NO761053L

NO761053L -

Info

Publication number: NO761053L
Application number: NO761053A
Authority: NO
Inventors: P Borrevang; P Faarup; E Guddal; J I Nielsen; H B Petersen
Original assignee: Novo Industri As
Priority date: 1975-03-26
Filing date: 1976-03-25
Publication date: 1976-09-28
Also published as: NL7603231A; PT64936A; JPS51118791A; DK140989B; CH614450A5; DE2612523A1; DK136276A; DK140989C; FI760756A; ES446387A1; FR2305439A1; PT64936B; SE7603560L; US4082745A

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av penam- og cefem-forbindelser med formelen:

hvor

12

R og R er forskjellige eller like alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer,

R 3 og R 4 er forskjellige eller like og hver representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, og

n er 0 eller 1

5

hvor R er et hydrogenatom eller en acetoksygruppe,

6- 7

R bg R er forskjellige eller like alkylgrupper inneholdende 1-5 karbonatomer, en 5 - 7-leddet cykloalkylgruppe, eller sammen med nitrogenatomet i den sekundære aminogruppe danner en 5 - 7-leddet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom, og eventuelt silylestere herav.

En rekke fosfitamider med den ovenfor angitte generelle formel (I) er omtalt i patent nr (patentansøkning nr. 4943/73) .

Disse fosfitamider har vist seg å være verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av syntetiske derivater av penicillin- og cefalosporingruppen av antibiotika.

Disse fosfitamider har.vist seg å være særlig velegnet til bruk ved en reaksjon, hvorved 7-aminogruppen i estere av 7-amino-cefalosporansyre (7-ACA) acyleres med et acylhalogenid. I nærvær av baser isomeriserer slike estere lett, hvorved de verdifulle A3-cefem-forbindelser omdannes til mindre verdifulle A2-cefem-forbindelser (J. Ghem. Soc . (C) (1966) pg. 1142). Ved anvendelse av fosfitamider som utgangsmateriale kan acyleringen utføres under nøytrale betingelser, og som følge derav kan den uønskede isomerisering unngås.

Den eneste hittil beskrevne fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) er fremgangsmåten som er beskrevet i ovennevnte patent (patentansøkning).

Ifølge denne fremgangsmåten omsettes det sekundære ammoniumsalt av 3-laktamaminosyren med et halogenfosfit under tilstedeværelse av en ytterligere ekvivalent av det sekundære amin, som tjener det formål å nøytraliseres hydrogenhalogenidet, som dannes under kondensasjonen. Denne fremgangsmåten kan illustreres med etter-følgende reaksjonsskjerna 1, som illustrerer fremstillingen av et fosfitamid fremstilt fra diethylammoniumsalt av 6-ABA:

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte lider av visse ulemper, spesielt, når den utføres i industriell målestokk. Det har således vist seg nødvendig å rense halogenfosfitet omhyggelig

for å ned-sette dannelsen av biprodukter under de etterfølgende trinn under reaksjonen for derved å lette opparbeidelsen og ut-vinningen av sluttproduktet. Rensningen av halogenfosfitet, spesielt når formålet er å eliminere nedbrytningsprodukter, kan kreve fraksjonert destillasjon. Som følge av halogenfosfitenes korroderende egenskaper og ubehagelig lukt er destillasjonen og håndteringen av halogenfosfitene i alminnelighet uhensiktsmessig i et slikt, omfang, at det er ønskelig å erstatt disse med andre og mindre farlige kjemikalier.

For å undertrykke uønskede sidereaksjoner, såsom angrep av overskudd av sekundært amin i [3-laktamringen, må kondensasjonen med halogenfosfit ifølge reaksjonsskjema 1 nødvendigvis utføres ved lav temperatur, f.eks. -20°C, hvorved omkostningene i forbindelse med avkjølingen av reaksjonsblandingen føyes til de .øvrige ovenfor omtalte ulemper.

Disse ulemper ved den kjente fremgangsmåte elimineres ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Det har således vist seg, at forbindelser med den generelle formel (I) dannes ved å omsette en forbindelse med den generelle formel

(II) :

hvor

X har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen: hvor

R 6 og R 7 har de ovenfor angitte betydninger.

