CS208142B2 - Způsob výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů nebo amidů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů a amidů obecného vzorce I,

kde jeden z obou zbytků

R, a Rg znamená furoylový nebo thenoylový zbytek nebo benzoyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou' s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, a druhý znamená vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyl oxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,

Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoyl, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoyl, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, m znamená 1 nebo 2 a n znamená 0 nebo 1, ve volné formě nebo ve formě jejich solí.

Acylovým zbytkem R, nebo R₂ je benzoyl, který je popřípadě několikrát nebo předevSím jednou substituován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, například metylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například metoxyskupinou a/nebo halogenem, například chlorem, bromem nebo fluorem, nebo nesubstituovaný thenoylový zbytek.

Alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku má například přímý nebo rozvětvený řetězec, stejně jako je vázaný v libovolné poloze. Příkladem alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, vázaným stejně tak v libovolné poloze, je n-butyl, sek.butyl, isobutyl nebo terc.butyl, isopropyl, propyl, etyl nebo metyl.

Alkanoylskupinou s 2 až 4 atomy uhlíku je například butyryloxy-, propionyloxy- a acetoxyskupina.

Alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je například n-butoxy-τ, sek.butoxy-, isobutoxynebo terč.butoxy-, isopropoxy-, propoxy-, etoxy- nebo metoxyskupina.

Hydroxyalkylem s 1 až 4 atomy uhlíku je například monohydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž hydroxylová skupina je s výhodou v poloze alfa. Jako příklad se předevSím uvádí hydroxymetyl.

Alkoxykarbonyl s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části obsahuje jako alkoxyskupinu například jednu z isomerních butoxy-, isopropoxy-, propoxy-, etoxy- nebo metoxyskupin.

N-Monoalkylkarbamoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části obsahuje jako aminoskupinu s výhodou nižSí alkoxyskupinou nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinou substituovanou alkylaminoskupinu s 1 až 4, zvláště s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a s 2 až 4, zvláště s 2 atomy uhlíku v alkylenové části. Nesubstituovaná nižší alkylaminoskupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje například 1 až 7, zvláště 1 až 4 atomy uhlíku. Jako sekundární aminoskupiny se jmenují dimetylaminoetylaminoskupina, dietylaminoetylaminoskupina, butylaminoskupina, isopropylaminoskupina, propylaminoskupina, etylaminoskupina nebo metylaminoskupina.

Ν,Ν-Dialkylkarbamoyl, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, obsahuje na aminoskupině dva stejné nebo různé alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku; jde zvláště o dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, etylmetylaminoskupinu nebo dipropylaminoskupinu.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, především antipyretický a protizánštlivý účinek. Například vykazují při zkoušce horečky vyvolané kvasinkami při orálním podání v dávce od 3 do 30 mg/kg na kryse zřejmý antipyretický účinek, stejné jako při zkoušce na kaolinový edem po orálním podání v dávce 3 až 100 mg/kg zřejmý protizánětlivý účinek.

Protizánětlivý účinek je zvláště význačný u těchto sloučenin podle vynálezu:

metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, kyseliny 5-í o-chlorbenzoyl)-5-hydroxyindan-1-karboxylové, metylesteru kyseliny 1-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové a etylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, které vždy mají účinnou dávku 12)30.40 3 mg/kg p. o. nebo nižší. Tyto sloučeniny jsou také srovnatelné málo toxické.

Sloučeniny podle vynálezu mají dále pozoruhodný účinek snižující sérumlipid, zvláště metylester kyseliny 5-(p-toluoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové a metylester kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan~1-karboxylové, které u krys po orálním podání vždy 10 mg/kg p. o. snižují hladinu sérumtriglyceridů o 21 nebo 27 % a hladinu sérumcholesterolu o 24 nebo 36 %·

Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako léčiva, především jako antiflogistika, popřípadě antirheumatika, antipyretika a mírné analgetika.

Vynález se především týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, kde jeden z obou zbytků R] a Rg znamená benzoylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem a druhý znamená vodík, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 znamená vodík, R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonyl s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo karbamoylovou skupinou, která jako aminoskupinu obsahuje mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, n znamená 0 nebo 1 a m znamená 1 nebo 2.

Obzvláště se vynález týká způsobu výroby:

sloučenin obecného vzorce 1, kde jeden ze zbytků Rj a R2 znamená popřípadě metylem, metoxyskupinou a/nebo chloran substituovaný benzoyl a druhý znamená vodík nebo hydroxyskupinu, R3 znamená' vodík, R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku, jako metoxy- nebo etoxykarbony1, nebo karbamoyl, n je 0 nebo 1 a m je 1;

sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Rj a Rg znamená popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako metoxyskupinou nebo metylem, nebo halogenem, jako chlorem, jednonásobně substituovaný benzoyl a druhý znamená hydroxyskupinu, R3 znamená vodík, R4 znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, n je 0 a m je 1.

Nové sloučeniny se mohou vyrábět podle metod o sobě známých.

Nové sloučeniny se způsobem podle vynálezu získají tak, že se ve sloučenině obecného vzorce II,

kde jeden ze zbytků

R,’ a R2* znamená furylhydroxymetyl, thienylhydroxymetyl nebo alfa-hydroxybenzyl, který je popřípadě substituován alkylem 3 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, a druhý znamená vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku a

Rj, R₄, n, m mají výše uvedený význam, oxiduje shora uvedený furoyl, thenoyl nebo benzoyl, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem.

Oxidace se může provádět obvyklým způsobem, například pomocí obvyklého oxidačního prostředku, například anorganickým oxidačním prostředkem, jako komplexem dimetylsulfoxidu a chloru v přítomnosti terciárního aminu, například trietylaminu, nebo jodistanem sodným, s výhodou v přítomnosti kysličníku rutheničného a vody, solí dvojmocné mědi, například octanem měánatým nebo síranem měánatým, kyseličníkem vizmučitým, kysličníkem manganičitým nebo především kyselinou chromovou nebo kysličníkem chromovým, s výhodou v rozpouštědle netečném k použitému oxidačnímu prostředku, například v nižší karboxylové kyselině, jako v kyselině octové, nebo v pyridinu nebo v chinolinu nebo v podobných heterocyklických bázích, nebo se může provádět organickými oxidačními prostředky, například s N-chlorsukcinimidem v přítomnosti dialkylsulfidu, jako dimetylsulfidu, nebo halogenany, například z terč.butylchloruanem nebo halogenovaným chinonem, například chlornilem, nebo zvláště aldehydy nebo především ketony, například cykloalkanony nebo chinony, jako je aceton, cyklohexanon nebo benzochinon, v přítomnosti vhodných katalyzátorů, jako solí kovů, zvláště solí hliníku a rozvětvených nižších alkanolů nebo fenolů, například aluminiumisopropylátu, aluminiumterc.butylátu nebo aluminiumfenolétu. Oxidace se přitom provádí také s výhodou v rozpouštědle, zvláště v přebytku použitého ketonu a/nebo použitého alkoholátu kovu, odvozeného od odpovídajícího alkoholu. Při provádění oxidace se však musí dávat pozor, aby se nenarušily jiné oxidovatelné skupiny.

V získaných sloučeninách se mohou v rozsahu vymezeného významu konečné létky zavádět, obměňovat nebo odštěpovat substituenty.

Tak se například může navzájem převést karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylová skupina a N-mono- a N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Tak se karboxyl může esterifikovat reakcí s alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jeho reaktivním derivátem, jako esterem alkankarboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části nebo dialkylkarbamátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo esterem minerální nebo sulfonové kyseliny, například esterem kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, benzensulfonové, toluensulfonové nebo metansulfonové, s alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenem s 2 až 7 atomy uhlíku, na alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Reakce s alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku se může provádět obvyklým způsobem, s výhodou v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako protické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, borité, benzensulfonové a/nebo toluensulfonové, nebo Lewisovy kyseliny, například bortrifluorid-éterátu, v netečném rozpouštědle, zvláště v přebytku použitého alkanolů, a je-li třeba, v přítomnosti činidla vážioího vodu a/nebo destilačním, například azeotropickým odstraňováním reakční vody a/nebo při zvýšené teplotě.

Reakce s reaktivním derivátem alkanolů s 1 až 7 atomy uhlíku se může provádět obvyklým způsobem, přičemž se vychází z esteru kyseliny karboxylové nebo kyseliny uhličité, například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako jmenovaného svrchu, v netečném rozpouštědle, jako v éteru, například dietyléteru, nebo v tetrahydrofuranu, v uhlovodíku, například benzenu nebo toluenu, nebo v halogenovaném uhlovodíku, například v trichloretanu, tetrachloretanu, chloroformu, chloridu uhličitém nebo metylenchloridu, nebo v přebytku použitého derivátu alkanolů nebo odpovídajícího alkanolů, přičemž je-li to žádoucí, například za azeotropického oddestilování reakční vody. Vychází-li se z esteru minerální kyseliny nebo sulfonové kyseliny, použije se kyseliny, která se má esterifikovat, s výhodou ve formě solí, například solí sodných nebo draselných, a je-li třeba, pracuje se v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako anorganické zásady, například uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární organické dusíkaté báze, například trietylaminu nebo pyridinu, v netečném rozpouštědle, jako v jedné z výše uvedených terciárních dusíkatých bází nebo v polárním rozpouštědle, například v tris(dimetylamidu) kyseliny fosforečné a/nebo při zvýšené teplotě.

Reakce s alkenem s 2 až 7 atomy uhlíku se může provádět například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny, jako například fluoridu boritého, kyseliny sulfonové, jako například kyseliny benzensulfonové, toluensulfonové, metansulfonové, nebo především bazického katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného » nebo draselného, s výhodou v netečném rozpouštědle, jako v éteru, například v dietyléteru nebo v tetrahydrofuranu, v uhlovodíku, například v alkanu, benzenu nebo toluenu, nebo v halogenovaném uhlovodíku, například v tetrachloretanu, trichloretanu, chloroformu, metylenohloridu nebo chloridu uhličitém.

KarboXyskupina se může dále převést reakcí s amoniakem nebo N-mono- nebo N,N-díalkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku, obvyklým způsobem, například dehydratací amoniové soli vzniklé jako meziprodukt, například azeotropickou destilací s benzenem nebo s toluenem nebo suchým zahříváním na karbamoylovou skupinu, která je popřípadě N-mono- nebo N,N-dialkylovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Svrchu popsané přeměny volné karboxylové skupiny R^ na její ester nebo amid se mohou provádět také tak, že se získaná kyselina obecného vzorce I nejprve obvyklým způsobem převede na reaktivní derivát, například pomoci halogenidu fosforu nebo síry, jako chloridu nebo bromidu fosforitého, chloridu fosforečného nebo thionylchloridu, na halogenid kyseliny nebo reakcí se shora uvedenými alkoholy nebo aminy na reaktivní ester, to znamená na ester se strukturami přitahujícími elektrony, jako je ester odvozený od fenolu, thiofenolu, p-nitrofenolu nebo kyanmetylalkoholu, nebo na reaktivní amid, například na amid odvozený od imidazolu nebo 3,5-dimetylpyrazolu, a získaný reaktivní derivát se potom obvyklým způsobem, například dále popsaným způsobem pro reesterifikaci, reamidaci, popřípadě vzájemnou přeměnou alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 8 atomy uhlíku a karbamoylové skupiny, která je popřípadě alkylovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku, amoniakem nebo N-mono- nebo Ν,Ν-doalkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Alkoxykarbonylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku se může převádět obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, jako například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, nebo karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, na karboxyskupinu nebo například reakci s amoniakem nebo N-mono- nebo N,N-dialkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku na odpovídající karboxyskupinu ve formě amidu.

Alkoxykarbonylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku se dále může reesterifikovat obvyklým způsobem, například reakcí s kovou solí, jako se sodnou nebo draselnou solí jiného alkanolu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo s ním samotným v přítomnosti katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, nebo karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, kyseliny benzensulfonové nebo toluensulfonové, nebo Lewisovy kyseliny, například bortifluoridéterátu na jinou alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku.

Karbamoylová skupina, která je popřípadě alkylovaná alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku,

208142 6 se může přeměnit obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné na karboxylovou skupinu.

V získaných sloučeninách se může dále navzájem přeměnit hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu R, nebo

Tak se například může hydroxyskupina esterifikovat reakcí s výhodně funkčně obměněnou alkankarboxylovou kyselinou s 2 až 4 atomy uhlíku v alkanové části, na alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo eterifikovat reakcí salkylačním činidlem s 1 až 4 atomy uhlíku na alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Funkčně obměněná alkankarboxylová kyselina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části je například anhydrid této kyseliny, chlorid nebo bromid této alkankarboxylové kyseliny, nebo alkylketon s 2 až 4 atomy uhlíku, reaktivní ester alkankyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku, to znamená ester se strukturou přitahující elektrony, například fenylester, (p-nitro)fenylester nebo kyanmetylester alkankarboxylové kyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku v alkanové části nebo N-alkanoylimidazol nebo -3,5-dimetylpyrazol, vždy s 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části.

Eterifikační činidla jsou například reaktivní esterifikované alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, esterifikované minerální kyselinou, například kyselinou jodovodíkovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou, nebo organickými sulfonovými kyselinami, například kyselinou p-toluensulfonovou, p-brombenzensulfonovou, benzensulfonovou, metansulfonovou, etansulfonovou nebo etensulfonovou nebo fluorsulfonovou, jakož i diazolalkan s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako alkylační činidla s 1 až 4 atomy uhlíku se jmenují například alkylohloridy, alkyljodidy, alkylbromidy vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, například metyljodid, dialkylsulfonáty s 1 až 4 atomy uhlíku, například dimetylsulfát nebo dietylsulfát nebo metylfluorsulfonát, alkylsulfonéty, jako alkylsulfonát s 1 až 4 atomy uhlíku, například metylsulfonát, p-toluensulfonát, p-brombenzensulfonát, metansulfonát nebo etansulfonát, jakož i diazometan.

Reakce se svrchu jmenovanými funkčně obměněnými alkankyselinami s 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, se může provádět obvyklým způsobem, reakcí s diazoalkany s 1 až 4 atomy uhlíku v netečném rozpouštědle, jako v éteru, například v dietyléteru, nebo reakcí reaktivně esterifikovaných alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku, například v přítomnosti bazických kondenzačních prostředků, jako anorganické zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvartérní dusíkaté báze, například pyridinu, alfa-pikólinu, chinolinu, trietylaminu nebo tetraetylamoniumhydroxidu nebo benzyltrietylamoniumhydroxidu a/nebo rozpouštědla obvyklého pro tuto reakci, a také se může použít přebytku použitého anhydridu nebo chloridu alkankyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku nebo pro éterifikaci, například používaného halogenidu nebo sulfátu alkankyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo jako bazického kondenzačního činidla používané terciární dusíkaté báze, například trietylaminu nebo pyridinu, s výhodou při zvýšené teplotě. Zvláště se doporučuje metylace pomocí metyljodidu v amylalkoholu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě varu, stejně jako acylace pomocí hydridu alkanové kyseliny při 50 až 150 °C nebo pomocí alkanoylchloridu v pyridinu nebo pyridinu a trietylaminu při teplotách -20 ± 100 °C-.

Naopak se také alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo především alkanoyloxyskupiny s 2 až 4 atomy uhlíku mohou přeměnit, například hydrolýzou na hydroxyskupinu. Tato přeměna se může provádět obvyklým způsobem. Přeměna alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku na hydroxy7 skupinu se však také může provádět se shora popsanou reakcí výchozích látek obecného vzorce II při obsahu alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu R;‘ nebo R2*· Drastickými reakčními podmínkami, například při použití chloridu hlinitého jako katalyzátoru, se získají vedle nebo místo konečných látek obecného vzorce I, kde Rj nebo Rg znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, také odpovídající sloučeniny, ve kterých jako R, nebo R₂ je hydroxyakupina.

Jmenované reakce se mohou provádět popřípadě současně nebo postupně a v libovolném pořadí.

Jmenované reakce se provádějí obvyklým způsobem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti ředidla, kondenzačního prostředku a/nebo katalytického prostředku, při snížení, normální nebo zvýšené teplotě, popřípadě v uzavřené nádobě.

Podle těchto výrobních podmínek a výchozích látek se získají popřípadě konečné látky, které mohou vytvářet soli, ve volné formě nebo ve formě jejich solí, které lze navzájem převádět obvyklým způsobem nebo přeměnit na jiné soli. Získají se tak kyselé konečné látky, jako kyseliny karboxylové nebo hydroxamové, ve volné formě nebo ve formě svých solí s bázemi. Získané volné kyselé sloučeniny se mohou obvyklým způsobem, například reakcí s odpovídajícími bazickými prostředky, převést působením bází’na soli, například soli s organickými aminy nebo kovové soli. Jako kovové soli přicházejí v úvahu především soli alkalických kovů a soli kovů žíravých zemin, jako sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli. Ze solí lze uvolnit volné kyseliny obvyklým způsobem, například reakcí s kyselými prostředky. Rovněž tak se získají bazické sloučeniny ve volné formě nebo ve formě svých solí s kyselinami. Získané solí s kyselinami se mohou o sobě známým způsobem, například s alkáliemi nebo s iontoměničem, převést na volné sloučeniny. Z nich lze získat soli reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, obzvláště takovými, které jsou vhodné pro tvorbu terapeuticky použitelných solí.

