NO323617B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 2,5-diketopiperaziner, 2,5-diketopiperaziner, dipeptider samt anvendelse derav - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 2,5-diketopiperaziner, 2,5-diketopiperaziner, dipeptider samt anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO323617B1 NO323617B1 NO20025004A NO20025004A NO323617B1 NO 323617 B1 NO323617 B1 NO 323617B1 NO 20025004 A NO20025004 A NO 20025004A NO 20025004 A NO20025004 A NO 20025004A NO 323617 B1 NO323617 B1 NO 323617B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- diketopiperazines
- aryl
- heteroaryl
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical class O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 (C1-C8)-alkoxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 2
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- IWIANZLCJVYEFX-RYUDHWBXSA-N Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 IWIANZLCJVYEFX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- QZBUWPVZSXDWSB-RYUDHWBXSA-N cyclo(L-Phe-L-Pro) Chemical compound C([C@@H]1NC([C@@H]2CCCN2C1=O)=O)C1=CC=CC=C1 QZBUWPVZSXDWSB-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 1
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006655 (C3-C8) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPSGCXDIVACBU-IUCAKERBSA-N Pro-His Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CN=CN1 BEPSGCXDIVACBU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 2,5-diketopiperaziner med den generelle formelen I,
i hvilken R<1>, R<2> uavhengig av hverandre står for H, (CpCg)-alkyl, (C2-Cs)-alkenyl, (C2-C8)-alkynyl, (C-Cg)-alkoksy, (C3-C8)-cykloalkyl, (C6-Ci8)-aryl, (C7-Ci9)-aralkyl, (C3-Cig)-heteroaryl, (C4-Ci9)-heteroaralkyl, ((CrCg^alkyljMKCrCgJ-cykloalkyl, ((Ci-Cg)-alkyl)io-(C6-Cig)-aryl, ((Ci-Cg)-alkyli.3-(C3-Cig)-heteroaryl, eller sidekjederesten til en a-aminosyre,
R<3>, R<4> står uavhengig av hverandre står for H, (Ci-Cg)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-Cg)-alkynyl, (d-Cg)-acyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C6-Ctg)-aryl, (C7-Ci9)-aralkyl, (C3-Cig)-heteroaryl, (C^Ci^-heteroaralkyl, ((CrCg)-alkyI)i.3-(C3-C8)-cykloaIkyl, ((CrC8)-alkyl), .3-(C6-Ci 8)-aryl, ((C i-Cg)-alkyli .3-(C3-C i8)-heteroaryl, eller
R<1> og R<3> og/eller R<2> og R<4> danner over en (C2-Cg)-alkylen-enhet en ring så vel som anvendelsen av de ved en slik fremgangsmåte fremstilte forbindelsene av formel I
Et videre aspekt ved oppfinnelsen vedrører spesielle 2,5-diketopiperaziner, dipeptider og deres anvendelse.
2,5-diketopiperazin, dvs. cykliske dipeptider er en bredt utbredd substansklasse i naturen (F.T. Witiak, Y. Wei, Prog. Drug. Res. 35,249 (1990)). I de fleste tilfeller dannes de ved nedbrytning av proteiner og er i mange levnetsmidler som for eksempel øl (M. Gautschiet, J. Agri. Food Chem. 45,3138 (1997)) tilstede som smaksstoffer. En rekke av diketopiperaziner, som for eksempel cyklo[Pro-His] har derutover farmakologisk virkning (US 5418218). Av diketopiperaziner avledede strukturer blir utviklet som farmasøytiske midler (for eksempel US 5932579) hhv. er allerede i anvendelse (for eksempel dihydroergotoksin, A. Stoll, Heiv. Chim. Acta 26,2070
(1943), DOS 2802113). En videre anvendelse består i anvendelsen som medikamentleveirngssystemer (WO 96/10396, WO 96/09813, US 5503852, WO 93/18754). Videre kan diketopiperaziner tjene som kirale katalysatorer for eksempel for fremstilling av kirale cyanhydriner (M. North, Synlett, 1993,807) eller som edukter til enantioselektiv fremstilling av aminosyrer (U. Schollkopf, Tetrahedron 39,2085
(1983)).
