DE1545596A1

DE1545596A1 - Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1545596A1
Application number: DE19651545596
Authority: DE
Inventors: Stove Edward Raymond; Thomas Gordon Rodney
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1964-07-03
Filing date: 1965-06-28
Publication date: 1969-08-07
Also published as: BE666233A; NL6508146A; ES314888A1; CH469020A; GB1039455A; FR4487M; BR6070438D0; US3362952A; AT264003B

Description

DR. ELISABETH JUNG. DR. VOLKER VOSSIUS₁ DIPL-ING. GERHARD COLDEWEY MÖNCHEN 23 · S I E G E S ST RASSE 26 · TELEFON 345067 . TELEGRAMM-ADBESSE: IN VENT/-M DNCHEN

u.Z.: B 672

3SE0HA11I GROUP HMITSDir Brentford, Middlesex/England

»Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Priorität: 3. Juli 1964, Großbritannien, Nr. 27 580

Die Erfindung betrifft neuartige Penicilline und insbesondere eine neue Klasse von Penicillinen, die aus Abkömmlingen der 6-Aminopenicillinsäure besteht und die als Bactericide, als Nahrungsergänsung für Tierfutter, als Mittel für die Behandlung von Mastitis beim Vieh und als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von durch grampositive Bakterien verursachten Infektionskrankheiten bei Federvieh und Tieren sowie von Menschen geeignet sind.

Die neuartigen Penicilline der Erfindung zeigen außer ihrer starken antibakteriellen V/irksamkeit eine Widerstandsfähigköit gegen die Zersetzung durch Säuren und können deshalb oral verabfolgt werden. Außerdem erleiden die neuartigen Verbindungen eine wesentlich geringere. Herabsetzung der antibakteriellen Wirksamkeit in Gegenwart von menschlichem Serum als ihre ge-

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bräuchlichen, nahe verwandten Analoga und zeigen dadurch eine größere therapeutische Wirksamkeit beim Menschen.

Erfindungsgemäß werden neuartige Penicilline der allgemeinen Formel ».

- CO - KH - CH —. CH V-*. »η (I) "CT7 OCH,

2 I

00 — Il ÖHnCOOH

in der X ein Wasserstoff oder Chloratom bedeutet und deren nicht toxische Salze zur Verfügung gestellte

Zu den Salzen gehören auch nicht toxische Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminium, Ammonium und substituierte Ammoniumsalze, ZoB₀ Salze von nicht toxischen Aminen, wie.Srialky!amine, einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, H-*BeiwsyX«fcV6a~-phenäthylaininp 1-Bphenamin, N,ü'-DibenEyl-äthylendiaiain, 3)3ihyd3roabiötylaniin₀ HoH'-Bis-dehydro= ahietyläthyleadiamin und andere Amine, die zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet werden,.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Penicilline der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß (5-Ami nope nie ill ansäure oder deian Salz mit einer Säure der allgemeinen Formel

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Χ—Jf/ ^=--CH.COOH '· .. (2)

in der X die vorgenannte Bedeutung hat, gekuppelt wird.

Die K_uPP®lung der ö-Aminopenicill&nsäure und der St-Methoxysäure wird dadurch erreicht, daß das Säureohlorid der w-Methoxysäure oder eine funktionell gleichwertige Verbindung als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe verwendet wird. Zu solchen gleichwertigen Verbindungen gehören die entsprechenden-Säurebromids, -azide, Säureanhydride und mit anderen Carbonsäuren gebildeten gemischten Anhydride, einschließlich der IJo noester und insbesondere der niederen aliphatischen Ester der Kohlensäure·

Gegebenenfalls wird die 6-Aminopenicillansäure auch mit den aus der cS-Methoxysäure und einem Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, gebildeten Zwischenprodukten umgesetzte

Die erfindungsgemäßen Penicilline kommen jeweils in zwei epimeren Formen vor und es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung sowohl die D- und L-Pormen als auch das DL-Gemisch betrifft.

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher, erläu tert; .

Beispiel I E^

-Oi-methoxybenzy!phenylessigsäure (Reeve et al., J.Amer.

e 1961, 85, 2755) werden mit 8 inl Thionylchlorid 48 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und dann 3 Stunden auf 4O⁰C erhitzt« Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert, die letzten Spuren werden durch Mischdestillation mit 3 χ 20 ml trockenem Benzol entfernt.

Der ölige Rückstand von 7»Ö.g m-Fiuor-Oi-methoxyphenylacetylchlorid wird in 50 ml trockenem Aceton gelöst und zu einer gerührten Lösung von 7_t5 g 6-Aminopenicillansäure in einem Gemisch von 70 ml n/l Natriumbicarbonatlösung und 20 ml Aceton zugegeben. Die entstehende klare gelbe Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerUhrt. Bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck engt man sie auf—etwa 70 ml ein und gibt dann 30 ml Äther dazu. Das Gemisch wird geschüttelt und mit 38 ml n/l Salzsäure ein pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit weiteren Ätherextrakten (2 χ 30 ml) der wässrigen Schicht vereinigt. Man wäscht die Ätherextrakte mit Wasser und schüttelt sie mit 38 ml n/l Natriumbiearbοnatlösung, die zur Einstellung eines pH-Wertes von 7,4 in der wässrigen Phase ausreicht* Der Bicarbonatextrakt wird abgetrennt und bei niedrigar temperatur und niedrigem Druck zu einem viskosen Riick-

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stand eingeengt, der im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet wird· Man erhält das Natriumsalz des m-Fluor-θϊ-taethoxybenzyipenicillias als einen gelben,., leicht hygroskopischen festen Stoff (Ausbeute 86

Pie Reinheit des Produktes wird kolorimetrisch mit Hydroxylamin zu 86 i> bestimmt. .' " ■

Beispiel II 4»Chlor-»5~fluor~6t-methoxybenzylpenicilliQ

a) 110 g 4-Chlor-m-tolüäin werden in einem Gemisch von 345 ml 40jSiger Pluorborsäure und 290 ml Wasser suspendiert und bei 500 sorgfältig gerührt. Eine gekühlte lösung von 53,6 g ETatriumnitrit in 110 ml Wasser wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemische unter 7⁰O gehalten wird. Man läßt das Gemisch bei O⁰C über Nacht stehen, fili&ert es dann, wäscht den festen Rückstand zunächst mit der gekühlten-Mtitterlauge, dann mit 140 ml gekühlter 5^iger Fluorborsäure, 110 ml gekühltem Methanol und 350 ml gekühltem Äther. Man erhält 2-Ghlor-5-methylbenzoldiazoniumfluoborat vom Smp. 158⁰C als einen schwach gefärbten festen Stoff (85 # Ausbeute). .

Sin Teil des Produktes (18 g) werden in einem ölbad 40 Minuten auf 140⁰C erhitzt und dann noch 5 Minuten mit einer freien Plamme, um eine vollständige Zersetzung zu erreichen.

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Der Rückstand wird mit 100 ml Äther extrahiert, die Extrakte werden mit 20 ml Wasser, 20 ml 2n Natronlauge und 6 χ 20 ml Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral reagiert. Der Ätherextrakt wird Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Destillation ergibt schließlich 4-Chlor-3-fluortoluol, Sdp. 157-158⁰C, n²⁰»⁵ (Ausbeute 62 Gew.#).

- Gef. Cl 24,01 Ber.ß 24,46 fUr C₇HgClP

b) 3I98 g 4-Chlor~3-fluortoluol rührt man bei 120⁰C und gibt während 3 Stunden unter Beleuchtung mit einer ultravioletten lampe von außen 22,7 ml Brom dazu. Die Temperatur -^r33 Gemisches wird auf 160⁰C gesteigert und während einer Stunde werden weitere 5,8 ml Brom zugegeben. Nach dem Abkühlen bildet sich eine feste kristalline Masse, die anteilsweise während einer Stunde zu 100 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf dem Dampfbad erhitzt wird, zugegeben wird. Das entstandene Gemisch wird gerührt,'weitere 45 Minuten.erhitzt und auf zerkleinertes Eis gegossen. Der erhaltene feste Stoff wird abfiltiert, mit frischem Wasser gewaschen und in 250 ml Äther gelöst. Die Ätherphase wäscht man 2 χ mit 100 ml n/l Natriura-Mcarbonatlösung und 100 ml Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, füttert und eingeengt, wobei man einen orange-braun gefärbten festen Stoff erhält. Dieser ergibt nach der Dampfdestillation 4-Chlor-3-fluorben-, zaldehyd vom Smp. 44-46⁰C als einen farblosen kristallinen Stoff (Ausbeute 75 Gew.$6)

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c) Eine Lösung von 20,3 g 4-Chlor-3-fluorbennaldehyd in 64· ml Hethauol wird mit 38,8 g Bromoform behandelt und auf O⁰O gekühlt. 2u der lösung gibt man während 20 Minuten unter Rühren eine gekühlte lösung von 35»8 g Kaliumhydroxyd in 140 ml Methanol. Man entfernt das Kältebad und läßt die gerührte Lösung rasch erwärmen. Bei 30⁰C beginnt sich anorganisches Material abzuscheiden und das Gemisch wird dunkel. Die Temperatur wird allmählich bis zur Rückflußtemperatur gesteigert» und es wird von außen gekühlt, um das ziemlich heftige Sieden zu dämpfen. Man läßt das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und über Nacht stehen. Danr^erden 128 ml Wasser und 384 ml halbgesättigte Salzlösung zugegeben, man erhitzt das Gemisch auf 6O⁰G, kühlt es dann auf 2O⁰C, wäscht mit ..200 ml Äther und stellt den pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 3»3 ein. Sin farbloser fester Stoff scheidet sich ab, der nach dreitägigem Stehen bei O⁰C abfiltert wird«. Man wäscht mit Aceton und erhält Natriumhydrogen-di-(4-chlor-3-fluor-oc -methozyphenylacetat^_vom Smp. 187-190⁰C (Ausbeute 49 Gewi?}· Zur Analyse wird eine Probe aus Äthanol umkristallisiert. ·

C₉H₈CIiO₃ . C₉H₇ClFO₃Ka s Gef. 01. 15,26 Ha 4,66

Ber.' Cl 15,46 Na 5,01

säuren/
c) 7fO g des/Natriumsalzes der 4 -Chlor-S-fluor-Oi-methoxyphenyl-

essigsäure werden in 40 ml Wasser suspendiert und durch Zuga-

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be von 30 ml η/1 Kalilauge gelöst. Man gibt 70 ml n/l Salzsäure dazu und extrahiert die freigesetzte 4-Öhlor-3-fluor- ^-methoxyphenylessigsäure mit 3 χ 50 ml Äther· Die Ätherausziige werden vereinigt» mit Wasser gewaschen und Über.Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen der Äther-extrakte erhält man 6,8 g 4-Chlor-3-ifluor-cs^>-methoxⁱyphenylessigsäure als ein bewegliohes öl, das allmählich kristallisiert.

e) Die 4-Ghlor-3-£luor- cn -methoxypheny!essigsäure wird gemäß Beispiel I in das Säureehlcwid umgewandelt und mit 6-Aminopenicillansäure gekuppelt, wob'si man das Natriumsalz des 4-Ohlor-3-fluor-ft -m^aoxybenzylpeiaicillins als einen schwach gefärbten festen Stoff erhält (Ausbeute 85 Gew.^).

Die Reinheit des Produktes wird kolorimetrisch mit Hydroxyia-• min zu 85 ^ bestimmt·

Die folgende Tabelle gibt die M.I.C. Werte der Verbindungen der Beispiele I und II· und von 3,4-Dichlor-Of-methoxybenzylpenicillin gegenüber/ Staphylococcus aureus Smith an.

Verbindung	MeIoO. (ftg/vxL)
Beispiel 1 Beispie7i. 2 3» 4-Diohlor-c$-methoxyben- zylpenicillin	Qfo Serum 100^ Serum
Ool 0.25 0,03 0.12 0·03 0.5

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Sie Ergebnisse zeigen, daß die neuartigen Verbindungen bei Abwesenheit von Serum nicht aktiver sind als 3»4-Diohlor-ß5 -methoxybenzylpeniolllin, daß sie aber ic lOQjS menschlichem Serum deutlich aktiver sind als S^-Dichlor-öf -methoxybenzy!penicillin.

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BAD

Claims

Patentansprüche

le Penicilline der allgemeinen Formel

OE - CO - .SH- CH —· CH °v

1 1 !

00 — ISf- ' ÖH.COOH

in der X ein Wasserstoff oder Chloraton bedeutet, und deren nicht toxische Salze.

2. m-Fluor-ßC-nethoxybenzylpenicillin

3. 4-Chlor-3-fluor-cⁱ(rmethOxybenzylpenicillin

k. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen gemäß Anspruch 1, Formel I,¹ dadurch gekennzeichnet, daß 6-Aminopenicillansäure oder-eines ihrer Salze mit einer Säure der allgemeinen Formel
»·.·* "■·.-···· , · . ..'* ■ '

Λ_ί

gekuppelt wird Γ · —' ■ · ■

.5. Verfahren nach Anspruch ^l, dadurch gekennzeichnet, daß • die Kupplung der 6-Aminopenicillansäure under der <3t-Methoxysäure durch Verwendung des Säurechlorids der Ä.-Methoxysäure

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a3.w.4.9.i^?i - —·_

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oder einer funktionell gleichwertigen Verbindung als Acylierungsinittel für eine primäre Aminogruppe erreicht wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die funktionell gleichwertige Verbindung des Säurediorids das entsprechende Säurebromid, Säureazid, Säurean-

. hydrid oder ein gemischtes Anhydrid mit anderen Carbonsäuren ist.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet', daS die 6-Aminopenicillansäure mit einem aus einer a-Hydroxysäure und einem Kondensationsmittel gebildeten Zwischenprodukt umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet daß als Kondensationsiriittel .Dicyclohejcylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol-verwendet wird.

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