Uten på noen måte å begrense omfanget av oppfinnelsen illustrerer etterfølgende reaksjonsskjema 2 en fremgangsmåte til fremstilling av et fosfitamidderivat av 6-aminopencillansyre (6-APA):

i

Reaktantene som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er fortrinnsvis til stede i ekvimolare mengder. Reaksjonen kan utføres innenfor et temperaturområde på fra 0 til 100°C. En lang rekke alminnelig anvendte oppløsningsmidler er anvendelige, f.eks. acetonitril, metylenklorid, kloroform og benzen. Da p-laktamaminosyrer bare er svakt oppløselige i ovennevnte oppløsningsmidler, kan reaksjonshastigheten økes ved tilsetning av en katalytisk mengde av et amin med formlen 6 7 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger. Ami fortrinnsvis tilstede i en mengde på omkring 5 molprosent. Reaksjonen .ifølge r<e>aksjonsskjerna 2 kan også katalyseres ved tilsetning av en katalytisk mengde av et hydrogenhalogenid av et amin med formlen angitte betydninger.

hvor R^ og R^ har de ovenfor

Fosfitamidene- med den generelle formel (III) kan fremstilles ved fremgangsmåten, som er beskrevet av H. J. Lucas og medarbeidere (J. Am. Chem.Soc. 72 (1950) pg. 5495) ved å omsette det tilsvarende halogenfosfit med to ekvivalenter av et sekundært amin. Disse fosfitamider er mindre korroderende, mindr.e tilbøyelige til å hydrolisere og har en større lagersta-bilitet enn de tilsvarende halogenfos fiter. Disse egenskaper er særlig fordelaktige i forbindelse med anvendelsen ved en industriell prosess.

Anvendelsen av mellomprodukter med den generelle formel (IJ ved fremstilling av penicillin- og cefalosporinderivater er ' beskrevet i patent nr (patentansøkning nr. 4943/73) .

I

Følgende reaksjonsskjemaer illustrerer syntesen av ampicillin:

Mellomproduktet (I) omsettes først med trimetylklorsilan, hvorved det oppnås et nesten kvantitativt utbytte av silylesteren (V). Uten isolering kan silylesteren omsettes med et aktivert derivat, f.eks. syrekloridhydrokloridet av D(-)a-fenylglycin efterfulgt av en hydrolyse for dannelse av ampicillin i et utbytte på ca. 90%,:

Silylesteren (V) kan også fremstilles i stort utbytte ved å tilsette trimetylklorsilan samtidig med eller umiddelbart efter tilsetningen av fosfitamidet til 6-APA uten anvendelse av en-katalysator. Denne reaksjon kan illustreres som følger:

Denne modifikasjon av reaksjonsbetingelsene medfører bety-delige tekniske fordeler. Således kan det oppnås en flerfoldig økning av den totale reaksjonshastighet og samtidig oppnås en ekstremt ren form av mellomproduktet (V), hvilket resulterer i det øket utbytte efter det påfølgende acyleringstrinn.

Den ovenfor skisserte fremstilling av ampicillin tjener alene som en illustrasjon av anvendeligheten av penam- og cefem-forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Syntesen av andre 3-laktamantibiotika går på tilsvarende måte. Etterfølgende eksempler illustrerer ytterligere fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Dietylammoniumsalt av 6- etylenfosfitamidpenicillansyre

2,16 g (10 mmol) 6-aminopenicillansyre suspenderes i 25 ml tørt acetonitril. 1,63 g (10 mmol) 2-dietylamino-l,3,2-dioksafosfolan og 0,05 ml (0,5 mmol) dietylamin tilsettes.

Efter 17 timers omrøring under nitrogen oppnås en oppløs-ning av dietylammoniumsaltet av 6-etylenfosfitamidopenicillansyre.

NMR (CH^CN) viser følgende karakteristiske signaler i forhold til TMS:

Oppløsningen inneholder det ønskede produkt i en mengde svarende til 9 5 - 100% av den teoretiske mengde, og produktet kan anvendes direkte uten rensning ved syntese av penicilliner.

EKSEMPEL 2

Diisopropylammoniumsalt av 6- etylenfosfitamido- penicillansyre

2,16 g (10 mmol) 6*-aminopenicillansyre suspenderes i 25 ml tørt metylenklorid. 1,8 ml (10 mmol) 2-diisopropylamino-l,3,2-dioksafosfolan og 0,07 ml (0,5 mmol) diisopropylamin tilsettes. Efter 20 timers omrøring under nitrogen oppnås en oppløsning av diisopropylammoniumsaltet av 6-etylenfosfitamidopenicillansyre. Oppløsningen kan anvendes direkte uten rensning ved syntesen av penicilliner.