Den mest vanlige fremgangsmåten for fremstilling av 2,5-diketopiperaziner består i å frigi esteren av det tilsvarende dipeptidet fra saltene og eventuelt oppvarme det (E. Fischer, Chem. Ber. 34,2893 (1903)). Da de frie esterne dog er basiske og det på den annen side er kjent at diketopiperaziner lettere racemiseres enn de tilsvarende dipeptidene hhv. aminosyrene må det ved denne fremgangsmåten oftest regnes med en delvis racemering. Dette kan i det vesentlige unngås ved at man tilsetter eddiksyre ved cykliseringen av esteren (T. Ueda, Bull. Chem. Soc. Jpn., 50 566 (1983). Likevel har denne fremgangsmåten den ulempen at esterne først må fremstilles fra dipeptidene eller det må anvendes en aminosyreester for fremstillingen av dipeptidene. I begge tilfeller er et ytterligere fremgangsmåtetrinn nødvendig.
Noen 2,5-diketopiperaziner kan også oppnås ved oppvarming av dipeptidene i vann til temperaturer >100 °C (S. Steinberg, Science 213, 544 (1981)). Da diketopiperazinene dog herved relativt lett hydrolyseres er det ved denne fremgangsmåten ikke mulig å oppnå en fullstendig omsetning. Langt mer innstiller det seg en likevekt mellom diketopiperazinet og de to dipeptider.
Oppgaven var derfor å tilveiebringe en ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av 2,5-diketopiperaziner som tillater å frembringe de ønskede forbindelsene i god renhet og tilstrekkelig utbytte. Spesielt bør fremgangsmåten være anvendelig i teknisk målestokk, dvs. 2,5-diketopiperazinene skal kunne genereres på mest mulig økonomisk og økologisk fordelaktig måte.
Denne oppgaven løses gjennom en fremgangsmåte ifølge krav 1. Kravene 2 til 5 viser foretrukne utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Krav 6 til 9 beskytter spesielle 2,5-diketopiperaziner og deres mellomprodukter, dipeptidene. Krav 10 og 11 er rettet mot foretrukne anvendelser.
Derved at man ved en fremgangsmåte for fremstilling av 2,5-diketopiperaziner av den generelle formel I,
i hvilken R<1>, R2 uavhengig av hverandre står for H, (Ci-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (C2-C8)-alkynyl, (Ci-C8)-alkoksy, (C3-C8)-cykloalkyl, (C6-CI8)-aryl, (C7-Ci9)-aralkyl, (C3-08)-heteroar<y>l, (C4-C i9)-heteroaralk<y>f, ((Ct-C<g>J-alkylJi.a^Cs-CgHykloalkyl, ((Ci-C8)-alkyl), 0-(C6-C, 8)-ary1, ((Ci -C8)-alkyli ^-(Ca-CuJ-heteroaryl, eller sidekjederesten til en a-aminosyre, R<3>, R<4> står uavhengig av hverandre står for H, (Ci-Cg)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkynyl, (CrC8)-acyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C6-Ci8)-aryl, (C7-Ci9)-aralkyl, (C3-Cig)-heteroaryl, (C4-C]9)-heteroaralkyl, ((CrC8)-alkyl)M-(C3-C8)-cykloalkyl, ((Ci-C8)-alkyl), .3-(C6-C, g)-aryl, ((Ci -C8)-alkyl U3-(C3-C, 8)-heteroaryl, eller R<1> og R<3> og/eller R<2> og R<4> danner en ring over en (C2-C8)-alkylen-enhet, oppvarmer dipeptider av den generelle formel II
i hvilken R<1>, R<2>, R<3>, R<4> har den ovenfor angitte betydning, i n-butanol, under destillativ fjernelse av vann, kommer man overraskende enkelt inn i en i teknisk målestokk fordelaktig gjennomførbar fremgangsmåte og til et godt utbytte og høy renhet av de ønskede 2,5-diketopiperaziner. Til dels oppnår man piperazinene i opptil 70 % krystallisasjonsutbytte med en renhet på >99 % ved HPLC etter en krystallisasjon, spesielt høyt enantiomeranriket.
n-butanol som anvende som løsemiddel er i stand til i tilstrekkelig mengde å fjerne vannet under forhøyet temperatur fra reaksjonsblandingen, løsemidlet danner med vann en lavtkokende azeotrop.
