DE2632872A1

DE2632872A1 - Verfahren zur herstellung von 2- und 3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen

Info

Publication number: DE2632872A1
Application number: DE19762632872
Authority: DE
Inventors: Yoshio Hamashima; Taichiro Komeno; Wataru Nagata; Masayuki Narisada; Hiroshi Tanida; Teruji Tsuji; Mitsuru Yoshioka
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1975-07-22
Filing date: 1976-07-21
Publication date: 1977-02-10
Also published as: NL186009C; JPS5214789A; ES450005A1; BE844344A; IE43500B1; IL50097A0; DE2632872C2; IE43500L; FR2318642A1; DE2660607C2; GB1533795A; NL186009B; FR2318642B1; NL7608146A; US4066641A; CH623824A5; IL50097A; CA1068259A

Description

" Verfahren zur Herstellung von 2- und 3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen "

Priorität: 22. 7. 1975, Japan, Nr. 89 915/75

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

I. Die Produkte

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können 2- und 3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

Base

O==¹

COB

(i-a)

-Ϋ und/
oder

OB

(I-b)

Die Cyclisierung von ß-Methylverbindungen der allgemeinen
Formel II zu den 2- und/oder 3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindun- gen der allgemeinen Formeln I-a und I-b ist nicht bekannt. Die

609886/1 1-7 S

ORIGINAL INSPECTED

Verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden Penicillinen hergestellt werden.

1. Die substituierte Aminogruppe A '

Die substituierte Aminogruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel II kann eine Seitenkette natürlicher oder synthetischer Penicilline oder Cephalosporine sein, die während der Cyclisation stabil ist. Die Gruppe A kann somit eine organische oder anorganische Acylamino-, Acylimido-, Kohlenwasserstoff amino-, Sulfenylamino- oder Silylaminogruppe oder das Salz einer Säure mit der Aminogruppe sein.

Beispiele für die Reste der Seitenkettensäure sind folgende Gruppen;

1) C-J-C^ _O-Alkanoylreste;

2) Cj-Cc-Halogenalkanoylreste,

3) die Azidoacetyl- oder Cyanacetylgruppe;

4) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CQQ'-CO-in der Q und Q¹ Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und Ar eine Phenyl- oder Dihydrophenylgruppe oder eine monocyclische heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen im Ring bedeutet, die gegebenenfalls durch einen inerten Rest/ bei- . spielsweise einen C₁ c-Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Aminomethylgruppe, eine gegebenenfalls geschützte Carboxymethylthiοgruppe, eine Hydroxylgruppe, einen C_1<_₃-Alkoxyrest, einen C_1-10-ACyIoXYrGSt, ein Fluor- ,Chlor- ₍

609886/1175

Brom- oder Jodatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist»

5) die 2-Sydnon-3-acetyl- oder (4-Pyridon-l-yl)-acetylgruppe;

6) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-G-CQQ¹-CO- · ■ . ■ ■ .. ' in der Ar, Q und Q¹ die vorstehende Bedeutung haben und G ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt;

7) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CH-CO-

T
in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und T entweder

a) eine Hydroxylgruppe oder einen C^Q-Acyloxyrest oder

b) eine Carboxylgruppe, einen C^^-Alkoxycarbonyl-, Cp_-1E-Aralkoxycarbonyl-, C_1-1 ^-Aryloxycarbonyl-, C₁ _y-Alkanoyl~ oxy-(C_1-J-alkoxycarbonylrest, eine Cyano- oder Carbamoylgruppe oder

c) eine SuIfo- oder C₁ ^-Alkoxysulfonylgruppe bedeutet;

8) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CH-CO-

W-N-W

in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und ¥ und W¹ Wasser-' stoffatome oder Cp^-Alkoxycarbonyl-, C^^Q-Cycloalkyl-(G₂_3)-alkoxycarbonyl-, Cc_₈-Cycloalkoxycarbonyl-, C₁^-Alkylsulfonyl-(C,| A)-alkoxycarbonyl-, Halogen-(C>j_^)-alkoxycarbonyl-, C^c-Aralkoxycarbonyl-, Cj _^ Q-Alkanoyl- oder Cp-ic-Aroylreste, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, einen Cj^Q-Alkanoyloxyrest, ein Halogenatom, einen C₁^c-Alkyl- oder C₁ ,-Hydroxyalkylrest oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sind, eine Pyroncarbonyl-,

6 09886/1175

Thiopyroncarbonyl-, Pyridoncarbonyl-, Carbaraoyl- oder Guanidino carbonyl gruppe, eine ge'gebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, beispielsweise eine 3-Methyl-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonyl- oder 3-Methansulfonyl-2-oxo~ imidazolidin-1-ylcarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminooxalylcarbamoylgruppe, beispielsv,^Teise eine 4-Methyl-2,3-<iio^xopipe^ra2in-1-ylcarbonyl- oder 4-Äthyl-2,3-. dioxopiperazin-1-ylcarbonylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Thioureidocarbonylgruppe entsprechend der vorstehenden Ureidocarbonylgruppe bedeuten, oder W, W und das Stickstoffatom zusammen eine Phthalimido- oder Maleinimidogruppe oder eine sich von einer enolisierbaren Carbonylverbindung, beispielsweise einem C₅_₁₀-Acetessigsäurealkylester, einem C. _-Acetessigsäureamid, Acetylaceton, Acetonitril oder 1,3-Cyclopentadion, ableitende Enaminogruppe bedeutet;

9) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-C-CO-ti

NOE

in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und E ein Wasserstoff atom oder einen Cj_,--Alkylrest darstellt;

10) eine 5-Aminoadipoylgruppe, eine N-geschützte 5-Aminoadipoylgruppe, wobei die Schutzgruppe z.B. ein C^_^₀-Alkanoyl-, C|_,jQ-Aralkanoyl-, C₂_^-Aroyl-, C₁ e-Halogenalkanoyl- oder C₂_^Q-Alkoxycarbonylgruppe ist, oder eine an der Carboxylgruppe geschützte 5-Aminoadipoylgruppe, deren Schutzgruppe beispielsweise ein C_1-C-Alkyl-, C_2-2^-Aralkyl- oder C₁_₁₀-Arylrest ist, wobei jede Schutzgruppe gegebenenfalls

L, - J

609886/1175

durch einen C₁ ^-Alkyl- oder C₁ c-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist; und 11) Acylreste der allgemeinen Formel

L-O-CO- ■'■·'""

in der L einen leicht abspaltbaren und gegebenenfalls substituierten ^^φ-ΚοηΙβη^ΗεέβΓΒΐοίίΐεΒΐ, wie die tert.-Butyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, Cyclopropylmethyl-, 1-Methylcyclohexyl-, Isobornyl-, 2-Alkoxy-tert.-butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, Naphthyl-, p-Methoxybenzyl-, Pyridylmethyl- oder Diphenylmethylgruppe, bedeutet.

A kann auch eine Diacylimidogruppe bedeuten, die sich von einer C^ >.Q-mehrbasischen Carbonsäure ableitet.

Weitere Substituenten für die Aminogruppe A sind gegebenen-

¹ A.^31 lev™

falls substituierte C_1-20-Alkyl-, Aralkyl-,Alkvliden- oder / lidenreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert,-Butyl-, Trityl-, Methyliden-, Benzyliden-, 1-Halogen-2-phenyläthyliden-, 1-Alkoxy-2-phenyläthyliden-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden- oder o-Hydroxybenzylidengruppe, sowie Cg^Q-Organosilylgruppen, wie die Trimethylsilylgruppe.

A kann auch eine Gruppe sein, die in eine Amino- oder Amidogruppe überführbar ist, beispielsweise eine Azido-, Isocyanato- oder Isocyanogruppe.

Zwei Substituenten an der Aminogruppe A können zusammen auch einen Ring bilden.

609886/1175 ^J

Eine reaktionsfähige Gruppe A kann geschützt werden. Nach beendeter Umsetzung kann die Schutzgruppe in üblicher Weise abgespalten werden. Die bevorzugten Reste' A sind die Phenoxyacetamide- und Phenylacetamidogruppe.

2) Die Carboxylschutzgruppe B

Die Gruppe COB kann eine geschützte Carboxylgruppe sein, beispielsweise in Form eines Esters, Amids,- Säurehalogenids, Säureanhydrids oder als Salz.

Die Gruppe B kann auch eine Sauerstoffunktion bedeuten, beispielsweise einen C, ,,Q-Alkoxyrest, wie die Methoxy-, Äthoxy- oder tert.-Butoxygruppe, einen Ca pQ-Aralkoxyrest, ^vjrie ^^ie Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy-, Nitrobenzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Trityloxygruppe, einen C- -jc-Aryloxyrest, wie die Phenoxy- und Naphthyloxygruppe, einen C₁ ^₂ ^-Organometalloxyrest, wie die Trimethylstannyloxy-, Dimethylchlorsilyloxy- und Trimethylsilyloxygruppe, einen C_1-1 ^-organischen oder anorganischen Acyloxyrest, einen Metalloxyrest der I. bis III. Gruppe des Periodensystems, wie NaO, KO oder MgO, oder eine C^^-Anunoniumoxygruppejeine Schwefelfunktion, beispielsweise eine Funktion, die einen C^-jp-Thiolester oder eine Thiocarboxygruppe bildet, eine Stickstoffunktion, die beispielsweise ein Amid bildet, wie ein N-(C_1-5)-Alkylamid, N₉N-Di-(C_1-5)^aI-kylamid, ein Amid mit Imidazol oder Phthalimid, ein Hydrazid oder Azid, oder ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom.

609886/1 175

Diese Gruppen können, sofern dies möglich ist, in ihrem Gerüst ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom enthalten, oder sie können ungesättigt sein oder beispielsweise durch Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- oder . ^β Phosphorfunktionen oder Halogenatome substituiert sein.

