NO178763B - Fremgangsmåte for fremstilling av racemisk og optisk aktiv 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre samt mellomprodukter derav - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av racemisk og optisk aktiv 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre samt mellomprodukter derav Download PDF

Info

Publication number
NO178763B
NO178763B NO920313A NO920313A NO178763B NO 178763 B NO178763 B NO 178763B NO 920313 A NO920313 A NO 920313A NO 920313 A NO920313 A NO 920313A NO 178763 B NO178763 B NO 178763B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
compounds
formulas
acid
Prior art date
Application number
NO920313A
Other languages
English (en)
Other versions
NO178763C (no
NO920313L (no
NO920313D0 (no
Inventor
Bernhard Kammermeier
Ulrich Lerch
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO920313D0 publication Critical patent/NO920313D0/no
Publication of NO920313L publication Critical patent/NO920313L/no
Publication of NO178763B publication Critical patent/NO178763B/no
Publication of NO178763C publication Critical patent/NO178763C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formlene I, Ia og Ib, samt mellomprodukter derav.
Forbindelsen med formel Ia eller Ib kan anvendes i steden for naturlige aminosyrer i syntetiske eller halvsyntetiske peptider eller peptidlignende forbindelser, som f.eks. bradykininantagonister eller ÅCE-inhibitorer, og derved forhøye den metabolske stabiliteten og virkestyrken til disse forbindelsen betraktelig.
Forbindelsene med formlene I, Ia og Ib er kjente. Ifølge Chem. Ber. 44.2030 (1911) oppnår man forbindelsene med formlene I, Ia og Ib gjennom cyklisering racemisk, hhv. D-eller L-fenylalaniner med formaldehyd og konsentrert saltsyre ved kokeoppvarming. Denne synteseveien har derimot noen graverende ulemper: Således blir under disse drastiske forsøksbetingelsene en betydelig andel av produktene racemisert, idet den opprinnelige, optiske renheten forsvinner (se J. Amer, Chem. Soc. 84, 4487 (1962)). Enantiomerene D- hhv. L-l,2,3,4-tetrahydroisochiholinkarboksylsyrene med formlene Ia hhv. Ib, kan dermed bare oppnås gjennom meget vanskelige reaksjons-operasjoner (f.eks. flere ganger omkrystallisering fra 200 ganger mengden etanol/vann 2:1). Tilsvarende ligger utbyttet her på 35-40$.
Tungtveiende er dannelsen av det karsinogene bisklormetyl-eteret som oppstår fra en blanding av saltsyre og formaldehyd ved cyklisering av fenylalanin. Bisklormetyleter blir på grunn av deres alkylerende egenskaper også kreftfremkallende på mennesker (H.G. Neumann i "Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie", 4. Auf1., W. Forth, Hrsg., B.l. Wissenschaftsverlag, Mannheim-Wien-Zurich, s. 621 ff
(1983)) og kan i hamster etter engangseksponering av 1 ppm, føre til alvorlige tumorer (Arch. Environ. Health 30 (2), 61). Anvendelse av fremgangsmåten som er kjent i littera-turen forbys på grunn av arbeidssikkerheten.
Foreliggende oppfinnelse har dermed den oppgave å finne fremgangsmåter for fremstilling av racemisk og enantiomer D-hhv. L-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre som ikke har de beskrevne ulempene.
Denne oppgaven løses ifølge oppfinnelsen gjennom fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel I, Ia og Ib
kjennetegnet ved at man
a-L) cykliserer en forbindelse med formel IVa eller IVb
med N-acylamidomalonsyredialkylestere med formel (CC^R1^-CHNHCOR<2>
hvori
RI betyr ( C^ C^ )-alkyl og
R<2> H, ( C1- Ci)-alkyl eller (C6-C12 )-aryl,
i basisk miljø til forbindelsen med formel II,
hvori Ri og R<2> er som definert ovenfor,
de på denne måten oppnådde forbindelsene med formel II blir ved basisk forsåpning og etterpåfølgende sur opparbeiding dekarboksylert til forbindelser med formel III
og til slutt omsatt i surt miljø til forbindelsen med formel I, eller
& 2) forbindelsene med formlene IVa, hhv. IVb blir cyklisert i basisk miljø til forbindelsene med formel II, og disse blir uten isolering omsatt i en ett-trinns-fremgangsmåte direkte til forbindelse med formel I,
eventuelt blir de racemiske forbindelsene med formel I
b]J omsatt med (-)mentol og p-toluensulfonsyre til et
diastereomerpar med formlene Va hhv. Vb
Til slutt blir diastereomerene separert søylekromatografisk og basisk forsåpet til forbindelsene med formlene Ia, hhv. Ib, bg) forbindelsen med formel I blir forestret ved hjelp av benzylalkohol og p-toluensulfonsyre til forbindelse med formel VI forbindelsen med formel VI blir omsatt med D(-)mandelsyre til forbindelsene med formlene Vila og Vllb, hhv. med L(+)mandelsyre til forbindelsene med formlene Villa og VHIb, til slutt blir forbindelsene med formlene Vila og Vllb hhv. Villa og VHIb, separert gjennom fraksjonert krystallisasjon i et inert oppløsningsmiddel til de optiske antipodene og forbindelsene med formlene Ia og Ib blir frigjort ved basisk forsåpning, hvorved det chirale hjelpereagenset oppnås påny. Mellomprodukter ifølge oppfinnelsen er 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-lavere alkanoyl-3,3-dikarboks-ylsyredialkylester, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-lavere alkanoyl-3,3-dikar-boksylsyredimetylester, (D)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester-(D)-mandelat (L)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester-(D)-mandelat, (D)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester-(L)-mandelat,
(L)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester-(L)-mandelat
(D,L)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre-(-)--mentylester
Utgående fra de kommersielle, lett tilgjengelige dihalo-o-xylylener med formlene IVa hhv. IVb, kan dikarboksylsyre-esteren med formel II bli fremstilt ved basekatalysert cyklisering i en laverealkohol, fortrinnsvis metanol, med acylamidomalonsyredialkylestere på lett måte, der R<1> betyr (C1-C4)-alkyl, spesielt metyl eller etyl og R<2> betyr H, (C^-C4)-alkyl eller (Cfc-C^)-aryl, spesielt metyl og fenyl. Som baser i denne cykliseringsreaksjonen kan alkali- og jordalka-lialkoholater - som natriummetanolat, natriumetanolat, kalium-tert. -butanolat eller magnesiummetanolat-, natrium-hydrid eller alkalihydroksid - som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid - anvendes. Spesielt foretrukket er natriummetanolat. For større, spesielt teknikumblandinger, er xylylen IVa foretrukket av finansielle og økologiske hensyn.