For å analysere det dannede produkt ble oppløsningen konsentrert i vakuum og ble oppløst i deuterokloroform.

IR-spektret av oppløsningen viser karakteristiske bånd ved 1770 cm"<1>(-C0-, 3-laktam), 1630 cm"<1>(COO~) og 1020 cm"<1>

(POC) .

NMR av oppløsningen viser følgende karakteristiske signaler i forhold til TMS:

EKSEMPEL 3

Dietylammoniumsalt av 6-( 4- metyl- l, 3, 2- dioksafosfolan- 2- yl-amino)- penicillansyre

1,08 g (5 mmol) 6-aminopenicillansyre suspenderes i 10 ml tørr deuterokloroform. 0,886 g (5 mmol) 2-dietylamino-4-metyl-1,3,2-dioksafosfolan og én dråpe dietylamin tilsettes.

o

Efter 1^ times omrøring ved 30 C og ytterligere 1. time ved 50°C ble det oppnådd en oppløsning av dietylammoniumsaltet av 6-(4-metyl-l,3,2-dioksafosfolan-2-yl-amino)penicillansyre i tilnærmet kvantitativt utbytte.

NMR (CDCl^) viser følgende karakteristiske signaler i forhold til TMS:

EKSEMPEL 4

Dietylammoniumsalt av 6-( 1, 3, 2- dioksafosforinan- 2- yl- amino) penicillansyre

1,08 g (5 mmol) 6-aminopenicillansyre suspenderes i 10 ml tørr deuterokloroform. 0,886 g (5 mmol) 2-dietylamino-l,3,2-dioksafosforinan og én dråpe dietylamino tilsettes.

Efter lk times omrøring'ved 30°C og ytterligere 1 time ved 50°C oppnås en oppløsning av dietylammoniumsaltet av 6-(1,3,2-dioksafosforinan-2-yl-amino)penicillansyre i tilnærmet kvantitativt utbytte.-

NMR (CDCl^) viser følgende karakteristiske signaler i forhold til TMS:

EKSEMPEL 5

Dietylammoniumsalt av 7- etylenfosfitamido- 3- metyl- cef- 3- em- 4-karboksyIsyre

2,14 g (10 mmol) 7-aminodesacetoksycefalosporansyre suspenderes 1 25 ml tørr acetonitril.

1,63 g (10 mmol) 2-dietylamino-l,3,2-dioksafosfolan og 0,10 ml (1 mmol) dietylamin tilsettes. Efter 4 timers tilbake-løpskjøling oppnås en oppløsning av dietylammoniumsaltet av 7-etylenfosfitamido-3-metyl-cef-3-eim-4-karboksylsyre. Oppløs-ningen inneholder en mengde svarende til 75 - 90% av den teoretiske, mengde.

NMR (CH^CN) viser følgende karakteristiske signaler i forhold til TMS:

Oppløsningen kan anvendes direkte ved syntesen av cefalosporiner.

EKSEMPEL 6

Dietylammoniumsalt av 7- etylenfosfitamido- cefalosporansyre

1,-36 g (5 mmol) 7-aminocefalosporansyre suspenderes i

25 ml tørr kloroform. 0,82 g (5 mmol) 2-dietylamino-l,3,2-dioksafosfolan og 0,05 ml (0,5 mmol) dietylamin tilsettes.

Efter 17 timers omrøring under nitrogen ved romtemperatur oppnås en oppløsning av dietylammoniumsaltet av 7-etylenfosfitamido-cef alosporansyre.

NMR (CHCl^) viser følgende karakteristiske signaler i forhold til TMS:

Ifølge NMR-spektret er det ikke noen påviselig mengde av

.2

A -isomeren.

Oppløsningen kan anvendes uten rensning ved syntesen av eefalosporiner.

EKSEMPEL 7

Trimetylsilyl- 6- etylenfosfitamido- peniciHanat

2,16 g (10 mmol) 6-aminopenicillansyre suspenderes i 25 ml tørt acetonitril. 1,63 g (10 mmol) 2-dietylamino-l,3,2-dioksafosfolan og 1,09 g (10 mmol) trimetylklorsilan tilsettes under omrøring ved romtemperatur.. Efter 30 minutters omrøring

under nitrogen oppnås en oppløsning av trimetylsilyl-6-etylen-fosfitamidopenicillanat.

