DE2612523A1 - Verfahren zur herstellung von phosphorderivaten sekundaerer ammoniumsalze von penam- und cephemverbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von phosphorderivaten sekundaerer ammoniumsalze von penam- und cephemverbindungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
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- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
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Description
26 125 2'.
2Α . März 1976 Lw/XIl/321 4-3
NOVO INDUSTRI A/S, DK-2880 Bagsvaerd
Verfahren zur Herstellung von Phosphorderivaten sekundärer Ammoniumsalze von Penam- und Cephemverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Penam- und Cephemverbindungen der allgemeinen Formel
.P-NH
(D
Ν—X 6
0' I /R
COOH, HN
in der ^P- für einen Rest
ι X r^ ".τ-ο
ο
P- , (CHp)n ^- oder ^P-
1 2
steht, wobei R und R verschiedene oder gleiche Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R und R verschieden
steht, wobei R und R verschiedene oder gleiche Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R und R verschieden
60984?/10?1
-2- 2b;:..
oder gleich sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe bedeuten und η gleich 0 oder 1 ist,
X gleich
C Γ 3 oder ?H2
-CH _/ 2
ist, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe
er 7
bedeutet und R und R' verschiedene oder gleiche Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine 5- bis 7-gliedrige
Cycloalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom der sekundären Aminogruppe einen 5- bis 7-gliedrigen
heterocyclischen Ring bilden, der ggf. ein weiteres Heteroatom enthält
und ihren Silylestern.
Eine Anzahl von Phosphitamiden der obigen allgemeinen
Formel (I) sind in der deutschen Patentanmeldung P 23 64 759.8 angegeben. Diese Phosphitamide haben sich als wertvolle Zwischenprodukte
für die Herstellung von synthetischen Derivaten der Penicillin- und Cephalosporinreihe der Antibiotica erwiesen.
So wurde gefunden, daß diese Phosphitamide für die Acylierung der 7-Aininogruppe von Estern der 7-Amino-cephalosporansäure
(7-ACA) mit Acylhalogenid von besonderem Wert sind: In Gegenwart von Basen werden solche Ester leicht isomerisiert,
wobei die wertvollen Δ 3-Cephemverbindungen in weniger wertvolle
A2-Cephemverbindungen übergehen (J. Chem. Soc. (C)
(1966) S. 1142). Wenn nun Phosphitamide als Ausgangsmaterialien verwendet werden, kann die Acylierung unter neutralen Bedingungen
erfolgen und die unerwünschte Isomerisierung auf diese Weise vermieden werden.
INSPECTED
Das einzige bislang beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist
in der oben genannten Patentanmeldung angegeben. Nach diesem Verfahren wird das sekundäre Ammoniumsalz der ß-Lactamaminosäure
mit Halogenphosphit in Gegenwart eines zusätzlichen Äquivalents des sekundären Amins (zur Neutralisation
des während der Kondensation gebildeten Halogenwasserstoffs) umgesetzt. Dieses Verfahren kann durch das nachfolgende
Schema 1 für die Herstellung eines Phosphitamids des Diäthylammoniumsalzes
der 6-APA veranschaulicht werden:
SCHEMA 1
COOH,HN(C2H5)2
CH, P-NH-- τ f^ ^f-CH, + HCl, HN(C0H^),
N >,s
0v COOH,HN(C2H5)2
Das vorstehend skizzierte Verfahren hat gewisse Nachteile, insbesondere, wenn es in industriellem Maßstabe durchgeführt
wird: So hat sich eine außerordentlich gründliche Reinigung des Halogenphosphits als notwendig erwiesen, um die Bildung
von Nebenprodukten während der nachfolgenden Stufen der Reaktion möglichst gering zu halten und so die Aufarbeitung und
Gewinnung des Endprodukts zu erleichtern. Die Reinigung des Halogenphosphits - insbesondere mit dem Ziel einer Eliminierung
von Abbauprodukten - kann eine fraktionierte Destillation erfordern. In Anbetracht der korrosiven Eigenschaften und des
stechenden Geruchs der Halogenphosphite sind jedoch ihre De-
ο . :nal inspected
4 Ό '*''' 1
stillation und ganz allgemeine Handhabung in einem solchen
Maße unbequem, daß ihr Ersatz durch andere und weniger gefährliche
Chemikalien wünschenswert erscheint.
Ferner muß die Kondensation mit Halogenphosphit gemäß
Schema 1 zur Unterdrückung unerwünschter Nebenreaktionen, wie eines Angriffs des ß-Lactamringes durch überschüssiges
sekundäres Amin, notwendigerweise bei tiefer Temperatur, beispielsweise bei -20°C, durchgeführt werden, so daß zu den
oben genannten anderen Nachteilen zusätzlich Kosten für die Kühlung der Reaktionsmischung entstehen.
Diese Mangel des älteren Verfahrens werden durch das neue Verfahren gemäß der Erfindung ausgeschaltet. So wurde
gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
(II) COOH
in der X die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
gebildet werden, wobei ^P-* R und Rr die bereits angegebene
Bedeutung haben.
