DE1149359B

DE1149359B - Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansaeureabkoemmlingen

Info

Publication number: DE1149359B
Application number: DEB58173A
Authority: DE
Inventors: John Herbert Charles Nayler; Edward Raymond Stove
Original assignee: Beecham Research Laboratories Ltd
Current assignee: Beecham Research Laboratories Ltd
Priority date: 1959-06-09
Filing date: 1960-06-09
Publication date: 1963-05-30
Also published as: NL120301C; FR4M; US3118878A; CH394207A; GB876508A; ES258756A1; BE591386A; NL252433A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

B 58173 IVd/12 ρ

ANMELDETAG: 9. JUNI 1960

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 30. MAI 1963

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäureabkömmlingen der allgemeinen Formel

CH₃

/S-

(RO)₂-PO-NH-CH-CH

= C-

-N-

I CH₃
CH- COOH

In dieser Formel bedeutet R eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe. In Betracht kommen auch die nichtgiftigen Salze der Verbindungen gemäß vorstehender allgemeiner Formel. Geeignete Salze umfassen nichtgiftige Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, die Ammoniumsalze und die substituierten Ammoniumsalze, ζ. B. Salze nichtgiftiger Amine, wie Trialkylamine einschließlich Triäthylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, l-N-Methyl-l,2-diphenyl- 2 - hydroxyäthylamin, N, N' - Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N, N' - bis - Dehydroabietyläthylendiamin und andere Amine, welche zur Herstellung von Salzen des Benzylpenicillins verwendet worden sind.

Die Verfahrensprodukte haben antibiotische Wirksamkeit und sind von Bedeutung für die Bekämpfung von Bakterien, als Zusatzstoffe zu tierischen Nahrungsmitteln, als Mittel zur Behandlung der Mastitis bei Vieh und als therapeutisches Mittel bei der Aufzucht von Geflügel und vierbeinigen Tieren sowie bei der Behandlung des Menschen. Die Verfahrensprodukte sind insbesondere wirksam bei der Bekämpfung von Infektionen, die durch grampositive Bakterien verursacht sind. Benzylpenicillin hat sich als höchst wirksam erwiesen bei der Bekämpfung von Infektionen, die auf grampositive Bakterien zurückzuführen sind. Dieses Mittel hat aber den schwerwiegenden Nachteil, daß es in Anwesenheit wäßriger Säuren, z. B. bei oraler Verabreichung, unbeständig ist und daß es unwirksam ist gegen zahlreiche sogenannte resistente Bakterienstämme, z. B. gegen penicillinresistente Stämme von Staphylococcus aureus (Micrococcus pyogenes var. aureus). Außerdem ist Benzylpenicillin kein wirksames Mittel gegen viele Bakterien, die Penicillinase erzeugen.

Viele der verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen weisen zusätzlich zu ihrer antibakteriellen Wirksamkeit eine große Widerstandsfähigkeit gegenüber der Zerstörung durch Säuren oder durch Penicillinase auf, oder sie sind wirksam gegen Bakterienstämme, die gegen Benzylpenicillin wider-Verfahren zur Herstellung von
6-Aminopenicillansäureabkömmlingen

Anmelder:

Beecham Research Laboratories Limited, Brentford, Middlesex (Großbritannien)

Vertreter: Dr. K. Schwarzhans

und Dipl.-Chem. Dr. phil. E. Jung, Patentanwälte,

München 19, Romanplatz 10

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 9. Juni 1959 und vom 23. Mai 1960
(Nr. 19 755)

John Herbert Charles Nayler, Dorking, Surrey,
und Edward Raymond Stove, Redhill, Surrey

(Großbritannien),
sind als Erfinder genannt worden

standsfähig sind, oder sie hindern die Entwicklung von Benzylpenicillinase und steigern so die Wirksamkeit von Benzylpenicillin, wenn sie mit diesem vermischt werden.