IR-spektret (CH CN) viser karakteristiske bånd ved 1780

-1 -1 -1 cm (-C0-, 3-laktam), 1720 cm (-C0-, ester), og 1015 cm (POC). NMR av oppløsningen viser følgende karakteristiske signaler i forhold til TMS:

Oppløsningen inneholder produktet i en mengde svarende til 95 - 100% av den teoretiske mengde og kan anvendes direkte uten rensning ved syntesen av penicilliner.

EKSEMPEL 8

Trimetyls ilyl- 7- etylenfosfitamido- cefaloporanat

1,36 g (5 mmol) 7-aminocefalosporansyre suspenderes i 15 ml tørt acetonitril . 0,82 g (5 mmol) 2-dietylamino-l,3,2-dioksafosfolan og 0,55 g (5 mmol) trimetylklorsilan tilsettes under omrøring ved romtemperatur.

Efter 6 timers omrøring under nitrogen oppviser en fil-trert prøve av oppløsningen følgende karakteristiske signaler i forhold tilTMS:

Det er ingen påviselig mengde av A 2-isomer i NMR-spektret.

IR-spektret av samme oppløsning viser karakteristiske bånd ved 1780 cm"<1>('-CO-, 3-laktam) , 1745 cm"<1>(-CO-, acetylester) , 1710 cm"<1>(-CO-, silylester)', 1640 cm"<1>(A-3-dobbeltbinding) og 1020 cm"<1>(POC).

Oppløsningen inneholder trimetylsilyl-7-etylenfosfitamido-cefaloporanat i en mengde svarende til 95 - 100% av den teoretiske mengde.

Det utfelte dietylammoniumklorid kan fjernes ved filtrering, eller suspensjonen kan anvendes uten rensning ved syntesen av cefalosporiner.

EKSEMPEL 9

Ampici11intrihydrat

En oppløsning av 2,16 g (10 mmol) 6-APA, 1,49 ml (1,63 ml 10 mmol) 2-dietylamino-l,3,2-dioksafosfolan og 1,27 ml (10,1 mmol) klortrimetylsilan omrøres ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode er 6-APA fullstendig oppløst. Efter avkjøling til 0°C tilsettes 2,16 g (10,5 mmol) fenylglycylklorid-hydroklorid under fortsatt omrøring. Omrøringen fortsettes ved 0°C i ytterligere 40 minutter. En analyse av reaksjonsproduktet viser, at et acyleringsutbytte på ca. 90% av den teoretiske mengde er oppnådd. Efter fjernelse av utfelt dietylamino-hydroklorid

ved ' filtrering settes reaksjonsblandingen.langsomt under'omrør-ing til 50 ml isvann, idet blandingens pH-verdi holdes på 4,9

ved tilsetning av 6N NaOH. En utfelning av nåleformede krystal-ler av ampicillintrihydrat begynner efter noen få minutter. Efter filtrering vaskes residuet på filteret med isvann og tørres. Det oppnås 2,46 g rent krystallinsk ampicillintrihydrat svarende til 61% av det teoretiske utbytte.

0,56 g krystallinsk ampicillintrihydrat utvinnes derpå fra filtratet ved en i og for seg velkjent fremgangsmåte. Det samlede utbytte oppnådd under syntesen var 75% av det teoretiske utbytte.

EKSEMPEL 10

p- Hydroksyampicillin

3,42 g av et fint pulver av 6-aminopenicillansyre dis-pergeres i 25 ml tørt metylenklorid, og 1,9 ml trimetylklorsilan (15 mmol) og 2,68 ml (15 mmol) 2-diisopropylamino-l,3,2-dioksafosfolan tilsettes. En eksoterm reaksjon starter, hvorved

temperaturen stiger til ca. 30°C. Reaksjonsblandningen omrøres ved romtemperatur i 3 timer og avkjøles derpå til 0°C. 2,9 g (25 mmol) pyridinhydroklorid, 2,66 g (10 mmol) D-(-)-p-trimetyl-silyloksyfenylglycin-N-karboksyanhydrid og 1,1.5 g (10 mmol) N-hydroksy-succinimid tilsettes, og blandingen omrøres natten over ved 0°C. En oppløsning av 6,7. g natriumdioktyl-sulfosuccinat .i 50 ml etylacetat tilsettes, og de utfelte salter fjernes ved filtrering. Metylenkloridet avdampés i vakuum, og oppløsningen helles ut i 25 ml isvann inneholdende 0,75 ml 85% fosforsyre. Fasene adskilles, og den vandige fase- ekstraheres to ganger med 10 ml etylacetat inneholdende 1,67 g natriumdioktylsulfosuccinat.