Dikarboksylsyreesterne med formel II blir basisk forsåpet med alkalihydroksider, fortrinnsvis natriumhydroksid, ved 20-90°C, og surt opparbeidet med sterke syrer. Man oppnår under dekarboksyleringen ved romtemperatur de racemiske N-acyl-a-aminokarboksylsyrene med formel III, som etter behandling med en sterk syre blir desacylert til racemisk forbindelse med formel I. Under en sterk syre forståes generelt HC1, HBr, H2S04 og H3PO4, spesielt HC1.
Spesielt foretrukket er en ett-trinns-fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel I, hvor diklorxylylen IVa blir cyklisert på den ovennevnte måten til diester II, og disse blir etter behandling med sterk, vandig syre, som f.eks. HC1 uten isolering, umiddelbart overført til forbindelsen med formel I.
Reaksjonsføringen foregår slik at oppløsningsmidlet, fortrinnsvis metanol, blir fjernet etter cyklisering i vakuum ved 15-60 Torr, fortrinnsvis 25 Torr, og det faste blir fra NaCl, diester med formel II og små biproduktmengder bestående rest oppvarmet ved tilbakeløp med halvkonsentrert saltsyre flere timer. Etter endt reaksjonstid blir det innstilt på pE 4,5 til 7, hvor produktet med formel I faller ut. Utbyttet fra denne ett-.trinns-syntesen ligger på 65$ d.Th. over alle trinn og er dermed, med den trinnvise syntesen med ca. 70-80$ d.Th., > 75$ d.Th. og ca. 70-80$ d.Th., overlegen over de isolret forbindelsene II, III og I. Derimot er reaksjonsføringen enklere og apparatmessig og personellmessig omstendighet vesentlig bedre.
Racemisk oppnådde a-aminokarboksylsyrer med formel I kan bli separert gjennom en forestring med (-)mentol, som beskrevet for andre nøytrale a-aminosyrer i Chem. Comm 18, 421 (1965) på lignende måte. Foretrukket blir derimot a-aminokarboksylsyrene med formel I omsatt under syrekatalyse, spesielt med vannfri p-toluensulfonsyre i inert, med vann _azeotrop destillert oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller xylen med minst 1,5 ekvivalent (-)mentol ved 70°C opp til koke-temperaturen til oppløsningsmidlet til en bladning av diastereomerer (-)mentylester Va og Vb.
Utbyttet utgjør ca. 80$ d.Th. og er sterkt avhengig av reaksjonsvarigheten som ligger mellom 30 og 60 timer. Råproduktet, sammen med (-)mentol i overskudd, blir separert på kromatografikolonnen (f.eks. kieselgelkolonnen: 30-70 um) i diastereomer-rene komponenter Va og Vb med lite polart elueringsmiddel, som f.eks. cykloheksan/eddikester, eddikester/toluen, diisopropyleter/toluen eller heksan/MTB-eter i forholdet 80:20 til 20:80, fortrinnsvis 50:50, eventuelt også som gradienter. Metanol i overskudd kan i hvert tilfelle bli tilbakeisolert fra de første fraksjonene.
Frigjøring av enantiomer-rene aminokarboksylsyrene Ia hhv. Ib
fra de diastereomer-rene metylesterne Va hhv. Vb, foregår gjennom behandling med baser som natronlut eller kalilut i
vandig eller vandig-alkoholisk miljø, som f.eks. vann/C^-Cø-alkylalkohol, i temperaturområdet fra romtemperatur til 90°C. Forbindelsene Ia hhv. Ib oppnås da gjennom innstilling av en pH-verdi mellom 4,5 og 7,0 i utbytter på ca. 80$ d.Th. og i enantiomer-renheter på ee >99$. En ytterligere kjemisk rensing, eventuelt ved omkrystallisering, er ikke nødvendig.
En spesielt foretrukket vei for separering av racematene med formel I til optiske antipoder med formlene Ia hhv. Ib består dermed i å omsette forbindelsen med formel I til benzylestere med formel VI som beskrevet for forbindelsene Ia og Ib i Chem. Pharm. Bull 31 (1), 312 (1983).
Den syrekatalyserte forestringen, fortrinnsvis med vannfri p-toluensulfonsyre, blir gjennomført i med vann azeotropt destillerte oppløsningsmidler som toluen eller xylol med 3-5 ekvivalent benzylalkohol ved tilbakeløpstemperaturen. Det oppståtte reaksj onsvannet blir i løpet av den 8-12 timer lange reaksjonsvarigheten kontinuerlig oppsamlet i vannskil-leren og viser reaksjonsforløpet. Den racemiske benzylesteren med formel VI fremkommer fortrinnsvis som p-toluensulfon-syresalt og blir frigjort fra denne gjennom behandling med vandige baseoppløsninger, fortrinnsvis alkalikarbonatoppløs-ninger i med vann ikke blandbare, organiske oppløsningsmid-ler, fortrinnsvis eddikester. Etter faseseparering blir den organiske fasen omsatt med ekvimolare mengder D(-) hhv. L(+)mandelsyre, hvor de vanskelig oppløslige saltparene med formlene Vila hhv. VHIb blir utkrystallisert med dia-stereomeroverskudd på de > 98$ og kjemiske utbytter på > 80$ d. Th. De i morvæsken oppnådde rester av lettere oppløselige diastereomersalter med formel Vllb hhv. Villa, krystalliseres ut etter kontinuerlig tilførsel av et lite, polart oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis diisopropyleter eller gjennom omsalter med andre mandelsyreenantiomerer, med diastereomer-overskudd på de = 94-99$ og kjemiske utbytter på > 70$ d. Th.