Z takových kyselin se jako příklady jmenují: kyseliny halogenovodíkové, sírové, fosforečné, kyselina dusičná, chloristá a dále alifatické, alicyklické_l aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, embonová, metansulfonová, etansulfonová, hydroxyetansulfonové, etylensulfonová, halogenbenzensulfonová, toluensulfonová, naftalensulfonová nebo sulfanilová, methionin, tryptofan, lysin nebo arginln.

Tyto a jiné soli se mohou používat také k čištění nových sloučenin, například jestliže se volné sloučeniny převedou na své soli, tyto soli se izolují a opět se převedou na volné sloučeniny. Následkem těsných vztahů mezi novými sloučeninami ve Volné formě a ve formě jejich solí nutno rozumět v předcházejícím i následujícím textu pod volnými sloučeninami podle smyslu a účelu popřípadě také odpovídající soli.

Vynález se týká také takových forem provedení postupu, podle kterých se vychází ze sloučeniny získané jako meziprodukt v kterémkoliv stupni způsobu a provedou se chybějící kroky nebo se výchozí látka použije ve formě soli a/nebo racemátu, popřípadě antipodů, nebo se tvoří zvláště za reakčních podmínek.

Například při shora popsané oxidaci sloučenin obecného vzorce II se může také vycházet z odpovídající výchozí látky, kde R_o je aryl, popřípadě heteroarylmetyl- zbytek vzorce -CHg-R, odvozený od acylového zbytku vzorce R-CO- odlišného od zbytků R,* a Rg*. Přitom se vytvoří intermadiární odpovídající hydroxymetylový zbytek vzorce -CH(OH)-R, který se postupem podle vynálezu dále oxiduje.

Nové sloučeniny mohou být, vždy podle volby výchozích látek a pracovního postupu, ve formě jednoho nebo několika možných stereoisomerů, například s ohledem na polohu R, a Rg (polohová isomerie), nebo jako jejich směsi a vždy podle poStu asymetrických atomů uhlíku jako fiistá optické isomery, například optické antipody, nebo jako isomerní směsi, jako racemáty, diastereomerní nebo racemické směsi.

Získané stereoisomerní směsi, jako diastereomerní směsi nebo směsi 8 polohovou isomerií a/nebo racemické směsi, se mohou na základě fyzikálněchemických rozdílností složek dělit známým způsobem na ěisté isomery, jako polohově isomery, nebo diastereomery nebo racemáty, například ehromatografii a/nebo frakční krystalizací.

Získané racemáty lze rozštěpit známými metodami na optická antipody, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí koneěná látky s některou opticky aktivní kyselinou, popřípadě bází, která tvoří racemické soli, a oddělením tímto způsobem získaných solí, například na základě jejich různé rozpustnosti, na diastereomery, ze kterých se mohou uvolnit antipody působením vhodného prostředku. ZvláStě vhodné opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jableěné, mandlové, kafrsulfonové nebo chinové. S výhodou se Izoluje účinnější z obou antipodů.

Výhodné opticky aktivní báze jsou například brucin, strychnin, morfin, metylamin nebo alfa-fenyletylamin nebo jejich kvartérní amoniové báze. S výhodou se izoluje účinnější, popřípadě méně toxický z obou antipodů.

Účelně se používají pro provedení reakcí podle vynálezu takové' výchozí látky, která vedou ke skupinám konečných látek zpočátku zvláště zmíněným a zvláště ke speciálně popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.

Výchozí látky jsou známá nebo se mohou, v případě, že jsou nová, vyrobit o sobě známými metodami. Výchozí látky obecného vzorce II se mohou například získat, jestliže se redukuje oxoskupina ve sloučenině obecného vzorce III,

O kde jeden ze zbytků

Rj, Rg znamená vodík a druhý skupinu Rq a Rq, Rj, R^, n, m mají uvedené významy. Redukce oxoskupiny se může provádět podle Wolf-Kishnera převedením na hydrazon nebo eemikarbazon. Reakce s alkoholátem alkalického kovu, například s etylátem sodným, se provádí s výhodou pod tlakem a/nebo při zvýšené teplotě, nebo podle Huang-Minlona zahříváním s hydrazinem a hydroxidem alkalického kovu ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je dietylenglykol nebo dietylenglykolmonometylester, nebo působením vodíku ve stavu zrodu nebo vodíku kataliticky excitovaného v přítomnosti hydrogenačnlho katalyzátoru, jako paládia na uhlí, a je-li třeba při zvýšeném tlaku a/nebo zvýšené teplotě. Místo vodíku r',' nebo Rg se zavádí formylová skupina, například podle Vilsmeyera, a takto získaný aldehyd se nechá reagovat se sloučeninou kovu, například lithia, odvozenou od sloučeniny obecného vzorce R-H.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde n značí 0, m je rovno 1 a R-, je vodík nebo alkyl,

II II O se nohou vyrobit, jestliže se kondenzuje S-Rj-A-Rg-benzaldehyd, popřípadě odpovídající alkylfenylketon s nižším alkylesterem kyseliny malonové, na získaný ester benzylidenmalonové kyseliny se aduje Michaelovou adicí kyselina kyanovodíková, získaný ester kyseliny alfa-kýano-alfa-R3-3-R,-4-Rg-benzylmalonové se zmýdelní a dekarboxyluje na kyselinu beta-karboxy-beta-R3-beta-(3-R'i-4-Rg-benzyl)propionovou a u této sloučeniny se uzavře kruh pomocí kyseliny sírové nebo kyseliny polyfosforečné po převedení na chlorid s chloridem hlinitým.

*

Sloučenina obecného vzorce III, kde n značí 0, m je rovno 2 a R^ je vodík nebo alkyl, se mohou získat tak, že se alkylester nebo nitril kyseliny alfa-R^-alfa-(3-R,-é-Rg-fenyl)octové nechá reagovat s nitrilem nebo s alkylesterem kyseliny akrylové a získaný nitril nebo alkylester kyseliny gama-karboxy-gama-(3-R'i-é-Rg-fenyUmáselné se zmýdelní na odpovídající kyselinu gama-karboxy-gama-(3-R,'-4-R2-fenyl)máselnou, která se cyklizuje hapříklad, jak již bylo popsáno.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde n je 1, se mohou dále získat, jestliže se vychází z odpovídajícího 5-R2^-6~R)-1 -indanonu, popřípadě 5-R2-7-R'i-alfa-tetralonu a podle Reformackého se nechá reagovat s odpovídajícím alkylesterem alfa-kov-, například alfa-zinek-octové kyseliny na ester kyseliny inden-, popřípadě 3,4-dihydronaftalenoctové, který se hydrogenuje a je-li třeba, zmýdelní a/nebo jiným způsobem funkčně modifikuje.

Při svrchu uvedeném objasnění postupu pro výrobu výchozích látek mají R, Rq, r',', R2> R-j, R^, n, m, pokud není uvedeno jinak, vždy již uvedené, zvláětě vSak výhodné významy.

Farmakologicky použitelné sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro výrobu farmaceutických přípravků, například pro léčení horečky, reumatických onemocnění, neinfekčních stavů zanícení a/nebo středně těžkých stavů bolesti, které obsahují působivé množství účinné látky společně nebo ve směsi s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosiči, které jsou vhodné pro enterální, například orální, parenterální nebo topikální podání. S výhodou se používají tablety nebo želatinové kapsle, které mají účinnou látku společně se zřeóovadly, jako je například laktóza, dextróza, sacharóza, manit, sorbit, celulóza a/nebo glycin a mazivy, jako je infusoriová hlinka, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyetylenglykol; tablety obsahují rovněž pojivo, jako je křemičitan hořečnatý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatina, tragant, metylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon, a jestliže je to žádoucí, látku podporující rozrušení tablety, jako škroby, agar, kyselinu alginovou nebo její soli, jako natriumalginát, enzymy, pojivá a/nebo šumivé směsi nebo absorpční prostředky, barviva, ochucovadla a sladiva.

Injekční přípravky jsou s výhodou isotonické vodné roztoky nebo suspenze, čípky nebo masti jsou v prvé řadě mastné emulze nebo suspenze. Farmakologické přípravky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako prostředky pro konzervaci a stabilizaci, smáčedla a/nebo emulgétory, prostředky podporující rozpuštění, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Tyto farmaceutické přípravky, které pokud je to žádoucí, mohou obsahovat další farmaceuticky hodnotné látky, se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních nebo dražírovacích postupů, a obsahují přibližně od 0,1 až do 75 %, zvláště asi od 1 do 50 % účinné látky. Doporučená dávka na den pro přibližně 75 kg teplokrevného jedince činí 25 až 250 mg.

Vynález je blíže popsán v následujících příkladech. Teploty se uvádějí ve stupních Celsia.

Přikladl

Dvojfázové směs metylesteru kyseliny 5-(fenylhydroxyraetyl)indan-1-karboxylové, rozpuštěného v 50 ml éteru a 2,1 g dvojchromanu sodného, rozpuštěného ve 2,8 g kyseliny sírové a 17 ml vody, se 2 hodiny za intenzivního míchání promíchává při teplotě místnosti. Potom se rozdělí mezi dvakrát 50 ml éteru a třikrát 50 ml vody. Organické fáze se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek poskytne metylester kyseliny 5-benzoylindan-1208142 ’· '10

-karboxylové, jako bezbarvý olej. IČ spektrum (CH2CH2) : ^: 1 660 cm^-'(s), 1 770 cm^-'(s), který je chromatograficky jednotný.

Jako výchozí látka použitý metylester kyseliny 5-(fenylhydroxymetyl)indan-1-karboxylové se může vyrobit takto:

K roztoku 36 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové v 260 ml absolutního pyridinu se přidá pod bezvodou atmosférou za míchání při teplotg místnosti 32,4 g chloridu kyseliny metansulfonové. Vše se po čtyřhodinovém míchání vylije na ledovou vodu a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahuje metylenchloridem. Organická fáze se promyje do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Po zpracování s aktivním uhlím z odparku krystaluje za přidání éteru a petroléteru metylester kyseliny 5-benzoyl-6-metylsulfonyloxyindan-1-karboxylové o bodu tání 85 až 86°. Roztok 20 g tohoto esteru v 300 ml absolutního metanolu a 5,4 g trietylaminu se hydrogenuje s 8 g 5% paládia na uhlí při 40° za normálního tlaku až do pohlcení 2,4 1 vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi dvakrát 200 ml metylenchloridu a dvakrát 200 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje do neutrální reakce, suší síranem sodným a ve. vakuu odpaří do sucha. Chromatografie zbytku na 400 g silikagelu s toluenem a etylacetátem v poměru 5:11 poskytne ve formě bezbarvého oleje metylester kyseliny 5-(fenylhydroxymetyl)indan-1-karboxylové.

ič-spektrum (v CH2CH2) !V_me3t ^: 3 600 cm^-' (stř.)j 1 730 cm^-' (s).

Přiklad 2

K suspenzi 8,05 g N-chlorsukcinimidu ve 200 ml absolutního toluenu se přidá za míchání pod dusíkovou atmosférou při 0° 6 ml dimetylsulfidu a potom při -25° roztok 12 g surového metylesteru kyseliny 5-fenylhydroxymetyl-6-metoxyindan-1-karboxylové v 50 ml absolutního toluenu. Po ukončení přidávání se nechá ještě dále míchat 90 minut při -25°. K reakčnímu roztoku ee potom přidá 8,3 ml trietylaminu, nechá se dále míchat 5 minut a rozdělí se mezi dvakrát 100 ml 2 N kyseliny solné a dvakrát 100 ml éteru. Organická fáze se promyje do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Chromatografie odparku na silikagelu s metylenchloridem jako elučním činidlem poskytuje metylester kyseliny 5-benzOyl-6-metoxyindan-1-karboxylové.

Výchozí látka se může získat takto:

K roztoku 103 g metylesteru kyseliny 6-metoxyindan-l-karboxylové v 500 ml absolutního metylenchloridu se za míchání v netečné atmosféře při 0° přikape 90 ml chloridu titaničitého a potom během 30 minut roztok 60 g dichlormetylmetylesteru ve 100 ml absolutního metylenchloridu. Potom se nechá 40 minut při 0° a dalších 60 minut se míchá při teplotě místnosti. Potom se vylije na 1 kg ledu a pětkrát se extrahuje vždy 500 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Destilace odparku poskytne ve frakci vroucí při 180°/,2 Pa metylester kyseliny 5-, popřípadě 7-formyl-6-metoxyindan-1-karboxylové. Směs se může rozdělit frakčnl krystalizaci z éteru, metylenchloridu a pentanu nebo chromatografií na silikagelu s metylenchloridem jako eluentem. Metylester kyseliny 5-formyl-6-metoxyindan-1-karboxylové taje při 82 až 84°.

K 2,4 g hořčíkových pilin, převrstvených absolutním tetrahydrofuranem, se pomalu přikape za míchání pod dusíkovou atmosférou roztok 15,7 g brombenzenu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání se nechá ještě 1 hodinu dále míchat při 40°. Potom se ochladí na teplotu místnosti, reakční roztok se převede do kapačky a pomalu sé přikape za míchání v netečné atmosféře při -10° k 23 g metylesteru kyseliny 5-formyl-6-metoxyindan-1-karbonylové ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po ukončeném přidávání se nechá 1 hodinu při 0° a dále se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok na11 lije na 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a dvakrát se extrahuje vždy 500 ml metylenehloridu. Organické fáze se promyjí do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným, dvakrát zpracují s aktivním uhlím a odpaří ve vakuu. V odparku získaný surový metylester kyseliny 5-fenylhydroxymetyl-6-metoxyindan-1-karboxylové (diasteromerní směs) se přímo dále zpracovává bez dalšího čištěni.

Příklad 3

K roztoku 13 g metylesteru kyseliny 6-benzoylindan-1-karboxylové v 500 ml metanolu se přidé 75 ml 2 N hydroxidu sodného a směs se vaří 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Potom se odpaří ve vakuu do sucha a odparek rozdělí mezi 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a třikrát 100 ml metylenehloridu. Organická fáze se promyje do neutrální reakce, vysuší síranem sodným, zpracuje s aktivním uhlím, odpaří ve vakuu a ve vakuu destiluje. Ve formě nažloutlého oleje se získá kyselina 6-benzoylindan-l-karboxylová o bodu varu 200°/5,3 Pa.

Analogickým způsobem se získé, jestliže se vychází z 4,7 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové a 20 ml 1 N hydroxidu sodného v 50 ml metanolu, kyselina 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové o bodu tání 126 až 128°{z éteru a petroléteru).

Příklad 4

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladech t až 3, se mohou vyrobit tyto další sloučeniny:

metylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod téní 89 až 91°, kyselina 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod tání 185 až 187°, n-butylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 43 až 44°, etylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod táni 83 až 84°, metylester kyseliny 5-(p-toluyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 74 až 76°, kyselina 5-(p-toluyl)-6-hydroxylndan-1-karboxylová, bod téní 186 až 188°, metylester kyseliny 5-(p-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 96 až 98°, * kyselina 5-(p-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod téní 187 až 189°, metylester kyseliny 5-benzoyl-6-acetoxyindan-1-karboxylové, metylester kyseliny 5-thenoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 111 až 113°, kyselina 5-thenoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod téní 183 až 184°, metylester kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 78 až 80°, kyselina 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 188 až 190°, metylester kyseliny l-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové,

IČ spektrum i) _0H = 3 ^em”¹> CO ⁼ ' ^25 cm^-1, v metylenehloridu, kyselina 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod tání 104 až 110°, amid kyseliny 5-benzoyl-6-acetoxyindan-1-karboxylové, bod téní 205 až 207°, metylester kyseliny 5-benzoylindan-l-octové, metylester kyseliny 6-benzoylindan-1-octové, kyselina 5-benzoylindan-l-octová, kyselina 6-benzoylindan-l-octová, metylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-octové, bod varu 180 až 185°/5,3 Pa, kyselina 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-octové, bod téní 148 až 150°, etylester kyseliny 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydronaftyloctové, bod varu 190°/5,3 Pa, kyselina 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydronaftyloctové, bod tání 118 až 120°?

metylester kyseliny 1-metyl-5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové, hmotové spektrum M* = 324, kyselina 1-metyl-5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové, bod tání 135 až 137°, metylester kyseliny 6-benzoyl-5-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 90 až 92°, kyselina 6-benzoyl-5-hydroxyindan-1-karboxylová, bod tání 135 až 137°, metylester kyseliny 5-fluoryl-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod tání 100 až 102°, metylester kyseliny 5-(2,6-dichlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 130 až 133°, kyselina 5-(2,6-dichlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod tání 233 až 235°,.

metylester kyseliny 5-(m-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 75 až 77°, kyselina 5-(m-ohlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod tání 159 až 161°, metylester kyseliny 5-(o-fluorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 97 až 98°, metylester kyseliny 5-(o-metylbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 60 až 61°, kyselina 5-(o-metylbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 169 až 170°, metylester kyseliny 5-benzoylindan-1-karboxylové, ifl spektrum: 1 660 a 1 730 cm^-’ (v CH₂C1₂), kyselina 5-benzoylindan-1-karboxylová, bod táni 125 až 127°,

N-metylamid kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 183 až 185°,

N-etylamid kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-t-karboxylové, bod tání 187 až 189°, metylester kyseliny 6-benzoyl-5-metoxyindan-1-karboxylové, bod táni 94 až 96° a

N-(p-chlorfenyl)amid kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové, bod tání 229 až 231°.

Příklad 5

K roztoku 3,0 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve 20 ml absolutního dimetylsulfoxidu se přidó 0,45 g paraformaldehydu a 0,4 ml benzyltrimetylamoniumhydroxidu (40% v metanolu) a míchá se s vyloučením vlhkosti 3 hodiny při 80°. Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti, reakční směs se smísí se 100 g ledu, kyselinou octovou se upraví na pH 7 a třikrát se extrahuje vždy 50 ml éteru. Organické fáze se spojí, promyjí do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu do sucha. Získá se metylester kyseliny 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve formě žlutého oleje (ifi-spektrum, v CH₂C1₂ : V qjj : 3 600 cm”',-ý _c=0 : 1 725 cm^-1).

Příklad 6

Roztok 2,8 g metylesteru kyseliny 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové v 12 ml 2 N hydroxidu sodného a 50 ml metanolu se 5 hodin zahřívá při zpětném toku. Potom se odpaří ve vakuu na objemu asi 10 ml a odpařený zbytek se rozdělí mezi dvakrát

ml vody a 50 ml éteru. Vodné fáze se spojí, okyselí se koncentrovanou kyselinou solnou na pH 1 a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml éteru. Organické extrakty se promyjí do neutrální reakce, vysuéí se síranem sodným a odpaří se ve vakuu do sucha. Chromatografie odparku na 100 g silikagelu s éterem, jako elučním činidlem, poskytuje čistou kyselinu 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylovou ve formě Žlutých krystalů o bodu táni 104 až 110°.

Příklad 7

Při teplotě 15 až 20° za vyloučení vlhkosti se zavádí do roztoku 27 g surového chlori du kyseliny 5-benzoyl-6-acetoxyindan-1-karboxylové ve 200 ml bezvodého benzenu až do nasycení vysuěený amoniak, Reakční roztok se potom odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozdělí mezi 200 ml vody a třikrát 200 ml metylenchloridu. Organické fáze se promyjí do neutrální reakce, vysuéí síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Frakční krystalizací odparku z horkého dimetylformamidu a vody se získá amid kyseliny 5-henzoyl-6-hydroxyindan-l-karboxylové o bodu tání 205 až 207°.

Výchozí látka se může vyrobit takto:

Roztok 20 g kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve 200 ml acetanhydridu se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku. Potom se odpaří ve vakuu do sucha, odparek se přidá k 50 ml toluenu a odpaří se do sucha. Toto se opakuje ještě dvakrát. Získaná surová kyselina 5-benzoyl-6-acetoxyindan-1-karboxylové se přímo dále zpracovává.

K roztoku svrchu získaného surového produktu ve 200 ml bezvodého benzenu se přidá při 0° 20 ml oxalylchloridu a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti za vyloučení přístupu vody. Potom se odpaří ve vakuu do sucha. Pro úplné odstranění přebytečného oxalyl chloridu se přidá 50 ml absolutního benzenu a odpaří se ve vakuu do sucha. Toto odpařování se dvakrát opakuje. V odparku zbývající surový chlorid kyseliny 5-benzoyl-6-acetoxyindan-1-karboxylové se přímo dále zpracuje.

Příklad 8

Roztok 1,4 g kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-octové ve 300 ml absolutního metanolu se mísí s 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové a za vyloučení vody se zahřívá 8 hodin při zpětném toku. Potom se odpaří ve vakuu na objem 5 ml a reakční směs se rozdělí mezi 20 ml vody a dvakrát 20 ml éteru. Organické fáze se spojí, promyjí do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Destilací odparku ve vysokém vakuu se získá ve frakci vroucí při 180°/5,3 Pa metylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-octové jako žlutý olej, který má bod varu 180 až 185°/5,3 Pa.

Příklad 9

K suspenzi 440 mg natriumhydridu (58% v minerálním oleji) v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá pod dusíkovou atmosférou při míchání během 30 minut roztok 2,36 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu, přičemž nastane silný vývoj plynu. Po skončeném přidávání se přidá ještě jednou 440 mg natriumhydridu (58% v minerálním oleji) a 1 ml metyljodidu a nechá se dále míchat 30 minut při 40°. Reakční směs se potom opatrně nalije na 50 g ledu a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml chloroformu. Organické fáze se spojí, po sobě promyjí studeným nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Chromatografie odparku na 30 g silikagelu s benzenem a etylacetétem v poměru 10:1 jako elučním činidlem, poskytne jako bezbarvý olej metylester kyseliny 1-metyl-5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové (hmotové spektrum': M¹· = 324).

Claims (8)

1. PŘEDMÉT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů nebo amidů obecného vzorce I, kde jeden z obou zbytků

   Rf a Rg znamená furoylový nebo thenoylový zbytek nebo benzoyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyškupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem a druhý znamená vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, r-j znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoyl, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoyl vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, m znamená 1 nebo 2 a n znamená 0 nebo 1, nebo solí kyselin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků

   R* a Rg znamená furylhydroxymetyl, thienylhydroxymetyl nebo alfa-hydroxybenzyl, který je popřípadě substituován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyškupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem a druhý znamená vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku a

   Rj, R^, n a m mají výée uvedený význam, oxiduje shora uvedený furoyl, thenoyl nebo benzoyl, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyškupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, a pokud je zapotřebí, ve sloučenině obecného vzorce I se Rf nebo Rg, značící alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, přemění na hydroxyskupinu, hydroxyskupina R] nebo Rg se eterifikuje na alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo esterlfikuje na alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, ve sloučenině obecného vzorce I, kde R4 představuje alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxy lové části, se tato skupina převede na karboxylovou skupinu nebo na karbamoylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo na jinou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, nebo ve sloučenině obecného vzorce I, kde R4 znamená karboxylovou skupinu, se tato převede na alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo na karbamoyl popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ve sloučenině obecného vzorce I, kde R4 značí karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, se tato skupina převede na karboxylovou skupinu a/nebo popřípadě se získaná isomerní směs rozdělí na isomery a/nebo se získané racemáty rozštěpí na optické antipody a/nebo se získané soli převedou na volné kyseliny nebo se získané volné kyseliny převedou na soli.
2. 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Rj znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce I, kde Rg značí atom vodíku, tento atom nahradí reakcí s alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanalem s 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti báze alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylem s 1 až 4 atomy uhlíku.
3. 3. Způsob podle některého z bodů'1 a 2 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R, a R2 znamená alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem substituovaný benzoyl nebo nesubstituovaný thenoyl a druhý znamená hydroxyl, který je popřípadě esterifikován alkankarboxylovou kyselinou s 2 až 4 atomy uhlíku nebo eterifikován alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, karbamoyl nebo N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoyl vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, n znamená 0 nebo 1 a m znamená 1 nebo 2, a solí kyselin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se vychází z výchozí látky obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R{ a Rg znamená furylhydroxymetyl, thienylhydroxymetyl nebo alfa-, -hydroxybenzyl, který je popřípadě substituován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou β 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, a druhý znamená hydroxyl, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku a Rj, R^, m, n mají shora uvedený význam.
4. 4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R, a Rg znamená popřípadě metylen, metoxyskupinou a/nebo chlorem substituovaný benzoyl, nebo theonyl a druhý značí acetoxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu nebo hydroxyl, R^ znamená vodík, R4 znamená karboxyl nebo alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, n značí 0 a m značí 1, a solí kyselin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se vychází z výchozí látky obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R{ a Rg znamená metoxyskupinou, metylem a/nebo halogenem substituovaný alfa-hydroxybenzyl nebo thienylhydroxymetyl a druhý znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyl a Rj, R4, m, n mají shora uvedený význam, a v získané sloučenině, kde je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je odlišné od metoxy- nebo etoxyskupiny, nebo alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku odlišná od acetoxyskupiny, se příslušná skupina převede na hydroxyskupinu.
5. 5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu substituovaných derivátů kyselin benzocykloalkenylkarboxylových obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R, a Rg znamená popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovaný benzoyl a druhý znamená hydroxyl, Rj znamená vodík, R4 znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, n je 0 a m je 1, a solí kyselin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se vychází z výchozí látky obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R{ a Rg znamená alfa- hydroxymetyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, a druhý znamená hydroxyl, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, Rj, n, m mají výše uvedený význam a R4 znamená karboxyl, karbamoyl nebo N-mononebo Ν,Ν-dialkylkarbonyl vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a v získané sloučenině obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R, a Rg značí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, se tato skupina převede na hydroxyl a/nebo se v získané sloučenině obecného vzorce I, kde' R^ je zbytek odlišný od karboxyskupiny esterifikované alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku, převede R₄ na tento zbytek.
6. 6. Způsob podle bodu 1 pro výrobu metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové nebo kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové a jejich solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí létky použije sloučeniny obecného vzorce IX, kde R,* znamená hydroxyl, alkoxylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku a Rg znamená alfa-hydroxybenzoyl, Rj představuje vodík, m značí 1, n znamená 0 a

   R4 má význam uvedený v bodě 1, a v získané sloučenině se alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku v poloze 6 převede na hydroxyl a skupina v poloze 1 odlišná od karboxyskupiny nebo metylkarboxylové skupiny se převede na karboxyskupinu nebo metylkarbonylovou skupinu a popřípadě se získaný metyleater převede na volnou kyselinu.
7. 7. Způsob podle bodu 1 pro výrobu metylesteru kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové nebo kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové a jejich solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R,' znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku a Rg značí 2-chlor-alfa-hydroxybenzyl, Rj představuje vodík, m značí 1, n znamená 0 a R₄ má význam uvedený v bodě 1, a v získané sloučenině se alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku v poloze 6 převede na hydroxyl a skupina v poloze 1, odlišná od karboxyskupiny nebo metoxykarbonylové skupiny se převede na karboxyskupinu nebo metoxykarbonylovou skupinu a popřípadě se získaný metylester převede na volnou kyselinu.
8. 8. Způsob podle bodu 1 pro výrobu metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové nebo kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R,* znamená metoxyskupinu, Rg představuje alfa-hydroxybenzyl, Rj značí vodík, m znamená 1, n představuje 0 a R^ má význam uvedený v bodě 1, a v získané sloučenině obecného vzorce I se skupina v poloze 1, která je odlišná od karboxyskupiny nebo metoxykarbonylové skupiny, převede na karboxyskupinu nebo metoxykarbonylovou skupinu a popřípadě se získaný metylester převede na volnou kyselinu.