Temperaturen ved reaksjonen retter seg for det ene etter reaksjonshastigheten ved hvilken cykliseringen finner sted, for det andre, etter hvilket slepemiddel som anvendes. Den blir også begrenset av kostnadsfaktoren med hensyn til mengden av energi må benyttes. Fortrinnsvis gjennomfører man reaksjonen ved 50-200 °C, spesielt foretrukket ved 80-150 °C.
pH-området ved hvilket cykliseringen finner sted kan i prinsippet lett bestemmes av fagmannen gjennom rutineeksperimentet Fordelaktig ligger det mellom 2 og 9, fortrinnsvis mellom 3 og 7.
Det er med hensyn til anvendelsen av syntesen i teknisk målestokk helt spesielt fordelaktig at man kan anvende dipeptidene av formel (II) i form av en vandig oppløsning i cykliseringsreaksjonen. Denne variant kommer fordelaktig til anvendelse når det som N-terminal beskyttelsesgruppe for peptidkoplingen anvendes hydrolyserbare beskyttelsesgrupper som for eksempel N-karboksylsyreanhydrid, tert.-butyloksykarbonyl-, formyl- eller fluorenylmetoksykarbonyl. I disse tilfeller kan avspaltningen av beskyttelsesgruppen foregå direkte i den til cykliseringen anvendte reaksjonsoppløsning uten isolering. Også de ved koplingen med frie aminosyrer i de fleste tilfeller nødvendige baser som for eksempel akalihydroksid eller -karbonat, tert.-amin, må ikke skilles fra, men kan etter nøytraliseringen forbli i oppløsningen på formen av deres salter.
Da 2,5-diketopiperazinene generelt er betydelig dårligere oppløselig i vann enn de tilsvarende dipeptider kan de etter foregått reaksjon lett renses gjennom behandling med vann, hvorved alle salter og eventuelt ikke omsatte dipeptider hhv. aminosyrer kan fjernes. I tilfelle i hvilke 2,5-diketopiperazinene er oppløselig i organiske, ikke med vann blandbare løsemidler, kan denne rensingen til og med foregå ved ekstrahering med vann.
Fordelene ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir virkningsfullt illustrert ved et sammenligningseksempel. Mens cykliseringen av vandig L-fenylalanyl-L-prolin-oppløsning ved pH 4 med n-butanol etter en time allerede gir 99 % omsetning, oppnår man gjennom oppvarming av den samme oppløsningen uten n-butanol til tilbakeløpstemperatur etter 4 timer kun 19 % omsetning. Etter 20 timer ved denne temperatur er L-fenylalanyl-L-proHnet godt nok ikke mer registrerbart, men ved siden av 70 % av 2,5-diketopiperazinen oppnår man 30 % av det inverse dipeptid L-prolyl-L-fenylalanin. Dette oppnås ikke ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
I en videre utførelsesform vedrører oppfinnelsen 2,5-diketopiperaziner av den generelle formelen (III)
i hvilken R<5> står for H eller trifluormetyl. (S,S)-konfigurasjonen av denne forbindelsen foretrekkes.
I tillegg er oppfinnelsen rettet mot dipeptider av formel (IV),
i hvilke R<5> står for H eller trifluormetyl. Her er (S,S)-konfigurasjonen av denne forbindelsen også foretrukket. III og IV anvendes fortrinnsvis til fremstilling av cyklo(Lys-Lys). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen av formel I kan finne anvendelse i syntesen av bioaktive forbindelser.
Med (Ci-Cs)-alkyl menes metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl eller oktyl samt alle bindingsisomerer. Disse kan være en gang eller flere ganger substituert med en (Ci-Cg)-alkyl-rest.
Med (C2-Cg)-alkenyl menes med unntak av metyl en av de ovenfor nevnte (C]-Cg)-alkylrester som har minst en dobbeltbinding.
Med (C2-C8)-alkynyl menes med unntak av metyl en av de ovenfor nevnte (Ci-Cg)-alkylrester som har minst en trippelbinding.
Med (Ci-Cg)-acyl forstår man en (Ci-Cg)-alkylrest bundet over en C=0-funksjon til molekylet.
Med (C3-Cs)-cykloalkyl mener man cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, hhv. cykloheptylrester osv. Disse kan være substituert med en eller flere halogener og/eller N-, O-, P-, S-atomholdige rester og/eller ha N-, O-, P-, S-atomholdige rester i ringen, som foreksempel 1-, 2-, 3-, 4-piperidyl, 1-, 2-, 3-pyrrolidinyl, 2-, 3-, tetrahydrofuryl, 2-, 3-, 4-morfolinyl. Disse kan også være en eller flere ganger substituert med (CrCg)-alkoksy, (Ci-C8)-halogenalkyl, OH, Cl, NH2, N02.
Under en (C6-Cig)-arylrest forstås en aromatisk rest med 6 til 18 C-atomer. Spesielt teller hertil forbindelser som fenyl-, naftyl-, antryl-, fenantryl-, bifenylrester. Disse kan være en gang eller flere ganger substituert med (Ci-C8)-alkoksy, (Ci-Cg)-halogenalkyl, OH, halogen, NH2, N02, SH, S-(Ci-Cg)-alkyl.
En (C7-Ci9)-aralkylrest er en over en (Ci-Cg)-alkylrest til molekylet bundet (Cc-Cig)-arylrest.
(Ci-Cg)-alkoksy er en over et oksygenatom til det relevante molekyl bundet (Ci-Cg)-alky brest.
(Ci-Cg)-haloalkyl er en med en eller flere halogenatomer substituert (Ci-Cg)-alkylrest.
En (C3-Ci8)-heteroarylrest betegner innenfor rammene av oppfinnelsen et fem-, seks-eller syvleddet aromatisk ringsystem med 3 til 18 C-atomer, som kan ha heteroatomer som for eksempel nitrogen, oksygen eller svovel i ringen. Som slike heteroaromater ansees spesielt rester som 1-, 2-, 3-furyl, som 1-, 2-, 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 3-tienyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indolyl, 3-, 4-, 5-pyrazolyl, 2-, 4-, 5-imidazolyl, akridinyl, kinolinyl, fenantridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-pyrimidinyl. Disse kan være en gang eller flere ganger substituert med (Ci-C8)-alkoksy, (Ci-Cg)-hak>alkyl, OH, halogen, NH2, NO2, SH, S-(Ct-C8)-alkyl.
Under en (C4-Ci9>-heteroaralkyl forstås et heteroaromatisk system tilsvarende (C7-C19)-arylresten.
Under begrepet (Ci-Cg)-alkylen-enhet forstås en (Ci-CgJ-alkylrest som over to av dens C-atomer er bundet til det relevante molekyl. Disse kan være substituert en gang eller flere ganger med (Ci-Cg)-alkoksy, (O-Cg)-halogenalkyl, OH, halogen, NH2, N02, SH, S-(CrCg)-alkyI.
Som halogener kommer fluor, klor, brom og jod i betraktning.
Under en sidekjederest til en a-aminosyre forstås den variable resten på ot-C-atomet til glycin som basisaminosyre. Naturlig a-aminosyrer er eksempelvis beskrevet i Bayer-Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, S. Hirzel Verlag, Stuttgart, 22. opplag, s. 822ff. Foretrukne unaturlige a-aminosyrer er slike som fira DE 19903268.8. Sidekjederestene kan avledes av de som er beskrevet der.
De anførte kjemiske strukturene viser til alle mulige stereoisomerer som kan oppnås gjennom endring av konfigurasjon av de enkelte kirale sentrene, aksene eller nivåene, også alle mulige diastereomerer så vel som alle derunder fallende optiske isomerer (enantiomerer).
Under begrepet enantiomerberiket blir det innenfor rammene av oppfinnelsen forstått den andel av en enantiomer i blandingen med dens optiske antipode i et område på
>50%og<100%.
Eksempler
Fremstilling av cyklo[L-fenylalanyl-L-prolyl]
a. Cyklisering ved pH =6,4.
140 g av en vandig oppløsning av 235 g L-fenylalanyl-L-prolin, som videre inneholdt 7 g L-fenylalanin så vel som ca. 300 g kalhimklorid ble innstilt til pH 6,4 og inndampet i vakuum til en tykk krystallgrøt. Det ble deretter tilsatt 11 n-butanol og oppvarmet i 2
timer på vannutskilleren. Ifølge HPLC besto blandingen deretter av 57 % DKP og 26 % dipeptid. Etter avkjølingen ble 700 ml vann tilsatt og fasene atskilt. Den organiske fasen ble enda en gang vasket med 150 ml vann og inndampet i vakuum. Den resterende oljen ble omrørt med MTBE og det dannede faste stoffet filtrert fra. Man oppnådde 113 g
(52 % av det teoretiske) cyklo[L-fenylalanyl-L-prolyl] med en HPLC-renhet på >99 % og en [oc]d/2o på-105,1° (c=l, n-butanol).
b. Cyklisering ved pH = 4,0
100 ml av den i eksempel la anvendte vandige dipeptidoppløsning ble innstilt til pH 4,0 og omsatt analog med eksempel la. Etter 1-time oppvarming var forholdet DKP : dipeptid 99: 1.
c. Cyklisering ved pH = 4,0 i vann
100 ml av den i eksempel la anvendte vandige dipeptidoppløsning ble innstilt til pH 4,0 og oppvarmet til koking. Forløpet av reaksjonen ble overvåket med HPLC. Forholdet DKP : dipeptid var etter 2 timer 19 : 81 og etter 4 timer 39 :61. Etter 24 timer kunne intet L-fenylalanyl-L-prolin påvises mer. I stedet ble DKP og L-prolyl-L-fenylalanin detektert i forholdet 69 : 31.
Fremstilling av cyklo[L-valyl-L-prolyl]
1740 g av en vandig oppløsning av 132 g L-valyl-L-prolin, som i tillegg inneholdt ca.
10 g L-valin så vel som ca. 300 g kalhimklorid ble innstilt til pH 6,4 og inndampet i vakuum til en tykk krystallgrøt. Det ble deretter tilsatt 1 1 n-butanol og oppvarmet i 2 timer på vannutskilleren. Ifølge HPLC besto blandingen deretter kun 3 % av dipeptid. Etter avkjølingen ble 800 ml vann tilsatt og fasene atskilt. Den organiske fasen ble enda en gang vasket med 200 ml vann og inndampet i vakuum. Den resterende krystallsuspensjonen ble omrørt med metylacetat og faststoffet filtrert fra. Man oppnådde 70,5 g (58 % av det teoretiske) cyklo[L-valyl-L-prolyl] med en HPLC-renhet på >99 % og en [a]D/20 på -164,3° (c=l, n-butanol).
Fremstilling av cyklo[L-isoleucyl-L-prolyl]
2030 g av en vandig oppløsning av 199 g L-isoleucyl-L-prolin, som i tillegg inneholdt ca. 7 g L-leucin så vel som ca. 300 g kaliumklorid ble innstilt til pH 6,4 og inndampet i vakuum til en tykk krystallgrøt. Det ble deretter tilsatt 1 1 n-butanol og oppvarmet i 1 time på vannutskilleren. Ifølge HPLC inneholdt blandingen da enda 1 % av dipeptidet. Etter avkjølingen ble 500 ml vann tilsatt og fasene atskilt. Den organiske fasen ble igjen vasket med 100 ml vann og inndampet i vakuum. Den resterende krystallsuspensjonen ble omrørt med MtBE og faststoffet filtrert fra. Man oppnådde 126,3 g (70 % av det teoretiske) cyklo[L-isoleucyl-L-prolyl] med en HPLC-renhet på >99 % og en [a]o/20 på
-105,1° (c-1, n-butanol).
Fremstiliin g av cy klo [e-triflu oracery 1-L-ly syl-e-trifluoracetyl-L-lysyl]
500 ml av en butanolisk oppløsning av 21 g s-trifluoracetyl-L-lysyl-e-trifluoracetyl-L-lysin hydroklorid ble med 50 % natronlut innstilt til pH 6 og oppvarmet i 2 timer på vannutskilleren. Ifølge HPLC-analyse er da 57 % av dipeptidet cyklisiert til DKP. Det etter avkjølingen utfelte faststoffet filtreres fra og tørkes. Man oppnådde 8,0 g cyklo[e-trifluoracetyl-L-lysyl-e-trifluoracetyl-L-lysyl].