Versuche in vitro haben bestätigt, daß das Natriumsalz der 6-(Di-n-butylphosphoramido)-penicillansäure eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegenüber resistenten Stämmen von Staphylococcus pyogenes aufweist. Diese Substanz verhinderte das Wachstum von zwei untersuchten Stämmen des betreifenden Bazillus schon bei einer Konzentration von 50 meg/ ecm, während im Vergleich dazu für den entsprechenden Effekt Penicillin G in einer Konzentration von lOOmcg/ccm und 6-p-Toluolsulfonamidopenicillansäure in einer Konzentration von 125 meg/cem angewendet werden mußte.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salze werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäure oder eine 6-Aminopenicillansäure enthaltende Flüssigkeit mit einem Chlorphosphorsäureester der allgemeinen Formel

(RO)₂-PO-Cl.

(H)

umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbin-

309 598/318

dung der allgemeinen Formel I in eines ihrer nichtgiftigen Salze überfuhrt.

Beispiele geeigneter Chlorphosphorsäureester sind Chlorphosphorsäuredibenzylester, Chlorphosphorsäuredi-n-butylester und Chlorphosphorsäurediphenylester.

Eine Ausbildungsform des Verfahrens zur Herstellung der gewünschten Verbindungen besteht darin, daß eine Lösung des Chlorphosphorsäure-■-.ösui
von

einem Lösungsmittel, z. B. Chloroform, die em tertiäres Amin enthält, z. B. Triäthylamin. Die tertiäre Base nimmt den bei der Reaktion frei ge-

cillinen üblich ist. Zum Beispiel wird durch Behandlung einer solchen Triäthylaminverbindung in Wasser mit Natriumhydroxyd das Produkt in das Natriumsalz umgewandelt, und das Triäthylamin kann durch Extrahieren, z. B. mit Toluol, entfernt werden. Die Behandlung des Natriumsalzes in starker wäßriger Säure wandelt die Verbindung in die Säureform um, und diese kann wiederum in andere Aminsalze, z. B. Prokain, durch Reaktion mit der Amin-

esters in einem Lösungsmittel zugesetzt wird zu io base übergeführt werden. Die so gebildeten Salze einer Suspension von 6-Aminopenicillansäure in werden isoliert durch Lyophilisation oder, falls das

die ein Produkt unlöslich ist, durch Filtration. Eine Methode zur Isolierung des Produktes in Form eines kristallinen Kaliumsalzes umfaßt die Extraktion des

wordenen Chlorwasserstoff auf. Das Reaktions- 15 Produktes aus einer sauren wäßrigen Lösung (z. B. gemisch wird während etwa einer Stunde gerührt, bei pH 2) mit Diäthyläther, Trocknen des Äthers dann durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure und Zugabe mindestens eines Äquivalents einer angesäuert; dann wird die Chloroformschicht ex- konzentrierten Lösung des Kaliumsalzes der 2-Äthyltrahiert. Die Chloroformschicht kann hierauf durch capronsäure in trockenem n-Butanol. Hierbei bildet Zugabe von wäßrigem Natriumbicarbonat neutrali- 20 sich das Kaliumsalz, und es fällt gewöhnlich in siert werden. Das Gemisch wird bei niederer Tem- kristalliner Form aus. Es wird durch Filtrieren oder peratur und verringertem Druck verdampft unter Dekantieren gewonnen.

Gewinnung des Natriumsalzes des Phosphoramido- 6-Aminopenicillansäure kann hergestellt werden

nach dem von Batchelor und Mitarbeitern beverhältnis- 25 schriebenen Verfahren (»Nature«, London, Bd. 183, S. 257, 258, 24. 1. 1959).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 6-(Dibenzylphosphoramido)-penicillansäure

penicillansäurederivates.

