室温で１時間撹拌し、この時間の後
油状物は全て溶解した。溶液を室温にてさらに
４時間撹拌し、一晩静置させた。次いで、これ
をOH^-型のアンバライト410樹脂のカラムに通
し、水１および次いで2N塩酸１を溶出剤
として使用した。得られた溶媒を蒸発させ、残
渣をH⁺型のアンバライトIRA120樹脂のカラム
にかけ、水および次いで希水酸化アンモニウム
を溶出剤として使用した。（「アンバライト」は
商標である。） ２−カルボキシ−３−アザビシクロ−〔３・
１・０〕−ヘキサン１ｇが得られ、これは殆ん
ど全てがシス異性型であることがNMR分析に
より示された。

実施例 ２ 実施例１の手順を反復したが、ただしこの場合
工程(a)においては２−イソプロポキシカルボニル
−３−アジビシクロ−〔３・１・０〕−ヘキサン
（トランス異性体92％、シス異性体８％）を出発
物質として使用し、工程(b)においてはイソプロピ
ルアルコール中に溶解させた水酸化カリウムを脱
ヒドロハロゲン化剤として使用し、また工程(c)に
おいてはイソプロピルアルコール中の５％パラジ
ウムチヤーコール触媒を使用した。得られた生成
物は２−イソプロポキシカルボニル−６−アジビ
シクロ−〔３・１・０〕−ヘキサンであり、これは
85％のシス異性体と15％のトランス異性体とを含
有することがNMR分析により示された。

実施例 ３ 実施例１の手順を反復したが、ただしこの場合
工程(a)および(b)の手順を組合せて次のよう代替し
た。

二酸化マンガン（２ｇ）を沸点40〜60℃のペト
ロール50ml中における２−エトキシカルボニル−
３−アザビシクロ−〔３・１・０〕−ヘキサン（１
ｇ）の溶液に加えた。得られた懸濁物を室温にて
窒素雰囲気下に撹拌し、反応を気−液クロマトグ
ラフイーにより監視した。４時間後、さらに２ｇ
の二酸化マンガンを追加した。

懸濁物を室温で一晩放置し、次いで過した
後、蒸発濃縮させた。固体の２−エトキシカルボ
ニル−３−アザビシクロ−〔３・１・０〕−ヘキセ
−２−エン0.85ｇが得られ、これは87％の収率に
相当した。

実施例 ４ 実施例２の手順を反復したが、ただしこの場合
工程(a)および(b)を次のような代替した。

乾燥ジエチルエーテル100mlの２−イソプロポ
キシカルボニル−３−アザビシクロ−〔３・１・
０〕−ヘキサン（8.45ｇ、0.05モル）の溶液を、
乾燥ジエチルエーテル200mlのＮ−クロロサクシ
ンイミド（11.48ｇ、0.086モル）の撹拌懸濁物に
窒素雰囲気下に遮光しながら10分間かけて滴加し
た。混合物を25〜30℃にて2.5時間撹拌した。次
いで混合物を塩水（３×25ml）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムより脱水した後、過して０℃に冷却し
た。ナトリウムイソプロポキシド（乾燥イソプロ
ピルアルコール100ml中にナトリウム1.15ｇを溶
解させて調製）の溶液と乾燥ジクロルメタン100
mlとを０℃にて窒素下に暗所で滴加した。懸濁物
を０℃で１時間撹拌し、蒸発濃縮しそして残渣を
水（100ml）とジエチルエーテル（500ml）とで処
理した。次いで、エーテル溶液を硫酸ナトリウム
により脱水し、蒸発濃縮した。橙色の液体5.9ｇ
が得られ、これを減圧かつ窒素雰囲気下で蒸留し
た。２−イソプロポキシカルボニル−３−アザビ
シクロ−〔３・１・０〕−ヘキセ−２−エン2.7ｇ
が得られた。

実施例 ５ (a) tert−ブチルヒポクロライト（1.84ｇ、0.017
モル）を、乾燥ジエチルエーテル（70ml）中の
トランス異性体84％を含有する２−カルボキシ
−３−アザビシクロ−〔３・１・０〕−ヘキサン
のベンジルエステル（3.69ｇ、0.017モル）の
溶液に０〜５℃にて窒素下で滴加した。この溶
液を暗所中０〜５℃にて15分間撹拌し、次いで
新たに蒸留されたトリエチルアミン（５ml）を
加えた。懸濁物を室温で２日間撹拌し、次いで
蒸発濃縮した。残渣をジエチルエーテル（500
ml）および水（25ml）と共に振とうし、エーテ
ル層を分離し、水（25ml）で洗浄し、硫酸ナト
リウムにより脱水しそしてこれを蒸発濃縮し
た。残渣をクロマトグラフイーにより精製して
２−ベンジルオキシカルボニル−３−アジビシ
クロ−〔３・１・０〕−ヘキセ−２−エン2.3ｇ
を得た。

(b) 無水エタノール40ml中の不飽和ベンジルエス
テル（1.33ｇ）の溶液をエタノール10ml中の５
％パラジウムチヤーコール（0.65ｇ）のスラリ
ーに窒素下で加えた。次いで混合物を室温にて
水素下に1.5時間振とうした。混合物を過
し、水性エタノール液を蒸発させて麦わら色
のガラス状固体を得た。NMR分析は、この固
体が93：７のシス：トランス比を有する２−カ
ルボキシ−３−アジビシクロ−〔３・１・０〕−
ヘキサンであることを示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 炭素骨格が式 の単位を含む酸のエステルのトランス異性体をこ
   のエステルのシス異性体または対応する遊離酸も
   しくはその塩に変換させるに際し、トランス異性
   体を炭素骨格が式 の単位を有する酸のエステルに変換させ、次いで
   該化合物を水素化し、エステルが生成しかつ酸も
   しくは塩を必要とする場合には得られたエステル
   を対応する遊離酸もしくはその塩に変換させるこ
   とを特徴とするトランス異性体の変換方法。 ２ 出発エステルを酸化剤との反応によりエステ
   ル（）に変換させることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３ 酸化剤が二酸化マンガンであることを特徴と
   する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 出発エステルを塩素化または臭素化して炭素
   骨格が式 〔式中、Halは塩素もしくは臭素原子である〕 の単位を含む酸のエステルを得、次いでこのＮ−
   ハロ化合物を脱ヒドロハロゲン化することにより
   出発エステルをエステル（）に変換させること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ Ｎ−クロロサクシンイミド、ｔ−ブチルヒポ
   クロライトまたは次亜塩素酸ナトリウムを用いて
   出発エステルを塩素化することを特徴とする特許
   請求の範囲第４項記載の方法。 ６ ハロゲン化を−10℃〜＋30℃の範囲の温度で
   行なうことを特徴とする特許請求の範囲第４項ま
   たは第５項記載の方法。 ７ 脱ヒドロハロゲン化工程をアルカリ金属の水
   酸化物またはアルコキシドを用いて行なうことを
   特徴とする特許請求の範囲第４項乃至第６項のい
   ずれかに記載の方法。 ８ 脱ヒドロハロゲン化工程を150℃までの温度
   で行なうことを特徴とする特許請求の範囲第４項
   乃至第７項のいずれかに記載の方法。 ９ 水素化工程を不均質触媒の存在下に気体水素
   を用いて行なうことを特徴とする特許請求の範囲
   第１項乃至第８項のいずれかに記載の方法。 １０ 触媒がパラジウムまたは白金からなること
   を特徴とする特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１ 出発エステルを誘導するためのアルコール
   が液体であり、このアルコールを溶媒として用い
   て水素化工程を行なうことを特徴とする特許請求
   の範囲第１項乃至第１０項のいずれかに記載の方
   法。 １２ 得られるシス型エステルを対応する遊離酸
   またはその塩に変換させることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項乃至第１１項のいずれかに記載
   の方法。 １３ 出発エステルがアルキルエステルであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第１２
   項のいずれかに記載の方法。 １４ 出発エステルは水素添加分解によりエステ
   ル部分が開裂されるものであり、これにより炭素
   骨格が単位（）を含む遊離酸のシス異性体を生
   成することを特徴とする特許請求の範囲第１項乃
   至第１１項のいずれかに記載の方法。 １５ 出発エステルがベンジルエステルであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１４項記載の方
   法。 １６ 単位およびが水素原子のみによつて置
   換されていることを特徴とする特許請求の範囲第
   １項乃至第１５項のいずれかに記載の方法。