De samlede organiske ekstrakter settes til 10 ml vann, og pH-verdien innstilles på 5,2 ved tilsetning av dikokosmonometylamin, og blandingen omrøres i 1 time ved 0°C for å fullføre utfellingen av produktet. 3,13 g (75%) p-hydroksyampicillintrihydrat isol-eres ved filtrering. En gjenutfeining fra vann ved isolelektrisk pH-verdi resulterer i dannelsen av den rene forbindelse, som gir IR- og NMR-spektre, som er identiske med spektre for det autent-iske materiale.

i

EKSEMPEL 11

7 3-( D(-) a- fenylglycylamido)- 3- metyl- cef- 3- em- 4- karboksylsyre ( Cephalexjn)

8,56 g (40 mmol) 7-aminodesacetoksycefalosporansyre suspenderes i 200 ml tørt metylenklorid, og 6,0 ml (50 mmol) dimetyl-diklorsilan tilsettes. Derefter tilsettes 6,52 g (40 mmol) 2-dietylamino-1,3,2-dioksafosfolan. ' Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og tilbakeløpskjøles derefter i 3 timer. Endelig omrøres blandingen ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til -10°C, og 10,7 g (52 mmol) D-(-)a-fenylglycylklorid, hydroklorid tilsettes. Blandingen omrøres ved -10°C i 3 timer og derefter ved romtemperatur i 1 time. Blandingen hiles ut i 300 ml vann inneholdende is og omrøres i 30 minutter.'Derefter inndstilles pH-verdien på 7,0 ved hjelp av 30% natriumhydroksydoppløsning, og den organiske fase fraskilles. Den vandige fase inndampes. i vakuum til 200 ml, og pH-verdien innstilles på 5,7 ved hjelp av 6N saltsyre. Innenfor et tidsrom på 2 timer tilsettes dråpevis en- oppløsning av 11,5 g (80 mmol) 3-naftol i 20 ml aceton. Det dannede bunnfall fjernes ved filtrering og utvaskes med vann og n-butylacetat. 16,0 g av et cephal-exi.n-3-naftolkbmpleks dannes. Cephalexinen frigjøres ved å opp-løse komplekset i 50 mi vann og 50. ml n-butylacetat ved hjelp av 6N svovelsyre (pH 1,5).

Den vandige fase fjernes og ristes to ganger med 50 ml n-butylacetat og inndampes i vakuum til 35 ml. 35 ml isopropanol tilsettes, og pH-verdien innstilles på 4,7 ved hjelp av trietyl-amin samtidig med at blandingen podes med cephalexinmonohydrat. Det dannede bunnfall fjernes ved filtrering, vaskes med en blanding av isopropanol og vann (1:1) og tørres. Det oppnås 9,2 g krystallinsk cephalexinmonohydrat.

EKSEMPEL 12

Cephalothin

2,3 g (8,5 mmol) 7-aminocefaosporansyre suspenderes i 25 ml tørt acetonitril. 1,28 mo (8,5 mmol) 2-dietylamino-1,3,2-dioksafosfolan og 1,12 ml (8,9 mmol) trimetylklorsilan tilsettes under omrøring ved romtemperatur.

Efter 20 timers forløp fjernes det utfelte dietylammon-iuklorid ved filtrering under nitrogen.

1,36 g (8,5 mmol) 2-tienylacetylklorid tilsettes ved 0°C

under omrøring.

Efter 1,5 timers forløp tilsettes 15 ml etylacetat og 10 ■ ml is, og blandingen omrøres i 20 minutter. Fasene fraskilles. Vannfasen ekstraheres med 10 ml etylacetat. De samlede organiske faser vaskes med 10 ml vann. Den organiske fase settes til 15 ml vann, og pH-verdien innstilles på 6,1 véd hjelp av 8,5 ml IN natriumhydroksydoppløsning. Fasene fraskilles, og vannfasen konsentreres i vakuum, og produktet utkrystalliseres med aceton.