'H-NMR (d6-DMSO): 1,30 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,67 (m, 4H), 3,17 (m, 4H); 3,80 (m, 2H), 8,13 (s, 2H), 9,43 (s, 2H).
Claims (11)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av 2,5-diketopiperaziner av den generelle formelen I,
i hvilken R<1>, R<2> uavhengig av hverandre står for H, (Ci-Cg)-alkyl, (C2-Cs)-alkenyl, (C2-Cg)-alkynyl, (C]-C8)-alkoksy, (C3-C8)-cykloalkyl, (C6-Ci8)-aryl, (C7-Ci9)-aralkyl, (C3-Ci8)-heteroaryl, (C4-C19)-heteroaralkyl, ((C|-C8)-alkyl)i-3-(C3-C8)-cykloalkyl, ((Cr C8)-alkyl)i.3-(C6-Ci8)-aryl, ((Ci-Cg)-alkyli.3-(C3-Ci8)-heteroaryl, eller sidekjederesten til en a-aminosyre,
R<3>, R<4> står uavhengig av hverandre står for H, (Ci-C8)-aIkyl, (C2-Cs)-alkenyl, (C2-C8)-alkynyl, (C,-C8)-acyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C6-Ci8)-aryl, (C7-C]9)-aralkyl, (C3-Ci8)-heteroaryl, (C4-Ci9)-heteroaralkyl, ((Ci-C8)-alkyl)i.3-(C3-C8)-cykloalkyl, ((Ci-C8)-alkyl)u3-(C6-Ci8)-aryl,((C,-C8)-alkylf.3-(C3-Ci8)-heteroaryl, eller
R<1> og R<3> og/eller R2 og R<4> danner over en (C2-C8)-alkylen-enhet, gjennom oppvarming av dipeptidet av den generelle formelen II
i hvilken R<1>, R<2>, R<3>, R<4> har den ovenfor angitte betydning, i n-butanol, under destillativ fjernelse av vann.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at n-butanol danner en azeotrop med vann.
3.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av de foregående kravene, karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen ved en temperatur på 80-150 °C.
4.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av de foregående kravene, karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen i pH-området fra 3-7.
5.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av de foregående kravene, karakterisert ved at man i reaksjonen anvender dipeptidene av formelen (II) i form av en vandig oppløsning.
6.
2,5-diketopiperaziner av den generelle formelen (III)
i hvilken R<5> står for H eller trifluormetyl.
7.
2,5-diketopiperazin ifølge krav 6, karakterisert ved at den foreligger i (S,S-konfigurasjon).
8.
Dipeptid av den generelle formel (IV)
i hvilke R<5> står for H eller trifluormetyl.
9.
Dipeptid ifølge krav 8, karakterisert ved at det foreligger på (S.S)-konifgurasjon.
10.
Anvendelse av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 6 til 9 for fremstilling av cyklo(Lys-Lys).
11.
Anvendelse av de ifølge krav 1 fremstilte forbindelsene i syntesen av bioaktive forbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10019879A DE10019879A1 (de) | 2000-04-20 | 2000-04-20 | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung |
| PCT/EP2001/003322 WO2001081321A1 (de) | 2000-04-20 | 2001-03-23 | Verfahren zur herstellung von 2,5-diketopiperazinen, 2,5-diketopiperazine, dipeptide und deren verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20025004D0 NO20025004D0 (no) | 2002-10-17 |
| NO20025004L NO20025004L (no) | 2002-12-19 |
| NO323617B1 true NO323617B1 (no) | 2007-06-18 |
Family
ID=7639634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20025004A NO323617B1 (no) | 2000-04-20 | 2002-10-17 | Fremgangsmate for fremstilling av 2,5-diketopiperaziner, 2,5-diketopiperaziner, dipeptider samt anvendelse derav |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040024180A1 (no) |
| EP (1) | EP1274693A1 (no) |
| JP (1) | JP2003531197A (no) |
| DE (1) | DE10019879A1 (no) |
| NO (1) | NO323617B1 (no) |
| WO (1) | WO2001081321A1 (no) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| AU7931301A (en) | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Dmi Biosciences Inc | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| SI1494732T1 (sl) | 2002-03-20 | 2008-08-31 | Mannking Corp | Inhalacijski aparat |
| AU2003281978A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2,5-diketopiperazines for the treatment of obesity |
| ES2575563T3 (es) | 2003-05-15 | 2016-06-29 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T |
| JP5078014B2 (ja) | 2004-08-20 | 2012-11-21 | マンカインド コーポレイション | ジケトピペラジン合成の触媒反応 |
| HUE025151T2 (en) | 2004-08-23 | 2016-01-28 | Mannkind Corp | Diceto-piperazine salts for drug delivery |
| EP1928423B1 (en) | 2005-09-14 | 2015-12-09 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
| EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| US8217047B2 (en) * | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| KR101558026B1 (ko) | 2008-06-13 | 2015-10-06 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| CA2728523C (en) | 2008-06-20 | 2020-03-10 | Mannkind Corporation | An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| EP2440184B1 (en) | 2009-06-12 | 2023-04-05 | MannKind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| CA2801936C (en) | 2010-06-21 | 2021-06-01 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| US8507496B2 (en) | 2010-09-07 | 2013-08-13 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
| MX346331B (es) * | 2011-02-10 | 2017-03-15 | Mannkind Corp | Formación de bis-3, 6-(4-aminoalquil) - 2, 5-dicetopiperazina con n protegido. |
| KR101940832B1 (ko) | 2011-04-01 | 2019-01-21 | 맨카인드 코포레이션 | 의약 카트리지용 블리스터 패키지 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| PL2766029T3 (pl) | 2011-10-10 | 2020-08-24 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów |
| KR20140075772A (ko) | 2011-10-10 | 2014-06-19 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 면역 내성을 증가시킨 이식 의료 장비, 및 그의 제조 및 이식 방법 |
| EP2776053A1 (en) | 2011-10-24 | 2014-09-17 | MannKind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| US10881710B2 (en) | 2011-10-28 | 2021-01-05 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
| JP6241682B2 (ja) | 2012-04-27 | 2017-12-06 | マンカインド・コーポレイシヨン | 活性化したエチルフマレートの合成のための方法および中間体としてのその使用 |
| CA2878457C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-19 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| US10364262B2 (en) | 2012-07-17 | 2019-07-30 | Monsanto Technology Llc | Method for the synthesis of N-phosphonomethyliminodiacetic acid |
| US10280189B2 (en) | 2012-07-17 | 2019-05-07 | Monsanto Technology Llc | Method for the synthesis of aminoalkylenephosphonic acid |
| CN104812765B (zh) | 2012-07-17 | 2017-06-06 | 斯特雷特马克控股股份公司 | 用于合成α‑氨基亚烷基膦酸的方法 |
| BR112015000995B1 (pt) | 2012-07-17 | 2020-04-28 | Monsanto Technology Llc | método para a síntese de n-(fosfonometil)glicina ou um de seus derivados selecionados a partir do grupo que consiste em seus sais, seus ésteres de fosfonato e seus sais de éster de fosfonato |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| KR20150132508A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-25 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 줄기세포의 가동화, 회귀, 증식 및 분화를 위한 조성물 및 이의 사용 방법 |
| WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
| WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| CA2958080A1 (en) | 2014-08-18 | 2016-02-25 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| US11389512B2 (en) | 2015-06-22 | 2022-07-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
| WO2021195265A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diseases associated with respiratory viruses |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2786049A (en) * | 1956-02-20 | 1957-03-19 | Harold P Lundgren | Synthesis of peptide structures |
| FR2629823B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de purification de peptides |
| US4992552A (en) * | 1988-08-31 | 1991-02-12 | Eastman Kodak Company | Process for preparation of amino acids |
| IL92011A0 (en) * | 1988-10-19 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Heterocyclic peptide renin inhibitors |
| DE69121502T2 (de) * | 1990-03-15 | 1997-01-16 | Nutrasweet Co | Prozess zur darstellung von aspartam aus einem diketopiperazin sowie neue zwischenprodukte und derivate dafür |
| US5352461A (en) * | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
| US5418218A (en) * | 1992-07-10 | 1995-05-23 | The University Of Maryland At Baltimore | Histidyl-proline diketopiperazine (cyclo his-pro) a cns-active pharmacologic agent |
| US5481218A (en) * | 1994-09-30 | 1996-01-02 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson | Logarithmic converter |
| US5932579A (en) * | 1996-06-18 | 1999-08-03 | Affymax Technologies N.V. | Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| JP2000507970A (ja) * | 1997-01-10 | 2000-06-27 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | キラルメディエータの効率的な合成 |
-
2000
- 2000-04-20 DE DE10019879A patent/DE10019879A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-03-23 WO PCT/EP2001/003322 patent/WO2001081321A1/de active Application Filing
- 2001-03-23 EP EP01927786A patent/EP1274693A1/de not_active Withdrawn
- 2001-03-23 JP JP2001578414A patent/JP2003531197A/ja active Pending
- 2001-03-23 US US10/258,029 patent/US20040024180A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-10-17 NO NO20025004A patent/NO323617B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE10019879A1 (de) | 2001-10-25 |
| NO20025004L (no) | 2002-12-19 |
| WO2001081321A1 (de) | 2001-11-01 |
| JP2003531197A (ja) | 2003-10-21 |
| EP1274693A1 (de) | 2003-01-15 |
| NO20025004D0 (no) | 2002-10-17 |
| US20040024180A1 (en) | 2004-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323617B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 2,5-diketopiperaziner, 2,5-diketopiperaziner, dipeptider samt anvendelse derav | |
| Cativiela et al. | Stereoselective synthesis of quaternary α-amino acids. Part 1: acyclic compounds | |
| DK171470B1 (da) | Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre | |
| NO321739B1 (no) | Nye forbindelser som er trombin-inhibitorer | |
| JP5395901B2 (ja) | Ｒ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法 | |
| US8884009B2 (en) | Process for making bortezomib and intermediates for the process | |
| CN102639499A (zh) | 方法和中间体 | |
| JP4787795B2 (ja) | β−アミノ−α−ヒドロキシ−カルボン酸アミドの製造方法 | |
| DK172106B1 (da) | Ny fremgangsmåde og mellemprodukter og anvendelse heraf til syntese af levodopa | |
| JP5389930B2 (ja) | シュードプロリンジペプチド | |
| CN103864885B (zh) | 1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮在多肽合成中的应用 | |
| US8258097B2 (en) | Amino acid derivatives | |
| CN108003077A (zh) | 一种氨基酸化合物的制备及纯化方法 | |
| US7612209B2 (en) | Pseudo proline dipeptides | |
| Oki et al. | The Resolution of N-Benzyloxycarbonyl-DL-amino Acids Using Ephedrine | |
| EP0776883A1 (en) | Adduct salts of substituted benzylamine and a process for optically resolving them | |
| US4801579A (en) | Novel cystine compounds, their preparation and use | |
| US8921596B2 (en) | Process for the preparation of melphalan hydrochloride | |
| Salam et al. | α-Chymotrypsin-catalyzed peptide synthesis in frozen aqueous solution using N-protected amino acid carbamoylmethyl esters as acyl donors | |
| FI101963B (fi) | Menetelmä raseemisen ja optisesti aktiivisen 1,2,3,4-tetrahydroisokino liini-3-karboksyylihapon sekä sen esituotteiden valmistamiseksi | |
| Dusek et al. | Synthesis and antiproliferative activities of novel O-benzyl salicylamide derivatives | |
| SI9820007A (sl) | Postopek za pripravo farmakološko sprejemljive soli N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-aminokisline | |
| KR20190092429A (ko) | 다이아제핀 유도체의 제조 방법 | |
| Yamamoto et al. | Synthesis of N-Unprotected α-Amino Acid Methyl Esters | |
| Balducci et al. | Stereoselective synthesis of a new chiral synthon: a cyclic pseudodipeptide containing an aspartic acid derivative and l-valine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |