WO2001081321A1 - Verfahren zur herstellung von 2,5-diketopiperazinen, 2,5-diketopiperazine, dipeptide und deren verwendung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,5-diketopiperazinen, 2,5-diketopiperazine, dipeptide und deren verwendung Download PDF

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diketopiperazines
dipeptides
aryl
heteroaryl
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Karlheinz Drauz
Günter Knaup
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    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 2, 5-diketopiperazines of the general 5 formula I,
  • alkyl (C 2 -C 8) alkenyl, (C 2 -C 8) -alkynyl, (C ⁇ -C8) alkoxy, - independently in which R 1, R 2 from each other, (C ⁇ -C 8) are H, , (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 8 ) aryl,, (C 7 -C 9 ) aralkyl, (C 3 -C 8 ) heteroaryl, (CC 19 ) heteroaralkyl, ((-C-C 8 ) alkyl) ⁇ _ 3 - (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, ((dC 8 ) alkyl) ⁇ _ 3 - (C 6 -C 18 ) aryl, ((C ⁇ -C 8 ) - Alkyl)!
  • R 3 , R 4 independently of one another represent H, (-C-C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (-C-C 8 ) acyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 7 - C 19 ) aralkyl, (C 3 -C 18 ) heteroaryl, (C 4 -C 9 ) heteroaralkyl, ((C 1 -C 8 ) alkyl) x _ 3 - (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, ((-C-C 8 ) alkyl) ! _ 3 - (C 6 -C 18 ) aryl, ((d-Cg) -
  • R 1 and R 3 and / or R 2 and R 4 form a ring via a (C 2 -C 8 ) alkylene unit and the use of the compounds of the formula I prepared by such a process
  • diketopiperazines e.g. cyclo [Pro-His] are also pharmacologically active (US 5418218). Structures derived from diketopiperazines are under development as pharmaceuticals (e.g. US 5932579) or are already in use (e.g. Dihydroergotoxin, A. Stoll, Helv. Chim. Acta 26, 2070 (1943), DOS 2802113). Another application is the use as drug delivery systems (WO 9610396, WO 9609813, US 5503852, WO 9318754).
  • diketopiperazines can be used as chiral catalysts, e.g. for the production of chiral cyanohydrins (. North, Synlett, 1993, 807) or as starting materials for the enantioselective production of amino acids (U. Schöllkopf, Tetrahedron 39, 2085 (1983)).
  • esters are only prepared from the dipeptides or an amino acid ester has to be used for the preparation of the dipeptides
  • an additional process step is required.
  • Some 2,5-diketopiperazines can also be obtained by heating the dipeptides in water to temperatures> 100 ° C. (S. Steinberg, Science 213, 544 (1981)).
  • diketopiperazines are relatively easily hydrolysed, complete conversion cannot be obtained with this method. Rather, there is an equilibrium between the diketopiperazine and the two dipeptides.
  • the object was therefore to provide a further process for the preparation of 2,5-diketopiperazines which allows the desired compounds to be made available in good purity and in sufficient yield.
  • the process should be applicable on an industrial scale, i.e. the 2, 5-diketopiperazines should be able to be generated in the most economically and ecologically advantageous manner possible.
  • Claims 2 to 6 represent preferred embodiments of the method according to the invention.
  • Claims 7 to 10 protect special 2,5-diketopiperazines and their precursors, the dipeptides.
  • Claims 11 and 12 are directed to preferred uses.
  • R 1 , R 2 independently of one another are H, (C ⁇ -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (dC 8 ) alkoxy, ( C 3 -C 8 cycloalkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 7 -C 19 ) aralkyl, (C 3 -C ⁇ 8 ) heteroaryl, (C 4 -C ⁇ 9 ) heteroaralkyl, ( (C ⁇ -C 8 ) -alkyl) 3_ 3 - (C 3 - C 8 ) -cycloalkyl, ((d-C ⁇ ) -alkyl) ! _ 3 - (C 6 -C 8 ) aryl, ((dC 8 ) alkyl) ⁇ _3- (C -C 8 ) heteroaryl, or the side chain residue of an ⁇ -amino acid,
  • R 3, R 4 are independently H, (C ⁇ -C8) alkyl, (C 2 -C 8) alkenyl, (C 2 -C 8) -alkynyl, (C ⁇ -C8) -acyl, ( C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 8 ) aryl, (C 7 -C 9 ) aralkyl, (C 3 -C 8 ) heteroaryl, (CC 19 ) heteroaralkyl, ((C ⁇ - C 8 ) alkyl) 3 - (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, ((C 8 -C 8 ) alkyl)!
  • solvents which are capable of removing the water in sufficient quantities from the reaction mixtures at elevated temperatures are suitable as solvents.
  • Particularly preferred are solvents which form a low-boiling azeotrope with water, such as acetonitrile, allyl alcohol, benzene, benzyl alcohol, n-butanol, 2-butanol, tert. -Butanol, butyl acetate, carbon tetrachloride, chlorobenzene,
  • the invention is concerned with 2,5-diketopiperazines of the general formula III,
  • R 5 represents H or trifluoromethyl.
  • (S, S) configuration of this compound is preferred.
  • R 5 is H or trifluoromethyl.
  • the (S, S) configuration of this compound is also preferred.
  • III and IV are preferably used for the production of cyclo [Lys-Lys].
  • the compounds of the formula I according to the invention can be used in the synthesis of bioactive compounds.
  • the (Ci-C ⁇ ) alkyl is to be regarded as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl together with all binding isomers. These can be substituted one or more times with (C I -C B ) alkoxy, (-CC 8 ) haloalkyl, OH, halogen, NH 2 , NO 2 , SH, S- (-C 8 ) - alkyl.
  • (C 2 -C 8) alkenyl is as above meant with the exception of methyl illustrated (C ⁇ -C 8) -alkyl radical, which has at least one double bond.
  • alkynyl is as above meant with the exception of methyl illustrated (C ⁇ -C 8) -alkyl radical, which has at least one triple bond.
  • cycloalkyl refers to cyclopropyl, cyclobutane tyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals etc. These can be with one or more halogens and / or N-, 0-, P-, substituted S-containing radicals and / or have N, 0-, P, S atom-containing radicals in the ring, such as. B. 1-, 2-, 3-, 4-piperidyl, 1-, 2-, 3-pyrrolidinyl, 2-, 3- tetrahydrofuryl, 2-, 3-, 4-morpholinyl. These can also be substituted one or more times with (Ci-Cg) alkoxy, (-C-C 8 ) haloalkyl, OH, Cl, NH 2 , N0 2 .
  • a (C ⁇ -cis) aryl radical is understood to mean an aromatic radical having 6 to 18 carbon atoms.
  • these include compounds such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenane thryl, biphenyl residues. This can be substituted one or more times with (Cx-Cs) -alkoxy, (-C-C 8 ) -haloalkyl, OH, halogen, NH 2 , NO 2 , SH, S- (-C-C 8 ) -alkyl.
  • a (C 7 -C 19 ) aralkyl radical is a (C ⁇ -Cis) aryl radical bonded to the molecule via a (CC 8 ) alkyl radical.
  • (Ci-Cg) alkoxy is a (C ⁇ -C 8 ) alkyl radical bonded to the molecule under consideration via an oxygen atom.
  • (-C-C 8 ) haloalkyl is a substituted with one or more halogen atoms (-C-C 8 ) alkyl radical.
  • a (C 3 -Ci8) heteroaryl radical denotes a five-, six- or seven-membered aromatic ring system composed of 3 to 18 carbon atoms, which heteroatoms such as, for. B. has nitrogen, oxygen or sulfur in the ring.
  • heteroaromatics are in particular radicals, such as 1-, 2-, 3-furyl, such as 1-, 2-, 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indolyl, 3-, 4-, 5-pyrazolyl, 2-, 4-, 5-imidazolyl, acridinyl, quinolinyl, phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-pyrimidinyl.
  • radicals such as 1-, 2-, 3-furyl, such as 1-, 2-, 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 3-thienyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indolyl, 3-, 4-, 5-pyrazolyl, 2-, 4-, 5-imidazolyl, acridinyl, quinolinyl, phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-pyrimidinyl.
  • a (C -C 9 ) heteroaralkyl is understood to mean a heteroaromatic system corresponding to the (C 7 -C 9 ) aralkyl radical.
  • (-C-C 8 ) alkylene unit is a (dC 8 ) -
  • alkyl radical which is bonded to the molecule in question via two of its C atoms. This can be substituted one or more times with (C ⁇ -C 8 ) alkoxy, (C ⁇ -C 8 ) haloalkyl, OH, halogen, NH 2 , NO 2 , SH, S- (-C-C 8 ) alkyl.
  • a side chain residue of an ⁇ -amino acid is understood to mean the variable residue on the ⁇ -C atom of glycine as the basic amino acid.
  • Natural ⁇ -amino acids are described, for example, in Bayer-Walter, Textbook of Organic Chemistry, S. Hirzel Verlag, Stuttgart, 22nd Edition, pp. 822ff.
  • Preferred unnatural ⁇ -amino acids are those from DE 19903268.8.
  • the side chain remnants can be derived from those shown there.
  • Configuration of the individual chiral centers, axes or planes can be achieved, that is, all possible diastereomers, as well as all optical isomers (enantiomers) included.
  • enantiomerically enriched is understood to mean the proportion of an enantiomer in a mixture with its optical antipode in a range from> 50% and ⁇ 100%.
  • Example la 100 ml of the aqueous dipeptide solution used in Example la were adjusted to pH 4.0 and reacted analogously to Example la. After heating for 1 hour, the ratio was DKP. Dipeptide 99: 1.
  • Example la 100 ml of the aqueous dipeptide solution used in Example la were adjusted to pH 4.0 and heated to boiling.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen der allgemeinen Formel (I), durch Erhitzen von Dipeptiden der allgemeinen Formel(II) in einem organischen Lösungsmittel unter destillativer Entfernung von Wasser. Neue 2,5-Diketopiperazine, Dipeptide und deren Verwendung.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2 , 5-DIKETOPIPERAZINEN, 2 , 5-DIKETOPIPERAZINE, DIPEPTIDE UND DEREN VERWENDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2 , 5-Diketopiperazinen der allgemeinen 5 Formel I,
Figure imgf000002_0001
in der R1, R2 unabhängig voneinander stehen für H, (Cι-C8)- Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8) -Alkinyl, (Cι-C8) -Alkoxy, (C3- 0 C8)-Cycloalkyl, (C6-Cι8) -Aryl, ,(C7-Cι9) -Aralkyl, (C3-Cι8)- Heteroaryl, (C-C19) -Heteroaralkyl, ( (Cι-C8) -Alkyl) ι_3- (C3- C8)-Cycloalkyl, ( (d-C8) -Alkyl) ι_3- (C6-C18) -Aryl, ( (Cι-C8) - Alkyl) !_3- (C3-Cχ8) -Heteroaryl, oder den Seitenkettenrest einer α-Aminosäure, 5 R3, R4 unabhängig voneinander stehen für H, (Cι-C8) -Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8) -Alkinyl, (Cι-C8) -Acyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-C18) -Aryl, (C7-C19) -Aralkyl, (C3-C18)- Heteroaryl, (C4-Cι9) -Heteroaralkyl, ( (Cι-C8) -Alkyl) x_3- (C3- C8)-Cycloalkyl, ( (Cι-C8) -Alkyl) !_3- (C6-C18) -Aryl, ((d-Cg)- 0 Alkyl) ι-3-(C3-Cι8) -Heteroaryl, oder
R1 und R3 und/oder R2 und R4 bilden über eine (C2-C8)- Alkylen-Einheit einen Ring sowie die Verwendung der durch ein solches Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I.
5 Ein weiterer Aspekt der Erfindung beschäftigt sich mit speziellen 2, 5-Diketopiperazinen, Dipeptiden und deren Verwendung. 2, 5-Diketopiperazine, d.h. cyclische Dipeptide, sind eine in der Natur weitverbreitete Substanzklasse (F.T. Witiak, Y. ei, Prog. Drug. Res.'35, 249 (1990)). In den meisten Fällen entstehen sie durch Abbau von Proteinen und sind in vielen Lebensmitteln, wie z.B. Bier (M. Gautschiet, J.
Agri. Food Chem. 45, 3183 (1997)) als Geschmackstoffe enthalten. Eine Reihe von Diketopiperazinen, wie z.B. cy- clo[Pro-His] sind darüber hinaus pharmakologisch wirksam (US 5418218). Von Diketopiperazinen abgeleitete Strukturen sind als Pharmazeutika in Entwicklung (z.B. US 5932579) bzw. schon in der Anwendung (z.B. Dihydroergotoxin, A. Stoll, Helv. Chim. Acta 26, 2070 (1943), DOS 2802113). Eine weitere Anwendung besteht in der Verwendung als Drug Deli- very Systems (WO 9610396, WO 9609813, US 5503852, WO 9318754).
Weiterhin können Diketopiperazine als chirale Katalysatoren, z.B. zur Herstellung chiraler Cyanhydrine ( . North, Synlett, 1993, 807) oder als Edukte zur enantioselektiven Herstellung von Aminosäuren (U. Schöllkopf, Tetrahedron 39, 2085 (1983)) dienen.
Die gebräuchlichste Methode zur Herstellung von 2,5- Diketopiperazinen besteht darin, Ester der entsprechenden Dipeptide aus den Salzen freizusetzen und ggf. zu erhitzen (E. Fischer, Chem. Ber. 34, 2893 (1903)). Da die freien Ester jedoch basisch sind und andererseits bekannt ist, daß Diketopiperazine leichter racemisieren als die entsprechenden Dipeptide bzw. Aminosäuren, ist bei dieser Methode oft mit einer teilweisen Race isierung zu rechnen. Dies kann weitgehend vermieden werden, indem bei der Cyclisierung der Ester Essigsäure zugesetzt wird (T. Ueda, Bull. Chem. Soc. Jpn., 50 566 (1983). Dennoch hat diese Methode den Nachteil, daß die Ester erst aus den Dipeptiden hergestellt werden müssen oder für die Herstellung der Dipeptide ein Aminosäureester eingesetzt werden muß. In beiden Fällen ist ein zusätzlicher Verfahrensschritt erforderlich. Einige 2, 5-Diketopiperazine können auch durch Erhitzen der Dipeptide in Wasser auf Temperaturen >100°C erhalten werden (S. Steinberg, Science 213, 544 (1981)). Da jedoch Diketopiperazine relativ leicht hydrolysiert werden, ist bei die- ser Methode kein vollständiger Umsatz zu erhalten. Vielmehr stellt sich ein Gleichgewicht zwischen dem Diketopiperazin und den beiden Dipeptiden ein.
Aufgabe war deshalb eine weiteres Verfahren zur Herstellung von 2, 5-Diketopiperazinen zur Verfügung zu stellen, welches es gestattet die gewünschten Verbindungen in guter Reinheit und ausreichender Ausbeute zur Verfügung zu stellen. Insbesondere sollte das Verfahren im technischen Maßstab anwendbar sein, d.h. die 2, 5-Diketopiperazinen sollten in möglichst ökonomisch und ökologisch vorteilhafter Weise gene- riert werden können.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1 gelöst. Die Ansprüche 2 bis 6 stellen bevorzugte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. Ansprüche 7 bis 10 schützen spezielle 2, 5-Diketopiperazinen und deren Vorstufen, die Dipeptide. Ansprüche 11 und 12 sind auf bevorzugte Verwendungen gerichtet.
Dadurch, daß man bei einem Verfahren zur Herstellung von 2, 5-Diketopiperazinen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
in der R1, R2 unabhängig voneinander stehen für H, (Cχ-C8 ) - Alkyl , (C2-C8 ) -Alkenyl , (C2-C8) -Alkinyl , (d-C8) -Alkoxy, (C3- C8 ) -Cycloalkyl, (C6-C18) -Aryl, (C7-C19) -Aralkyl , (C3-Cι8) - Heteroaryl , (C4-Cι9) -Heteroaralkyl , ( (Cι-C8) -Alkyl ) χ_3- (C3- C8)-Cycloalkyl, ( (d-Cβ) -Alkyl) !_3- (C6-Cι8) -Aryl, ((d-C8)- Alkyl) ι_3- (C-Cι8) -Heteroaryl, oder den Seitenkettenrest einer α-Aminosäure,
R3, R4 unabhängig voneinander stehen für H, (Cι-C8) -Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8) -Alkinyl, (Cι-C8) -Acyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-Cι8) -Aryl, (C7-Cι9) -Aralkyl, (C3-Cι8)- Heteroaryl, (C-C19) -Heteroaralkyl, ( (Cι-C8) -Alkyl) ι_3- (C3- C8)-Cycloalkyl, ( (Cι-C8) -Alkyl) !_3- (C6-Cι8) -Aryl, ((Cι-C8)- Alkyl) ι_3- (C3-Cι8) -Heteroaryl, oder R1 und R3 und/oder R2 und R4 bilden über eine (C2-C8)- Alkylen-Einheit einen Ring, Dipeptide der allgemeinen Formel II
Figure imgf000005_0001
in der R1, R2, R3, R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel unter destillativer Entfernung von Wasser erhitzt, gelangt man überraschend einfach in einem im technischen Maßstab vorteilhaft durchzu- führenden Prozeß und in guten Ausbeuten und hoher Reinheit zu den gewünschten 2, 5-Diketopiperazinen. Zum Teil erhält man die Piperazine in bis zu 70% Kristallisationsausbeute mit einer Reinheit von >99% per HPLC nach einer Kristallisation, insbesondere hoch enantiomerenangereichert .
Als Lösungsmittel kommen im Prinzip alle organischen Lösungsmittel in Betracht, die befähigt sind, in ausreichender Menge das Wasser unter erhöhten Temperaturen aus dem Reaktionsgemische zu entfernen. Besonders bevorzugt sind Lösungsmittel, die mit Wasser ein niedrig siedendes Azeotrop bilden, wie z.B. Acetonitril, Allylalkohol, Benzol, Benzylalkohol, n-Butanol, 2-Butanol, tert . -Butanol, Essigsäurebutylester, Kohlenstofftetrachlorid, Chlorbenzol,
Figure imgf000006_0001
Behandeln mit Wasser gereinigt werden, wobei alle Salze und ggf. nicht umgesetzte Dipetide bzw. Aminosäuren entfernt werden können. In Fällen in denen die 2, 5-Diketopiperazine in organischen, nicht wasssermischbaren Lösungsmitteln löslich sind, kann diese Reinigung sogar durch Extraktion mit Wasser erfolgen.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens werden eindrucksvoll durch ein Vergleichsbeispiel belegt. Während die Cyclisierung einer wäßrigen L-Phenylalanyl-L-prolin-Lösung bei pH 4 mit n-Butanol nach einer Stunden bereits 99% Umsatz liefert, erhält,man durch Erhitzen der gleichen Lösung ohne n-Butanol auf Rückflußtemperatur nach 4 Stunden lediglich 19 % Umsatz. Nach 20 Stunden bei dieser Temperatur ist das L-Phenylalanyl-L-prolin zwar nicht mehr nachweisbar, neben 70 % des 2, 5-Diketopiperazins erhält man aber 30 % des inversen Dipeptides L-Prolyl-L-phenylalanin. Dies wird beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht erhalten.
In einer weiteren Ausgestaltung beschäftigt sich die Erfindung mit 2, 5-Diketopiperazine der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000007_0001
in der R5 für H oder Trifluormethyl steht. Bevorzugt ist die (S, S) -Konfiguration dieser Verbindung.
Außerdem ist die Erfindung auf Dipeptide der Formel (IV) ,
Figure imgf000007_0002
gerichtet, in der R5 für H oder Trifluormethyl steht. Ebenfalls bevorzugt ist die (S, S) -Konfiguration dieser Verbindung. III und IV werden vorzugsweise zur Herstellung von cyclo [Lys-Lys] verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in der Synthese- bioaktiver Verbindungen Verwendung finden.
Als (Ci-Cβ) -Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pen- tyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller Bindungsisomeren. Diese können einfach oder mehrfach mit (CI-CB) -Alkoxy, (Cι-C8)-Haloalkyl, OH, Halogen, NH2, N02, SH, S-(Cι-C8)- Alkyl substituiert sein.
Als (C2-C8) -Alkenyl ist mit Ausnahme von Methyl ein wie oben dargestellter (Cι-C8) -Alkyl-Rest zu verstehen, der mindestens eine Doppelbindung aufweist.
Unter (C2-C8) -Alkinyl ist mit Ausnahme von Methyl ein wie oben dargestellter (Cι-C8) -Alkyl-Rest zu verstehen, der mindestens eine Dreifachbindung aufweist.
Unter (Cι-C8)-Acyl versteht man einen über eine C=0- Funktion ans Molekül gebundenen (Cι-C8) -Alkyl-Rest .
Unter (Cß-Cs) -Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobu- tyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptylreste etc. Diese können mit einem oder mehreren Halogenen und/oder N-, 0-, P-, S-atomhaltige Reste substituiert sein und/oder N-, 0-, P-, S-atomhaltige Reste im Ring aufweisen, wie z. B. 1-, 2-, 3-, 4-Piperidyl, 1-, 2-, 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3- Tetrahydrofuryl, 2-, 3-, 4-Morpholinyl. Diese können auch einfach oder mehrfach mit (Ci-Cg) -Alkoxy, (Cι-C8) -Haloalkyl, OH, Cl, NH2, N02 substituiert sein.
Unter einem (Cβ-Cis) -Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenan- thryl-, Biphenylreste. Dieser kann einfach oder mehrfach mit (Cx-Cs) -Alkoxy, (Cι-C8) -Haloalkyl, OH, Halogen, NH2, N02, SH, S-(Cι-C8) -Alkyl substituiert sein.
Ein (C7-C19) -Aralkylrest ist ein über einen (C-C8)- Alkylrest an das Molekül gebundener (Cβ-Cis) -Arylrest .
(Ci-Cg) -Alkoxy ist ein über ein Sauerstoffatom an das betrachtete Molekül gebundener (Cι-C8) -Alkyl-Rest .
(Cι-C8) -Haloalkyl ist ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierter (Cι-C8) -Alkyl-Rest .
Ein (C3-Ci8) -Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Rest angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-,2-,3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-Imidazolyl, Acri- dinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl. Dieses kann einfach oder mehrfach mit (Cι-C8) -Alkoxy, (Cι-C8) -Haloalkyl, OH, Halogen, NH2, N02, SH, S- (Cι-C8) -Alkyl substituiert sein.
Unter einem (C-Cι9) -Heteroaralkyl wird ein dem (C7-Cι9) -Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.
Unter dem Begriff (Cι-C8) -Alkylen-Einheit ist ein (d-C8)-
Alkylrest zu verstehen, der über zwei seiner C-Atome an das betreffende Molekül gebunden ist. Dieser kann einfach oder mehrfach mit (Cχ-C8) -Alkoxy, (Cχ-C8) -Haloalkyl, OH, Halogen, NH2, N02, SH, S- (Cι-C8) -Alkyl substituiert sein.
Als Halogene kommen Fluor, Chlor, Brom und lod in Frage. Unter einem Seitenkettenrest einer α-Aminosäure wird der veränderliche Rest am α-C-Atom von Glycin als Basisaminosäure verstanden. Natürliche α-Aminosäure sind beispielsweise in Bayer-Walter, Lehrbuch der organischen Che- mie, S. Hirzel Verlag, Stuttgart, 22. Auflage, S. 822ff dargestellt. Bevorzugte unnatürliche α-Aminosäuren sind solche aus der DE 19903268.8. Die Seitenkettenreste können von den dort dargestellten abgeleitet werden.
Die dargestellten chemischen Strukuren beziehen sich auf alle möglichen Stereoisomeren, die durch Abänderung der
Konfiguration der einzelnen chiralen Zentren, Achsen oder Ebenen erreicht werden können, also alle möglichen Diaste- reomere, sowie alle darunter fallende optische Isomere (En- antiomere) .
Unter dem Begriff enantiomerenangereichert wird im Rahmen der Erfindung der Anteil eines Enantiomers im Gemisch mit seiner optischen Antipode in einem Bereich von >50 % und <100 % verstanden.
Beispiele:
Herstellung von cyclo [L-Phenylalanyl-L-prolyl]
a. Cyclisierung bei pH = 6.4
1940 g einer wäßrigen Lösung von 235 g L-Phenylalanyl-L- prolin, die noch 7 g L-Phenylalanin sowie ca. 300 g Kaliumchlorid enthielt wurde auf pH 6.4 gestellt und i.Vak. bis zu einem dicken Kristallbrei eingeengt. Es wurden dann 1 1 n-Butanol zugegeben und 2 Stunden am Wasserabscheider er- hitzt. Laut HPLC bestand die Mischung dann aus 57 % DKP und 26 % Dipeptid. Nach dem Abkühlen wurden 700 ml Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen und i.Vak. eingengt. Das verbleibende' Öl wurde mit MTBE verrührt und der ent- standene Feststoff abfiltriert. Man erhielt 113 g (52 % d.Th.) cyclo [L-Phenylalanyl-L-prolyl] mit einer HPLC- Reinheit >99% und einem [α]D/20 von -105.1° (c=l, n- Butanol) .
b. Cyclisierung bei pH = 4.0
100 ml der in Beispiel la eingesetzten wäßrigen Dipeptidlö- sung wurden auf pH 4.0 gestellt und analog Beispiel la umgesetzt. Nach 1-stündigem Erhitzen betrug das Verhältnis DKP . Dipeptid 99 : 1.
c. Cyclisierung bei pH = 4.0 in Wasser
100 ml der in Beispiel la eingesetzten wäßrigen Dipeptidlö- sung wurden auf pH 4.0 gestellt und zum Sieden erhitzt. Der
Verlauf der Reaktion wurde mit HPLC verfolgt. .Das Verhält- nis DKP . Dipeptid betrug nach 2 Stunden 19 : 81 und nach 4 Stunden 39 : 61. Nach 24 Stunden war kein L-Phenylalanyl-L- prolin mehr nachweisbar. Stattdessen wurde das DKP und das L-Prolyl-L-phenylalanin im Verhältnis 69 : 31 detektiert.
Herstellung von cyclo [L-Valyl-L-prolyl]
1740 g einer wäßrigen Lösung von 132 g L-Valyl-L-prolin, die noch ca. 10 g L-Valin sowie ca. 300 g Kaliumchlorid enthielt wurde auf pH 6. 4 gestellt und i.Vak. bis zu einem dicken Kristallbrei eingeengt. Es wurden dann 1 1 n-Butanol zugegeben und 2 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Laut HPLC enthielt die Mischung dann noch 3 % des Dipeptides. Nach dem Abkühlen wurden 800 ml Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde nochmals mit 200 ml Wasser gewaschen und i.Vak. eingengt. Die verblei- bende Kristallsuspension wurde mit Ethylacetat verrührt und der Feststoff abfiltriert. Man erhielt 70,5 g (58 % d.Th.) cyclo [L-Valyl-L-prolyl] mit einer HPLC-Reinheit >99% und einem [α]D/2o von -164.3° (c=l, n-Butanol).
Herstellung von cyclo [L-Leucyl-L-prolyl]
1350 ml einer wäßrigen Lösung von 145 g L-Leucyl-L-prolin, die noch ca. 7 g L-Leucin sowie ca. 225 g Kaliumchlorid enthielt wurde auf pH 4.5 gestellt und i.Vak. bis zu einem dicken Kristallbrei eingeengt. Es wurden dann 1 1 n-Butanol zugegeben und 0.5 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Laut HPLC enthielt die Mischung dann noch 3 % des Dipeptides. Nach dem Abkühlen wurden 500 ml Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde nochmals mit 100 ml Wasser gewaschen und i.Vak. eingengt. Die verblei- bende Kristallsuspension wurde mit Ethylacetat verrührt und der Feststoff abfiltriert. Man erhielt 91,8 g (69 % d.Th.) cyclo [L-Leucyl-L-prolyl] mit einer HPLC-Reinheit >99% und einem [α]D/20 von -137,4° (c=l, n-Butanol). Herstellung von cyclo [L-Isoleucyl-L-prolyl]
2030 g einer wäßrigen Lösung von 199 g L-Isoleucyl-L- prolin, die noch ca. 7 g L-Isoleucin sowie ca. 300 g Kaliumchlorid enthielt wurde auf pH 6.4 gestellt und i.Vak. bis zu einem dicken Kristallbrei eingeengt. Es wurden dann 1 1 n-Butanol zugegeben und 1 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Laut HPLC enthielt die Mischung dann noch 1 % des Dipeptides. Nach dem Abkühlen wurden 500 ml Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde nochmals mit 100 ml Wasser gewaschen und i.Vak. eingengt.
Die verbleibende Kristallsuspension wurde mit MtBE verrührt und der Feststoff abfiltriert. Man erhielt 126.3g (70 % d.Th.) cyclo [L-Isoleucyl-L-prolyl] mit einer HPLC-Reinheit >99% und einem [α]D/20 von -105.1° (c=l, n-Butanol).
Herstellung von cyclo [ε-Trifluoracetyl-L-lysyl-ε- trifluoracetyl-L-lysyl]
500 ml einer butanolischen Lösung von 21 g ε- Trifluoracetyl-L-lysyl-ε-trifluoracetyl-L-lysin hydrochlo- rid wurde mit 50%-iger Natronlauge auf pH 6 gestellt und 2 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach HPLC-Analyse sind dann 57 % des Dipeptides zum DKP cyclisiert. Der nach Abkühlen ausgefallenen Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 8.0 g cyclo [ε-Trifluoracetyl-L-lysyl- ε-trifluoracetyl-L-lysyl] .
XH-NMR (d6-DMS0) : 1.30 ( , 4H) , 1.48 (m, 4H) , 1.67 (m,4H), 3.17 (m, 4H) , 3.80 (m, 2H) , 8.13 (s, 2H) , 9.43 (s, 2H) .

Claims

Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von 2, 5-Diketopiperazinen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000014_0001
in der R1, R2 unabhängig voneinander stehen für H, (Cj- C8) -Alkyl, (d-C8)-Alkenyl, (C2-C8) -Alkinyl, (Cx-C8)- Alkoxy, (C3-C8) -Cycloalkyl, (C6-Cι8) -Aryl, (C7-Cι9)- Aralkyl, (C3-Cι8) -Heteroaryl, (C4-Cι9) -Heteroaralkyl, ((d-C8) -Alkyl) 1_3-(C3-C8) -Cycloalkyl, ( (Cι-C8) -Alkyl) 1-3- (C6-Cι8) -Aryl, ( (d-C8) -Alkyl) ι_3- (C3-C18) -Heteroaryl, oder den Seitenkettenrest einer α-Aminosäure, R3, R4 unabhängig voneinander stehen für H, (Cι-C8)- Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8) -Alkinyl, (Cι-C8) -Acyl, (C3-C8) -Cycloalkyl, (C6-C18) -Aryl, (C7-Cι9) -Aralkyl, (C3- Cι8) -Heteroaryl, (C4-C19) -Heteroaralkyl, ((Cι~C8)- Alkyl) 1-3- (C3-C8) -Cycloalkyl, ( (d-C8) -Alkyl) 1-3- (C6-d8) - Aryl, ( (Cι-C8) -Alkyl) 1-3- (C3-Cι8) -Heteroaryl, oder R1 und R3 und/oder R2 und R4 bilden über eine (C2-C8)- Alkylen-Einheit einen Ring, durch Erhitzen von Dipeptiden der allgemeinen Formel II
Figure imgf000014_0002
in der R1, R , R , R4 die oben angegebene Bedeutung be- sitzen, in einem organischen Lösungsmittel unter destillativer
Entfernung von Wasser.
2. Verfahren nach Anspruch 1, » dadurch gekennzeichnet, daß man ein organisches Lösungsmittel verwendet, das mit Wasser ein Azeotrop bildet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Butanol als organisches Lösungsmittel verwendet.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen von 80-150 °C durch- führt.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem pH-Bereich von 3 bis 7 durchführt.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dipeptide der Formel (II) in Form einer wäßri- gen Lösung in die Reaktion eingesetzt werden.
7. 2, 5-Diketopiperazine der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000015_0001
in der R5 für H oder Trifluormethyl steht.
8. 2, 5-Diketopiperazin nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in der (S, S) -Konfiguration vorliegt.
9. Dipeptide der allgemeinen Formel (IV),
Figure imgf000016_0001
in der R5 für H oder Trifluormethyl steht.
10. Dipeptid nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in der (S, S) -Konfiguration vorliegt
11. Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 10 zur Herstellung von cyclo [Lys- Lys] .
12. Verwendung der nach Anspruch 1 hergestellten Verbindungen in der Synthese bioaktiver Verbindungen.
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