Det oppnås 2,35 g (66%) cephalothin.

Smeltepunkt: 209 - 210°C (dec) . IR-spektre.t (KBr) viser karakteristiske bånd ved 3280 cm. 1 (-NH-), 1750 cm"<1>(-CO-, 3-laktam), 1730 cm"<1.>(-CO-, acetylester), 1655 cm""<1>(-CO-, amid I) , 1620 cm"<1>(-C00~) og 1530 cm"<1>(amid II) , som er identiske med verdiene for autentisk materiale.

NMR (DMSO-dg-D^O) viser signåler, som er identiske med

signaler for autentisk materiale i forhold til TMS:

Det er ingen påviselig mengde av A 2-isomeren i NMR-spektret.

EKSEMPEL 13

Cephalothin

2,27 g (10 mmol) 7-aminocefalosporansyre suspenderes i i 25 ml tørt methylenklorid. 1,5 ml (10 mmol) 2-dietylamino-1,3,2-dioksafosfolan tilsettes. 1,33 ml (10,5 mmol) trimetylklorsilan tilsettes ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres véd denne temperatur natten over under, nitrgoen. Blandingen avkjøles til 0°C, og 1,45 ml (10 mmol) 2-tienylacetylklorid tilsettes over et tidsrom på 10 minutter under omrøring. Efter omrøring i 1^. ved 0°C tilsettes 30 ml etylacetat og 15 ml isvann, og blandingen omrøres i 20 minutter. Fasene adskilles . Den vandige fase ekstraheres med 10 ml etylacetat. De samlede organiske faser vaskes med 10 ml vann. 30 ml isvann settes til den organiske fase, og pH-verdien innstilles på 6,0 ved hjelp av ca. 5 ml 2N natriumhydroksydoppløsning. Fasene adskilles. Den organiske fase ekstraheres med 10 ml vann. De samlede vandige faser ekstraheres med 15 ml etylacetat og konsentreres i vakuum. Natriumsaltet av cephalothin utkrystalliserer med ca. 1 mol vann.

3,85 g (88%) av råproduktet oppnås. Smeltepunkt: 207 - 209°C (dec).

Mikrobiologisk prøve: 894 yg/mg.

NMR- og IR-spektre viser samme karakteristiske signaler som angitt i Eksempel 12 .

EKSEMPEL 14

Cephacetril

2,72 g (10 mmol) 7-aminocefalosporansyre suspenderes i

50 ml tørt' metylenklorid. 1,5 ml (10 mmol) 2-dietylamino-l,3,2-dioksafosfolan og 1,33 ml (10,5 mmol) trimetylklorsilan tilsettes under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Efter avkjøling til 0°C tilsettes en oppløsning av 10 mmol cyanoacetylklorid i 6 ml metylenklorid i løpet av 5 minutter.

Efter omrøring ved romtemperatur i 2 timer konsentreres reaksjonsblandingen i vakuum. Resten oppløses i en blanding av 75 ml etylacetat og 100 ml av en 10% oppløsning av K2HPC>4 . Efter omrøring , i 20 minutter adskilles fasene. Den vandige fase eks-, traheres ytterligere med 25 ml etylacetat. De samlede organiske faser ekstraheres med 25 ml av en 10% oppløsning av K2HPC>4 . De vandige faser kombineres, og 100 ml etylacetat tilsettes. pH-verdien innstilles på 2,2 med 2N saltsyre og fasene adskilles.

I

Den vandige fase ekstraheres 2 ganger med 50 ml etylacetat. De samlede vandige faser tørres over magnesiumsulfat. Efter fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum oppnås 2,9 g cephacetril ..

IR-spektret viser følgende karakteristiske bånd:

2260 cm"<1>(C=N), 1770 cm"1 (-CO-, 3-laktam), 1730 cm"<1>(-CO-, acetylester), 1670 cm (-C0-, amid I) og 1545 cm 1 (amid II).

NMR-spektret (DMSO-dg) viser følgende signaler:

EKSEMPEL 15 '

Cephacetril

5,44 g (20 mmol) 7-aminocefalosporansyre suspenderes i 100 ml tørt metylenklorid.. 3,82 g (20 mmol) 2-diisopropylamino-1,3,2-dioksafosfolan tilsettes under.omrøring. 2,67 ml (21 mmol) trimetylklorsilan tilsettes under omrøring ved romtemperatur. Blandingen omrøres natten over under nitrogen.

Efter avkjøling til 0°C tilsettes en oppløsning av 20 mmol cyanoacetylklorid i 10 ml tørt metylenklorid over en periode på 5 minutter. Efter 2 timers omrøring ved romtemperatur viser T.L.C. kun én flekk svarende til cephacetril og ingen flekk for utgangsmaterialet.

Det dannede produkt opparbeides som angitt i Eksempel 14.

Det oppnås 5,85 g cephacetril

Analyse: Beregnet for ^H^^N^O^S :

C: 46,02; H: 3 ,8 6 ; N : 12,38; S: 9,45%

Funnet: C: 45,56 ; H: 3,89; N: 12,0'4; S: 9,38%

IR- og NMR-spektre viser samme karakteristiske signaler som angitt i Eksempel 14 .

EKSEMPEL 16

Ftalidyl- 6-[ D(-) g- aminofenylacetamido] penicillanat, hydroklorid

En blanding av 13,45 ml (75 mmol) 2-diisopropylamino-1,3,2-dioksafosfolan og 16,20 g (75 mmol) 6-aminopenicillansyre i 150 ml tørt acetonitril ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Den dannede, klare oppløsning av.6-etylenfosfitamidopenicillansyre-diisopropylammoniumsalt ble avkjølt til 10°C, og 15,98 g (75 mmol) 3-brom-ftal id ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter. Omrøringen ble fortsatt i 2\ time ved romtemperatur, og på dette tidspunkt viste foresteringen seg å være avsluttet ved høyspenn-ingselektroforese.

Temperaturen ble innstilt på 0°C, og 15,45 g (75 mmol) D(-)a-fenylglycylklorid-hydroklorid ble tilsatt i porsjoner i løpet av 15 minutter, og omrøringen ble fortsatt ved 0°C. Efter 2 timers forløp ble tilsatt 375 ml av en kold, mettet, vandig oppløsning av NaCl og 185 ml etylacetat, og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C . Fasene ble adskilt, og det organiske lag ble ekstrahert 3 ganger med kold, mettet, vandig oppløsning av NaCl, ble tørret og konsentrert til tørrhet i vakuum.

Efter en grundig behandling med 500 ml eter ble den kle-brige rest omdannet til et hvitt, amorft pulver av krystallinsk utseende. Pulveret ble frafiltrert, vasket med eter og tørret i .4 timer i vakuum ved 40°C for å danne 29 g (75%) ftalidyl-6-[D(-)a-aminofenylacetamido]penicillanat-hydroklorid.

IR-spektret (KBr plate) viser karakteristiske absorpsjoner ved 1783, 1687, 1498, 1285, 1151, 1051, 980, 896, 755 og 699 cm"<1>.

NMR-spektret (DMSO-d^) viser signaler ved:

I DMSO-d6/D20 forsvinner 69,4-signalet, og 65,48 multi-pletten blir til 65,46 (2 H, q, J = 4,3 Hz).

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av penam- og cefemfor-bindélser med den generelle formel:

hvor

betegner: 12 hvor R og R er forskjellige eller like alkylgrupper inneholdende 1-5 karbonatomer, R 3 og R 4er forskjellige eller like og hver betegner et hydrogenatom eller én metylgruppe, og n er

0 eller 1, X betegner

hvor R^ betegner et hydrogenatom eller en acetoksygruppe, R 6 og R 7 er forskjellige eller like alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, en 5 7-leddet cykloalkylgruppe, ■ eller sammen med nitrogenatornet i den sekundære aminogruppe danner en 5 - 7-leddet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom, og eventuelt silylestere herav,karakterisert vedat en forbindelse med formelen:

hvor X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor 6 7 , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og at det således dannede salt eventuelt omdannes til den tilsvarende silylester.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel bestående av acetonitril, metylenklorid, kloroform eller benzen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat reaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av et amin med formelen: 6 7 hvor R og R har de i krav 1 angitte betydninger.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat reaksjonen utføres under tilstedeværelse av en katalytisk mengde av et hydrogenhalogenid av et amin med formelen: 6 7 hvor R og R har de i krav 1 angitte betydninger.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat en forbindelse med formelen (II) omsettes med en forbindelse med formelen (III) under tilstedeværelse av et silylhalogenid.