Ohne den allgemeinen Rahmen der Erfindung irgendwie einschränken zu wollen, kann ein solches Verfahren (z.B.) zur
Herstellung eines Phosphitemidderivats der 6-Amino-penicillansäure
(6-APA) durch das folgende Schema 2 veranschaulicht werden:
f; r; Q ο / 7 / ι π - ι ORIGINAL INSPECTED
20
SCHEMA 2
c:
NH2
•Ν ^ 3
^COOH
/P-NH—
COOH,
Die beim erfindungsgeaäßen Verfahren angewandten Reaktionspartner
sind vorzugsweise in äquimolaren Mengen anwesend. Die Umsetzung kann innerhalb des Temperaturbereichs
von O0C bis 100°C durchgeführt werden. Ein weiter Bereich
von üblicherweise benutzten Lösungsmitteln ist anwendbar, wie z.B. Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform und Benzol.
Da ß-Lactam-aminosäuren in den oben genannten Lösungsmitteln nur wenig löslich sind, kann die Reaktionsgeschwindigkeit
durch Zugabe einer katalytischen Menge eines Amins der Formel
6 7
erhöht werden, in der R und R' die bereits angegebene Bedeutung
haben. Das Aain ist vorzugsweise in einer Menge von etwa 5 Mol% anwesend.
Alternativ kann die Reaktion gemäß Schema 2 durch Zugabe einer katalytischen Menge eines Hydrohalogenids bzw. Halogenwasserstoffanlagerungssalzes
eines Amins der Formel
6 7 katalysiert werden, wobei R und R die bereits angegebene
Bedeutung haben. 60984?/1il?1 ORIGINAL INSPECTED
2G1
Die Phosphitamide der allgemeinen Formel (ill) können
nach dem Verfahren von H. J. Lucas u.a. (J. Am. Chem. Soc. 22 (1950) S. 5495) durch Umsetzung des entsprechenden HaIogenphosphits
mit zwei Äquivalenten eines sekundären Amins hergestellt werden. Diese Phosphitamide sind weniger korrosiv
und weniger hydrolyseanfällig und haben eine höhere Lagerungsbeständigkeit als die entsprechenden Halogenphosphite0 Diese
Eigenschaften sind in Verbindung mit ihrer Anwendung in einem industriellen Verfahren besonders vorteilhaft.
Die Anwendung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (I) bei der Herstellung von Penicillin- und Cephalosporinderivaten
ist in der oben genannten Patentanmeldung beschrieben.
Die nachfolgenden Schemata illustrieren die Ampicillinsynthese:
SCHEMA 3A
P-NH-O'
I I 3 R4
^COOSi(CH,), + HCl,HN:^ ς
(V)
Das Zwischenprodukt (I) wird zunächst mit Trimethylchlorsilan
umgesetzt, wodurch der Silylester (V) in nahezu quanti-
60984?/10?1
ORIGINAL INSPECTED
ν;,
tativer Ausbeute erhalten wird. Der Silylester kann ohne
Isolierung Mit einem aktivierten Derivat (wie z.B. dem Säurechlorid) von D(-) at-Phenylglycin-hydrochlorid umgesetzt
und dann hydrolysiert werden, unter Bildung von Ampicillin in einer Ausbeute von etwa 90 % (siehe nachfolgendes
Schema):
P-NH
COOSi(CH3)
CH-COCl
NH2,HC1
COOH
Alternativ kann der Silylester (V) in hoher Ausbeute durch gleichzeitige Zugabe von Trimethylchlorsilan unmittelbar
anschließend an die Zugäbe des Phosphitauids zur 6-APA
ohne Anwendung eines Katalysators hergestellt werden. Diese Reaktion kann wie folgt wiedergegeben werden:
SCHEIiA 4
P-N
Cl-Si(CH3)-
B η <-;
ORIGINAL INSPECTED
R4
COOSi(CH33 .^
Diese Abwandlung der Reaktionsbedingungen bietet beträchtliche
technische Vorteile. So wird eine mehrfache Erhöhung der Gesamtreaktionsgeschwindigkeit beobachtet und
gleichzeitig eine extrem saubere Form des Zwischenprodukts (V) erhalten, was zu einer erhöhten Ausbeute nach der anschliessenden
Acylierungsstufe führt.
Die vorstehend skizzierte Ampicillinherstellung dient lediglich zur Erläuterung der Anwendung der nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellten Penam- und Cephemverbindungen.
Die Synthesen anderer ß-Lactam-antibiotica verlaufen in analoger Weise. Die folgenden Beispiele dienen der
weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Diäthylaamoniumsalz der 6-Äthylenphosphitamido-penicillansäure
2,16 g (10 mMol) 6-Amino-penicillansäure wurden in 25 ml
trockenem Acetonitril suspendiert und mit 1,63 g (10 mMol) 2-Diäthylamino-1,3,2-dioxaphospholan und 0,05 ml (0,5 mMol)
Diäthylamin versetzt.
Nach 17 Stunden Rühren unter Stickstoff wurde eine Lösung des Diäthylammoniumsalzes der 6-Äthylenphosphitamidopenicillansäure
erhalten.
1 ORIGINAL INSPECTED
Das NMR-Spektrum (CH5CN) zeigte die folgenden charakteristischen
Signale relativ zum TI-IS:
h ppm
1,20 (t) J - 7,5 Hz N(CH2CH3)2
1,51 (s)
(2) C^ 1,58 (s) "CH3
2,87 (q) J - 7,5 Hz N(CH2CH3)2
3,98 (s) (3) C-H
HpC-O -. 3,6-4,4 (m) -*l ^TP-
4,38 (Multiplett von 8 Pieks)
JHCCH - k>3 Hz JHCNH - 6'4 Hz
JHCNP " 11·8 Hz (6) C~H
5,36 (d) JHCCH - 4,3 Hz (5) C-H
Die Lösung enthielt das Produkt in einer 95 bis 100 %
der Theorie entsprechenden Menge und konnte direkt ohne Reinigung für die Synthese von Penicillinen verwendet werden.
Diisopropylammoniumsalz der 6-Äthylenphosphitamidopenicillansäure
2,16 g (10 mMol) 6-Amino-penicillansäure wurden in 25 ml
trockenem Methylenchlorid suspendiert und mit 1,8 ml (10 mMol)
60984?/"} 0 21 ORIGINAL INSPECTED
26
2-Diisopropylamino-1,3,2-dioxaphospholan sowie 0,07 ml
(0,5 mMol) Diisopropylamin zersetzt. Nach 20 Stunden Rühren
unter Stickstoff wurde eine Lösung des Diisopropylammoniumsalzes der 6-Äthylenphosphitamido-penicillansäure erhalten.
Die Lösung konnte direkt ohne Reinigung für die Synthese von Penicillinen verwendet werden.
Für die Analyse des erhaltenen Produktes wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und in Deuterochloroform gelöst.
Das IR-Spektrum der Lösung zeigte charakteristische Banden bei 1770 cm (-C0-, ß-Lactam), 1630 cm (COO") und
cm"1 (POC).
Das NMR-Spektrum der Lösung zeigte die folgenden charakteristischen
Signale relativ zum TMS:
J ppm
1,32 (d) J - 6,5 Hz (CH(CH3)2)2
1,65 (2 χ s) (2) C
3,2 (h) J- 6,5 Hz (CH(CH3)2)2
4,2 (s) (3) C-H
H9C-O ^
3,7 - 4,3 (m) ~<L\ ^P-
H2C-O^
4,85 (Multiplett von 8 Pieks)
JHCCH " 4'5 Hz» JHCNH "
JHCNP " 12'° Hz
5,53 (d) J - 4,5 Hz (5) C-H
5,53 (d) J - 4,5 Hz (5) C-H
6098^/102 1 WfNAL INSPECTED
-11- ?S>>' ■■■■■'
Diäthylamraoniumsalz der 6-(4-Methyl-1,3,2-dioxaphospholan-2-yl-amino
) -penicillansäure
1,08 g (5 raMol) 6-Amino-penicillansäure wurden in 10 ml
trockenem Deuterochloroform suspendiert und die Suspension mit 0,886 g (5 nMol) 2-Diäthylaraino-4-methyl-1,3,2-dioxaphospholan
sowie einem Tropfen Diethylamin versetzt.
Nach 1,5 Stunden Rühren hei 30°C und einer weiteren Stunde
hei 50°C wurde eine Lösung des Diäthylammoniuasalzes der 6- (4-Methyl-i, 3,2-dioxaphospholan-2-yl-amino )-penicillansäure
in nahezu quantitativer Ausheute erhalten.
. Das NMR-Spektrum (CDCl^) zeigte die folgenden charakteristischen
Signale relativ zum TMS:
ο PPm
1,1 - 1,53 (t und d) N(CH2CH3)2
5 CH-O^
(2)
2,9 (q) J - 7 Hz N(CH2CH3)
4,12 (s) (3) C-H
3,2 - 4,55 (m) CH3
X CH-O Γ
R Π ο ρ / ο / ι (. ^ ι
' ORIGINAL INSPECTED
2 C
4,75 (Multiplett von 8 Pieks) (6) C-H 5,38 (d) JHCCH - 4,4 Hz (5) C-H
Diäthylammoniumsalζ der 6-(i,3,2-Dioxaphosphorinan-2-yl-amino)-penicillansäure
1,08 g (5 mMol) 6-Amino-penicillansäure wurden in 10 ml
trockenem Deuterochloroform suspendiert und die Suspension mit 0,886 g (5 mMol) 2-Diäthylamino-1,3,2-dioxaphosphorinan
sowie einem Tropfen Diäthylamin versetzt.
Nach 1,5 Stunden Rühren bei 300C und einer weiteren
Stunde bei 50 C wurde eine Lösung des Diäthylammoniumsalzes der 6-(1,3,2-Dioxaphosphorinan-2-yl-amino)-penicillansäure
in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte die folgenden charakteristischen
Signale relativ zum TMS:
| c: PPm | (t) | r |
| 1,3 | (s) | J |
| 1,60 | (s) | |
| 1,67 | (q) | |
| 2,9 | (s) | 6 (m) |
| 4,18 | 4, | |
| 3,5 - | ||
J - 7,5 Hz N(CH2CH3)2
(2) C'
J - 7,5 Hz N(CH2CH3)2
(3) C-H
H9C — 1
H0C
2
2
H2
6098^/1071
ORIGINAL /NSPECTED
2 G 1
4,9 (Multiplett von 8 Pieks)
| 5 | "1HCCH " | 4,4 | Hz | |
| JHCNH " | 7,5 | Hz | ||
| JHCNP " | 12,0 | Hz | ||
| 5,42 (d) | "7HCCn " | 4,4 | Hz | |
| Beispiel | ||||
(6) C-H
(5) C-H
Diäthylammoniumsalz der T-Äthylenphosphitamido^-methylceph-3-em-4-carbonsäure
2,14 g (10 mMol) T-Amino-desacetoxycephalosporansäure
wurden in 25 ml trockenem Acetonitril suspendiert und die Suspension mit 1,63 g (10 mMol) 2-Diäthylamino-1,3,2-dioxaphospholan
sowie 0,10 ml (1 mMol) Diäthylamin versetzt. Nach 4stündiger Rückflußbehandlung wurde eine Lösung des Diäthylammoniumsalzes
der T-Äthylenphosphitamido^-methyl-ceph^-em-4-carbonsäure
mit einem 75 bis 90 % der Theorie entsprechenden Gehalt erhalten.
Das NMR-Spektrum (CH,CN) zeigte die folgenden charakteri stischen Signale relativ zum TMS:
1,20 (t)
J - 7,5 Hz
3-CH3 wird von CH3CN verdeckt
2,85 (q) J - 7,5 Hz 3,2 (AB-Systern)
3,5 - 4,5 (m)
N(CH2CH3)
3'2
N(CH2CH3)2
(2) CH2
HpC-O 2I
P-
4,6 - 5,2 (m)609
/ 1 (1 ? 1
(S) CH
CH
H ORIGINAL INSPECTED
- 14 - 26
Die Lösung konnte direkt für die Synthese von Cephalosporinen
verwendet werden.
Diäthylammoniumsalz der 7-Äthylenphosphitamidocephalosporansäure
1,36 g (5 mMol) 7-Amino-cephalosporansäure wurden in
25 ml trockenem Chloroform suspendiert und die Suspension mit 0,82 g (5 mMol) 2-Diäthylamino-1,3,2-dioxaphospholan
sowie 0,05 ml (0,5 mMol) Diäthylamin versetzt.
Nach 17stündigem Rühren unter Stickstoff bei Zimmertemperatur wurde eine Lösung des Diäthylammoniumsalzes der 7-Äthylen-phosphitamido-cephalosporansäure
erhalten.
Das NMR-Spektrum (CHCl,) zeigte die folgenden charakteristischen
Signale relativ zum TMS:
| ο ppm | (t) |
| 1,3 | (s) |
| 2,05 | (q) |
| 2,93 | $ |
| 3,2 3,5 |
4,2 (m) |
| 3,5 - | |
| 4,82 5,14 |
|
J- 6,5 Hz
0-CO-CH3
J - 6,5 Hz N(CH2CH3)2
J - 18 Hz) (2) -CHp-
J - 18 Hz ( ~*
H2C-O'
j -~ ?3 nl
ORIGINAL INSPECTED
609842/10 21
2G1
4,9 (d) J - 4,5 Hz (6) C-H
4,8 (Multiplett; durch die obigen (7) C-H Signale partiell verdeckt; ~~
Laut NMR-Spektrum waren keine nachweisbaren Mengen
an Δ -Isomerem vorhanden.
Die Lösung konnte ohne Reinigung für die Synthese von Cephalosporinen verwendet werden.
Beispiel 7
Trimethylsilyl-ö-äthylenphosphitamido-penicillanat
Trimethylsilyl-ö-äthylenphosphitamido-penicillanat
2,16 g (10 mMol) 6-Amino-penicillansäure wurden in 25 ml
trockenem Acetonitril suspendiert. Zu der Suspension wurden 1»6j5 g (10 mMol) 2-Diäthylamino-1,3,2-dioxaphospholan und
1»09 g (10 mMol) Trimethylchlorsilan unter Rühren bei Zimmertemperatur
hinzugegeben. Nach 30 Minuten Rühren unter Stickstoff wurde eine Lösung von Trimethylsilyl-6-äthylenphosphitamido-penicillanat
erhalten.
Das IR-Spektrum (CH,CN) zeigte charakteristische Banden
bei 1780 cm"1 (-C0-, ß-Lactam), 1720 cm"1 (-C0-, Ester) und
1015 cm"1 (POC). Das NMR-Spektrum der Lösung zeigte die folgenden charakteristischen Signale relativ zum TMS:
ο ppm
0,28 (s)
0,28 (s)
(2) C
(3) C-H 60984?/10?1 ORJGJNAL INSPECTED
3,7 - 4,5 (m)
| Pieks) | Hz | H9C-O ^ I P H2C-O'' |
|
| us 3 | - 4,5 | Hz | |
| JHCCH | - 6,8 | Hz | |
| JHCNH | - 12,0 | Kz | (6) C-H |
| JPNCH | - 4,5 | ||
| JHCCH | (5) C-H | ||
5,48 (d)
Die Lösung enthielt das Produkt in einer 95 bis 100 Si
der Theorie entsprechenden Menge und konnte direkt ohne Reinigung für die Synthese von Penicillinen verwendet werden.
Beispiel 8
Trimethylsilyl-7-äthylenphosphitamido-cephalosporanat
Trimethylsilyl-7-äthylenphosphitamido-cephalosporanat
1,36 g (5 mMol) 7-Amino-cephalosporansäure wurden in
ml trockenem Acetonitril suspendiert. Zu der Suspension wurden 0,82 g (5 mMol) 2-Diäthylamino-1,3,2-dioxaphospholan
und 0,55 g (5 mMol) Trimethylchlorsilan unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzugegeben.
Nach 6 Stunden Rühren unter Stickstoff zeigte eine filtrierte Probe der Lösung die folgenden charakteristischen
NMR-Signale relativ zum TMS:
0,4 (s) Si(CH3)3
(3) -O-CO-CH^ wird durch das Signal von CH3CN verdeckt
3,30 (d) J - 18 Hz") (2) _CH _
3,65 (d) J - 18 Hz j ~2
R Π « : /. Ί / 1 η - s
ORlGiNAL INSPECTED
-17- 261/ : ? ■■
H0C-O.
3,7 - 4,3 (m) "ά\ ^P-
3,7 - 4,3 (m) "ά\ ^P-
H2C-O '
4,63 (d) J - 13 Hz j (3) _CH 0_
4,95 (d) J - 13 HzJ ~ά
4,87 (d) J - 4,5 Hz (6) -C-H
5,10 (Multiplett von 8 Pieks)
5,10 (Multiplett von 8 Pieks)
JHCCH " 4»5 Hz
JHNCH - 6'9 Hz C7} C"S
JPNCH"11'6Hz
Im NMR-Spektrum fand sich kein Anhalt für nachweis-
A 2
bare Mengen an /λ -Isomerem.
Das IR-Spektrum derselben Lösung zeigte charakteristische
Banden bei 1780 cm (-C0-, ß-Lactam), 1745 cm (-C0-, Acetylester), 1710 cm"1 (-C0-, Silylester), 1640 cm"1 (Δ3-Doppelbindung)
und 1020 cm" (POC).
Die Lösung enthielt das Trimethylsilyl-7-äthylenphosphitamido-cephalosporanat
in einer 95 bis 100 % der Theorie entsprechenden Menge.
Das ausgefällte Diäthylammoniumchlorid kann durch Filtrieren entfernt oder die Suspension ohne Reinigung für die
Synthese von Cephalosporinen verwendet werden.
Sine Mischung von 2,16 g (10 mMol) 6-APA, 1,49 ml
(1,63 ml^10 mMol) 2-Diäthylamino-1,3,2-dioxaphospholan und
(1,63 ml^10 mMol) 2-Diäthylamino-1,3,2-dioxaphospholan und
6 0 9 8 < ? / 1 0 ? l -0R|G|NAL
1,27 ml (10,1 mMol) Chlortrimethylsilan wurde 1 Stunde lang
bei Zimmertemperatur gerührt. Am Ende dieser Periode hatte sich die 6-APA vollständig aufgelöst. Nach Abkühlung auf
O0C wurden 2,16 g (10,5 mMol) Phenylglycylchlorid-hydrochlorid
unter fortgesetztem Rühren hinzugegeben. Der Rührvorgang wurde weitere 40 Minuten lang bei O0C fortgesetzt.
Eine Analyse des Reaktionsproduktes ergab eine Acylierungsausbeute von etwa 90 % der Theorieo Nach Entfernung des ausgefällten
Diäthylamin-hydrochlorids durch Filtrieren wurde die Reaktionsmischung langsam unter Rühren zu 50 ml Eiswasser
hinzugegeben, wobei der pH-Wert der Mischung durch Zugabe von 6 η NaOH bei 4,9 gehalten wurde. Nach einigen Minuten
setzte eine Ausscheidung von nadeiförmigen Ampicillin-trihydratkristallen
ein. Nach dem Filtrieren wurde der Rückstand auf dem Filter mit Eiswasser gewaschen und getrocknet;
auf diese Weise wurden 2,46 g reines kristallines Ampicillintrihydrat in 61 5'oiger Ausbeute erhalten.
Aus dem Filtrat wurden weitere 0,56 gkristallines Ampicillin-trihydrat
in an sich bekannter Weise gewonnen. Die bei der Synthese erhaltene Gesamtausbeute lag mithin bei 75 %
des theoretischen Wertes.
p-Hydroxvampicillin
3,4%fein gepulverte 6-Amino-penicillansäure wurden in
25 ml trockenem Methylenchlorid dispergiert und die Dispersion mit 1,9 ml Trimethylchlorsilan (15 mMol) und 2,68 ml
(15 mMol) 2-Diisopropylamino-1,3,2-dioxaphospholan versetzt. Eine exotherme Reaktion setzte ein, wobei die Temperatur auf
etwa 300C anstieg. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang
bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf O0C abgekühlt. Zu
4?/! 0 "> 1 ORIGlMAL INSPECTED
- 19 - 2
der abgekühlten Mischung wurden 2,9 g (25 mMol) Pyridinhydrochlorid,
2,66 g (10 mMol) D(-)-p-Trimethylsilyloxyphenylglycin-N-carboxyanhydrid
und 1,15 g (10 mMol) N-Hydroxy-succinimid hinzugegeben und die Mischung über Nacht
bei O0C gerührt. Eine Lösung von 6,7 g Natriumdioctyl-sulfosuccinat
in 50 ml Äthylacetat wurde zugesetzt und die ausgefällten Salze durch Filtrieren entfernt. Das Methylenchlorid
wurde im Vakuum abgedampft und die Lösung in 25 ml Eiswasser gegossen, das 0,75 ml 85%ige Phosphorsäure enthielt.
Nach Absonderung der Phasen wurde die wässrige Phase zweimal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert, das 1,67 g Natriumdioctyl-sulfosuccinat
enthielt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zu 10 ml Wasser hinzugegeben, der pH-Wert
durch Zugabe von Dicocomonomethylamin auf 5,2 eingestellt und die Mischung zur Vervollständigung der Ausfällung des
Produkts eine Stunde lang bei O0C gerührt. Durch Filtrieren
wurden 3,13 g (75 %) p-Hydroxyampicillin-trihydrat isoliert.
Eine Umfällung aus Wasser beim isoelektrischen pH-Wert lieferte die reine Verbindung, deren IR- und NMR-Spektren mit
denjenigen von authentischem Material identisch waren.
7ß- (D(+) ot -Phenylglycylamido) ^-
carbonsäure (Cephalexin)
8,56 g (40 mMol) 7-Amino-desacetoxycephalosporansäure
wurden in 200 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert; dann wurden 6,0 ml (50 mMol) Dimethyldichlorsilan und nachfolgend
6,52 g (40 mMol) 2-Diäthylamino-1,3,2-dioxaphospholan
hinzugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann 3 Stunden lang auf Rückflußbedingungen
gebracht. Abschließend wurde die Mischung 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
P 0
- 20 - 2 ;~
wurde auf -100C abgekühlt und mit 10,7 g (52 mMol)
D-(τ) -x-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid versetzt. Dann
wurde die Mischung 3 Stunden lang bei -100C und nachfolgend
eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung in 300 ml eishaltiges Wasser
gegossen und 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde der pH-Wert mit 30%iger Natronlauge auf 7,0 eingestellt und die
organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde im Vakuum auf 200 ml eingedampft, der pH-Wert mit 6 η Salzsäure
auf 5,7 eingestellt und über eine Zeitdauer von 2 Stunden hinweg eine Lösung von 11,5 g (80 mMol) ß-Naphthol
in 20 ml Aceton tropfenweise hinzugegeben. Die gebildete Ausscheidung wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser
und n-Butylacetat gewaschen. Es hatten sich 16,0 g eines Cephalexin-ß-naphtholkomplexes gebildet. Das Cephalexin
wurde durch Auflösen der Komplexverbindung in 50 ml Wasser und 50 ml n-Butylacetat unter Zugabe von 6 η Schwefelsäure
(pH 1,5) freigesetzt.
Die wässrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit 50 ml n-Butylacetat geschüttelt und im Vakuum auf 35 ml eingedampft.
Zu diesen wurden 35 ml Isopropanol hinzugegeben und der pH-Wert mit Triäthylamin unter Impfung der Mischung mit
Cephalexin-monohydrat auf 4,7 eingestellt. Die gebildete Ausscheidung wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Isopropanol/
Wasser (1:1) gewaschen und getrocknete Auf diese Weise wurden 9,2 g kristallines Cephalexin-monohydrat erhalten.
Cephalothin
2,3 g (8,5 mMol) 7-Amino-cephalosporansäure wurden in
25 ml trockenem Acetonitril suspendiert und* die Suspension
B ΓΙ α ρ /. ο ,τ.· - ι ORIGINAL INSPECTED
- 21 - 2 Π :
mit 1,28 ml (8,5 mMol) 2-Diäthylamino-1,3,2-dioxaphospholan
und 1,13 ml (8,9 mMol) Trimethylchlorsilan unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt.
Nach 20 Stunden wurde das ausgefällte Diäthylammoniumchlorid durch Filtrieren unter Stickstoff entfernt. Zum
Filtrat wurden 1,36 g (8,5 mMol) 2-Thienylacetylchlorid bei
0 C unter Rühren hinzugegeben.
Nach 1,5 Stunden wurden 15 ml Äthylacetat und 10 ml
Eis hinzugegeben und die Mischung 20 Minuten lang gerührt. Die Phasen wurden abgesondert und die wässrige Phase mit
10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10 ml Wasser gewaschen. Die organische
Phase wurde dann zu 15 ml Wasser hinzugegeben und der pH-Wert mit 8,5 ml 1 η Natronlauge auf 6,1 eingestellt. Die
Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase im Vakuum eingeengt und das Produkt mit Aceton kristallisiert. Auf
diese Weise wurden 2,35 g (66 %) Cephalothin erhalten. Fp = 209-2100C (Zers.).
Das IR-Spektrum (KBr) zeigte charakteristische Banden
bei 3280 cm"1 (-NH-), 1750 cm"1 (-C0-, ß-Lactam), 1730 cm"1
(-C0-, Acetylester), 1655 cm"1 (-CO-, Amid I), 1620 cm"1
(-COO") und 1530 cm"1 (Amid II), die mit denjenigen von authentischem Material identisch waren.
Das NMR-Spektrum (DMSO-dg-D^) zeigte Signale relativ
zum TMS, die mit denjenigen von authentischem Material identisch waren:
ppm
2,02 (s) (3) -0-CO-CH3
2,02 (s) (3) -0-CO-CH3
6 0 9 3 Ii 7 I 1 0 ? 1
ORIGINAL INSPEGTED
| (d) (d) |
- 22 - | Hz^ Hz/ |
261?n?: | |
| 3,20 3,58 |
(s) | J - 18 J - 18 |
(2) -CH2- | |
| 3,80 | (d) (d) |
Hz I Hz) |
(7) -CO-CH2- | |
| 4,8 5,0 |
(d) | J - 13 J - 13 |
Hz | (3) -C-CH2-O |
| 4,95 | (d) | J - 4,5 | Hz | (6) C-H |
| 5,56 | (m) | J - 4,5 | (7) C-H | |
| 7,0 | (m) | =HC-CH= | ||
| 7,4 | -S-CH= | |||
Im NMR-Spektrum wurden keine nachweisbaren Mengen des
i -Isomeren festgestellt.
Beispiel 13
Cephalothin
Cephalothin
2,72 g (10 mMol) 7-Amino-cephalosporansäure wurden in
25 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert und mit 1,5 ml (10 mMol) 2-Diäthylamino-1,3,2-dioxaphospholan versetzt.
1,33 ml (10,5 mMol) Trimethylchlorsilan wurden bei Zimmertemperatur
hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur über Nacht unter Stickstoff gerührt. Die Mischung
wurde auf O0C abgekühlt und über eine Zeitdauer von 10 Minuten
hinweg unter Rühren mit 1,45 ml (10 mMol) 2-Thienylacetylchlorid
versetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei O0C wurden 30 ml Äthylacetat und 15 ml Eiswasser hinzugegeben und
die Mischung 20 Minuten lang gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit 10 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10 ml Wasser ge-
6 ° 9 8'·? 1 1 » 7 ' "original inspected
waschen. Dann wurden 30 ml Eiswasser zur organischen Phase
hinzugegeben und der pH-Wert mit etwa 5 ml 2 η Natronlauge auf 6,0 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die organische
Phase mit 10 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 15 ml Äthylacetat extrahiert und
im Vakuum eingeengt. Das Natriumsalz von Cephalothin kristallisierte mit etwa 1 Mol Wasser aus.
Auf diese Weise wurden 3,85 g (88 %) Rohprodukt mit
einem Schmelzpunkt von 207-2090C (Zers.) erhalten. Die mikrobiologische Prüfung ergab 894 «g/mg.
Die NMR- und IR-Spektren zeigten die gleichen charakteristischen
Signale, wie sie in Beispiel 12 angegeben sind.
Cephacetril
2,72 g (10 mMol) 7-Amino-cephalosporansäure wurden in
50 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,5 ml (10 mMol) 2-Diäthylamino-1,3,2-dioxaphospholan
und 1,33 ml (10,5 mMol) Trimethylchlorsilan unter Stickstoff bei Zimmertemperatur hinzugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf O0C wurde eine Lösung von 10 mMol
Cyanacetylchlorid in 6 ml Methylenchlorid über 5 Minuten
hinweg hinzugegeben.
Nach 2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde in
einer Mischung von 75 ml Äthylacetat und 100 ml einer 10%igen K9HPO L -Lösung gelöst bzw. verteilt. Nach 20 Minuten Rühren
wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
R η
ORIGINAL INSPECTED
-24- 26125
Phasen wurden mit 25 ml einer 10?oigen KpHPOr-Lösung extrahiert.
Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit ml Äthylacetat versetzt. Der pH-Wert wurde mit 2 η
Salzsäure auf 2,2 eingestellt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert,
Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im
Vakuum wurden 2,9 g Cephacetril erhalten.
Das IR-Spektrum zeigte die folgenden charakteristischen
Banden: 2260 cm"1 (C ξ N), 1770 cm"1 (-C0-, ß-Lactam),
cm""1 (-C0-, Acetylester), 1670 cm™1 (-CO-, Amid I) und
cm"1 (Amid II).
Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) zeigte die folgenden Signale:
ο ppm
2,05 (s) (3) -0-CO-CH3
3,41 (d) J - 18 Hz". (2) _CH
3,74 (d) J - 18 HzJ
3,77 (s) (7) -CO-CH2
4,67 (d) J ^ 13 Hz I (3) .cc» ο
5,05 (d) J - 13 Hz )
5,11 (d) J ν 4,5 Hz (6) -C-H
5,71 (dd) J " 4'5 Hz 1 (7) -C-H
J - 8 HzJ
9,25 (d) J - 8 Hz (7) -N-H
ORIGINAL INSPECTED
R Π Q R L *) / 1 ί!'- ι
2R.
Cephacetril
5,44 g (20 mMol) 7-Amino-cephalosporansäure wurden in
100 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert. Dann wurden 3,82 g (20 mMol) 2-Diisopropylamino-i,3,2-dioxaphospholan
unter Rühren und 2,67 ml (21 mMol) Trimethylchlorsilan unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzugegeben. Die Mischung
wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt.
Nach Abkühlen auf O0C wurde eine Lösung von 20 mMol
Cyanocetylchlorid in 10 ml trockenem Methylenschlorid über 5 Minuten hinweg hinzugegeben. Nach zwei Stunden Rühren bei
Zimmertemperatur zeigte sich bei der T.L.C. (Dünnschichtchromatographie)
lediglich ein dem Cephacetril entsprechender Fleck und kein Fleck für das Ausgangsmaterial.
Das Produkt wurde wie in Beispiel 14 angegeben aufgearbeitet.
Auf diese Weise wurden 5,85 g Cephacetril erhalten.
Analyse
(berechnet für C13H13N3O6S):
C: 46,02; H: 3,86; N: 12,38; S: 9,45 %
gefunden C: 45,56; H: 3,89; N: 12,04; S: 9,38 c/o
Die IR- und NMR-Spektren zeigten die gleichen charakteristischen
Signale, wie sie in Beispiel 14 angegeben sindo
Phthalidyl-6- [D(-) ot-aminophenylacetamidoj-penicillanathydrochlorid
ORIGINAL INSPECTED
6 0 9 8 U ? / 1 η 7 1
- 26 - 2 6 1 2 S ? 3
Eine Mischung von 13,45 ml (75 mMol) 2-Diisopropylainino-1,3,2-dioxaphospholan
und 16,20 g (75 ml-Iol) 6-Aminopenicillansäure
in 150 ml trockenem Acetonitril wurde 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die so erhaltene
klare Lösung von 6-Äthylenphosphitamido-penicillansäure-diisopropylammoniumsalz
wurde auf 1O0C abgekühlt und portionsweise über 10 Minuten hinweg mit 15,98 g (75 mMol) 3-Bromphthalid
versetzt. Es wurde 2,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur weitergerührt, wonach durch Hochspannungselektrophorese
festgestellt wurde, daß die Veresterung vollständig war.
Die Temperatur wurde auf O0C eingestellt, 15,45 g (75
mMol) D(-) (X-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid wurden portionsweise
über 15 Minuten hinweg hinzugegeben und der Rührvorgang bei O0C fortgesetzt. Nach 2 Stunden wurden 375 ml
kalte, gesättigte wässrige NaCl-Lösung und 185 ml Äthylacetat hinzugegeben und die Mischung 15 Minuten lang bei O0C gerührt.
Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase dreimal mit einer kalten, gesättigten wässrigen NaCl-Lösung extrahiert,
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Nach gründlicher Behandlung mit 500 ml Äther wurde der klebrig-zähe Rest in ein weißes amorphes Pulver von kristallinem
Aussehen umgewandelt. Das Pulver wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und 4 Stunden lang im Vakuum bei 40°C
getrocknet unter Erzielung von 29 g (75 %) Phthalidyl-6-[p(-)
üt-aminophenylacetamidoj-penicillanat-hydrochlorid.
Das IR-Spektrum (KBr-Scheibe) zeigte charakteristische
Absorptionen bei 1783, 1687, 1498, 1285, 1151, 1051, 980, 896, 755 und 699 cm . Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) zeigte Signale
bei:
ORIGINAL INSPECTED 60984?/1 η?1
ό ppm
1,45 (d)
1,45 (d)
4,50 (s) 5,11 (s) 5,48 (m)
7,43 (m) 7,57 (s)
7,81 (m) 9,4 (d)
6 Pieks J
HNCH 1HCCH
-6,3 Hz* - 4,3 Hzj
J - 6,3 Hz
(2) C
(3) C-H
ß-Lactam CH
aliphatisches Phthalid-Proton
aromatische Phthalid-Protonen
NH
In DMS0-dg/D20 verschwand das d 9,4 Signal und das
j 5,48 Multiplett wurde zum Γ 5,46 (2 H, q, J = 4,3 Hz).
R Π 9 P /. ο / ι ι: ->
ι ORIGINAL INSPECTED
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Penam- und Cephemver
bindungen der allgemeinen E'ormel:
P-NH ■ j S (I)
I ι
COOH,HN. v
in der ^ P- für einen Rest
Λ R3-CH 0
R1O ^ I
R-CH 0
- oder I I
1 2
steht, wobei R und R verschiedene oder gleiche Alkylgrup-
steht, wobei R und R verschiedene oder gleiche Alkylgrup-
75 4 pen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R^ und R verschieden
oder gleich sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und η gleich 0 oder 1 ist,
X gleich
^, CH9
C i
^ CH, oder C-CH0-R5
3 /
— CH — C
I I
ist, wobei R^ ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe
bedeutet und
R und R verschiedene oder gleiche Alkylgruppen mit 1 bis
π η (i ·.* /T/1,,-1
"ORSGINAL INSPECTED
Kohlenstoffatomen oder eine 5- "bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe
bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom der sekundären Aminogruppe einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen
Ring bilden, der ggf. ein weiteres Heteroatom enthält und ggf. von Silylestern derselben, dadurch
gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
H2N -
N X (II)
I
COOH
COOH
in der X die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
P-N^. „ (III)
"^ 6 7
wobei ^P-, R und R' die bereits angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei zur Bildung des Silylesters ggf. in Gegenwart eines Silylhalogenids gearbeitet oder das gebildete Salz in den entsprechenden Silylester umgewandelt wird.
wobei ^P-, R und R' die bereits angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei zur Bildung des Silylesters ggf. in Gegenwart eines Silylhalogenids gearbeitet oder das gebildete Salz in den entsprechenden Silylester umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel aus der durch
Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform und Benzol gebildeten Gruppe durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von einer katalytischen Menge
eines Amins der allgemeinen Formel:
60984?/102 1 ORIG1NAL INSPECTED
(IV)
/Γ rj
in der R und R' die bereits angegebene Bedeutung haben oder eines Hydrohalogenids von einem solchen Amin durchgeführt
wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung
der Formel (III) in Gegenwart eines Silylhalogenids umgesetzt wird.
6098 4 2/1021
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