JP2003531197A - ２，５−ジケトピペラジンの製造方法、２，５−ジケトピペラジン、ジペプチド及びその使用 - Google Patents

２，５−ジケトピペラジンの製造方法、２，５−ジケトピペラジン、ジペプチド及びその使用

Info

Publication number
JP2003531197A
JP2003531197A JP2001578414A JP2001578414A JP2003531197A JP 2003531197 A JP2003531197 A JP 2003531197A JP 2001578414 A JP2001578414 A JP 2001578414A JP 2001578414 A JP2001578414 A JP 2001578414A JP 2003531197 A JP2003531197 A JP 2003531197A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
diketopiperazine
dipeptide
general formula
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001578414A
Other languages
English (en)
Inventor
ドラウツ カールハインツ
クナウプ ギュンター
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa GmbH filed Critical Degussa GmbH
Publication of JP2003531197A publication Critical patent/JP2003531197A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）の２，５−ジケトピペラジンを、一般式（ＩＩ）のジペプチドを有機溶剤中で水の蒸留による除去下に加熱することによって製造するための方法、新規の２，５−ジケトピペラジン、ジペプチド及びその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は一般式Ｉ
【０００２】
【化５】
【０００３】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２は互いに無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニ
ル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−
ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３ −Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６ 〜Ｃ１８−アリール、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロ
アリール又はα−アミノ酸の側鎖基を表し、 Ｒ３、Ｒ４は互いに無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニ
ル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８−アシル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテ
ロアリール、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜 ３ −Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６〜Ｃ１８ −アリール、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリ
ールを表すか、又は Ｒ１及びＲ３及び／又はＲ２及びＲ４はＣ２〜Ｃ８−アルキレン単位を介して環
を形成する］の２，５−ジケトピペラジンの製造方法並びにかかる方法によって
製造される一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【０００４】 本発明の他の態様は特定の２，５−ジケトピペラジン、ジペプチド及びその使
用に関する。
【０００５】 ２，５−ジケトピペラジン、すなわち環式ジペプチドは広範な物質クラスであ
る（F.T. Witiak, Y. Wei, Prog. Drug. Res. 35, 249(1990)）。ほとんどの場
合において、これらはタンパク質の分解によって生じ、かつ多くの食品、例えば
ビール（M. Gautschiet, J. Agri. Food Chem. 45, 3183 (1997)）において風味
物質（Geschmackstoff）として含まれている。一連のジケトピペラジン、例えば
シクロ［Ｐｒｏ−Ｈｉｓ］は更に薬理学的な作用を有する（US5418218）。ジケ
トピペラジンから誘導される構造は医薬品として開発され（例えばUS5932579）
、もしくは既に使用されている（例えばジヒドロエルゴトキシン、A. Stoll, He
lv. Chim. Acta 26, 2070 (1943), DOS 2802113）。他の使用はドラッグデリバ
リーシステムとしての使用がある（WO9610396,WO9609813, US5503852, WO931875
4）。
【０００６】 更にジケトピペラジンは、例えばキラルのシアンヒドリンの製造のためのキラ
ル触媒として（M. North, Synlett, 1993, 807）又はアミノ酸のエナンチオ選択
的な製造のためのエダクトとして（U. Schoellkopf, Tetrahedron 39, 2085 (19
83)）使用される。
【０００７】 最も使用される２，５−ジケトピペラジンの製造方法は、相応のジペプチドの
エステルを塩から遊離させ、かつ場合により加熱することにある（E. Fischer,
Chem. Ber. 34, 2893 (1903)）。しかしながら遊離のエステルは塩基性であり、
他方でジケトピペラジンが相応のジペプチドもしくはアミノ酸よりも容易にラセ
ミ化することが知られているので、この方法においてはしばしば部分的なラセミ
化が想定される。これは、エステルの環化において酢酸を添加することによって
十分に回避できる（T. Ueda, Bull. Chem. Soc. Jpn., 50 566(1983)）。それに
もかかわらずこの方法は、エステルをまずジペプチドから製造せねばならないか
、又はジペプチドの製造のためにアミノ酸エステルを使用せねばならないという
欠点を有する。両方の場合において、付加的なプロセス工程を必要とする。
【０００８】 幾つかの２，５−ジケトピペラジンはジペプチドの水中での＞１００℃の温度
への加熱によっても得ることができる（S. Steinberg, Science 213, 544 (1981
)）。しかしながらジケトピペラジンは比較的容易に加水分解するので、この方
法においては完全な変換は得られない。むしろジケトピペラジンと両方のジペプ
チドの間に平衡が生じる。
【０００９】 従って本発明の課題は、所望の化合物を良好な純度及び十分な収率において提
供する２，５−ジケトピペラジンの更なる製造方法を提供することである。特に
該方法は工業的規模で使用できるべきである、すなわち２，５−ジケトピペラジ
ンはできるだけ経済的かつ環境的に有利に生じさせることができるべきである。
【００１０】 前記課題は、請求項１記載の方法によって解決される。請求項２から６は本発
明による方法の有利な態様を表す。請求項７から１０は特定の２，５−ジケトピ
ペラジン及びその前駆体、ジペプチドを保護するものである。請求項１１及び１
２は有利な使用に関する。
【００１１】 一般式Ｉ
【００１２】
【化６】
【００１３】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２は互いに無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニ
ル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−
ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３ −Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６ 〜Ｃ１８−アリール、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロ
アリール、又はα−アミノ酸の側鎖基を表し、 Ｒ３、Ｒ４は互いに無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニ
ル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８−アシル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテ
ロアリール、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜 ３ −Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６〜Ｃ１８ −アリール、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリ
ールを表すか、又は Ｒ１及びＲ３及び／又はＲ２及びＲ４はＣ２〜Ｃ８−アルキレン単位を介して環
を形成する］の２，５−ジケトピペラジンの製造方法において、一般式ＩＩ
【００１４】
【化７】
【００１５】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記の意味を有する］のジペプチドを有機溶剤中で蒸
留により水を除去しながら加熱することにより、意想外にも簡単に工業的規模で
有利に実施できるプロセスにおいて、かつ良好な収率及び高い純度において所望
の２，５−ジケトピペラジンに達する。部分的にピペラジンは、結晶化の後のＨ
ＰＬＣによって＞９９％の純度で７０％までの結晶化収率において、特に高くエ
ナンチオマー濃縮されて得られる。
【００１６】 溶剤として、原則的に十分な水量で高められた温度下に反応混合物から除去す
ることが可能な全ての有機溶剤が該当する。水と低沸点共沸混合物を形成する溶
剤、例えばアセトニトリル、アリルアルコール、ベンゼン、ベンジルアルコール
、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、酢酸ブチルエステル、四
塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロ
エタン、ジエチルアセタール、ジメチルアセタール、酢酸エチルエステル、ヘプ
タン、メチルイソブチルケトン、３−ペンタノール、トルエン、キシレンが特に
有利である。溶剤としてはｎ−ブタノールがより特に有利である。
【００１７】 反応の際の温度は一方で環化が行われる反応速度に依存し、他方でどれが共沸
剤のために使用されるかに依存する。この温度はまた使用されるべきエネルギー
に関してコスト要因によっても制限される。有利には反応は５０〜２００℃、特
に有利には８０〜１５０℃で行われる。
【００１８】 環化が行われるｐＨ領域は当業者によって原則的に通常の実験によって容易に
それ自体規定できる。有利にはその領域は２〜９、有利には３〜７である。
【００１９】 工業的規模での合成の使用に関して、式（ＩＩ）のジペプチドを水溶液の形で
環化反応で使用できることはより特に有利である。この変法は有利には、ペプチ
ドカップリングのためのＮ−末端保護基として加水分解可能な保護基、例えばＮ
−無水カルボン酸、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ホルミル基又はフルオレニ
ルメトキシカルボニルが使用される場合に使用される。この場合においては、保
護基の分解を単離せずに環化のために使用されるべき反応溶液中で直接実施でき
る。また遊離アミノ酸とのカップリングの際にほとんどの場合に必要な塩基、例
えばアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩、ｔ−アミンは分離する必要
がないが、中和の後にその塩の形で溶液中に残留することがある。
【００２０】 ２，５−ジケトピペラジンは一般に相応のジペプチドより水溶性が乏しいので
、引き起こされた反応の後に水による処理によって簡単に精製でき、その際、全
ての塩及び場合により未反応のジペプチドもしくはアミノ酸を除去することがで
きる。２，５−ジケトピペラジンが有機の水に不混和性の溶剤中に可溶性である
場合に、この精製は水による抽出によってでも行うことができる。
【００２１】 本発明による方法の利点は、比較例によって印象的に証明される。Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリン水溶液をｐＨ４においてｎ−ブタノールによって環化
することによって１時間後にすでに９９％の変換率が提供されるが、ｎ−ブタノ
ールを含有しない同じ溶液の還流温度への加熱によって４時間後に単に１９％の
みの変換率が得られるにすぎない。この温度で２０時間後に、しかもＬ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリンはもはや検出できず、７０％の２，５−ジケトピペラ
ジンの他の３０％の逆ジペプチドＬ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンが得られ
る。これは本発明による方法では得られない。
【００２２】 他の実施態様においては、本発明は一般式ＩＩＩ
【００２３】
【化８】
【００２４】 ［式中、 Ｒ５はＨ又はトリフルオロメチルを表す］の２，５−ジケトピペラジンを扱うも
のである。該化合物の（Ｓ，Ｓ）−立体配置が有利である。
【００２５】 更に本発明は式（ＩＶ）
【００２６】
【化９】
【００２７】 ［式中、 Ｒ５はＨ又はトリフルオロメチルを表す」のジペプチドに関連している。同様に
該化合物の（Ｓ，Ｓ）−立体配置が有利である。ＩＩＩ及びＩＶは有利にはシク
ロ［Ｌｙｓ−Ｌｙｓ］の製造のために有利に使用される。本発明による式Ｉの化
合物は生体活性化合物の合成において使用できる。
【００２８】 Ｃ１〜Ｃ８−アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル又はオクチル、全ての結合異性体も見なされている。これらはＣ１〜Ｃ８ −アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２ 、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルによって一置換又は多置換されていてよい。
【００２９】 Ｃ２〜Ｃ８−アルケニルとしてはメチルを除いて、少なくとも１つの二重結合
を有する前記に示されるＣ１〜Ｃ８−アルキル基が示される。
【００３０】 Ｃ２〜Ｃ８−アルキニルとは、メチルを除いて少なくとも１つの三重結合を有
する前記に示されるＣ１〜Ｃ８−アルキル基を意味する。
【００３１】 Ｃ１〜Ｃ８−アシルとはＣ＝Ｏ−官能基を介して分子に結合されるＣ１〜Ｃ８ −アルキル基を意味する。
【００３２】 Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル基などを意味する。これらは１
つ以上のハロゲン及び／又はＮ−、Ｏ−、Ｐ−、Ｓ−原子を有する基によって置
換されていてよく、かつ／又はＮ−、Ｏ−、Ｐ−、Ｓ−原子を有する基を環中に
有していてよく、例えば１−、２−、３−、４−ピペリジル、１−、２−、３−
ピロリジニル、２−、３−テトラヒドロフリル、２−、３−、４−モルホリニル
である。これらは、またＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル、
ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２によって一置換又は多置換されていてよい。
【００３３】 Ｃ６〜Ｃ１８−アリール基とは、６〜１８個のＣ原子を有する芳香族基を意味
する。特にそれにはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基
、ビフェニル基のような化合物が該当する。これはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１ 〜Ｃ８−ハロアルキル、ＯＨ，ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ８−アルキルによって一置換又は多置換されていてよい。
【００３４】 Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル基はＣ１〜Ｃ８−アルキル基を介して分子に結合さ
れるＣ６〜Ｃ１８−アリール基である。
【００３５】 Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは酸素原子を介して考慮される分子に結合されるＣ１ 〜Ｃ８−アルキル基である。
【００３６】 Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１ 〜Ｃ８−アルキル基である。
【００３７】 Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール基は、本発明の範囲においては３〜１８個のＣ
原子からなる、ヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を環中に有する５員、６
員、又は７員の芳香族環系が示される。かかるヘテロ原子としては、特に例えば
１−、２−、３−フリル、例えば１−、２−、３−ピロリル、１−、２−、３−
チエニル、２−、３−、４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−イ
ンドリル、３−、４−、５−ピラゾリル、２−、４−、５−イミダゾリル、アク
リジニル、キノリニル、フェナントリジニル、２−、４−、５−、６−ピリミジ
ニルの基である。これはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル、
ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２，ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルによって一
置換又は多置換されていてよい。
【００３８】 Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキルとは、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル基に相応の
複素芳香族系を意味する。
【００３９】 概念Ｃ１〜Ｃ８−アルキレン単位とは、その２つのＣ原子を介して考慮される
分子に結合されるＣ１〜Ｃ８−アルキル基である。これはＣ１〜Ｃ８−アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２，ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルによって一置換又は多置換されていてよい。
【００４０】 ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が該当する。
【００４１】 α−アミノ酸の側鎖基とは、基本アミノ酸としてのグリシンのα−Ｃ−原子上
の変化しうる基を意味する。天然のα−アミノ酸は、例えばＢａｙｅｒ−Ｗａｌ
ｔｅｒ、有機化学の教科書（Bayer-Walter, Lehrbuch der organischen Chemie,
S. Hirzel Verlag, Stuttgart, 22. Auflage, S. 822ff）に示されている。有
利な非天然α−アミノ酸はＤＥ１９９０３２６８．８号からのα−アミノ酸であ
る。これらの側鎖基はそこにあげられるアミノ酸から誘導することができる。
【００４２】 示される化学構造は個々のキラル中心、軸又は平面の配置の変更によって達成
できる全ての可能な立体異性体、また全ての可能なジアステレオマー並びにそれ
に含まれる全ての光学異性体（エナンチオマー）に関連する。
【００４３】 エナンチオマー濃縮されたという概念とは、本発明の範囲においては＞５０％
及び＜１００％の範囲のその光学対掌体を有する混合物中のエナンチオマーの割
合を意味する。
【００４４】 実施例： シクロ［Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル］の製造 ａ．ｐＨ＝６．４での環化 ７ｇのＬ−フェニルアラニン並びに約３００ｇの塩化カリウムを含有する２３
５ｇのＬ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンの水溶液１９４０ｇをｐＨ６．４に
調整し、かつ真空中で密な結晶ペーストにまで濃縮した。次いで１ｌのｎ−ブタ
ノールを添加し、水分離器において２時間加熱した。次いでＨＰＬＣによれば混
合物はなおも５７％のＤＫＰ及び２６％のジペプチドからなっていた。冷却後に
、７００ｍｌの水を添加し、かつ相分離した。有機相をもう一度１５０ｍｌの水
で洗浄し、かつ真空中で濃縮した。残留した油をＭＴＢＥと撹拌して混和させ、
かつ生じる固体を濾過分離した。１１３ｇ（理論値の５２％）のシクロ［Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル］が＞９９％のＨＰＬＣ純度で、かつ−１０５．
１゜（ｃ＝１，ｎ−ブタノール）の［α］Ｄ／２０で得られた。
【００４５】 ｂ．ｐＨ＝４．０での環化 １００ｍｌの例１ａで使用されるジペプチド水溶液をｐＨ４．０にし、かつ例
１ａと類似に反応させた。１時間の加熱の後に、ＤＫＰとジペプチドの比は９９
：１であった。
【００４６】 ｃ．ｐＨ＝４での水中での環化 １００ｍｌの例１ａで使用されるジペプチド水溶液をｐＨ４．０にし、かつ沸
騰するまで加熱した。反応の経過をＨＰＬＣで観察した。ＤＫＰとジペプチドの
比は２時間後に１９：８１であり、かつ４時間後に３９：６１であった。２４時
間後に、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンはもはや検出できなかった。その
代わりにＤＫＰ及びＬ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンが６９：３１の比で検
出された。
【００４７】 シクロ［Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］の製造 約１０ｇのＬ−バリン並びに約３００ｇの塩化カリウムを含有する１３２ｇの
Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンの水溶液１７４０ｇをｐＨ６．４にし、かつ真空中で
密な結晶ペーストにまで濃縮した。次いで１ｌのｎ−ブタノールを添加し、かつ
水分離器において２時間加熱した。ＨＰＬＣによれば、該混合物はなおも３％の
ジペプチドを含有していた。冷却後に、８００ｍｌの水を添加し、かつ相分離し
た。有機相をもう一度２００ｍｌの水で洗浄し、かつ真空中で濃縮した。残留す
る結晶懸濁液を酢酸エチルと撹拌して混合し、かつ固体を濾過分離した。７０．
５ｇ（理論値の５８％）のシクロ［Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］が＞９９％のＨ
ＰＬＣ純度及び−１６４．３゜（ｃ＝１、ｎ−ブタノール）の［α］Ｄ／２０で
得られた。
【００４８】 シクロ［Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル］の製造 約７ｇのＬ−ロイシン並びに約２２５ｇの塩化カリウムを含有する１４５ｇの
Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンの水溶液１３５０ｍｌをｐＨ４．５にし、かつ真空
中で密な結晶ペーストにまで濃縮した。次いで１ｌのｎ−ブタノールを添加し、
かつ水分離器において０．５時間加熱した。ＨＰＬＣによれば該混合物はなおも
３％のジペプチドを含有していた。冷却後に５００ｍｌの水を添加し、相分離し
た。有機相をもう一度１００ｍｌの水で洗浄し、かつ真空中で濃縮した。残留す
る結晶懸濁液を酢酸エチルと撹拌して混合し、かつ固体を濾過分離した。９１．
８ｇ（理論値の６９％）のシクロ［Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル］が＞９９％の
ＨＰＬＣ純度及び−１３７．４゜（ｃ＝１、ｎ−ブタノール）の［α］Ｄ／２０ で得られた。
【００４９】 シクロ［Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］の製造 約７ｇのＬ−イソロイシン並びに約３００ｇの塩化カリウムを含有する１９９
ｇのＬ−イソロイシル−Ｌ−プロリンの水溶液２０３０ｇをｐＨ６．４にし、か
つ真空中で密な結晶ペーストにまで濃縮した。次いで１ｌのｎ−ブタノールを添
加し、かつ水分離器において１時間加熱した。ＨＰＬＣによれば該混合物はなお
も１％のジペプチドを含有していた。冷却後に５００ｍｌの水を添加し、かつ相
分離した。有機相をもう一度１００ｍｌの水で洗浄し、真空中で濃縮した。残留
した結晶懸濁液をＭｔＢＥと撹拌して混合し、かつ固体を濾過分離した。１２６
．３ｇ（理論値の７０％）のシクロ［Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］が＞９
９％のＨＰＬＣ純度及び−１０５．１゜（ｃ＝、ｎ−ブタノール）の［α］Ｄ／ ２０ で得られた。
【００５０】 シクロ［ε−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−ε−トリフルオロアセチル
−Ｌ−リシル］の製造 ２１ｇのε−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−ε−トリフルオロアセチル
−Ｌ−リシン塩酸の５００ｍｌのブタノール溶液を５０％の苛性ソーダ液でｐＨ
６にし、かつ水分離器において２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析の後に、次いでジ
ペプチドをＤＫＰに環化させた。冷却後に析出した固体を濾過分離し、乾燥させ
た。８．０ｇのシクロ［ε−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−ε−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リシル］が得られた。
【００５１】１ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，４Ｈ
）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、８
．１３（ｓ，２Ｈ）、９．４３（ｓ，２Ｈ）

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２は互いに無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニ
    ル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロア
    ルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−
    ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１ 〜３ −Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６ 〜Ｃ１８−アリール、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロ
    アリール又はα−アミノ酸の側鎖基を表し、 Ｒ３、Ｒ４は互いに無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニ
    ル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８−アシル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキ
    ル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ７〜Ｃ１９−アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテ
    ロアリール、Ｃ４〜Ｃ１９−ヘテロアラルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜 ３ −Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ６〜Ｃ１８ −アリール、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）１〜３−Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリ
    ールを表すか、又は Ｒ１及びＲ３及び／又はＲ２及びＲ４はＣ２〜Ｃ８−アルキレン単位を介して環
    を形成する］の２，５−ジケトピペラジンを、一般式ＩＩ 【化２】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記の意味を有する］のジペプチドを有機溶剤中で水
    を蒸留により除去しながら加熱することによって製造するための方法。
  2. 【請求項２】 水と共沸混合物を形成する有機溶剤を使用する、請求項１記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 ｎ−ブタノールを有機溶剤として使用する、請求項２記載の
    方法。
  4. 【請求項４】 反応を８０〜１５０℃の温度において実施する、請求項１か
    ら３までのいずれか１項記載の方法。
  5. 【請求項５】 反応を３〜７のｐＨ範囲で実施する、請求項１から４までの
    いずれか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】 一般式（ＩＩ）のジペプチドを反応において水溶液の形で使
    用する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 一般式ＩＩＩ 【化３】 ［式中、 Ｒ５はＨ又はトリフルオロメチルを表す］の２，５−ジケトピペラジン。
  8. 【請求項８】 （Ｓ，Ｓ）−立体配置で存在する、請求項７記載の２，５−
    ジケトピペラジン。
  9. 【請求項９】 一般式（ＩＶ） 【化４】 ［式中、 Ｒ５はＨ又はトリフルオロメチルを表す］のジペプチド。
  10. 【請求項１０】 （Ｓ，Ｓ）−立体配置で存在する、請求項９記載のジペプ
    チド。
  11. 【請求項１１】 シクロ［Ｌｙｓ−Ｌｙｓ］の製造のための、請求項７から
    １０までのいずれか１項記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 生体活性化合物の合成における、請求項１記載の方法によ
    り製造される化合物の使用。
JP2001578414A 2000-04-20 2001-03-23 ２，５−ジケトピペラジンの製造方法、２，５−ジケトピペラジン、ジペプチド及びその使用 Pending JP2003531197A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10019879A DE10019879A1 (de) 2000-04-20 2000-04-20 Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung
DE10019879.1 2000-04-20
PCT/EP2001/003322 WO2001081321A1 (de) 2000-04-20 2001-03-23 Verfahren zur herstellung von 2,5-diketopiperazinen, 2,5-diketopiperazine, dipeptide und deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003531197A true JP2003531197A (ja) 2003-10-21

Family

ID=7639634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001578414A Pending JP2003531197A (ja) 2000-04-20 2001-03-23 ２，５−ジケトピペラジンの製造方法、２，５−ジケトピペラジン、ジペプチド及びその使用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20040024180A1 (ja)
EP (1) EP1274693A1 (ja)
JP (1) JP2003531197A (ja)
DE (1) DE10019879A1 (ja)
NO (1) NO323617B1 (ja)
WO (1) WO2001081321A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014513045A (ja) * 2011-02-10 2014-05-29 マンカインド・コーポレイシヨン Ｎ−保護ビス−３，６−（４−アミノアルキル）−２，５，ジケトピペラジンの生成

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
AU7931301A (en) 2000-08-04 2002-02-18 Dmi Biosciences Inc Method of using diketopiperazines and composition containing them
SI1494732T1 (sl) 2002-03-20 2008-08-31 Mannking Corp Inhalacijski aparat
AU2003281978A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2,5-diketopiperazines for the treatment of obesity
ES2575563T3 (es) 2003-05-15 2016-06-29 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T
JP5078014B2 (ja) 2004-08-20 2012-11-21 マンカインド コーポレイション ジケトピペラジン合成の触媒反応
HUE025151T2 (en) 2004-08-23 2016-01-28 Mannkind Corp Diceto-piperazine salts for drug delivery
EP1928423B1 (en) 2005-09-14 2015-12-09 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
EP1986679B1 (en) 2006-02-22 2017-10-25 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
US8217047B2 (en) * 2008-05-27 2012-07-10 Dmi Acquisition Corp. Therapeutic methods and compounds
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
KR101558026B1 (ko) 2008-06-13 2015-10-06 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
CA2728523C (en) 2008-06-20 2020-03-10 Mannkind Corporation An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US8538707B2 (en) 2009-03-11 2013-09-17 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
EP2440184B1 (en) 2009-06-12 2023-04-05 MannKind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
CA2801936C (en) 2010-06-21 2021-06-01 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
US8507496B2 (en) 2010-09-07 2013-08-13 Dmi Acquisition Corp. Treatment of diseases
KR101940832B1 (ko) 2011-04-01 2019-01-21 맨카인드 코포레이션 의약 카트리지용 블리스터 패키지
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
PL2766029T3 (pl) 2011-10-10 2020-08-24 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów
KR20140075772A (ko) 2011-10-10 2014-06-19 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 면역 내성을 증가시킨 이식 의료 장비, 및 그의 제조 및 이식 방법
EP2776053A1 (en) 2011-10-24 2014-09-17 MannKind Corporation Methods and compositions for treating pain
US10881710B2 (en) 2011-10-28 2021-01-05 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rhinitis
JP6241682B2 (ja) 2012-04-27 2017-12-06 マンカインド・コーポレイシヨン 活性化したエチルフマレートの合成のための方法および中間体としてのその使用
CA2878457C (en) 2012-07-12 2021-01-19 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
US10364262B2 (en) 2012-07-17 2019-07-30 Monsanto Technology Llc Method for the synthesis of N-phosphonomethyliminodiacetic acid
US10280189B2 (en) 2012-07-17 2019-05-07 Monsanto Technology Llc Method for the synthesis of aminoalkylenephosphonic acid
CN104812765B (zh) 2012-07-17 2017-06-06 斯特雷特马克控股股份公司 用于合成α‑氨基亚烷基膦酸的方法
BR112015000995B1 (pt) 2012-07-17 2020-04-28 Monsanto Technology Llc método para a síntese de n-(fosfonometil)glicina ou um de seus derivados selecionados a partir do grupo que consiste em seus sais, seus ésteres de fosfonato e seus sais de éster de fosfonato
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
KR20150132508A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 줄기세포의 가동화, 회귀, 증식 및 분화를 위한 조성물 및 이의 사용 방법
WO2014144895A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
BR122019026637B1 (pt) 2013-07-18 2023-09-26 Mannkind Corporation Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco
WO2015021064A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
CA2958080A1 (en) 2014-08-18 2016-02-25 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of joint conditions
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
US11389512B2 (en) 2015-06-22 2022-07-19 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases
WO2021195265A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with respiratory viruses

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2786049A (en) * 1956-02-20 1957-03-19 Harold P Lundgren Synthesis of peptide structures
JP2000507970A (ja) * 1997-01-10 2000-06-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド キラルメディエータの効率的な合成

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629823B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Chimie Procede de purification de peptides
US4992552A (en) * 1988-08-31 1991-02-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of amino acids
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
DE69121502T2 (de) * 1990-03-15 1997-01-16 Nutrasweet Co Prozess zur darstellung von aspartam aus einem diketopiperazin sowie neue zwischenprodukte und derivate dafür
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
US5418218A (en) * 1992-07-10 1995-05-23 The University Of Maryland At Baltimore Histidyl-proline diketopiperazine (cyclo his-pro) a cns-active pharmacologic agent
US5481218A (en) * 1994-09-30 1996-01-02 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson Logarithmic converter
US5932579A (en) * 1996-06-18 1999-08-03 Affymax Technologies N.V. Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2786049A (en) * 1956-02-20 1957-03-19 Harold P Lundgren Synthesis of peptide structures
JP2000507970A (ja) * 1997-01-10 2000-06-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド キラルメディエータの効率的な合成

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014513045A (ja) * 2011-02-10 2014-05-29 マンカインド・コーポレイシヨン Ｎ−保護ビス−３，６−（４−アミノアルキル）−２，５，ジケトピペラジンの生成

Also Published As

Publication number Publication date
DE10019879A1 (de) 2001-10-25
NO323617B1 (no) 2007-06-18
NO20025004L (no) 2002-12-19
WO2001081321A1 (de) 2001-11-01
EP1274693A1 (de) 2003-01-15
NO20025004D0 (no) 2002-10-17
US20040024180A1 (en) 2004-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003531197A (ja) ２，５−ジケトピペラジンの製造方法、２，５−ジケトピペラジン、ジペプチド及びその使用
JP3860980B2 (ja) γ−クロロ−α−アミノ酪酸誘導体及びその製法
US20060079698A1 (en) Process for the preparation of intermediates of trandolapril and use thereof for the preparation of trandolapril
US8440862B2 (en) Process for preparing β-amino-α-hydroxycarboxamides
WO2006125964A1 (en) A process for the dynamic resolution of (substituted) (r) - or (s) -mandelic acid
EP0710652B1 (en) Process for preparing optically active piperazine derivatives and intermediates for preparation
US4542234A (en) Process for the separation of (S,S) diastereoisomers
US20060135784A1 (en) Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives
US5670652A (en) Method of producing optically active, 4-substituted (S)-2-oxazolidinones
JP3187905B2 (ja) ラセミおよび光学活性１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびその前駆体の製造方法
CA2266757C (en) Process for preparing pharmacologically acceptable salts of n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanyl-amino acids
US6639094B2 (en) Process for producing α-aminoketone derivatives
US6706916B1 (en) Optically active amino acid derivatives and processes for the preparation of the same
CA1042902A (en) Process for producing d-penicillamine
JP2797999B2 (ja) 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体
JP3888402B2 (ja) 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法
JPH06157466A (ja) Ｄ−およびｌ−およびｄ，ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製法
JP3089996B2 (ja) 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体
US20020062026A1 (en) Method for preparing N-methyleneglycinates
Kim et al. Alkylation of N′-[(S)-1′-Phenylethyl]-N-(diphenylmethylene) glycinamide using a Phase Transfer Catalyst (PTC) for Practical Asymmetric Syntheses of α-Amino Acid Derivatives
MXPA06004720A (es) Resolucion de 3-aminoalquilnitrilos.
JP2000297069A (ja) アミノ酸エステルの製造方法
JPH02180858A (ja) アミノ酸エステル鉱酸塩の製造法
JP2002179645A (ja) Ｎ保護基アミノ酸の製造法
JP2002193921A (ja) Ｎ保護基アミノ酸の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071211

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110330

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110628

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110705

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20111013