Fra de rene diastereomersaltene med formlene Vila, Vllb, Villa eller VHIb, kan man frigjøre forbindelsen med formel Ia hhv. Ib gjennom basisk forsåpning med 1,0-1,1 ekvivalenter alkalihydroksider, fortrinnsvis natriumhydroksid, og falle ut ved pH 4,5-7 og temperaturer mellom 0°C og 25<0>C i renheter på ee > 99$ og kjemiske utbytter på ca. 95$ d. Th. Det chirale hjelpereagenset kan tilbakevinnes fra morvæsken gjennom påsyring og ekstraksjon.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foregår den optiske separeringen under mildere betingelser, som f.eks. ved 10°C til romtemperatur, gjennom fraksjonert krystallisasjon under senere tilbakeisolering av det chirale hjelpestoffet (D)-hhv. (L)-mandelsyren.
En optisk spaltning på trinnet til den racemiske forbindelsen med formel VI uten optisk aktivt hjelpereagens ved omkrystallisering oppnås heller ikke gjennom anpodning med en optisk ren isomer av forbindelsen med formel VI. Enantiomeroverskuddet etter utkrystallisering av 20-60$ av materialet ligger i området ee > 5$.
En spaltning av disse enantiomerene ved dette trinnet oppnås derimot når enantiomeroverskuddet til det for krystallisasjon tilsatte råmaterialet er oppnåelig, omtrent ee > 80$, som beskrevet i Chem. Pharm. Bull. 31 (1), 312 (1983).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er dermed overlegen i forhold til tidligere fremgangsmåter med Pictet-Spengler-cyklokondensasjon med formaldehyd og konsentrert saltsyre. Den fremviser ifølge tidligere teknikkens stand en stor fordel, på grunn av at spesielt de nevnte ulempene med delvis racemisering av de dyre aduktene og dannelsen av et høytoks-isk biprodukt ifølge tidligere fremgangsmåter, unngås.
Eksemplene nedenfor forklarer oppfinnelsen nærmere.
EKSEMPEL 1
D, L-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre Fremgangsmåte A: (Forbindelse I fra forbindelse IVa)
Det blir ved romtemperatur tilsatt 5,00 kg a,a'-diklor-o-xylylen (forbindelse IVa) og 6,20 kg acetamidomalonsyredietylester i 49 1 metanol under omrøring, og i løpet av 30 minutter blir det tilsatt 5,14 kg natriummetanolatoppløsning (30 vekt-$ i metanol), idet reaksjonsbladningen samtidig blir oppvarmet til tilbakeløp.
Etter endt tilsetning blir det omrørt i 10 minutter under tilbakeløp, og til slutt blir ytterligere 5,14 kg natrium-metanolatoppløsning tilsatt i løpet av 2 timer. Til slutt blir det omrørt under tilbakeløp i ytterligere 2 timer, blandingen blir til slutt redusert til tørrhet, og resten blir omsatt med 43 1 halvkonsentrert saltsyre og på ny omrørt til tilbakeløp i 4 timer. Blandingen begynner da å oppskumme kraftig (dekarboksylering), idet gassutviklingen forsterkes etter 2 timer.
Etter avsluttet reaksjonstid blir blandingen rørt i 15 timer ved romtemperatur, til slutt kjølt til 0°C, innstilt på pH 6,5 med 25$ ammoniakkoppløsning under avkjøling, etterrørt i ytterligere en time ved 0°C og suget av. Resten blir ettervasket med 2x21 vann og tørket i tørkeskap ved 60" C (Karl Fischer-titrering etter 12 timers tørking gir 0,06$ innhold av restvann).
Utbytte: 3,27 kg (65$ d. Th. over alle trinn)
Sm.pkt.: > 300° C
DC: Kieselgel, Merck; Eddikester (EE)-MeOH-iseddik-H20
70:30:5:5
Rf : 0,3 (farving med ninhydrin)
%-NMR (CF3C02D, 270 MHz); S = 3,51 og 3,66 (2 x dd, 2H, Jgem
= 18 Hz, 9 Hz, 6 Hz; CH2-CH); 4,64 - 4,78 (m, 3H, CH2-CH og CH2-N); 7,24-7,48 (m, 4H, aromater-H).
Metode B: (Forbindelse I fra forbindelse III)
7,6 g (D,L)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-N-acetyl-3-kar-boksylsyre (forbindelse III) blir suspendert i 50 ml halvkonsentrert saltsyre og omrørt i 4 timer ved tilbakeløp. Til slutt blir det avkjølt ved 0°C, innstilt på pH 6,5 med 25$ ammoniakkoppløsning, etterrørt en ytterligere time ved 0°C og avsuget. Resten blir ettervasket med 2 x 10 ml vann, suget tørt og tørket i vakuum-eksikkator.
Utbytte: 3,6 g (78$ d.Th).
Fysikalske data: se under metode Å.
EKSEMPEL 2
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-lavere alkanoyl-3,3-dikarbok-sylsyredimetylester
(Forbindelse II fra forbindelse IVb)
Til en omrørt suspensjon av 26,4 g a ,a'-dibrom-o-xyliler (forbindelse IVb) og 21,7 g acetamidomalonsyredietylester i 175 ml metanol blir det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 18 ml natriummetanolatoppløsning (30 vekt-$ i metanol) i løpet av 10 minutter og til slutt oppvarmet til tilbakeløp.
Etter 15 minutters tilbakeløpskoking blir det ytterligere tilsatt 18 ml natriummetanolatoppløsning i løpet av 2 timer, og etter avsluttet tilsetning blir det rørt i ytterligere 2 timer ved tilbakeløpstemperaturen (en pH-verdi viser da nøytralitet).
For opparbeiding blir blandingen inndampet til tørrhet, resten blir fordelt mellom 100 ml vann og 150 ml eddikester og fasene blir separert. Den vandige fasen blir ekstrahert med 2 x 75 ml eddikester, og de forente organiske fasene blir vasket med 1 x 100 halvkonsentrert kokesaltoppløsning, tørket over NagSC^ og inndampet til tørrhet. Resten blir oppløst fra 100 ml metyl-tert.-butyleter (MTB-eter)/diisopropyleter (1:1).