Da einige der Verfahrensprodukte
mäßig unbeständige Verbindungen darstellen, die
leicht chemischer Zersetzung unterliegen, wobei
ein Verlust an antibiotischer Wirksamkeit eintritt,
ist es erwünscht, solche Reaktionsbedingungen zu
wählen, welche mild genug sind, um Zersetzungen 30
zu vermeiden. Die gewählten Reaktionsbedingungen
hängen natürlich in hohem Maße von der Reaktionsfähigkeit der verwendeten chemischen Reaktions- Eine Lösung von Chlorphosphorsäuredibenzylkomponenten ab. In den meisten Fällen muß ein ester (830 mg) in wasserfreiem Chloroform (8 mg) Kompromiß gesucht werden zwischen der Anwen- 35 wurde langsam zugesetzt zu einer gerührten Suspendung sehr milder Arbeitsbedingungen während sion von 6-Aminopenicillansäure (500 mg; etwa 75%

Reinheit) in wasserfreiem Chloroform (12 ecm), das Triäthylamin (1 ecm) enthielt. Es wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, so daß eine homogene Lösung entstand. Dann wurde das Rühren noch weitere 30 Minuten fortgesetzt, und das Gemisch wurde darauf mit 0,2 n-Salzsäure (22 ecm) geschüttelt. Nach Abgießen der wäßrigen Schicht wurde die Chloroformschicht mit Wasser (20 ecm)

sauren oder alkalischen Bedingungen vermieden 45 gewaschen. Die Chloroformlösung wurde dann werden muß, hat es sich als zweckmäßig erwiesen, neutralisiert durch Zugabe einer 3%igen wäßrigen

Natriumbicarbonatlösung (6,4 ecm). Die Schichten konnten aber wegen der Bildung einer Emulsion nicht getrennt werden, das Gesamtgemisch wurde

Lösung von Natriumbicarbonat oder eines Natrium- 50 daher bei niedriger Temperatur und erniedrigtem phosphatpuffers. Druck verdampft, und die zurückbleibende klebrige,

Nach Beendigung der Reaktion werden die feste Masse wurde zweimal mit Tetrachlorkohlen-Reaktionsprodukte isoliert unter Anwendung der stoff gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, für Benzylpenicillin und Phenoxymethylpenicillin Hierbei blieb das rohe Natriumsalz von 6-(Dibenzylbekannten Methoden. So kann das Verfahrenspro- 55 phosphoramido)-penicillansäure als brauner fester dukt durch Diäthyläther oder n-Butanol im sauren Körper (626 mg; 32% Reinheit) zurück.

längerer Zeit und der Anwendung schärferer Bedingungen während eines kürzeren Zeitraumes mit der Möglichkeit, einen Teil der antibiotischen Substanz zu zersetzen.

Die für das Verfahren gewählte Temperatur soll im allgemeinen nicht über 30⁰C liegen, und in vielen Fällen ist die Raumtemperatur gut geeignet. Da die Ausführung der Umsetzung unter stark

das Verfahren bei einem pH-Wert von 6 bis 9 durchzuführen. Dies kann zweckmäßig erreicht werden durch Anwendung eines Pufferstoffes, z. B. einer

Bereich extrahiert und dann isoliert werden durch Lyophilisation oder durch Umwandlung in ein in einem Lösungsmittel unlösliches Salz, z. B. durch Neutralisieren mit einer n-Butanollösung des Kaliumsalzes der 2-Äthylcapronsäure. Das Produkt kann auch aus wäßriger Lösung als in Wasser unlösliches Salz eines. Amins ausgefällt oder direkt durch Lyophilisation gewonnen werden, vorzugsweise in

Beispiel 2

Herstellung von 6-(Diphenylphosphoramido)-penicillansäure

Reine 6-Aminopenicillansäure (1,73 g) wurde umgesetzt mit Chlorphosphorsäurediphenylester (2,4 g)

m wasserfreiem Chloroform, das Triäthylamin

Form des Natrium- oder Kaliumsalzes. Wenn das 65 (3,4 ecm) enthielt,' wie im Beispiel 1 beschrieben, Produkt als Triäthylaminsalz anfällt, wird es in die aber mit der Ausnahme, daß das Gemisch 90 Mifreie Säure umgewandelt und dann in andere Salze, nuten gerührt wurde. Das Gemisch wurde entwie dies bei Benzylpenicillin oder anderen Peni- sprechend Beispiel 1 aufgearbeitet zwecks Gewinnung

des rohen Natriumsalzes von 6-(Diphenylphosphoramido)-penicillansäure, welche nach Waschen mit Äther als hellbraunes Pulver vorlag (1,77 g; 26% Reinheit).

Beispiel 3

Herstellung von 6-(Di-n-butylphosphoramido)-penicillansäure

Eine Lösung von Chlorphosphorsäuredi-n-butylester (6,5 g) in wasserfreiem Aceton (40 ecm) wurde tropfenweise zugesetzt zu einer gerührten Lösung von 6-Aminopenicillansäure (5,63 g) und Natriumbicarbonat (6,55 g) in Wasser (100 ecm) und Aceton (60 ecm). Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 2¹I^ Stunden gerührt und dann mit Äther (zweimal 100 ecm) extrahiert, wobei lediglich die wäßrige Phase zurückbehalten wurde. Diese wäßrige Lösung wurde mit Äther (50 ecm) überschichtet und durch Zugabe von n-Salzsäure (45 ecm) auf einen ρκ-Wert von 2 eingestellt. Das Gemisch wurde gründlich geschüttelt, dann wurden die Schichten getrennt und die wäßrige Phase extrahiert mit zwei weiteren Portionen von je 25 ecm Äther.

Die vereinigten Ätherlösungen, welche in diesem Stadium das Produkt in Form der freien Säure enthielten, wurden mit Wasser (50 ecm) gewaschen und dann mit so viel einer n-Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, daß sich eine neutrale wäßrige Phase (ph ]) ergab. Die Schichten wurden getrennt, und die Ätherphase wurde extrahiert mit zwei Portionen von je 5 ecm Wasser, zu welchen so viel Bicarbonatlösung zugesetzt war, daß eine wäßrige Phase mit einem pH-Wert von 7 entstand. _ Die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt, mit Äther (20 ecm) gewaschen und dann bei ermäßigter Temperatur und verringertem Druck verdampft, wobei das rohe Natriumsalz der 6-(Di-n-butylphosphoramido)-penicillansäure in Form eines weißen Pulvers (4,6 g; 17% Reinheit) anfiel.

diäthylester (7,9 g) und 6-Aminopenicillansäure (8,2 g). Man erhielt das rohe Natriumsalz von 6-(Diäthylphosphoramido)-penicillansäure in Form eines weißen festen Körpers. Ausbeute 3,54 g (34% Reinheit).

Beispiel 4

Herstellung von 6-(Diäthylphosphoramido)-penicillansäure

Die Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 wurde durchgeführt unter Verwendung von Chlorphosphorsäure-

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäureabkömmlingen, dadurch gekenn zeichnet, daß 6-Aminopenicillansäure oder eine Flüssigkeit, die 6-Aminopenicillansäure enthält, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird mit einem Chlorphosphorsäureester der allgemeinen Formel

(RO)₂-PO-Cl

in der R eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

\
(RO)₂ — PO — NH-CH — CH C

O = C N-

CH₃
CH-COOH

und daß gegebenenfalls diese Verbindung in an sich bekannter Weise in eines ihrer nichtgiftigen Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung des Chlorphosphorsäureesters in einem Lösungsmittel zugesetzt wird zu einer Suspension der 6-Aminopenicillansäure in einem Lösungsmittel, welche ein tertiäres Amin^: enthält, worauf die freie Säure aus dem Aminsalz hergestellt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 569 728;
Nature (London), Bd. 183, 1959, S. 180, 181.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.