PL87772B1 - Process for preparing cephalosporins[us3862181a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zasad Schiffa kwasu 7-amino-3^dezacetoksyce- falosporanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza korzystnie grupa alkilowa, grupe fenylo- wa ewentualnie podstawiona podstawnikami taki¬ mi jak grupy hydroksylowa, alkoksylowa, amino¬ wa, nitrowa, karboksymetylowa lub atomy chlo¬ rowca, grupe fenyloalkilowa, furylowa lub nafty- lowa. Te nowe zwiazki sa cennymi produktami po¬ srednimi do wytwarzania antybiotyków cefalospo- rynowych.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626 znany jest sposób wytwa¬ rzania cefalo&poryn z 1-tlenków penicylin. Sposób ten daje wprawdzie dobre wyniki przy wytwarza¬ niu cefalosporyny, która zawiera grupe acylowa zawarta w penicylinie stanowiacej produkt wyjs¬ ciowy, natomiast nie umozliwia wytwarzania po¬ chodnych cefalosporyny zawierajacych grupy acy- lowe rózniace sie od grup acylowych w produk¬ tach wyjsciowych.W takim bowiem przypadku trzeba z cefalospo¬ ryny usuwac grupe acylowa i acylowac ponownie w celu wprowadzenia zadanej grupy acylowej.Poza tym sposób ten moze byc stosowany tylko do tych .penicylin, których grupy acylowe sa trwa¬ le w warunkach, w których prowadzi sie przegru¬ powanie dla otrzymania cefalosporyny. Z tego wzgledu, aby wyftworzyc cefalosporyne zawierajaca nietrwala grupe acylowa, trzeba po zakonczeniu reakcji usuwac z otrzymanej cefalosporyny trwa¬ la grupe acylowa i na jej miejsce wprowadzac po¬ zadana nietrwala grupe.W trakcie prowadzonych badan nad cefalospo- rynami stwierdzono, ze stosujac jako produkt wyjs¬ ciowy 1-tlenek zasady Schiffa (lub iminy) kwasu 6-aminopenicylanowego otrzymuje sie kwas 7-ami- no-3-dezacetoksycefalosporanowy, który mozna acy¬ lowac dowolnym srodkiem acylujacym, otrzymujac zadana pochodna kwasu cefalosporanowego. W ten sposób unika sie koniecznosci usuwania jednej grupy acylowej w celu wprowadzenia innej, dzieki czemu zwieksza sie wydajnosc procesu i obniza koszty wytwarzania.Wedlug wynalazku 1-tlenek zasady Schiffa kwa¬ su 6-aminopenicylanoweigo o wzorze ogólnym - 2, w którym R ma powyzsze znaczenie i w którym grupa karboksylowa korzystnie jest chroniona gru¬ pa estrowa, ogrzewa sie w obecnosci katalizatora kwasowego, zasadowego lub soli aminy, w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym otrzymujac, w przypadku, gdy grupa karboksylowa byla chro¬ niona grupa estrowa, zasade Schiffa estru kwasu 7-aimino-3-dezacetoksycefalosporanowego.Postepujac znanym sposobem, na przyklad na drodze hydrolizy grupy aldehydowej i ochronnej grupy estrowej, otrzymuje sie z tego zwiazku kwas 7-amino-3^dezaceitoksyceifalosporanowy, który z ko¬ lei mozna acylowac odpowiednim srodikiem acy- lujacym dla otrzymania pozadanej pochodnej 3-de- 8777287772 3 zacetoksycefalosporyny, albo . postepujac w inny sposób mozna otrzymac cefalosporyne zawierajaca w pozycji 3 grupe acetoksymetylowa, metylopi- rydyniowa lub inna.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako 5 produkty wyjsciowe 1-tlenki zasad Schiffa kwasu 6-aminopenicylanowego sa równiez zwiazkami no¬ wymi i wytwarza sie je przez dzialanie srodkiem utleniajacym na zasady Schiffa kwasu 6-minope- nicylamowego lub przez dzialanie aldehydem na 10 1-tlenek kwasu 6-aminopenicylanowego.Jak wyzej wspomniano, sposób wedlug wyna¬ lazku polega na tym, ze 1-tlenek zasady Schiffa kwasu 6-aminopenicylanowego z chroniona grupa karboksylowa ogrzewa sie, rozszerzajac pierscien 15 penamowy tak, aby otrzymac pochodna cefamowa.Wspomniane 1-tlenki (sulfbtlenki) wystepuja w dwóch odmianach izomerycznych, zwykle oznacza¬ nych a lub p. W wyniku procesu utleniania otrzy¬ muje sie przewaznie mieszanine izomerów, przy *° czym w sposobie wedlug wynalazku mozna uzyt¬ kowac poszczególne izomery, jak tez ich mie¬ szanine. Bardziej szczególowo sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 2 bedacych substratami w M sposobie wedlug wynalazku polega na utlenianiu zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a „R" oznacza atom wo¬ doru, kation lub grupe estryfikujaca. Proces utle¬ niania prowadzi sie traktujac zasade Schiffa o wzo- ,l0 rze 3 równowazna iloscia srodka utleniajacego, na przyklad organicznego kwasu nadtlenowego, ta¬ kiego jak kwas m-chloronadbenzoesowy, nadoc¬ towy lub nadmrówkowy, nadtlenku wodoru, ozo¬ nu, nadjodanu metalu alkalicznego, takiego jak M nadjodan sodowy, albo jodobenzenu. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w srodowisku organicznego rozpuszczalnika nie reagujacego z zasada Schiffa, takiego jak chlorek metylenu, benzen, dwumeto- ksyetan, dioksan, izobutanol, metanol, izopropanol, *° octan etylu lub chloroform. W przypadku niektó¬ rych trwalych zasad Schiffa, na przyklad po¬ chodnych aldehydu salicylowego, srodowisko re¬ akcyjne moze zawierac dodatek wody. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze —10°C 45 do 30°C.Jako produkty wyjsciowe o wzorze 3 do otrzy¬ mywania 1-tlenków stosuje sie dowolne zasady Schiffa kwasu 6-aminopenicylanowego, ewentual¬ nie w postaci chronionej, przy czym najkorzyst- 50 niej jest stosowac zasady Schiffa wytworzone z takimi aldehydami, które nie ulegaja utlenianiu w warunkach procesu i nie przeszkadzaja reakcji utleniania zwiazków o wzorze 3.Mozna na przyklad stosowac wszystkie zasady M Schiffa kwasu 6-aminopenicylanowego wymienio¬ ne w opisie patentowym St. Zjednoczonych nr 3 288 800, ale najkorzystniej stosuje sie zwiazki utworzone z karbocyklicznymi aldehydami aro¬ matycznymi o wzorze ogólnym RCHO, w którym *° R oznacza rodnik fenylowy, hydrotosyfenylowy, na przyklad o-hydroksyfenylowy, rodnik naftylowy lub nitrofenylowy, na przyklad m-nitrofenylowy, rodnik chlorowcofenylowy, na przyklad p-chloro- fenylowy m-fluorofenylowy i 6-bromofenylowy, 65 rodnik chlorowcohydroksyfenylowy, na przyklad p-chloro-o-hydroksyfenylowy, nizszy rodnik kar- boalkoksyfenylowy, na przyklad p-karbometoksy- fenylowy, onkarboetoksyfenylowy, p-karbóheksylo- ksyfenylowy i m-karbobutoksyfenylowy, nizszy rodnik alkoksyfenylowy, na przyklad o-anetoksy- fenylowy, p-metoksyfenylowy, m^metoksyfenylo¬ wy, p-etoksyfenylowy, o-n-propoksyfenylowy i p-n-heksyloksyfenylowy, nizszy rodnik dwualkiloaminofenylowy, na przyklad p-dwu- metyloaminofenylowy, o-dwuefcyloaminofenylo- wy, p-(-NHbutylo-N-metyloamino)-fenylowy i m-dwuHi-pentyloaminofenyloiwy, jak równiez odpowiednio podstawione pochodne aldehy¬ du naftoesowego, takie jak aldehyd o-hydroksy- naftoesowy. Poza tym mozna tez stosowac inne aldehydy, takie jak alkanale, na przyklad alde¬ hyd octowy, n-butanol, aldehyd izopentylowy, piwaloilowy, heptylowy i laurylowy, alkanale pod¬ stawione grupami takimi jak grupy wodorotle¬ nowe, atomy chlorowca, grupy nitrowe i alkoksy- lowe, aralkanole karbocykliczne, w których grupa alkanolowa zawiera dwa lub kilka atomów we¬ gla, na przyklad aldehyd fenylooctowy, wodoro- cynamonowy i 2-fenylopropionowy, aralkenale karbocykliczne, na przyklad nizsze fenyloalkenale, takie jak aldehyd cynamonowy i podstawione al¬ kanale heterocykliczne, na przyklad furanal-2, tiofenal-2 i pirydyno-4-aldehyd.Zwiazki o wzorze 3 mozna stosowac w postaci wolnych kwasów, ich soli lub estrów. Odpowied¬ nimi solami sa sole z metalami alkalicznymi, ta¬ kimi jak sód i potas, z metalami ziem alkalicz¬ nych, na przyklad z wapniem, sole amonowe i sole z aminami, na przyklad alkiloaminami, ta¬ kimi jak metyloamina, etyloamina, III-rzed. ok- tyloamina, dodecyloamina i tetradecyloamina, z aralkiloaminami, takimi jak benzyloamina i fe- nyloetyloamina, z dwuaLkiloaminami, takimi jak dwumetyloamina i dwuetyloamina, z trójalkilo¬ aminami, takimi jak trójetyloaimina, z dwuaral- kiloaminami, takimi jak dwubenzyloamina, z niz¬ szymi alkilenodwuaminami i ich pochodnymi pod¬ stawionymi przy azocie, takimi jak etylenodwu- amina i N^N-dwubenzyloetylenodwuamina, z ami¬ nami heterocyklicznymi, takimi jak pirydyna i N- -metylomorfoiina, jak równiez z innymi aminami, które nie biora udzialu w reakcji utleniania. Od¬ powiednimi estrami sa estry z nizszymi alkano- lami, takimi jak metanol, etanol i III-rzed. buta¬ nol, z cykloalkanolami, takimi jak cykloheksanol i cyklopentanol, z karbocyklicznymi aryloalkoho- lami, takimi jak fenol i 2-naftol, z nizszymi aral- kanolami karbocyklicznymi, takimi jak alkohol benzylowy, benzhydrol, alkohol 1-naftylometylo- wy i 2-fenyloetanol, z trójmetylosililem, z nizszy¬ mi alkanoiloalkanolami, takimi jak hydroksyace- ton i piwaloilometanol, z karbocyklicznymi ara- iloalkanolami, takimi jak benzoilometanol, 2-ben- zoilometanol i 2-naftylokarbonyloimetanol, z niz¬ szymi cykloalkilokarbonyloalkanolami, takimi jak keton hydroksymetylocykloheksylowy, z nizszymi alkanoiloksyalkanolami, takimi jak benzoiloksy- metanol i podstawionymi pochodnymi wymienio¬ nych wyzej zwiazków, zawierajacymi podstawniki/ 87772 6 takie jak nizsze rodniki alkilowe, na przyklad rodniki metylowe i etylowe nizsze rodniki alko- ksylowe, na przyklad metoksylowe i butoksylowe, atomy chlorowca, na przyklad chloru, fluoru1 i bromu oraz grupy nitrowe.Przykladami takich podstawionych pochodnych sa zwiazki takie jak 2,2,2-trójchloroetanol, 2-foro- moetanol, p-nitrofenol, p-metoksyfenol, alkohol p-metoksybenzylowy, alkohol p-nitrobenzylowy, p^p'^dwumetoksybenzhydrol, 2Hdwumetyloamino- etanol, p-nitrobenzoilometanol i p-metoksybenzo- ilometanol. Jezeli zwiazek o wzorze 3 wystepuje poczatkowo w postaci wolnego kwasu lub soli, to mozna go przeprowadzic w ester przez reakcje z odpowiednim alkoholem w obecnosci reagenta tworzacego ester, takiego jak fosgen lub dwucy- kloheksylokarbodwuimid, albo przez reakcje z ha¬ logenkiem alkilowym lub aralkilowym, takim jak chlorek benzylu, lub tez przez przeprowadzenie go w postac czynna, na przyklad w mieszany bez¬ wodnik lub w ester p-nitrofenylowy i nastepnie reakcje z alkoholem. Mozna tez w tym celu sto¬ sowac reakcje wolnego kwasu z dwuazoalkanem lub dwuazoaralkanem, takim » jak dwuazometan lub fenylodwuazometan, albo tez mozna stosowac dowolna znana reakcje wytwarzania estrów.Zwiazki o wzorze 2 mozna równiez wytwarzac przez reakcje 1-tlenku kwasu 6-aminopenicylano- wego, lub jego' pochodnej z chroniona grupa kar¬ boksylowa, z aldehydem o ogólnym wzorze RCHO, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie w znany sposób, otrzymujac wol¬ ny kwas o wzorze 2 lub jego sól, które nastepnie mozna przeprowadzic w estry sposobami wyzej opisanymi. Ten sposób postepowania nadaje sie szczególnie do wytwarzania zwiazków o wzorze 2 bedacych zasadami Schiffa z aldehydami, których grupy R moglyby interferowac lub brac udzial w"Teakcji utleniania, powodujac zmniejszanie wy¬ dajnosci procesu.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez ogrze¬ wanie zwiazków o wzorze 2 w obecnosci katali¬ zatora, przy czym korzystnie jest stosowac zwia¬ zek o wzorze 2 rozpuszczony w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym. Jako katalizator sto¬ suje sie srodki o charakterze kwasów, na przyklad kwasów nieorganicznych, takich jak kwas siar¬ kowy, kwasów organicznych takich jak kwasy sulfonowe, na przyklad nizsze kwasy alkanosul- fonowe, takie jak kwas metano- lub etanosulfo- nowy, karbocykliczne kwasy arylosulfonowe, ta¬ kie jak kwas p^tolueno.sulfonowy i 1-naftaleno- sulfohowy, kwasy karboksylowe, na przyklad niz¬ sze kwasy chlorowcoalkanowe, takie jak kwas trójfluorooctowy, karbocykliczne kwasy aroma¬ tyczne, takie jak kwas benzoesowy i ftalowy, bez¬ wodniki odpowiadajace tym kwasom, na przy¬ klad bezwodnik trójfluorooctowy, octowy, benzo¬ esowy lub ftalowy, chlorek cynowy i chlorek glinowy. Jako katalizatory o charakterze soli ami¬ nowych stosuje sie sole pirydyny z kwasem me- tariosulfonowym, p-toluenosulfonowym, dwuchlo- rometanosulfonowym, naftaleno-2-sulfonowym i trójfluoroootawym. Ogólnie biorac mozna w tym celu stosowac rózne sole kwasu fosforowego i kwasów sulfonowych z zasadami zawierajacymi azot o wartosci pKfo wiekszej niz 4, korzystnie wiekszej niz 7. Stosuje sie w tym celu rózne pierwszorzedowe, drugorzedowe, trzeciorzedowe, * jedno- lub wielofunkcyjne zasady azotowe, takie jak chinolina, benzoimidazol i ich podstawione pochodne, anilina i dwumetyloanilina.Jako srodowisko reakcji stosuje sie rozpuszczal¬ niki takie jak toluen, dwumetyloformamid, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, dwumety- loacetamid, benzen, dwuchlorek etylenu i czte- rometylomocznik. Reakcja przegrupowania prze¬ biega korzystnie w temperaturze 70—145°C.Otrzymany zwiazek o wzorze 1 mozna nastep¬ nie przeksztalcic w kwas 7^amino-3-dezacetoksy- cetalosporanowy na drodze hydrolizy w obecnosci wodnego roztworu kwasu, takiego jak kwas solny, siarkowy, mrówkowy, szczawiowy, (3-toluenosulfo- nowy, trójfluorooctowy i octowy. W celu ulatwie¬ nia rozszczepiania, do mieszaniny reakcyjnej ewentualnie dodaje sie aminy takiej jak ani¬ lina.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace grupe estrowa mozna przeprowadzac w odpowiadajace im wolne kwasy lub sole, za pomoca hydrolizy zwiazku o wzorze 1 przed lub po usunieciu zasady Schiffa.Sposób prowadzenia hydrolizy zalezy od rodzaju grupy ochronnej i latwosci jej usuwania. Z tego wzgledu, jezeli produktem koncowym ma byc wolny kwas lub sól, wówczas dobiera sie taka grupe estrowa, która latwo jest usuwac. Jezeli na przyklad stosuje sie ester trójmetylosililowy, to grupe estrowa mozna usuwac za pomoca roz¬ cienczonego roztworu kwasu w wodzie lub w al¬ koholu, na przyklad za pomoca rozcienczonego kwasu solnego lub octowego. Jezeli stosuje sie ester trójchloroetylowy, to grupe estrowa mozna usuwac dzialajac cynkiem w kwasie octowym lub dwumetyloformamidzie, a w przypadku estfu p- -metoksybenzylowego grupe te mozna usuwac dzialajac lagodnym srodkiem kwasowym, takim jak bezwodny kwas trójfluorooctowy, roztwór bromowodoru w kwasie octowym lub kwas siar¬ kowy w anizolu z benzenem.Otrzymany kwas 7-amino-3-dezacetoksycefalo- sporanowy mozna acylowac w znany sposób, otrzymujac 3-dezacetoksycefalosporyny o znanych wlasciwosciach farmakologicznych.Przyklad I. (a) 73,8 milimola soli kwasu N-benzylideno-6-aminopenicylanowego z III-rzed. oktyloamina dodaje sie do 240 ml chlorku me¬ tylenu i po ochlodzeniu zawiesiny woda z lodem do temperatury 0^5°C dodaje 158,4 milimola al¬ dehydu benzoesowego, po czym w ciagu 30 mi¬ nut dodaje sie roztwór 76,2 milimola kwasu trój- fluorooctowego w 8 ml czterowodorofuranu.Podczas dodawania mieszanina reakcyjna nabiera stopniowo cech roztworu i ostatecznie otrzymuje sie roztwór o lekkim zabarwieniu zóltawym.Roztwór ten pozostawia sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1 godziny, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze nie wyzszej niz 30°C do 1/3 objetosci. Pozostalosc chlodzi sie w szafie chlodniczej otrzymujac kry- 39 45 50 55 6087772 8 staliczny kwas N^benzylideno-6-aiminopenicylano- wy z wydajnoscia 82% wydajnosci teoretycznej. (b) 35 milimoli kwasu NHbenzylideno-6-aminope- nicylanowego rozpuszcza sie w 25 ml eteru mety¬ lowego glikolu etylenowego i dodaje w nadmia¬ rze roztwór dwuazometanu w eterze. Mieszanine pozostawia sie na okres 15 minut, po czym odpa¬ rowuje do 1/3 objetosci i chlodzi. Otrzymuje sie krystaliczny ester metylowy kwasu N-benzylide- no-6-aminopenicylanowego z wydajnoscia wyno¬ szaca 82% wydajnosci teoretycznej. zylideno-6-aminopenicylanowego rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego dioksanu i do roztworu wkrap- la roztwór 3,2 milimola kwasu m-chloronadbenzo- esowego w 20 ml dioksanu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej az do zaniku kwasu nadtlenowego, po czym mieszanine rozciencza sie chloroformem i plucze wodnym roztworem o war¬ tosci pH 7,7. Nastepnie oddziela sie warstwe or¬ ganiczna, suszy i odparowuje, otrzymujac sulfo- tlenek estru metylowego kwasu N-benzylideno-6- -aminopenicylanowego w postaci oleju o barwie brazowej. Wydajnosc produktu oczyszczonego wy¬ nosi okolo 20% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. (a) 25,2 milimola soli kwasu N-salicylideno-6-aminopenicylanowego z Ill-rzed. oktyloamina dodaje sie do 100 ml chlorku mety¬ lenu i chlodzi do temperatury 5°C. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 50 milimoli aldehydu salicy¬ lowego, a nastepnie 25,7 milimola kwasu trójfluo- ropctowego. Po krystalizacji otrzymuje sie kwas N-salicylideno-6-aminopenicylanowy z wydajno¬ scia 78°/o wydajnosci teoretycznej. (b) 25 milimoli kwasu N-salicylideno-6-amino- penicylanowego rozpuszcza sie w 25 ml metanolu i dodaje nadmiar roztworu dwuazometanu w ete¬ rze. Mieszanine pozostawia sie na okres 15 minut, po czym odparowuje oleisty produkt o barwie zól¬ tej. Po przemyciu tego produktu rozcienczona zim¬ na zasada otrzymuje sie ester metylowy kwasu N-salicylideno-6-aminopenicylanowego z wydaj¬ noscia 92°/o wydajnosci teoretycznej. (c) 27,2 milimola estru metylowego kwasu N-sa- licylideno-6-aminopenicylanowego rozpuszcza sie w 360 ml bezwodnego dwuchlorometanu i do roz¬ tworu dodaje powoli roztwór 27,2 milimola kwa¬ su m-chloronadibenzoesowego w 40 ml bezwod¬ nego dwuchlorometanu, po czym mieszanine pozo¬ stawia sie na okres 45 minut i nastepnie rozcien¬ cza dwuchlorometanem i przemywa wodnym roz¬ tworem o wartosci pH 7 „2. Organiczny wyciag su¬ szy sie i odparowuje, otrzymujac sulfotlenek es¬ tru metylowego kwasu N-salicylideno-6-aminope- nicylanowego z wydajnoscia wynoszaca okolo 786/o wydajnosci teoretycznej. Po jednorazowym prze- krystalizowaniu produkt topnieje w temperaturze 146—149°C.Przyklad III. (a) 29,9 milimola kwasu N-sa- licylideno-6-aminopenicylanowego rozpuszcza sie w 150 ml dwuchlorometanu i do roztworu dodaje 165 milimoli 2,2,2,-trójchloroetanolu, a nastepnie 29,9 milimola dwucykloheksylokarbodwudmidu, przy czym imid ten rozpuszcza sie szybko i wy¬ traca sie dwucykloheksylomocznik. Mieszanine miesza sie w ciagu 90 minut, odsacza osad i prze¬ mywa dwuchlorometanem, a przesacz rozciencza sie dwuchlorometanem i przemywa zimna woda zakwaszona do wartosci pH 3,5, a nastepnie woda zalkalizowana do wartosci pH 7,2. Oddzielona warstwe organiczna odparowuje sie do sucha, po¬ zostalosc ekstrahuje benzenem, przesacza i prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Oleista pozostalosc poddaje sie krystalizacji z mie- szaniny chloroformu z eterem, otrzymujac eter trójchloroetylowy kwasu N-salicylideno-6-amdno- penicylanowego z wydajnoscia wynoszaca okolo 69% wydajnosci teoretycznej. Produkt topnieje w temperaturze 145—150°C. . ' * (ib) Postepujac w sposób opisany w przykladzie II (c) lecz stosujac zamiast estru metylowego kwa¬ su N-salicylideno-6-aminopenicylanowego równo¬ wazna ilosc estru trójchloroetylowego tegoz kwa¬ su, otrzymuje sie sulfotlenek estru trójchloroety- lowego kwasu N-salicylideno-6-aminopenicylano- wego z wydajnoscia wynoszaca okolo 77% wy¬ dajnosci teoretycznej. Produkt topnienia w tem¬ peraturze 138—155°C.Przyklad IV. 312 milimoli (1,00 g) kwasu N-salicylideno-6-aminopenicylanowego rozpuszcza sie w 300 ml chlorku metylenu i w ciagu 20 mi¬ nut do roztworu dodaje sie w temperaturze poko¬ jowej roztwór 312 milimoli kwasu m-chloronad^ benzoesowego w 100 ml chlorku metylenu. Po uplywie 30 minut mieszanine odparowuje sie i po¬ zostalosc rozciera z, eterem, otrzymujac sulfotle¬ nek kwasu N-salicylideno-6-aminopenicylanowego z wydajnoscia wynoszaca okolo 90% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. 22,5 milimola sulfotlenku kwa¬ su N-salicylideno-6-aminopenicyilanowego rozpusz¬ cza sie w dwuchlorometande z dodatkiem 112,5 milimola pirydyny, po czym mieszajac do roztwo¬ ru dodaje sie 112,5 milimola trójchloroetanolu i 22,5 milimola dwucykloheksylokaribodwiuimidu, Po uplywie 90 minut odsacza sie wytracony dwu¬ cykloheksylomocznik, przemywa slabym kwasem i nastepnie zasada i przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac sulfo- tlenek estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu N- -salicylideno-6-aminopenicylanowego z wydajnos¬ cia wynoszaca 75% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. (a) 9,26 milimola kwasu 6- -aminopenicylanowego miesza sie z 100 ml wody i do otrzymanej zawiesiny dodaje w temperatu¬ rze 5°C 9,26 ml 1 n kwasu solnego, a nastepnie w ciagu 20 minut dodaje sie roztwór 9,2 mili¬ mola kwasu N-chloronadbenzoesowego w 100 ml dioksanu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze 5°C w ciagu 2 godzin, przy czym pq uplywie tego czasu analiza metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym wy¬ kazuje zanik produktu wyjsciowego i powstanie jednego produktu, a mianowicie sulfotlenku kwa- 60 su 6-aminopenicylanowego. Nastepnie odparowuje sie dioksan pod zmniejszonym cisnieniem, ekstra¬ huje kwas m-chlorobenzoesowy eterem i wyosab- nia sulfotlenek przez liofilizacje, (b) 4 milimole kwasu 6-aminopenicylanowego **-. rozpuszcza sie w 75 ml metanolu, i w tempera- 40 50 559 87772 po czym odparowuje sie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac sulfotlenek estru metylowego kwasu 6-aminopenicylanówego. (c) -Zawiesine 0,1 ml sulfotlenku estru metylo¬ wego kwasu 6-aminopenicylanowego w 200 ml chloroformu traktuje sie 0,11 mola aldehydu sali¬ cylowego i 0,1 ml trójetyloaminy i miesza w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 4 godzin, po czym przemywa zimnym l°/o roztworem wodnym wodo¬ roweglanu sodowego i woda. Rozitwór suszy sie nad siarczanem sodowym w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje do sucha. Pozostalosc rozciera sie z eterem otrzymujac sulfotlenek estru mety¬ lowego kwasu N^salicylideno-6-aminopenicylano- wego.Przyklad VII. 9,26 milimola kwasu 6-ami¬ nopenicylanowego rozpuszcza sie w 100 ml wody i chlodzi do temperatury 5°C, po czym dodaje 9,26 ml ,1 n roztworu kwasu solnego i nastepnie w ciagu 20 minut wkrapla roztwór 9,20 milimola kwasu m-chloronadbenzoesowego W 100 ml dio¬ ksanu. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w temperaturze 5°C w ciagu 2 godzin. Badanie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej nie wyka¬ zuje obecnosci produktów wyjsciowych, a jedynie stwierdza sie obecnosc soilfoftlenku kwasu 6-ami¬ nopenicylanowego.; Z roztworu odparowuje sie rozpuszczalniki i po¬ zostalosc ekstrahuje eterem. Do wyciagu etero¬ wego dodaje sie 9,3 milimola aldehydu salicylo¬ wego, miesza w ciagu 30 minuit i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc uciera sie z chloroformem, przesacza i odparowu¬ je " chloroform, po czym pozostalosc uciera sie z eterem, otrzymujac sulfotlenek kwasu N-salicy- lideno-6-aminopenicylanowego.Przyklad VIII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w 'przykladzie V, lecz stosujac zamiast 2,2,2- -trójehloroetanolu 0,12 mola alkoholu benzylowe¬ go, otrzymuje sie sulfotlenek estru benzylowego kwasu N-salicylideno-6-aminopenicylanowego.Przyklad IX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, lecz stosujac zamiast 2,2,2-trój- chloroetanolu 0,112 mola alkoholu p-matoksyben- zylowego, otrzymuje sie sulfotlenek estru p-meto- ksybenzylowego kwasu N-salicylideno-6-aminope¬ nicylanowego.Przyklad X. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, lecz stosujac zamiast 2,2,2-trój- chloroetanolu 0,112 mola piwaloiloksymetanolu, otrzymuje sie sulfotlenek estru piwaloiloksyme- tylowego kwasu N-salicylideno-6-aminopenicyila- nowego.Przyklad XI. Roztwór 1 równowaznika al¬ dehydu piwaloilowego i 1 równowaznika sulfo¬ tlenku estru metylowego kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego w benzenie traktuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy nadmiarem srodka susza¬ cego w postaci sita molekularnego Linde 4 A, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac oleisty produkt, bedacy sulfo- tlenkiem estru metylowego kwasu N-piwalilideno- -6-aminoipenicylanowego.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladach VI i VII, lecz stosujac zamiast al¬ dehydu salicylowego równowazna ilosc aldehydu podanego w tablicy 1, otrzymuje sie odpowiednie zasady Schiffa sulfotlenku kwasu 6-aminopenicy¬ lanowego, zawierajace grupy podane w tablicy I.Zwiazki te otrzymuje sie w postaci estrów me¬ tylowych lub wolnych kwasów.Przyklad XII XIII XIV XV XVI XVII | XVIII XIX XX Tablica I Produkt wyjsciowy aldehyd 1-naftoesowy aldehyd m-nitrobenzo- esowy aldehyd p-chlorobenzo- esowy aldehyd p-karbometo- ksybenzoesowy aldehyd p-etoksy- benzoesowy aldehyd o-dwuetyloami- nobenzoesowy aldehyd kaprylowy aldehyd fenylooctowy aldehyd 2-formylo- furanowy Grupa w otrzymanym produkcie 1-naftylidenowa m^niitrobenzylidenowa p^chlorobenzylidenowa p-karbometoksybenzyli- denowa p-etoksybenzylidenowa . o^dwuetyloaminoben- zylidenowa n-oktylidenowa fenyloetylidenowa 2-furylometylidenowa Przyklad XXI. (a) Do roztworu 100 mali- moli kwasu N-foenzylideno-6-aminojpenicylanowe- gó w 250 ml chlorku metylenu dodaje sie 100 mi- limoli trójetyloaminy, po czym wkrapla roztwór 100 milimoli chlorku benzoiloksymetylowego w 50 ml chlorku metylenu. Podczas wkraplania mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze —25°C i dokladnie miesza. Nastepnie mieszani- 60 65 ne rozciencza sie bezwodnym eterem, odsacza wy¬ tracony chlorowodorek ' trójetyloaminy i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac ester benzoiloksymetylowy kwasu N-ben- zylideno-6-aiminopenicylanowego. (b) Postepujac w sposób opisany w przykladzie I (c), lecz stosujac zamiast estru metylowego równowazna ilosc estru benzoiloksymetylowego87772 11 12 turze 5°C dodaje roztwór 12 milimoli dwuazome- tanu w 40 ml eteru i miesza w ciagu 1/2 godziny, kwasu N-benzylideno-6-aminopenicylanowego o- trzymuje sie sulfotlenek estru bedzoiloksymetylo- wego kwasu N-benzylideno-6-aminopenicylano- wego.Przyklad XXII. (a) 300 g soli III-rzed. n- -oktyloaminy z kwasem N-salicylideno-6-amino- penicylanowym miesza sie z 1200 ml dwuchlor- ku metylenu i do otrzymanej zawiesiny dodaje w ciagu 15 minut roztwór 51,6 ml kwasu trójfluoro- octowego w 135 ml dwuchlorku metylenu. Sól roz¬ puszcza sie i w ciagu kilku minut krystalizuje w postaci prostopadloscianów kwas N-salicylideno- -6-aminopenicylariowy. Po odsaczeniu i przemy¬ ciu dwiema porcjami po 160 ml dwuchlorku me¬ tylenu otrzymuje sie 209,4 g produktu, co stanowi 84f/§ wydajnosci teoretycznej. (b) 11,4 g surowego kwasu N-salicylideno-6-ami- nopenicylanowego, zawierajacego okolo 10 g czy¬ stego kwasu, rozpuszcza sie w 100 ml octanu izo- butylu i w ciagu 1/2 godziny dodaje roztwór 6,3 g kwasu m-chloronadbenzoesowego o czystosci 85*/t w 20 ml octanu izobutylu i miesza w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 1 godziny, do chwili, gdy próba na papierek jodoskrobiowy da wynik negatywny, po czym odsacza sie otrzymany pro¬ dukt w postaci drobnych igiel i przemywa go ml octanu izobutylu. Otrzymuje sie 7,66 g sul¬ fotlenku kwasu N-salicylideno-6-aminopenicyla- nowego.Analiza produktu przekrystalizowanego z meta¬ nolu daje nastepujace wyniki: obliczono dla wzoru CuHwNiOsS: 53,55«/t C, 4,79Vt H, 8,33«/# N i 9,53*/t S, znaleziono: 53,60% C, 4,72^/t H, 8,37f/t N i 9,69«/» S. (c) 16,8 g sulfotlenku kwasu N-salicylideno-6- -aminopenicylanowego miesza sie z 200 ml dwu¬ chlorku metylenu wysuszonego za pomoca sita molekularnego i chlodzi do temperatury 3—5ÓC, po czym do zawiesiny dodaje sie 8,15 ml (100 mi¬ limoli) pirydyny i nastepnie 12,5 ml (100 milimo¬ li) alkoholu p-metoksybenzylowego. Do otrzyma¬ nego klarownego roztworu, utrzymujac tempera¬ ture 3—5°C, wkrapla sie w ciagu 1/2 godziny roz¬ twór 12,5 g (60 milimoli) dwuimidu kwasu dwu- cykloheksylokarboksylowego. Po uplywie 5 minut od chwili rozpoczecia wkraplania rozpoczyna sie wytracanie dwucykloheksylomocznika.Po zakonczeniu wkraplania mieszanine utrzy¬ muje sie iv temperaturze pokojowej w ciagu 1/2 godziny i nastepnie w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 35—40°C, po czyim chlodzi i odsacza dwu- cykloheksylomocznik. Przesacz przemywa sie dwu¬ krotnie 200 ml wody, nastepnie wode zakwaszona do wartosci pH 3,5 i na koniec woda zalkalizo- wana do wartosci pH 7,5. Oddzielony roztwór su¬ szy sie nad 20 g bezwodnego siarczanu magnezo¬ wego, przesacza, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 75 ml, przesacza po¬ nownie i miesza z 100 ml izopropanolu. Nastep¬ nie odparowuje sie reszte dwuchlorku metylenu i pozostawia do krystalizacji najpierw na okres 1 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie chlodzi w ciagu 1 godziny. Odsaczony osad prze¬ mywa sie 25 ml izopropanolu i 40 ml eteru i suszy. Otrzymuje sie 17,6 g sulfotlenku estru p-metoksybenzylowego kwasu N-salicylideno-6- -aminopenicylanowego, co stanowi 77*/t wydaj¬ nosci teoretycznej. Produkt topnieje w tempera¬ turze 127—139°C.Analiza produktu: io obliczono dla wzoru CnHuN2OS znaleziono: •/• C •/• H •/• N •/• S 60,51 5,30 6,14 7,02 60,68 5,31 6,06 7,04 Przyklad XXIII. 2,5 milimola sulfotlenku !5 estru metylowego kwasu N-salicylideno-6-amino- penicylanowego miesza sie z 15 ml toluenu, do¬ daje katalityczna ilosc kwasu p-toluenosulfono- wego i otrzymana zawiesine utrzymuje sie w sta^ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go- dziny, po czym chlodzi, rozciencza chloroformem i przemywa woda zalkalizowana do wartosci pH 7,2. Organiczny roztwór suszy sie, odparowuje i oleista pozostalosc oczyszcza metoda chromatow grafii na zelu krzemionkowym,. otrzymujac ester metylowy kwasu N-salicylidenoamino-7-amino-3«:r dezacetoksycefalosporanowego o temperaturze Hop-* nienia 167—169°C.Przyklad XXIV. 1,5 milimola sulfotlenku estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu N-salicylin deno-6-aminopenicylanowego rozpuszcza sie w 50 ml dwuimetyloformamidu, dodaje 1 ml bezwod¬ nika octowego i ogrzewa na lazni olejowej o tem¬ peraturze 125°C w ciagu 1 godziny. Nastepnie od¬ parowuje sie dwumetyloformamid pod zmniejszo- nym cisnieniem i oleista pozostalosc oczyszcza chromatograficznie na zelu krzemionkowym, otrzymujac ester trójchloroetylowy kwasu N-sali- cylideno-7-amino-3-dezacetoksycefalosporanowego.Przyklad XXV. 0,29 milimola sulfotlenku 40 estru metylowego kwasu N- salicylideno-6-amino- penicylanowego rozpuszcza sie w 10 ml dwume- tyloformamidu, dodaje 0,12 ml bezwodnika octo¬ wego i mieszanine ogrzewa na lazni olejowej o temperaturze 125°C w ciagu 1 godziny. Nastep- 45" nie odparowuje sie dwumetyloformamid pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc oczyszcza chromatograficznie na zelu krzemionko¬ wym, otrzymujac ester metylowy kwasu N-salicy- deno-7-amino-3-dezacetoksycefalosporanowego. 50 Przyklad XXVI. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXIII lecz stosujac zamiast "sulfotlenku estru metylowego kwasu N-salicylide- no-6-aminopenicylanowego równowazna ilosc sul¬ fotlenku estru metylowego kwasu N-benzylideno- 55 -6-aminopenicylanowego, otrzymuje sie ester me¬ tylowy kwasu N-benzylideno-7-amino-3-dezaceto- ksycefalosporanowego.Przyklad XXVII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXIII, lecz stosujac jako pro- W dukt wyjsciowy 2„5 milimola sulfotlenku estru p- -metoksybenzylowego kwasu N-salicylideno-6-ami- nopenicylanowego, otrzymuje sie ester p-meto- ksybenzylowy kwasu N-salicylideno-7-aminq-3- -dezacetoksycefalosporanowego. w Przyklad XXVIII. Postepujac w sposób opi-87772 13 sany w przykladzie XXIII, lecz stosujac jako..pro¬ dukt wyjsciowy 2,5 milimola sulfoitlenek estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu N-salicylideno-6- -aminopendcylanowego otrzymuje sie ester 2,2,2- -trójchloroetylpwy kwasu N-salicylicleno-7-amino- -3-dezacetoksycefalreporanowego.Przyk lad XXIX. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXIII, lecz stosujac zamiast sulfotlenku estru metylowego kwasu N-salicylide- no-6-aminopenicylanowego równowazna ilosc sul¬ fotlenku estru benzoiloksymetylowego kwasu N- laenzyHdeno-6-aminopendcylanowego, otrzymuje sie ester benzoiloksymetylowy kwasu N-benzylideno- -7-amino-3-dezacetoksycefalosporanowego.Przyklady XXX—XXXIX. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXIII, lecz stosujac zamiast sulfotlenku estru metylowego kwasu N-salicylideno-6-aminopenicy- lanowego po 2,5 milimola sulfotlenku estru mety¬ lowego kwasu N-X-6-aminopenicylanowego, w którym X oznacza grupe podana w tablicy 1, otrzymuje sie estry metylowe kwasów N-X-7-ami- nó-;3^dezacetoksycefalosporanowego, w którym X ma wyzej podane znaczenie.Tablica 1 14 Numer przykladu XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII h XXXVIII XXXIX Gnupa oznaczona symbolem X w produkcie wyjsciowym i produkcie otrzymanym piwalilidenowa l^naftylidenowa m-nitroibenzylidenowa p-chlorobenzylidenowa p-karbometoksybenzylidenowa p-etoksybenzylidenowa o-dwuetyloamdnofbenzylidenowa n-oktylidenowa fenyloetylidenowa 2-furylometylidenofwa 40 50 Przyklad XL. 500 mg sulfotlenku estru p- -metoksybenzylowego kwasu N^salicylideno-6-ami- nopenicylanowego rozpuszcza sie w 75 ml benze¬ nu, dodaje 100 mg soli pirydynowej kwasu dwu- chlorometylotfosforowego, 0„1 ml aldehydu salicy¬ lowego i 0,1 ml pirydyny, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 19 godzin, suszac skropliny za pomoca sita molekularnego Linde 4A. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej, otrzymany roztwór przesacza sie, odparowuje do sucha, pozostalosc .miesza z 95P/o etanolem, odsa¬ cza w temperaturze pokojowej i przemywa 95% etanolem.Otrzymuje sie 220 mg (46l°/o wydajnosci teore¬ tycznej) estru p-metoksyfoenzylowego kwasu N-sa- licylideno-7-ammo-3-dezacetoksycefalosporanowego o temperaturze topnienia 167°C. Z lugów pokry- stalicznych, po dodaniu heksanu, otrzymuje sie dodatkowo 10 mg produktu, a po odparowaniu drugich lugów pokrystalicznych do sucha otrzy¬ muje sie okolo 300 mg pozostalosci zawierajacej okolo 60 mg produktu.Przyklad XLI. 100 mg estru 2,2,2-trójchlo- ,« 60 roetylowego kwasu N-salicylideno-7-amino-3-deza- cetoksycefalosporanowego rozpuszcza sie w 2 ml 90tyo kwasu octowego w temperaturze 0°C, dodaje 400 mg pylu cynkowego i pozostawia na okres 1 godziny, po czym przesacza i z przesaczu odparo¬ wuje kwas octowy, otrzymujac jako stala pozo¬ stalosc kwas N-salicylideno-7-amino-3-dezaceto- ksycefalosporanowy.Przyklad XLII. 1 g estru pnmetoksybenzylo- wego kwasu N-salicylideno-7-amino-3-dezacetoksy- cefalosporanowego traktuje sie 30 ml kwasu trój- fluorooctowego w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, po czym roztwór odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc uciera z eterem, otrzymujac kwas N-salicylideno-7-€taii- no^Kiezacetoksycefalosporanowy w postaci prosz¬ ku o temperaturze topnienia 197—198°C.W sposób opisany w przykladach XLI i XLII mozna inne zasady Schiffa kwasu 7-amino-3-deza- cetoksycefalosporanowego przeksztalcac w wolny kwas, a dzialajac na ten kwas zasada, otrzymuje sie odpowiednia sól.Przyklad XLIII. Roztwór estru metylowego kwasu N-salicylideno-7-amino-3-dezacetoksycefalo- sporanowego w mieszaninie dwumetoksyetanu z woda (2:1) traktuje sie 1 równowaznikiem 1 n kwasu solnego i 1 równowaznikiem aniliny. Po uplywie 2 godzin roztwór..rozciencza sie woda, ekstrahuje eterem, warstwe wodna alkalizuje do wartosci pH 7,5 i akstrahuje octanem etylu. Wyciag suszy sie siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac ester metylowy kwasu 7-amino-3-dezacetoks?ycefa- losporanowego. .......Przyklad XLIV. Mieszanine 10 milimoli estru 2,2,2-trógchloroetylowego kwasu N-salicylideno-7- -amino-3-dezacetoksycefailosporanowego w 100 ml 0,1 n kwasu solnego i 50 ml eteru miesza sie sil¬ nie w ciagu 45 minut, oddziela warstwe wodna i alkalizuje ja do wartosci pH 7,5—8 i ekstrahuje octanem etylu. Wyciag suszy sie siarczanem so¬ dowym i odparowuje do sucha, otrzymujac ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7-amino-3-dezace- toksycefalosporanowego. r Przyklad XLV* 1 milimol kwasu N-salicyli- deno-7-amino-3"dezacetoksycefalosporanowego w 10 ml mieszaniny dioksanu z woda (1: 1) traktuje sie 1 milimolem aniliny i 1 ml 1 n kwasu solnego i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pq- kojowej, po czym doprowadza wartosc pH roz¬ tworu do 4,5 i oddziela warstwy. Wodna zawiesine steza sie do 1/2 objetosci i odsacza kwas 7-amdno- -3-dezacetoksycefalosporanowy.Przyklad XLVI. 1 milimol kwasu N-lenzy^ lideno-7-ammo-3-dezacetoksycefalosporanowego w ml mieszaniny dioksanu z woda ('1:1) traktuje sie 1 ml 1 n kwasu solnego, mdesza w tempera-T turze pokojowej w ciagu 1 godziny, 4oprpw^dza wartosc pH mieszaniny do 4*5 i rozdziela warstwy.Wodna zawiesine steza do polowy objetosci i od¬ sacza kwas 7-amino-3-dezacetoksycefalosporano- wy.Przyklad XLVII. Mieszanine 10 milimoli estru benzyloksykarbonylowego kwasu N^benzylideno-7- -amino^3-acetoksycefalosporanowego w 100 ml mie-87TT2 16 szaniny dioksanu z woda (1:1) traktuje sie 10 ml 1 n kwasu solnego, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i kilkakrotnie ekstrahuje eterem. Do wodnego roztworu dodaje sie 100 mg */« palladu na weglu aktywowanym i wytrzasa w atmosferze wodoru pod cisnieniem 1,4 atm az do ustania pochlaniania wodoru, po czym odsacza.Do przesaczu dodaje sie rozcienczonego roztworu wodnego wodorotlenku sodowego az do otrzymania wartosci pH 4,5 i steza do polowy objetosci, po czym odsacza wydzielony kwas 7-amino-3-dezaceto- ksycefalosporanowy.Postepujac w sposób analogiczny do opisanych w przykladzie XLIV—XLVII mozna inne zasady Schiffa kwasu 7-amino-3-dezacetoksycefalosporano- wego lub ich estry przeprowadzic w kwas 7-ami- no-3-dezacetoksycefalosporanowy lub jego estry.r W podanych wyzej przykladach opisano procesy prowadzone stopniowo, z wyosabnianiem produk¬ tów posrednich. W praktyce nie jest to jednak konieczne i czesto korzystnie jest prowadzic pro¬ ces w tym samym naczyniu, bez wydzielania pro¬ duktów posrednich, jak to opisano w nastepuja¬ cych przykladach.Przyklad XLVIII. 30 milimoli kw^su N-sali- cylideno-7-amino-3-dezacetoksycefalosporanowego rozpus^za sie w 150 ml duchlorornetanu, dodaje 165 milimoli trójchloroetanolu i 30 milimoli dwu- cykloheksylokarbodwuimidu i miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 90 minut, po czym odsacza wydzielony dwucykloheksylomocznik. Do przesaczu wkrapla sie mieszajac roztwór 30 mili¬ moli kwasu m-chlorobenzoesowego w 50 ml dwu- chlorometanu, pozostawia na okres 45 minut, po Czym rozciencza dwuchlorometanem i przemywa Woda zalkalizowana do wartosci pH 7,2.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, oleista pozostalosc rozpuszcza w 50 ml dwumetyioforma- midu, dodaje 25 ml bezwodnika octowego i ogrze¬ wa na lazni olejowej o temperaturze 130°C w cia¬ gu 1 godziny, po czym chlodzi i steza pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci 10 ml. Do pozo¬ stalosci dodaje sie 15 mi lodowatego kwasu octo¬ wego i 40 g pylu cynkowego i miesza w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Sucha pozostalosc miesza sie z chloroformem i przemywa zimnym, rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodowego. Zasadowy roztwór za¬ kwasza sie otrzymujac kwas N-salicylideno-7-ami- no-3-dezacetoksycefalosporainowy.Przyklad XLIX. 5,5 g estru p-metoksyben- zylowego kwasu N-salicylideno-7-amino-3-dezace- toksycefalosporanowego miesza sie z 25 ml anizo- lu, chlodzi do temperatury 3°C, dodaje 25 ml zim¬ nego kwasu trójfluorooctowego i roztwór miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1/2 godziny.Nastepnie chlodzi sie roztwór do temperatury 1—3°C, dodaje 50 ml n-butanolu i wkrapla 45 mi trójetyloaminy w celu zobojetnienia kwasu, przy czym podczas wkraplania mieszanine chlodzi sie.Otrzymana zasade Schiffa tiydrólizuje sie do¬ dajac 50 ml wody i 2 ml aniliny w temperaturze pokojowej i mieszajac w ciagu 1 godziny, Po od¬ saczeniu i przemyciu krystalicznego produktu n- -butanolem i acetonem oraz wysuszeniu otrzymuje sie 2,45 g kwasu 7-amino-3-dezacetoksycefalospo- ranowego. PL PL PL

Claims (10)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zasady Schiffa kwasu 7- -amino-3-dezacetoksycefalosporanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona podstaw¬ nikami takimi jak grupy hydroksylowa, alkoksylo- wa, aminowa, nitrowa, karboksymetylowa lub ato¬ my chlorowca, grupe fenyloalkilowa, furylowa lub naftylowa, znamienny tym, ze 1-tlenek zasady Schiffa kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 2, w którym R ma powyzsze znaczenie, a grupa karboksylowa jest odpowiednio chroniona, ogrzewa sie w obecnosci katalizatora kwasowego, zasadowego lub soli aminy w temperaturze okolo 70-^l45°C w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 1-tlenek zasady Schiffa kwasu 6-amino¬ penicylanowego, w którym grupa karboksylowa jest chroniona grupa estrowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora kwasowego takiego jak kwas nieorganiczny, or¬ ganiczny lub bezwodnik.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci chlorku cyno¬ wego lub chlorku glinowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci soli aminy.

6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako 1-tlenek zasady Schiffa estru kwasu 6-ami¬ nopenicylanowego stosuje sie 1-tlenek estru kwasu N-benzylidenó-6-aminopenicylanowego.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie 1-tlenek estru trójchloroetylowego kwa¬ su N-benzylideno-6-aminopenicylanowego.

8. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie lntlenek estru kwasu N-salicylideno-6- -aminopenicylanowego.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze stosuje sie 1-tlenek estru trójchloroetylowego kwa¬ su N-salicylideno-6-aminopenicylanowego.

10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze stosuje sie 1-tlenek estru p-metoksyfoenzylowego kwasu N^salicylideno-6-aminopenicylanowego. 10 15 25 30 35 40 45 5087772 RCH-N-CH- CH CHt COOH Wzór i 0 A /CH3 RCH=N-CH-CH C /-N—CH-COOHCR') 0 Wzór 2 A A' RCH-N-CH-CH C\Cu i l un3 ^C-N—CH-COOR II ERRATA 1 i 2 wiersz z lamu 11 jest 66 i 67 wierszem lamu 8 PL PL PL