Utbytte: 21,5 g (75$ d.Th.)
Sm.pkt.: 141-143°C
DC: Kieselgel, Merck; MTB-eter
Ri: 0,3
Ifi-NMR (CDD13, 270 MHz); S = 2,30 (s, 3H, NCO-CH3); 3,43 (s, 2E, CE2-C); 3,68 (s, 6H, C02CE3); 4,68 (s,2E, CH2-N); 7,13-7,27 (m, 4E, aromater-E).
EKSEMPEL 3
D,L-1,2,3,4-tetrahydroisochinolln-N-acetyl-3-karboksylsyre
(Forbindelse III fra forbindelse II)
En suspensjon av 10,65 g 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-N-acetyl-3,3-dikarboksyIsyredimetylester (forbindelse II) i oppløsningsmiddelblanding av 100 ml metanol og 20 ml vann blir omsatt ved romtemperatur porsjonsvis med 4,55 g kalium-hydroksidtabletter og til slutt- oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og en klar oppløsning fremkommer.
Reaksjonsoppløsningen blir etter avkjøling ved romtemperatur inndampet til tørrhet, resten blir omsatt med 100 ml eddikester og innstilt med 2n-saltsyre under kraftig omrøring på pE 1 (gassutvikling).
Etter fasesepareringen blir den vandige fasen ekstrahert med 3 x 50 ml eddikester, de forente organiske fasene blir tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet. Resten blir tilsatt 10 ml MTB-eter og til slutt suget til tørrhet.
Utbytte: 6,84 g (85$ d.Th.)
Sm.pkt.: 171-173°C (Lit. 171-172°C)<*>
DC: Kieselgel, Merck; Eddikester-MeOH-iseddik-H20 = 70:30:5:5
Rf: 0,7
<*>Chem.Pharm.Bull. 16(3), 414 (1968)
1-H-NMR (d6-DMS0, 270 MHz); S = 2,07 og 2,16 (2 x s, 3H, NC0CH3, koalesgenstemp.: 90"C); 3,00-3,29 (m, 2H, CH2-CH); 4,31, 4,62, 4,74 og 4,75 (2 x 2 x d, 2H, J = 18 Hz, 16 Hz, CH2-N); 4,98 og 5,16 (2 x dd, 1H, J = 6 Hz, 4 Hz, CH2-CH); 7,13-7,25 (m, 4H, aromater-H); 12,7 (bred, 1H, C02H).
EKSEMPEL 4
(D)- og (L)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre (- )mentylester
(Forbindelse Va og Vb fra forbindelse I)
10 g p-toluensulfonsyremonohydrat blir suspendert under omrøring i 150 ml toluen og oppvarmet i 1 time ved vann-avskilleren til tilbakeløp (i vannavskiHeren oppnås 50 ml toluen og 1 ml vann).
Deretter blir blandingen avkjølt til 80-90°C, omsatt etter hverandre med 6,3 g D,L-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre (forbindelse I) og 8,3 g (-)mentol og til slutt oppvarmet ytterligere 30 timer ved vannadskilleren til tilbakeløp (etter denne tiden adskilles ytterligere 1,3 ml vann). Den brune reaksjonsoppløsningen blir avkjølt til romtemperatur og vasket med 2 x 75 ml 2n natriumbikarbonat-oppløsning. De forente vandige fasene blir vasket med 1 x 50 ml mettet kokesaltoppløsning.
Den organiske fasen blir tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet, idet 10,3 g oljeholdig råprodukt blir igjen. Råproduktet blir renset på en kromatografikolonne over 300 g kieselgel (30-70 pm) med oppløsningsmiddelblandingen cykloheksan/eddikester (7:3) og begge diastereomerene blir separert.
Utbytte: 1,2 g gjenværende (-)metanol
4,6 g forbindelse Vb (83$ d.Th.);
[a]<g>° 117,2° (c = 1, MeOH)
4,2 g forbindelse Va (76$ d. Th.);
[a]§° = 10,5°-10,5° (c = 0,5, MeOH)
DC: Kieselgel, Merck; Toluen-eddikester 1:1
Rf: 0,9 ((-)mentol)
0,6 (forbindelse Vb)
0,5 (forbindelse Va)
1-H-NMR (d6-DMS0, 270 MHz, forbindelse Vb); S = 0,71 (d, 3H,
J = 7 Hz;
(CH2)2=CH-CH3); 0,84-0,92 (m, 6H, CH(C<H>3)2); 0,77 -1,13, 1,25 - 1,55, 1,58 - 1,71 og 1,78 - 1,90 (4 x m, 9H, cyklo-CH2-CH-CH2-CH2-CH-C(0)); 2,78 og 2,93 (2 x dd, 2H, Jgem = 16 Hz, 10' Hz, 5 Hz, CH2-CH(N)); 3,64 (dd, 1H, J = 10 Hz, 5Hz, 5Hz; CH-N); 3,90 og 3,95 (2 x d, 2H, J = 16 Hz; CH2-N); 4,66 (dt, 1H, J = 11 Hz, 4 Hz, CH-0); 7,00-7,15 (m, 4H, aromater-H).
<i>H-NMR (d6-DMS0, 270 MHz, forbindelse Va); S = 0,64 (d, 3H,
J = 7 Hz; (C<H>2)2=CH-CH3)<;> 0,82 - 0,90 (m, 6H, CH(CH3)2); 0,77 - 1,11, 1,22 - 1,55, 1,58 - 1,92 (3 x m, 9H, cyklo-CH2-CH-CH2-CH2-CH(CH)-C(0)-); 2,82 og 2,94 (2 x dd, 2H, Jgem = 16 Hz, 10 Hz, 5 Hz; CH2-CH(N)); 3,67 (dd, 1H, J = 10 Hz, 5 Hz; CH-N); 3,88 og 3,95 (2 x d, 2H, J = 16 Hz; CH2-N); 4,62 (dt, 1H, J =11 Hz, 4 Hz; CH-0); 6,98 -7,13 (m, 4H,aromater-H).
EKSEMPEL 5
D-l, 2 ~, 3 ,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre
(Forbindelse Ia fra forbindelse Va)
1,1 g D-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre(-)-mentylester (forbindelse Va) blir tilsatt ved 0°C, omsatt med
en likeledes på 0°C avkjølt oppløsning på 210 mg NaOH i 12 ml metanol og omrørt i 5 minutter ved denne temperturen. Deretter blir blandingen oppvarmet ved romtemperatur, omrørt i ytterligere 5 timer og til slutt bragt ved tilsetning av 2n-salsyre på pH 7.
For fullstendig krystallisering blir blandingen uten omrøring latt stå i 12 timer ved romtemperatur, til slutt suget av, deretter vasket med 5 ml vann og tørket i vakuum ved romtemperatur.
Utbytte: 515 mg (= 83$ d.Th.)
[a]g° = 130° (c = 1; 0,ln HC1); ee > 99$ (GC, c<y>klodekstrin-kolonne)
Sm.pkt.: 321 - 323°C
DC: Kieselgel, Merck; eddikester-MeOH-iseddik-H20=70:30:5 : 5
Rf: 0,3 (farving med ninhydrin)
^H-NMR analog forbindelse I
EKSEMPEL 6
D,L-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester
(Forbindelse VI fra forbindelse I)
190,2 g p-toluensulfonsyremonohydrat blir under omrøring suspendert i 3 1 toluen og oppvarmet til tilbakeløp i 1 time ved vannadskiHeren. Deretter blir temperaturen redusert til 80-90°C, 177,2 g D.L-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre blir tilsatt og dette blir oppvarmet ved tilbakeløp i en ytterligere time (i vannadskiHeren oppnås 80 ml toluen og 22 ml vann).
Til reaksjonsoppløsningen blir det nå dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter 300 ml benzylalkohol, og etter avsluttet tilsetning blir det ytterligere oppvarmet til tilbakeløp i 10 timer ved vannadskilleren. Den klare, brune reaksjonsoppløs-ningen blir redusert til tørrhet og til slutt omrørt med 2 1 eddikester og 1 1 diisopropyleter, hvorved produktet spontant begynner å utkrystallisere. Blandingen blir under omrøring omsatt med ytterligere 2 1 diisopropyleter, omrørt i 2 timer ved 0°C og sugd av. Resten blir vasket med 100 ml diisopropyleter og suget til tørrhet. Resten blir tørket i vakuum ved romtemperatur.
Utbytte: 346,5 g (79$ d. Th. på Vl-toluensulfonsyre) Sm.pkt.: 128 - 130"C
DC: Kieselgel, Merck; eddikester-MeOH-iseddik-H20 = 70:30:5:5
Rf: 0,8
<1->H-NMR (d6-DMS0, 270 MHz); S = 2,29 (s, 3H, tosyl-CH3); 3,15 og 3,36 (2 x dd, 2H,Jgem = 18 Hz, 12 Hz, 5 Hz; CH2-CH); 4,34 og 4,40 (2 x d, 2H, J = 16 Hz; CH2-N); 4,67 (dd, 1H, J = 11 Hz, 4 Hz; CH-N); 5,32 (s, 2H, CH2-fenyl); 7,11 og 7,47 (2 x d, 4H, J = 8 Hz; tosyl-H); 7,23 -7,31 (m, 4H, fenylen-H); 7,36-7,46 (m, 5H, fenyl-H); 9,70 (bred, 2H, NH2<+>).
Forbindelse VI blir frigjort gjennom behandling med mettet natriumbikarbonatoppløsning og eddikesterekstraksjon som farveløs olje i kvantitativt utbytte fra tosylatadduktet derav: <3->H-NMR (d6-DMS0, 270 MHz); S = 2,86 og 2,98 (2 x dd, 2H, Jgem = 16 Hz, 10 Hz, 5 Hz; CH2-CH); 3,77 (dd, 1H, J = 12 Hz, 4 Hz; CH-N); 3,89 og 3,96 (2 x d, 2H, J = 16 Hz, CH2-N); 5,17 (s, 2H, CH2-fenyl); 7,00-7,15 (m, 4H, fenylen-H); 7,31-7,42 (m, 5H, fenyl-H).
EKSEMPEL 7
(D )-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester-(D)-mandelat,
(L)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester-(D)-mandelat
(Forbindelsene Vila og Vllb fra forbindelse VI)
Under omrøring og hyppig pH-kontroller blir en suspensjon av 109,9 g (D,L)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre-benzylestertosylat i 500 ml eddikester ved romtemperatur innstilt med mettet natriumbikarbonatoppløsning mellom pE 7,0 og 7,5, og til slutt blir fasene separert.
Vannfasen blir ekstrahert med 100 ml eddikester og de forente organiske fasene blir vasket med 100 ml vann. Eddikesterfasen blir tørket over Na2S04, filtrert og tørkemiddelresten blir vasket med 2 x 50 ml eddikester. Filtratet blir omsatt porsjonsvis med totalt 38,04 g D(-)mandelsyre og omrørt i 12 timer ved romtemperatur samt 1 time ved 0°C. Etterpå blir den utfelte, farveløse krystallblandingen suget av, vasket med 50 ml eddikester og 50 ml diisopropyleter og tørket i vakuumeksikkator til vektkonstanthet.
Oppnådd (L,D)-diastereomersålt (forbindelse Vllb) blir krystallisert etter inndamping av morvæsken på ca. 30$ av det opprinnelige volumet og 10 timers omrøring ved romtemperatur. Blandingen blir omsatt med 150 ml diisopropyleter, kort omrørt og krystallblandingen blir suget til tørrhet.
Utbytte: 46,6 g forbindelse Vila (89$ d. Th. av (D,D)-diastereomer)
[ot]<g>° = + 11,7° (c = 1, MeOH); de > 98$ (HPLC etter deri-vatisering)
Sm.pkt.: 98 - 100° C
Utbytte: 42,3 g forbindelse Vllb (81$ d.Th. på (D,L )-diastereomer)
[a]<g>° = -99,6° (c = 0,5 MeOH); de > 96$ (HPLC etter deri-vatisering)
Sm.pkt.: 84 - 87°C
l-H-NMR (d6-DMS0, 270 MHz, forbindelser Vila): = 2,88 og 3,02 (2 x dd, 2H, Jgem = <1>6 Hz, 10 Hz, 5 Hz, CH2-CH); 3,83 (dd, 1H, J = 11 Hz; CH-N); 3,94 og 4,00 (2 x d, 2H, J = 16
Hz; CH2-N); 4,98 (s, 1H, fenyl-CH-O); 5,18 (s, 2H, fenyl-CH2-0); 7,02-7,15 (m, 4H, fenylen-H); 7,20-7,47 (m, 10H, fenyl-H).
<1>H-NMR (forbindelse Vllb) identisk med forbindelse Vila.
EKSEMPEL 8
(D)-l,2,3,4-tet^ahydroisochinolin-3-karboksylsy^ebenzyleste^-(L)-mandelat
(L)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester-(L)-mandelat
Metode A
(Forbindelsene VIII og VHIb fra forbindelse VI)
11 g (D,L)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyreben-zylestertosylat blir suspendert i 50 ml eddikester og innstilt ved romtemperatur under omrøring med mettet natriumbikarbonatoppløsning mellom pH 7,0 og 7,5, og til slutt blir fasene separert. Vannfasen blir ekstrahert med 10 ml eddikester, og de forente organiske fasene blir vasket med 10 ml vann. Den organiske fasen blir tørket over Na2S04, filtrert og tørkemiddelresten blir vasket med 10 ml eddikester. Filtratet blir porsjonsvis omsatt med 3,8 g L(+)mandelsyre og omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Til slutt blir resten suget av, vasket med 20 ml diisopropyleter og tørket til vektkonstanthet. Den oppnådde morvæsken blir for krystallisasjon av det deri oppnådde (D,L )-diastereomersaltet (forbindelse Villa) inndampet til ca. 30$ av det opprinnelige volumet, omrørt ytterligere i 3-4 timer ved 0°C, og den oppståtte tykke krystallblandingen blir omsatt med 10 ml eddikester og 20 ml diisopropyleter. Etter 15 minutters omrøring ved romtemperatur blir det suget av og tørket.
Utbytte: 4,30 g forbindelse VHIb (82$ d.Th. av (L, L )-diastereomer)
[a]§° = +12,7° (c = 1, MeOH); de > 98$ (HPLC etter deri-vatisering)
Sm.pkt.: 99 - 101°C
Utbytte; 3,80 g forbindelse . Villa (72$ d. Th. av (D,L)-diastereomer)
[a]<g>° = -99,8° (c = 1 MeOH); de > 98$ (HPLC etter deri-vatisering)
Sm.pkt.: 85 - 87° C
<3->H-NMR (d6-DMS0, 270 MHz, forbindelsene VHIa og VHIb) er identiske med tilsvarende spektrum av forbindelse Vila.
Metode B
(Forbindelse Villa og VHIb fra forbindelse VI)
110 g (D,L)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksyl-syrebenzylestertosylat blir suspendert i 350 ml eddikester, omsatt ved romtemperatur under omrøring med 150 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og 50 ml, vann og fasen blir separert etter 10 minutter. Den organiske fasen blir påny vasket med 100 ml halvmettet natriumbikarbonatoppløsning, fasen separert og den forente vannfasen ekstrahert med 150 ml eddikester. De forente eddikesterfåsene blir etter vaskingen tørket med 100 ml mettet koksaltoppløsning over Na2S04, filtrert og omsatt under omrøring med 38 g L(+)mandelsyre. 5 minutter etter tilsetningen begynner krystallisasjonen, som etter 10 minutters omrøring ved romtemperatur og tilhørende omrøring i en time ved 0°, er fullført. Krystallblandingen blir suget av, vasket med litt eddikester og 100 ml diisopropyleter og forbindelse VHIa blir tørket til vektkonstanthet. Den oppnådde morvæsken blir som beskrevet ovenfor,v asket med natriumbikarbonatoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og omsatt under omrøring med 18 g D(-)mandelsyre. Oppløs-ningen blir rørt i 5 minutter ved romtemperatur og 1 time ved 0°C, til slutt suget fra krystallblandingen, vasket med litt eddikester og 50 ml diisopropyleter og suget til tørrhet.
Utbytte: 50,0 g forbindelse VHIb (95$ d.Th. av (L ,L )-diastereomer)
[ot]§° = 13,3° (c = 1, MeOH); de > 98$ (HPLC etter deri-vatisering)
Utbytte: 44,6 g forbindelse VHIa (85$ d.Th. av (D,D)-diastereomer)
[a]<g>° = +14,3° (c = 1 MeOH); de > 99$ (HPLC etter deri-vatisering)
EKSEMPEL 9a
(D)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre
(Forbindelse Ia fra forbindelse Vila)
Til en ved romtemperatur omrørt suspensjon av 40 g (D)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester-(D)-mandelat i 200 ml vann blir det i løpet av 10 minutter tilsatt en oppløsning av 8,4 g NaOH i 200 ml vann, og reaksjonsblandingen blir deretter omrørt i ytterligere 9 timer.
Den klare oppløsningen blir med 2n-saltsyre innstilt til pH 7, og produktet faller ut. Blandingen blir deretter rørt i 30 minutter, -latt stå for fullstendig krystallisering i 12 timer uten omrøring ved romtemperatur, og krystallblandingen blir deretter suget av.
Resten blir tilsatt 2 x 15 ml eddikester, suget til tørrhet og tørket i vakuum ved romtemperatur. Den to-fasiske morvæsken blir innstilt med konsentrert saltsyre til pH 1 og ekstrahert med 2 x 150 ml eddikester. De forente organiske fasene blir vasket med 1 x 50 ml mettet kokesaltoppløsning, separert fra den vandige fasen, tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet. Resten blir tilsatt 10 ml toluen, suget til tørrhet og omkrystallisert fra 20 ml vann.
Utbytte (forbindelse Ia): 15,0 g (89$ d. Th.);
Sm.pkt.: 321 - 325°C;
[a]g° =130 (c = 1, 0,1 n HC1); ee > 99$ (GC, cyklodekstrin-kolonne)
Utbytte (D(-)mandelsyre): 8,9 g (62$)
[a]g° =-155,7° (c = 5; H20) [Lit.: -155 ± 5°]
EKSEMPEL 9
L-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre
(Forbindelse Ib fra forbindelse VHIb)
2,7 g (L)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyreben-zylester-(L)-mandelat blir suspendert i 50 ml eddikester og vasket med 2 x 75 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. De forente vandige fasene<**> blir ekstrahert med 30 ml eddikester, og de forente organiske fasene blir mettet med 50 ml mettet kokesaltoppløsning<**>. Eddikesterfasen blir tørket over Na2SC«4, filtrert og inndampet til tørrhet på en rotasjonsfor-damper.
Den oljeholdige resten blir omsatt med en oppløsning av 310 mg NaOH i 25 ml vann og omrørt i 15 timer ved romtemperatur.
Etter endt reaksjonstid blir den klare oppløsningen innstilt på pH 4,5 med 2n-saltsyre, etterrørt i 1 time og den farveløse resten blir suget av og tørket til vektkonstanthet.
Utbytte (forbindelse Ib): 920 mg (80$ d.Th.)
[a]g° = 138° (c = 1, 0,1 n HC1)
Utbytte (L(+)mandelsyre): 840 mg (86$ d.Th.)
[a]<g>° = +154,8° (c = 5, H20)
Forbindelsene med formlene Ia og Ib ble oppnådd analogt eksempel 9a og b fra forbindelsene med formlene VHIa, hhv. Vllb.
Følgende reaksjonsskjema forklarer de beskrevne reaksjons-forløpene:
<**>For mandelsyreisolering blir de vandige fasene slått sammen, innstilt med konsentrert saltsyre til pH = 0-1 og ekstrahert med 3 x 20 ml eddikester. De forente organiske fasene blir vakset med 10 ml mettet koksaltoppløsning, adskilt fra den vandige fasen, tørket over Na2S04 og tørket inn. Den farveløse resten blir omkrystallisert fra vann.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, Ia eller Ib karakterisert ved at man a^) cykliserer en forbindelse med formel IVa eller IVb med N-acylamidomalonsyredialkylestere med formel (CC^R<*>^-CHNHCOR<2 > hvori RI betyr (C1-C4)-alkyl og R2 H, ( Ci- C^)-alkyl eller (C6-C12)-aryl, i basisk miljø til forbindelsen med formel II, hvori Ri og R<2> er som definert ovenfor, de på denne måten oppnådde forbindelsene med formel II blir ved basisk forsåpning og etterpåfølgende sur opparbeiding dekarboksylert til forbindelser med formel III og til slutt omsatt i surt miljø til forbindelsen med formel I, eller a2) forbindelsene med formlene IVa, hhv. IVb blir cyklisert i basisk miljø til forbindelsene med formel II, og disse blir uten isolering omsatt i en ett-trinns-fremgangsmåte direkte til forbindelse med formel I, eventuelt blir de racemiske forbindelsene med formel I bi) omsatt med (-)mentol og p-toluensulfonsyre til et diastereomerpar med formlene Va hhv. Vb Til slutt blir diastereomerene separert søylekromatografisk og basisk forsåpet til forbindelsene med formlene Ia, hhv. Ib, b2 ) forbindelsen med formel I blir forestret ved hjelp av benzylalkohol og p-toluensulfonsyre til forbindelse med formel VI forbindelsen med formel VI blir omsatt med D(-)mandelsyre til forbindelsene med formlene Vila og Vllb, hhv. med L(+)mandelsyre til forbindelsene med formlene VHIa og VHIb, til slutt blir forbindelsene med formlene Vila og Vllb hhv. VHIa og VHIb, separert gjennom fraksjonert krystallisasjon i et inert oppløsningsmiddel til de optiske antipodene og forbindelsene med formlene Ia og Ib blir frigjort ved basisk forsåpning, hvorved det chirale hjelpereagenset oppnås påny.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, Ia eller Ib ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel IVa eller IVb i ett-trinns-fremgangsmåte til forbindelse med formel I og forestrer eventuelt den på denne måten oppnådde forbindelsen med formel I, ved hjelp av benzylalkohol og p-~ toluensulfonsyre til forbindelse med formel VI, forbindelsen med formel VI blir omsatt med D(- )mandelsyre til forbindelsene med formlene Vila og Vllb, hhv. med L( +)mandelsyre til forbindelsene med formlene VHIa og VHIb, til slutt blir forbindelsene med formlene Vila og Vllb hhv. VHIa og VHIb, separert ved fraksjonert krystallisering i et inert oppløs-ningsmiddel til de optiske antipodene, og forbindelsene med formlene Ia og Ib blir frigjort ved basisk forsåpning, idet det chirale hjelpereagenset blir påny oppnådd.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel Ia eller Ib ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter den racemiske forbindelsen med formel I med (-)mentol og p-toluensulfonsyre til et diastereomerpar med formlene Va hhv. Vb. Til slutt blir diastereomerene separert søylekromatografisk og basisk forsåpet til forbindelsene med formlene Ia hhv. Ib, eller forbindelse med formel I blir ved hjelp av bensylalkohol og p-toluensulfonsyre forestret til forbindelse med formel VI, forbindelsen med formel VI blir omsatt med D(-)mandelsyre til forbindelsene med formlene Vila og Vllb hhv. med L( +)mandelsyre, til forbindelsene med formlene VHIa og VHIb, til slutt blir forbindelsene med formlene Vila og Vllb hhv. VHIa og VHIb, separert ved fraksjonert krystallisering i et inert oppløs-ningsmiddel til de optiske antipodene, og forbindelsene med formlene Ia og Ib blir frigjort ved hjelp av basisk forsåpning, idet det chirale hjelpereagenset igjen blir oppnådd.