Typische Beispiele für COB-Gruppen sind Cj c-Halogenalkylester, C ,--Acylalkylester, C₁- _g-Arylester, ^c 2o"^^a^yl^es'*^;er> Cj ,.p-Oxime ster, C_1-5-N-Alkoxyamide, Imide mit zweibasischen Säuren, N,N'-Di-(C,_₅)-alkylhydra2ide, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, C] c-Alkylaminsalze und äquivalente Gruppen. Im ■ vorstehenden Absatz bezieht sich die Anzahl der Kohlenstoffatome auf den Rest B. ·

Die bevorzugte Gruppe COB ist eine Carbonsäureestergruppe, insbesondere der Methyl-, tert.-Butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Methansulfonyläthyl-, Pivaloyloxymethyl-, Phenacyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, Indany3.-, Benzaldoxim-, Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl- und Trimethylsilylester. Ferner sind bevorzugt die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Carboxylgruppe, insbesondere das Lithium-, Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalz.

3. Die substituierte Thiogruppe RS

Die substituierte Thiogruppe RS kann folgende Bedeutung haben: 1) Ein Cj^tj-Arylthiorest, wie die Phenylthio-, 2- oder 4-Nitrophenylthio-, 2i4-Dinitrophenylthio-, 4-Cyan-2-nitrophenylthio-, 6-Chlor-2-nitrophenylthio-, Imidazol-2-ylthio-,

609886/1175

Thiazol-2-ylthio-, 2-Methyl-1, 3, ^thiadiazol-fj-ylthio-, Oxazol-2-ylthio-, 1^,^-Oxadiazol^-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Pyridylthio-, 2-Chinolylthio-, 1-Methylbenzimidazol 2-ylthio-, Benzothiäzol-2-ylthio- oder Benzoxazol-2-ylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen C, ,--Alkylrest, eine Cyano- oder Carboxylgruppe, einen C^_c-Acyloxy-(C-j_c)-alkylrest, eine Trifluormethylgruppe, einen C^_^-Alkoxy- oder C, ,jp-Acyloxyrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist;

2) eine Aralkylthiοgruppe, wie die Benzylthio- oder a-Carbäthoxybenzylthiοgruppe;

3) eine Acylthiogruppe, wie eine C^^-Alkanoylthio- oder Aroylthiogruppe, oder eine andere substituierte Thio-Leaving-Gruppe.

Die besonders bevorzugten Gruppen RS sind die Benzothiazol-2-ylthio-, Thiazol-2-ylthio-, Acetylthio- und o-Nitrophenylthiogruppe.

4. Die Gruppe Y

Die Gruppe Y ist eine elektronenanziehende Gruppe, die vom Kohlenstoffatom in y-Stellung ein Proton freigeben kann. Y hat eine positive Hammett ^Konstante. Beispiele für die Gruppe Y sind nachstehend aufgeführt:

1) Acyloxy- und Acylthiogruppen, die sich beispielsweise von Carbonsäuren, Sulfonsäuren, Sulfinsäuren, Phosphonsäuren, Phosphinsäuren, Kohlensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, phosphoriger Säure oder Halogensäuren ableiten, beispielsweise

L J

609886/1175

unverzweigte, verzweigte oder cyclische C ^_,jp-aliphatische Carbonsäuren, Cp^ ^-aromatische Carbonsäuren, Cp^p-Aralkylcarbonsäuren, C^ _^p-Alkansulfonsäuren, C^ _^p"*Arylsulf onsäuren, Di-(C. _L c)-alkylphosphonsäuren, Di-(C^_y)-arylphosphonsäuren, unverzweigte, verzweigte oder alicyclische C^__^p-AlkoxyamBisensäuren und Dialkylphosphorsäuren. Typische Acyloxyreste sind Cj E-Alkanoyloxy-, C^_c-Alkoxycarbonyloxy-, Cy_^p-Aralkoxycarbonyloxy-, Cg^^-Aroyloxy-, C^R-Alkansulfonyloxy- und Cg_g-Arylsulfonyloxyreste;

2) Cyano-, Thiocyanato-, Nitro- und Nitrosogruppen und

3) Halogenatome, wie Chlor-, Brom- und Jodatome.

II. Aus gangsverbindungen

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung

1) eines Penicillinsulfoxidesters mit einem Thiol der allgemeinen Formel RSH,

2) Ozonolyse des erhaltenen Produkts und

3) Einführung der Gruppe Y in die erhaltene Oxoverbindung. Das Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:

6 09886/1175

JNL

COB

- ίο JL_. ssr

JX,-

COB

(II)

OB

III. Stand der Technik

2) 0

SSR

XJHCOCH,

OB

A c SSR .

3) YH

Aus der DT-OS 2 506 330 ist ein Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen bekannt, bei dem der Rest Y eine Elektronen liefernde Gruppe, beispielsweise eine ätherbildende Alkoxy-, Aralkoxy- oder Silyloxygruppe, darstellt. Als Base wird vorwiegend 1 ,S-Diazabicyclo/B.A.O/undec-S-on verwendet..

IV. Das erfindungsgemäße Verfahren

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Base behandelt. Beispiele für verwendbare Basen sind Verbindungen, die ein Proton vom Kohlenstoffatom in y-Stellung abziehen, wie sekundäre und tertiäre Amine. Spezielle Beispiele für diese Basen sind C^_-1 κ-tert.-Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Butyldimethylarain, 1-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Chinuclidin, 4-Piperidylpyridin, 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperi-

609886/1 175

din und 1 ^-DiazaMcyclo^.S.^/octan, Ck-j c-aromatisch substituierte tertiäre Amine, wie Ν,Ν-Dimethylanilin und 1,8-Bis- - dimethylaminonaphthalin, sowie sekundäre Amine mit raumerfüllenden Gruppen, wie Diisopropylamin, und andere ziemlichschwache Basen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unter folgenden Bedingungen durchgeführt:

Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -60 bis 40°C liegen. Die Umsetzung wird unter wasserfreien Bedingungen und/ oder unter einem Schutzgas und in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, Ester, Äther, Keton, Amid,- Alkohol oder Nitril, durchgeführt. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel ein niederer aliphatischer Alkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Benzol, Toluol oder Xylol oder ein Gemisch aus diesen Lösungsmitteln verwendet.

V. Die Produkte

Wenn der Rest Y eine starke elektronenanziehende Gruppe darstellt, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxy» gruppe, dann wandert der Rest SR in die ß-Stellung der Verbin-• düngen der allgemeinen Formel II oder.in die 3-Stellung des Cephemringes. Gleichzeitig wird Y abgespalten,und es bilden sich die Cephem-Verbindungen der allgemeinen Formel I-b und Y-H.

609886/1175

Wenn die Gruppe Y eine schwach elektronenanziehende Gruppe darstellt, tritt der Rest RS aus der Verbindung der allgemei-' nen Formel II bei der Cyclisation aus_;und es werden Verbindun-■ gen der allgemeinen Formel I-a und die Verbindung RSH erhalten.

Wenn der Rest Y mäßig elektronenanziehend ist, werden gleichzeitig die Verbindungen der allgemeinen Formel I-a und I-b gebildet. Diese Verbindungen enthalten die Doppelbindung vorwiegend in der 3-Stellung. Die Doppelbindung neigt jedoch zur Wanderung unter teilweiser oder vollständiger Bildung der 2-Cephem-Verbindungen. Gegebenenfalls können durch Herstellung der Sulfoxide und anschließende Reduktion die reinen 3-Cephem-Verbindungen hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I-a und I-b können nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Chromatographie, Ausfällung, Extraktion, Umkristallisation, Adsorption und Elution.

VI. Einsatzgebiet der Verbindungen der allgemeinen Formel I Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I befinden sich bekannte und neue Verbindungen, die Antibiotika und/oder Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen darstellen.

Wenn beispielsweise der Substituent in der 3-Stellung einen Acyloxyrest bedeutet, können folgende Reaktionen durchgeführt werden: Ein 7-Acylamino-3-acyloxy-3-cephem-4-carbonsäureester

L -I

609886/1175

wird mit Phosphorpentachlorid und Methanol zum 7-Amino-3-acyloxy-3-cephem-4-carbonsäureester umgesetzt und anschließend zum T-PhenylglycinamidQ-S-acyloxy-S-cephem^-carbonsaureester acyliert. Die,3-Acyloxygruppe wird mit einer Base hydrolysiert und die Hydroxygruppe entweder mit Diazomethan in eine Methoxygruppe oder mit Oxalylchlorid in ein Chloratom überführt. Anschließend wird die.Schutzgruppe in der Seitenkette und der 4-Steilung abgespalten. Es wird die 7ß-Phenylglycinamido-3-(methoxy- oder chlor)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten, die ein orales Antibiotikum darstellt.

Wenn der Substituent in 3-Stellung ein heteroaromatischer Thiorest bedeutet, können folgende Reaktionen durchgeführt werden; Ein T-Acylamino-S-heteroarylthio-S-cephem-^carbonsäureester wird mit'Phosphorpentachlorid und Butanol zum 7-Amino-3-heteroarylthio-3-cephem-4-carbonsäureester umgesetzt und anschließend zum 7-Pheny!acetamido-3-hetero-arylthio-3-cephem-4-carbonsäureester acyliert. 'Anschließend wird/Carboxy!schutzgruppe abgespalten und die 7-Phenylacetaπιido-3-heteroarylthio-3-cephem-4-carbonsäure mit Natriumlactat in das entsprechende Natriumsal2 überführt. Das Natriumsalz ist ein injizierbares Antibiotikum.

VII. Definitionen

Die in der Beschreibung benutzten Definitionen haben folgende

Bedeutung, sofern nichts anderes angegeben ist:

Alkyl: unverzweigter, verzweigter oder cyclischer C₁ _.,₂'"^Alky¹ rest, der gegebenenfalls durch einen nachstehend angegebenen Substituenten substituiert ist. Spezielle Beispiele für die

Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-_s Cyclopropylmethyl-,

^L ' 6 0 9.8 8 6 / 1 1 7 S '

Pentyl-, Isoamyl-, Cyclopentylmethyl-, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, Cyclohexyl-, n-Heptyl-, Isooctyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, Cyclohexylbutyl-, Äthylcyclopentylpropyl- und Cycloheptylgruppe. Die vorstehende Definition"trifft auch für Alkoxy-» Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aralkyl- und Diarylalkylgruppen sowie andere Gruppen zu, die Alkylreste enthalten.

Aryl^! monocyclische oder bicyclische, carbocyclische oder heteroaromatische Reste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Molekül, die gegebenenfalls substituiert sind. Die heteroaromatischen Reste können Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome als Heteroatome enthalten. Beispiele für Arylreste sind monocyclische Reste, wie die Puryl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-,

■Triazinyl-Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-,/und Phenylgruppe, sowie bicyclische Reste, wie die Naphthyl-, Chinolyl-, Isochino-IyI-, Benzopyrimidyl-, Benzothienyl-, Benzothiazolyl-, Benzoisoxazolyl-, Benzotriazolyl-, Indenyl-, Pyrimidopyrimidyl- und Pyridopyridylgruppe.

Die vorstehende Definition trifft auch zu für Aryloxy-, Arylthio-, Arylamino-, Diarylamino-, Aralkyl-, Diarylalkyl- und Triarylalkylreste, Aroyl-, Aralkanoyl- und Diarylalkanoylreste sowie andere Gruppen, die einen Arylrest enthalten.

609886/1175

■ -15-

Acyl; Reste, die sich von C^__i2o"°^orS^ani^{scnen oc}*er anorganischen Säuren, einschließlich aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder Mineralsäuren ableiten, beispielsweise Carbonsäuren, Sulfonsäuren, Sulfinsäuren, Phosphonsäuren, Kohlensäure, Carbaminsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Haiogensäuren oder Halogenwasserstoffsäuren.

Die Definition trifft zu für Acyloxy-, Acylthio-, Acylaniino- und Diacylaminogruppen sowie andere Gruppen, die einen Acylrest enthalten.

Substituenten: Als Substituenten kommen'Gruppen in Frage, die . über Kohlenstoff-, Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome gebunden sind,oder Halogenatome.

Typische Beispiele für diese Substituenten sind

1) Kohlenstoffunktionen, wie Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl-₅ Carboxyl-, Carboxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Mercaptoalkyl-, Aminoalkyl-, Acylaminoalkyl- und Cyanogrup« pen.

2) Sauerstoffunktionen, wie Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Aryloxy-, Aralkoxy- und Oxogruppen;

3) Schwefelfunktionen, wie Mercapto-, SuIfο-, Sulfonyl-, SuIfinyl-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio- und Acylthiogruppen.

4) Stickstoffunktionen, wie Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Aralkylamino-, Arylaminp-, Nitro- und Hydrazogruppen; und

ι 5) Halogenatome.

6098 86/1175 .

"I - 16 -

Schutz von funktioneilen Gruppen

Wenn die Gruppen A, B und R einen reaktionsfähigen Rest ent-. halten, können sie durch entsprechende Schutzgruppen geschützt werden, die chemische Umsetzungen überstehen oder pharmakologisch verträglich sind. Derartige Gruppen können nach an sich bekannten Methoden eingeführt und wieder abgespalten v/erden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 374 mg a-/4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7~a-(1-cyclopropylmethoxycarbonyloxyäthyliden)-essigsäure~2,2,2-trichloräthylester in 8 ml Dimethylformamid wird bei -20⁰C mit 0,35 ml Triäthylamin versetzt und 5 1/2 Stunden bei -20 bis -1O⁰C stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in 5prozentige Phosphorsäurelösung eingegossen und mit Ithylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Vfesser gewaschen, getrocknet und an 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 80 mg (27 % d.Th.) 3-Cyclopropylmethoxycarbonyloxy-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

Beispiel 2 ·

Beispiel 1 wird unter Verwendung von 0,4 ml Diisopropylamin wiederholt. Die Umsetzung wird 90 Minuten bei -10⁰C durchgeführt. Es wird die gleiche Verbindung erhalten.

609886/1175

Γ '

-' Beispiels

515 mg a-/4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-a-(1-cyclopropylmethoxycarbonyloxyäthyliden)-essigsäure-p-nitrobenzylester in 10 ml Dimethylformamid werden mit 330 mg Triäthylamin 3 Stunden bei -20⁰C umgesetzt. Es werden 115 mg der Ausgangsverbindung sowie 20 mg eines Gemisches von 3-Cyclopropylmethoxycarbonyloxy-7-phenoxyacetamido-2- und 3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhalten.

Beispiel 4

Eine Lösung von 344 mg oc-/4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyace tamido-2-oxoa ze ti din-1 -ylT-cc- (1 -acetoxyäthyliden) essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 10 ml Dimethylformamid wird bei -3O⁰C mit Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei -20 bis O⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 5prozentige Phosphorsäure eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 66 mg eines Gemisches von 3-Acetoxy-7-phenoxyacetamido-2-. und ^-cephem^-carbonsäure^^^-trichloräthylester im Mengenverhältnis 2:1. Ausbeute 25,2 % d.Th*

Beispiels

Gemäß Beispiel 4 werden 300 mg ct-/4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl/-a-(1-acetoxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 10 ml Dimethyl-. formamid mit 200 mg Triäthylamin 5 Stunden bei -3O⁰C umgesetzt.

609886/1175

^Γ - 18 - ^η

Ausbeute 38 mg (17 % d.Th.) 3-Acetoxy-7-phenylacetamido-3-cephera-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester. Gleichzeitig wii^d die Ausgangsverbindung in 49prozentiger Ausbeute -wieder-

gewonnen.

B e i s ρ i'e 1 6

Gemäß Beispiel 4 werden 384 mg a-/4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl/-a-(1-isopropionyloxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 10 ml Dimethylformamid mit 270 mg Triäthylamin 6 Stunden bei -20 bis -10⁰C umgesetzt. Ausbeute 51 mg (17 % d.Th.) 3-Isopropionyloxy-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester. Ferner wird die Ausgangsverbindung in 20prozentiger Ausbeute wiedergewonnen.

Beispiel -7

Eine Lösung von 312 mg a-//i— (Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl7-a- (1 -diäthylphosphoroyloxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 6 ml Dimethylformamid wird bei -20⁰C mit 0,28 mg Triäthylamin versetzt und 5 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der A'thylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 84 mg (34,4 % d.Th.) eines Gemisches von 3-Diäthylphosphoroyloxy-7-phenylacetamido-2-und-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

L ■' ^J

609886/1175

■ - 19 -

Beispiel 8

Gemäß Beispiel 7 werden 183 mg a-/4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetaraido-2-oxoazetidin-1-ylj-a-(1-diäthylphosphoröyloxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 8 ml Dimethylformamid mit i 60 mg Triäthylamin 3 Stunden ■ bei -20⁰C umgesetzt. Ausbeute 58 mg (40,8 % d.Th.) eines Gemisches gleicher Teile 3-Diäthylphosphoroyloxy-7-phenoxyacetamido-2- und ^-cephem-^carbonsäure^^^-trichloräthylester.

Beispiel 9 Gemäß Beispiel 7 werden 16O mg a-/4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl7-ol-(i-p-nitrobenzDyloxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 7 ml Dimethylformamid mit 150 mg Triäthylamin 2 Stunden bei -20⁰C umgesetzt. Ausbeute 28 mg (22 % d. Th.) eines Gemisches von 3-p-Nitrobenzoyloxy-7-phenoxyacetamido-2- und -3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

IR-Absorptionsspektrum: ν^^χ3ϊ 1792, 1697, 1640 und 1150 cm""¹

Die physikalischen Konstanten der in den Beispielen 1 bis 8 hergestellten Verbindungen sind nachstehend in Tabelle I zusammengefaßt .

Beispiel 10

Eine Lösung von 200 mg a-/5-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-a-(1-chloräthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 20 ml Methanol wird mit 50 mg Triäthylamin versetzt und 1, 3/4 Stunden bei Raumtempe-

609886/1175

ratur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in 5prozentige Phosphorsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Hierbei erfolgt eine Umesterung. Ausbeute 42 mg 3-(Benzothiazol-2-yl) -thio-T-phenoxyacetamido^-cephem-^carbonsäuremethylester.

Beispiel 11

Beispiel 10 wird mit 50 mg Diisopropylamin wiederholt. Es wird die gleiche Verbindung erhalten.

Beispiel 12

Gemäß Beispiel TO werden 164 mg a-/2ß-(4-Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl/-a-(1-chloräthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Dimethylformamid mit 130 mg Triäthylamin 90 Minuten bei -30 bis -35⁰C umgesetzt. Ausbeute 49 mg 3-(Benzothiazol-2-yl)-thio-7-phenylacetamido-2-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

Beispiel 13

Eine Lösung von 1,0 g a-/4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-a-(i-chloräthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 30 ml Dimethylformamid wird mit 800 mg Triäthylamin 2 1/4 Stunden bei -30 bis -35⁰C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 5prozentige Phos-

_L phorsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthyl-

609886/1175

- acetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 856 mg eines Öls.

300 mg des Öls werden nochmals an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 173 mg 3-(Benzothiazol-2-yl)-thio-7-phenoxyacetamido-2-cephem-4-carbonsäüre-2,2,2-trichloräthylester und 17 mg des entsprechenden 3-Cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylesters.

Beispiel 14

Eine Lösung von 10,5 g a-^5-(Benzothiazbl-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-i -yl/-oc- (1 -methansulfonyloxyäthyliden)-essigsäure-p-nitrobenzylester in 300 ml Dimethylformamid wird bei -40⁰C mit 11,6 ml Triethylamin versetzt und 2 Stunden bei -35°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 100 ml 5prozentige Phosphorsäure eingegossen, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (9,43 g) wird an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 336 mg 3-(Benzothiazol-2-yl)-thio-7-pheriylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und 1,63 g des entsprechenden 2-Cephem-4-carbonsäureesters.

Beispiel 15

Gemäß Beispiel 14 werden 332 mg a-/4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-a-(1-p-toluolsulfonyloxyäthyliden)-essigsäure-2,2₉ 2-trichloräthylester in

609886/117S

10 ml Dimethylformamid mit 200 mg Triäthylamin bei -45 bis -3O⁰C umgesetzt. Es wird der 3-(Benzothiazol-2-yl)-thio-7-phenoxyacetamido-2-und -3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhalten. ·

Beispi'el '16

(A) Eine Lösung von 166 mg a-(4-Acetyldithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl)-a-(1-hydroxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 2 ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung mit 100 Mikroliter Oxalylchlorid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, ge-. trocknet und eingedampft. Der Rückstand (135 mg) wird an 3 g Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol (1:10) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 70 mg a-(4-Acetyldithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidih-1-yl)-a-(1-chloräthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester als Öl.

> ¹⁷⁸⁶' ¹^Oa 1710, CDC1

NMR: δ ^Χ3 1.97s+2.13s(4:l)3H, 2.55s+2.7Zs(h:l)3H, 4.58s2H, 4.87m2H, 5.22q+5.65q(4:l)(5;8Hz)lH, 6.l5d(5Hz)lH, 6.87-7.4Om6H..

(B) Eine Lösung von 115 mg a-(4-Acetyldithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl)-a-(i-chloräthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 1 ml Dimethylformamid wird bei

609886/1175

-60 C mit 14O Mikroliter Triethylamin versetzt und 3 Stunden bei 0⁰C gerührt.' Danach wird das Reaktionsgemisch in 5prozentige Phosphorsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatexträkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (87 mg) wird an 1,5 g Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol (1:10) eluiert. Ausbeute 5 mg eines Gemisches von 3-Acetylthio-7-phenoxyacetamido-2-und -S.-cephem-^carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester. Die Δ - und /\ -Verbindung fallen im Mengenverhältnis von etwa 2 : 1 an.

Beispiel 17

. (A) Eine Lösung von 275 mg a-Z^-(-Tkiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl/-a~(1-hydroxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester .in 3 ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 100 mg Oxalylchlorld versetzt. Sodann wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatexträkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (270 mg) wird an 5 g Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol (1:10) eluiert. Ausbeute 90 mg a-A-(Thiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl/-oc-(1-chloräthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester als 2 : 1 -Gemisch der geometrischen Isomeren der Äthylidengruppe. .

609886/1175

IR: v^CHC13 3*30, 1785, 17*5, l67*· 11*1 ^cra ·

NMR: 6^^C13 2.60s₊2.70s(2:l)3H, ₃.7Os2H, *.73s₊*.82s(l;2)2H,

*.93-5.O7mlH, 5.78d(5H_Z)lH, 6.*3-6.7OdIH, ₇.37br-s6H, " 7.7Od(3Hz)lH.

(B) Eine Lösung von 42 mg a-/i-CThiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-yl_l/-a-(1-chloräthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester. in 1 ml Dimethylformamid wird bei -4O⁰C mit 60 Mikroliter Triäthylamin versetzt und 30 Minuten bei -40⁰C und 3 1/2 Stunden bei -20 bis -10⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 5prozentige Phosphorsäure gegossen und ' mit Wasser verdünnt. Die entstandene Fällung (25 mg) wird abfiltriert und an 1 g Kieselgel mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol (1i10) eluiert. Ausbeute 14 mg 3-(Thiazol-2-yl)-thio-7-phenylacetamido-2-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

Die physikalischen Konstanten der gemäß Beispiel 10 bis 17 hergestellten Verbindungen sind in Tabelle II zusammengefaßt.

6098 8671 175

Tabelle I

- 25 -

Verbin- A
dung

Nr.

' NMR:6^CDC13 () "bedeutet Kupp- · lungskonstante

Hz

CO 1 C,H OCH CONH-O52

-■ν. 2 CgH OCH CONII-

"^ 3 C₆H OCII₂CONK-

-CH₂CCl₃ ·

-CII₂CCl
j

-OCOCH-O

3^20,1795, 1765,1693.

-OCCH

CgH OCII CONH- -i

	•	-NO₂	S ._Λ -OCOCH-^j	(1:1)	343Ο I6-95 I26O	,1795, ,1675, ,1023.
			2+3 ■du).
-CII₂CCl		?
——	mm

C₆H CH₂CONH- -CH₂CCl

C₆H₅CH₂CONH- ., -CH₂CCl₃

Il
OCCH

.3^0,1790, 1695,1269, 1028.

0.0<S-1.43m5H,3.60q(l8.)2H,/f.56s2H,i;,86d(8)

2H,4..90s2H,5.12d(5)lH,5.97cld(5;9)lH,

6.77-7.53πι6ΓΙ.

53,357q(l9),;2, 4.S6ADq(9)2lI,5,10d(5)lH,6.00dd(5;9>lH, 6.67-7.63ra5H. . .

0.26-1.60m5II,3-53ABq(l8)2II,3.93d(7)2H, .4.5Os2H,5.O3d(4)lH,5.27br-s2H',5.83dd (?^9)ΐΗ,6.27ε1Η,.6.63-8.20πι9Η.

3(),,37q(l)2,3.32 4.SOADq(Il)SH,5.05d(5)lH,5.82dd(5;8)lH, 6.53d(8)lII,7.3s5H.

2.23s3H,3«47ABq(l8)2H,3.63s2H,4.83s2H,

5.0-3d(5)lH,5.82dd(5;8)lH,6.82d(8)lH,

7H

1.33t (7) 6ri,3.60s2lI,3.67»»2H,3.80-4.52m

4H.4.73ABq(l3)2U,6.23dd(2;2)lH,6.<j8d

(9UI5H

ISJ OO

Tabelle II

Λ·

SR COO' X

- 26 -

O CD CO CO CD

Verbin dung, Nr.

14

I3

-I 5 C/K -CH₀C ONH-

1.7 C₆H₅CH₂CONH-

: χ

■10 C₀H-OCH₂CONH- -

11 C₆H₅OCH₂CONHi.' -CH₂CCl₃

12 C₆H₅OCI-I₂CONH- -'

•,15' C₆H₅OCi-I₂CONH- -c

-CH₂CCi₃

SR

NMR: 6^CDC1 ₃

( ) bedeutet Kupplungskonstante

-SCOCH,

-^SV

-s·

-S

2 1743,1692, 1598.

2 . 3455,1790, ' * ·. 1770,1700.

3425,1795,

3 1750,1695, , 1600.

₂.« 3425,1792· . ■ 'pill 1770,1682, ^■•W 13.50.

₂ 3430,1793, ' ¹⁴ I69O.

3425,1790, 2 1765,1680, . 1147,

3380,1780,

2 1730,1680, 1350.·

' 3380,1790,

3 " 1740,1680,

1350,

3.66s3U,4.58s2H,5..40d(l.5)lH, 5Μά(5)ΐΗ,5.Π3άά{5',8)1Ε,
6.8-8.011H. .

4.56s2H.4.73s2H,5.43d(4)lH,
5.60d(l)lH,5.75tW(4;8)lH,

6.8-8.OmIlH ·

3.73ADq(j.8)2H,4.5Os2H.4.87q(l2)2H,"

5.l2d(5)lH,5.95dd(5;9)lH,6.7O-

8.05mieH.

2.32s3H,3.48s,4.58s2H,4,78s2H, ., . '

4.87-5.87.ni3H,6.80d(2),

6.90-7.67m6H.

3.63s2H.4.68s2H,5.33d(4)lH,

5.50d(2)lH,5,77dd(2|-;8)lII,

7.0-7.JmIOH.

3.63s2H,4.72s2H,5.30d(4)lH,5.-32d(2)lH, 5.63dd(4;8)lH,6.58d(8.5)lH,7.02d(2)lH, 7.25d(3)lH,7.32s5H,7.65d(3)lH.

3.9UABa(l8)2H,5.35d(5)lH,5.45s2H, 5.90dd(55 8)IH,7,2Ss5H,7,25-8.08m7H.

3.67s2H,5_f12s2H,5.22d(4.5)lH,5.28d(2)lH, 5.65"dd(4.5;S)lH, 6.67d(8)lH,7.12d(2)lH_f 7.28s5K,7.29-8.15m7H.

(m.p. 202-20'+⁰C)

Claims

. -27- ■">

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung.von 2- und 3-Cephem-4-carbon säure-Verbindungen der allgemeinen Formel I . · . ■

Oder "SR) COB

in der A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, RS eine substituierte Thiogruppe und Y ein Halogenatom, eine Acyloxy-, Cyano-, Nitro- oder Nitrosogruppe bedeutet und die punktierte Linie eine Doppelbindung in der 2- oder 3~Stellung anzeigt, d ä durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

SV*

(ID COB '

in der.A, COB, RS und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Base zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der A eine Phenylacetamido- oder Phenoxyacetamidogruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der RS eine Arylthiogruppe bedeutet.

6 0 9 8 8 6/1175'

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der RS eine Benzothiazol-2-ylthio-, Thiazol-2-ylthio- oder Acetylthiogruppe' "bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der COE eine Carbonsäureestergruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein sekundäres oder tertiäres Arnin verwendet,

7· Verfahren nach Anspruch 1/bis 5, dadurch s-sken

daß man die Umsetzung "bei tTenpsrstüren von -60 ;±s 4O⁰C durcl>

B. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet; daß man die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen und/oder unter aiiiem Schutzgas durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Kohlenwasserstoff, einem haloge nierten Kohlenwasserstoff, Ester, Keton, Amid, Alkohol oder Nitril oder deren Gemisch durchführt.

609886/1175 .