4. Forbindelser, karakterisert ved at de utgjør: 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-lavere alkanoyl-3,3-dikarboks-ylsyredialkylester, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-lavere alkanoyl-3,3-dikar-boksylsyredimetylester, (D)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester-(D)-mandelat (L)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester-(D)-mandelat, (D )-l, 2 ,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester-(L)-mandelat, (L)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyrebenzylester-(L)-mandelat (D,L)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre-(-)- -mentylester
NO920313A 1991-01-24 1992-01-23 Fremgangsmåte for fremstilling av racemisk og optisk aktiv 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre samt mellomprodukter derav NO178763C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4102017 1991-01-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO920313D0 NO920313D0 (no) 1992-01-23
NO920313L NO920313L (no) 1992-07-27
NO178763B true NO178763B (no) 1996-02-19
NO178763C NO178763C (no) 1996-05-29

Family

ID=6423604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920313A NO178763C (no) 1991-01-24 1992-01-23 Fremgangsmåte for fremstilling av racemisk og optisk aktiv 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre samt mellomprodukter derav

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5252738A (no)
EP (1) EP0496369B1 (no)
JP (1) JP3187905B2 (no)
KR (1) KR100225829B1 (no)
AR (1) AR247554A1 (no)
AT (1) ATE136299T1 (no)
AU (1) AU645654B2 (no)
CA (1) CA2059908C (no)
DE (1) DE59205884D1 (no)
DK (1) DK0496369T3 (no)
ES (1) ES2085497T3 (no)
FI (1) FI101963B1 (no)
GR (1) GR3019556T3 (no)
HU (1) HU213273B (no)
IE (1) IE74136B1 (no)
MX (1) MX9200288A (no)
NO (1) NO178763C (no)
TW (1) TW224454B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW224454B (no) * 1991-01-24 1994-06-01 Hoechst Ag
GB2266529A (en) * 1992-05-01 1993-11-03 Merck Sharp & Dohme Tetrahydroisoquinoline derivatives
WO1997017050A2 (en) * 1995-11-09 1997-05-15 Monsanto Company An improved method for preparation of substituted tetrahydroisoquinolines
FR3007751A1 (fr) 2013-06-28 2015-01-02 Solvay Melanges de sels de sodium et de leur utilisation
CN111254170B (zh) * 2018-11-30 2023-04-28 浙江大学 一种多酶耦合制备(s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法
CN111254180B (zh) * 2018-11-30 2023-04-28 浙江大学 一种酶法拆分制备(s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187290A (en) * 1985-03-22 1993-02-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylaminoalkanoyl urethanes or thiourethanes
US4912221A (en) * 1988-10-27 1990-03-27 Occidental Chemical Corporation Chiral 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and precursors and preparation thereof
TW224454B (no) * 1991-01-24 1994-06-01 Hoechst Ag
US5236934A (en) * 1992-08-26 1993-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines useful in the treatment of CNS disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP0496369B1 (de) 1996-04-03
HUT63835A (en) 1993-10-28
JPH04334370A (ja) 1992-11-20
NO178763C (no) 1996-05-29
HU213273B (en) 1997-04-28
CA2059908A1 (en) 1992-07-25
FI920269A (fi) 1992-07-25
CA2059908C (en) 2002-09-10
US5359074A (en) 1994-10-25
FI101963B (fi) 1998-09-30
TW224454B (no) 1994-06-01
FI920269A0 (fi) 1992-01-22
US5252738A (en) 1993-10-12
IE920207A1 (en) 1992-07-29
HU9200231D0 (en) 1992-04-28
DK0496369T3 (da) 1996-07-29
DE59205884D1 (de) 1996-05-09
MX9200288A (es) 1992-07-01
AU1039492A (en) 1992-07-30
NO920313L (no) 1992-07-27
IE74136B1 (en) 1997-07-02
AU645654B2 (en) 1994-01-20
ES2085497T3 (es) 1996-06-01
KR100225829B1 (ko) 1999-10-15
FI101963B1 (fi) 1998-09-30
KR920014782A (ko) 1992-08-25
ATE136299T1 (de) 1996-04-15
AR247554A1 (es) 1995-01-31
GR3019556T3 (en) 1996-07-31
EP0496369A1 (de) 1992-07-29
JP3187905B2 (ja) 2001-07-16
NO920313D0 (no) 1992-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2529172B2 (ja) アミノ酸から誘導される新規な光学異性体と、その製造方法と、その医薬への応用
DK171256B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af bicycliske aminosyrer eller fysiologisk acceptable salte deraf
IL100327A (en) Pyridyl-dihydroxy-pentanoic acid is converted and salted, and pharmaceutical preparations containing them
FR2606018A1 (fr) Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments
EP0045161B1 (en) Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives
IL206444A (en) Process for resolution of isoquinoline history
DK160711B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af chirale 2-(2-benzyl-3-mercaptopropionyl)amino-1-alkanolderivater eller chirale 2-(2-benzyl-3-mercaptopropionyl)amino-4-methylthiosmoersyrer eller farmaceutisk acceptable kationsalte af syrerne
EP0309324B1 (fr) Procédé de synthèse d&#39;alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides
KR20030058944A (ko) 4-알콕시 사이클로헥산-1 아미노 카복실산 에스테르 및그의 제조방법
NO852981L (no) Tricykliske dihydropyridazinoner og fremstilling derav.
NO178763B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av racemisk og optisk aktiv 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre samt mellomprodukter derav
JP2002529462A (ja) ラセミ化方法
NO320332B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene
CA1338572C (en) Amino acid esters, process for the preparation thereof and use thereof
JPH02306947A (ja) キラルβ―アミノ酸の製造方法
CS274502B2 (en) Method of glutaramide&#39;s derivatives&#39; s-enantiomers production
CS230562B2 (en) Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives
CA2400537A1 (fr) Derives d&#39;aminoacides et leur utilisation en tant qu&#39;inhibiteurs de la nep, l&#39;ace et l&#39;ece
NO176242B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte ornithinderivater
CS199693B2 (cs) Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
US5008409A (en) Process for preparing 1,4-bridged cyclohexane carboxylic acid derivatives
PH26254A (en) Optically active-oxo-isoindolinyl derivatives
JP2007512260A (ja) ｛Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝化合物類の製造方法
HU179780B (en) Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired