DE1445543B - Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Penicilline und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Penicilline der allgemeinen Formel
R1 R5 O
CH3
. Il /
\
—C —C —NH-CH-CH C
= O-
-O
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygrpppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom
bedeutet, und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Sie sind als Nährstoffzusatz zur tierischen Nahrung,
als Mittel zur Behandlung der Mastitis beim Vieh und als Therapeutikum bei infektiösen Erkrankungen,
hervorgerufen durch gram-positive Bakterien, sowohl bei Tieren als auch bei Menschen brauchbar.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen die des Natriums, Kaliums, Calciums und Aluminiums,
die Ammoniumsalze und die substituierten Ammoniumsalze, ζ. B. Salze nicht giftiger Amine, wie Trialkylamine
einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, N-Methyl-1,2
- diphenyl - 2 - hydroxyäthylamin, N,N' - Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N-bis-Dehydroabietylamin,
niedere N-Alkylpiperidine (z. B. N-Äthylpiperidin) und andere Amine, die zur Bildung
von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden
R1 R5 O
^"v-X-C-C-NH
XCH3
CHC-SH
CHC-SH
sind. Falls R5 kein Wasserstoffatom ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei optisch
aktiven, isomeren Formen (dem d- und 1-Diastereo-
isomeren) und auch als Mischung der beiden optisch aktiven Formen auftreten. Alle isomeren Formen
dieser Verbindungen sind in die vorliegende Erfindung eingeschlossen.
In Zusammenhang mit den vorstehenden Betrach-
tungen über die Diastereoisomere dieser Erfindung soll daraufhingewiesen werden, daß außer den beiden,
die durch das asymmetrische Kohlenstoffatom der Seitenkette bedingt sind, noch viele andere Isomere
wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms im Kern
der 6-Aminopenicillansäure möglich sind. Diese Isomeren sind jedoch nicht bedeutend, da die 6-Aminopenicillansäure
als Produkt eines Fermentationsverfahrens durchwegs eine Konfiguration aufweist; diese
6-Aminopenicillansäure wird zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindung verwendet.
Die Verbindungen existieren in folgenden tautomeren Formen:
CH3
CH- CH C
O = C
(Thiolform)
N CH-C-SH
R1
CH3
R5 O s
X — C — C — NH- CH- CH C
O = C N CHC- OH
S (Thionform)
Dieser Sachverhalt wird durch die Verwendung der Bezeichnung »Thio« berücksichtigt; beispielsweise
»6-(a-Phenoxypropionamido)-thiopenicillansäure«.
Die beanspruchten Verbindungen werden aus Penicillinen der allgemeinen Formel
/CH,
R1 R5 O c
I Il /s\
-X —C-C-NH-CH-CH C
O = C N CHCOOH
dadurch hergestellt, daß man ein wirksames Acylierungsderivat, wie ein Anhydrid, ein gemischtes
3 4
Anhydrid, ζ. B. mit Äthoxy- oder Isobutoxycarbon- Die für das Verfahren zur Herstellung der erfinsäure
oder ein Säurechlorid mit einer Sulfhydryl- dungsgemäßen Verbindungen gewählten Temperagruppen
liefernden Substanz, z.B. Schwefelwasser- türen sollen im allgemeinen 30°C nicht übersteigen,
stoff, Natriumhydrogensulfid oder Kaliumhydrogen- und in vielen Fällen ist die Temperatur der Umsulfid,
umsetzt. 5 gebung geeignet. Zusätzlich zur Verwendung von
Funktionelle Äquivalente der vorgenannten ge- Dimethylformamid für die Reaktion können auch
mischten Anhydride des Penicillins können gleich- andere organische Lösungsmittel verwendet werden,
falls verwendet werden. Eines dieser funktionellen die keine reaktionsfähigen Wasserstoffatome ent-
Äquivalente ist das Azolid, d. h. ein Amid des ent- halten. Beispiele für solche inerte Lösungsmittel sind
sprechenden Penicillins, dessen Stickstoffatom ein io Dimethylacetamid, Methylendichlorid, Chloroform,
Glied eines quasi-aromatischen Fünfrings mit min- Aceton, Methylisobutylketon und Dioxan. Kräftiges
destens zwei Stickstoffatomen, wie Imidazol, Pyrazol, Rühren ist natürlich empfehlenswert, wenn mehr
die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und deren als eine Phase vorliegt.
substituierte Derivate, ist. Als Beispiel einer allge- Nach Beendigung der Reaktion werden die Promeinen
Methode zur Herstellung eines Azolids wird 15 dukte, falls erwünscht, nach den bei Phenoxyäthyl-Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol
mit dem Penicillin in Car- penicillin, Benzylpenicillin und Phenoxymethylpenibonsäureform
in äquimolaren Teilen bei Raumtem- cillin verwendeten Methoden isoliert. So kann das
peratur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethyl- Produkt in Diäthyläther oder n-Butanol bei saurem
formamid oder einem ähnlichen inerten Lösungs- pH-Wert extrahiert und dann durch Gefriertrocknung
mittel zur Bildung des Carbonsäureimidazolids in 20 oder durch überführung in ein im Lösungsmittel
praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung unlösliches Salz, wie durch Neutralisation mit einer
von Kohlendioxyd und eines Mols Imidazols umge- Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat, gewonnen wersetzt.
Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und den, oder das Produkt kann aus der wäßrigen Lösung
kann abgetrennt und das Imidazol isoliert werden. als wasserunlösliches Salz eines Amins ausgefällt
So besteht ein elegantes Verfahren zur Herstellung 25 oder direkt durch Gefriertrocknung gewonnen werden,
einer erfindungsgemäßen Verbindung unter Verwen- und zwar vorzugsweise in Form des Natrium- oder
dung eines gemischten Anhydrids mit Äthoxy- oder Kaliumsalzes. Als Triäthylaminsalz wird das Produkt
Isobutoxycarbonsäure darin, im wesentlichen stöchio- in die freie Säure und dann in andere Salze übermetrische
Äquivalente einer Säure der allgemeinen geführt, wie dies bei Phenoxyäthylpenicillin, Benzyl-Formel
IV und Chlorameisensäureisobutylester (oder 30 penicillin und anderen Penicillinen bekannt ist. So
Chlorameisensäureäthylester) und, falls erwünscht, ergibt die Behandlung eines derartigen Triäthyläminein
säurebindendes Mittel wie ein tertiäres alipha- salzes in Wasser mit Natriumhydroxyd das Natriumtisches
Amin (leichter Überschuß), wie 2,6-Lutidin salz, und das Triäthylamin kann durch Extraktion,
oder Triäthylamin, in einem inerten und Vorzugs- z. B. mit Toluol, entfernt werden. Die Behandlung
weise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Di- 35 des Natriumsalzes mit starker wäßriger Säure führt
methylformamid, und, falls erwünscht, 2 ml Aceton zu der Verbindung in der Säureform, die in andere
während einer kurzen Zeitspanne, wie z. B. etwa 5 Aminsalze, z. B. des Procains, durch Umsetzen mit
bis 60 Minuten, in der Kälte bei etwa 5° C zu mischen. der Aminobase übergeführt werden kann. Die so
Zu dieser Lösung des gemischten Anhydrids wird gebildeten Salze werden durch Gefriertrocknung,
dann eine gekühlte Suspension von Natriumhydrogen- 40 oder, wenn das Produkt unlöslich ist, durch FiI-sulfid
in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethyl- trieren isoliert.
formamid, gegeben. Die Reaktionsmischung wird ' .. Eine besonders elegante Methode zum Isolieren
erst 1 Stunde gerührt, bis das gewünschte Produkt des Produkts als kristallines Kaliumsalz besteht in
gebildet wird, und dann einem größeren Volumen der Extraktion des Produkts aus einer sauren wäß-Wasser
zugesetzt. Die entstandene Mischung kann 45 rigen Lösung vom pH-Wert etwa 2 in Diäthyläther,
dann, wenn erwünscht, bei alkalischem pH-Wert Trocknen des Äthers und schließlichem Versetzen
(pH-Wert 8; wässerige Natriumbicarbonatlösung kann mit einem Äquivalent einer Lösung von Kaliumbeispielsweise
verwendet werden, falls der pH-Wert 2-äthylhexanoat (z. B. 0,373 g/ml) in trockenem n-Bueingestellt
werden muß) mit einem mit Wasser nicht tanol. Das Kaliumsalz fällt gewöhnlich in kristalllirier
mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert wer- 50 Form aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren
den, um die nicht umgesetzten Ausgangsstoffe zu ent- aufgenommen.
fernen. Die Substanz in wässeriger Phase wird dann Eine andere Methode zur Herstellung der erfin-
in die freie Säure, vorzugsweise in der Kälte, durch dungsgemäßen Verbindungen besteht in der Acy-
Zufügen verdünnter Mineralsäure, wie 5n-Schwefel- lierung von 6-Aminothiopenicillansäure nach an sich
säure bis zu einem pH-Wert von etwa 2 übergeführt. 55 bekannten Verfahren, wie beispielsweise dem Säure-
Die freie Säure wird dann in einem mit Wasser nicht chlorid- und gemischten Anhydridverfahren, die in
mischbaren, neutralen organischen Lösungsmittel, zahlreichen Patentschriften beschrieben sind,
wie Äther, extrahiert und der Extrakt rasch mit Wasser 6-Aminothiopenicillansäure kann aus 6-Aminopeni-
in der Kälte gewaschen und z.B. mit wasserfreiem cillansäure zunächst durch Schützen der Aminogruppe
Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt im Äther- 60 der 6-Aminopenicillansäure mit einer geeigneten
extrakt in seiner freien Form wird dann durch Be- schützenden Gruppe, Bildung eines gemischten An-
handlung mit den entsprechenden Basen, z. B. einem hydrids der so geschützten 6-Aminopenicillansäure
freien Amin, wie der Procainbase, oder einer Lösung durch Umsetzen derselben mit einem Chlorcarbon-
von Kalium-2-hexanoat in trockenem n-Butanol in säureester, wie Äthylchlorcarbonat, und anschlie-
jedes gewünschte Metall- oder Aminsalz übergeführt. 65 ßendem Umsetzen dieses gemischten Anhydrids mit
Diese Salze sind gewöhnlich in Lösungsmitteln wie Natriumhydrogensulfid und danach Entfernen der
Äther unlöslich und können in reiner Form durch schützenden Gruppe durch katalytische Hydrierung
einfaches Filtrieren erhalten werden. hergestellt werden. Andererseits kann die 6-Amino-
thiopenicillansäure auch durch enzymatische Hydrolyse von o-iPhenylacetamido^thiopenicillansäure hergestellt
werden.
Die obenerwähnte, die Aminogruppe schützende Gruppe besitzt die allgemeine Formel R6OCO—.
wobei R6 eine Allyl-, tertiäre Butyl-, Phenyl- oder substituierte Phenyl-, Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe
oder wobei R6OCO — die Tritylgruppe (Ph3)C— darstellt. Die hier verwendete Abkürzung
Ph bedeutet die Phenylgruppe.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung von durch gram-positive
Bakterien hervorgerufener Infektionen, einschließlich solcher durch besonders resistente Bakterienstämme,
z. B. von Staphylococcus aureus (Micrococcus pyogenes var. aureus) entstandenen, sehr wertvoll.
Kaliumsalz der 6-(Phenylmercaptoacetamido)-thiopenicillansäure
20
Eine Lösung des Kaliumsalzes der 6-(Phenylmercaptoacetamido)-penicillansäure
(12,13 g, 0,0300 Mol) und Triäthylaminhydrochlorid (6,17 g, 0,0450 Mol) in Methylenchlorid (420 ml) wurde 1J1 Stunde bei
25° C gerührt. Es bildete sich ein feiner Niederschlag von Kaliumchlorid. Das Methylenchlorid wurde unter
vermindertem Druck abgedampft, wobei ein öl zurückblieb. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid
(150 ml) gelöst und auf 0 bis —5°C abgekühlt. Dann wurde Chlorameisensäureäthylester
(3,25 g, 0,0300 MoI) auf einmal zugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und eine Suspension von
Natriumhydrogensulfid-trihydrat (6,7 g, 0,06 Mol) in Dimethylformamid (100 ml) auf einmal zugegeben.
Das Rühren wurde 25 Minuten fortgesetzt, und die Lösung ging in ein dunkles Grünbraun über. Die
Lösung wurde in Wasser (1100 ml) gegossen und mit
verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die 6-(Phenylmercaptoacetamido)-thiopenicillansäure
wird in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Als 50%ige Lösung von Kalium-2-hexanoat in Äther wurde dieses zugesetzt. Es bildete sich ein
kristalliner Niederschlag, der aufgenommen, mit Aceton und Äther- gewaschen und getrocknet wurde.
Das Produkt, das Kaliumsalz der 6-(Phenylmercaptoacetamido)-thiopenicillansäure,
wiegt 6,99 g und weist einen Schmelzpunkt von 220 bis 225° C unter Zersetzung auf; die Struktur wurde durch die Infrarotanalyse
bestätigt.
Die Substanz hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0,008 bis 0,016 mcg/ml
und den Staph. aureus BX-1633-2 bei 100 mcg/ml.
■ ■·■'■■
Kaliumsalz der 6-(4-Methoxyphenylthioacetamido)-thiopenicillansäure
Eine Lösung des Natriumsalzes der 6-(4-Methoxyphenylthioacetamido)
- penicillansäure (5,71 g. 0,01365 Mol) und Triäthylaminhydrochlorid (2,82 g. 0,0205 Mol) in Methylenchlorid (190 ml) wurde
V2 Stunde bei 25°C .gerührt. Das Methylenchlorid
wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein öl zurückblieb. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid
(68 ml) gelöst und auf -70C abgekühlt. Dann wurde Chlorameisensäureäthylester
(1,62 g, 0,0136 Mol) auf einmal zugesetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei —2° C gerührt und mit
einer Suspension von Natriumhydrogensulfid-trihydrat
(3,00 g, 0,0273 Mol) in Dimethylformamid auf einmal versetzt. Das Rühren wurde weitere
25 Minuten bei 0 bis —5° C fortgesetzt. Dann wurde der Lösung Wasser (500 ml) zugegeben und mit
verdünnter Schwefelsäure bis zu einem pH-Wert von 2,1 angesäuert, wobei eine starke Trübung entstand.
Die 6-(4-Methoxyphenylthioacetamido)-thiopenicillansäure wurde in Äther extrahiert, mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Kalium-2-Äthylhexanoat
(0,015 Mol) als 50%ige Lösung in Äther zugesetzt. Es bildete sich ein kristalliner Niederschlag, der aufgenommen,
mit Aceton gewaschen und getrocknet wurde. Das Produkt, das Kaliumsalz der 6-(4-Methoxyphenylthioacetamido)
- thiopenicillansäure, wog 1,36 g und wies einen Schmelzpunkt von 210 bis 2120C unter Zersetzung auf; die Struktur wurde
durch die Infrarotanalyse bestätigt.
Die Substanz hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0,016 mcg/ml und den
Staph. aureus BX-1633-2 bei 25 bis 50 mcg/ml.
Kaliumsalz der 6-(Phenoxyacetamido)-thiopenicillansäure
Kaliumsalz der 6-(Phenoxyacetamido)-penicillansäure
(47,6 g) und Triäthylaminhydrochlorid (25,4) wurden in Methylenchlorid (1740 ml) suspendiert
und 1J2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das
Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein öl zurückblieb. Dieser Rückstand
wurde in Dimethylformamid (617 ml) gelöst und auf —5° C abgekühlt. Dann wurde Chlorameisensäureäthylester
(11,8 ml) auf einmal zugesetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und mit einer
Suspension von Natriumhydrogensulfid - trihydrat (27,2 g) in Dimethylformamid (427 ml) auf einmal
versetzt. Das Rühren wurde weitere 25 Minuten fortgesetzt. Die Mischung wurde in Eiswasser (4500 ml)
gegossen und mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Die 6-(Phenoxyacetamido)-thiopenicillansäure
wurde in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Dann wurden 49 ml einer 50%igen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in
Äther zugefügt. Es bildete sich ein kristalliner Niederschlag, der aufgenommen, mit Aceton gewaschen
und getrocknet wurde. Die Substanz, das Kaliumsalz der 6-(Phenoxyacetamido)-thiopenicillansäure, wog
15,4 g und wies den /S-Lactamring auf, wie durch die
Infrarotanalyse gezeigt wurde; der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisieren aus Wasser und n-Butanol
196 bis 207° C unter Zersetzung.
Die Substanz hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0,016 mcg/ml und den
Staph. aureus BX-1633-2 bei 50 bis 100 mcg/ml.
B e i s ρ i e 1 4
Kaliumsalz der 6-(DL-a-Phenoxypropionamido)-thiopenicillansäure
Verdünnte Schwefelsäure wurde einer Lösung des Kaliumsalzes der 6-(DL-a-Phenoxypropionamido)-penicillansäure
(10 g, 0,025 Mol) zugesetzt und in
Wasser (100 ml) gelöst, bis ein pH-Wert von 2 erreicht war. Die Penicillansäure wurde aus dieser
Lösung in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesium getrocknet. Der
Äther wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein öl .als Rückstand verblieb, das dreimal
mit Äthylacetat azeotrop destilliert wurde, um alle Wasserspuren zu entfernen. Der Rückstand wurde in
Dimethylformamid (125 ml) gelöst und in einem Eisbad auf 50C abgekühlt. Dann wurde 2,6-Lutidin
(2,7 g, 0,0254 Mol) und anschließend tropfenweise Chlorameisensäureäthylester (2,7 g, 0,0254 Mol) zugesetzt.
Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und mit einer Suspension von Natriumhydrogensulfid
(5,6 g, 0,06 Mol) in Dimethylformamid (100 ml) auf einmal versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde
gerührt und nahm eine dunkelbraune Farbe an.
Die Lösung wurde in Wasser (1 1) gegossen und mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2
angesäuert. Die 6-(DL-a-Phenoxypropionamido)-thiopenicillansäure wurde in Äther extrahiert, mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde Kalium-2-hexanoat (5 g)
zugegeben und der kristalline Niederschlag aufgenommen; das Gewicht betrug 4,5 g. Die Umkristallisation
aus Wasser und Aceton ergab 1,1 g des Produktes, des Kaliumsalzes der 6-(DL-a-Phenoxypropionamido)-thiopenicillansäure,
als farblose Blättchen, die auf Grund der Infrarotanalyse den /?-Lactamring
aufweisen und einen Schmelzpunkt von mehr als 240° C unter Zersetzung besaßen.
Das Produkt hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0,031 mcg/ml und den
Staph. aureus BX-1633-2 (ein gegen Benzylpenicillin resistenter Stamm) bei 0,40 mcg/ml und weist bei
intramuskulärer Injektion bei Mäusen eine CD50
gegen Staph. aureus Smith von 1,1 mg/kg und gegen Staph. aureus BX-1633-2 von 68 mg/kg auf.
Kaliumsalz der 6-(D-a-Phenoxypropionamido)-thiopenicillansäure
Zu einer Lösung des Kaliumsalzes der 6-(D-a-Phenoxypropionamido)-penicillansäure
(5 g, 0,0125 Mol) in Wasser (150 ml) wurde verdünnte Schwefelsäure gegeben, bis ein pH-Wert von 2 erreicht ist. Die
Penicillansäure wurde aus dieser Lösung in Äthylacetat (200 ml) extrahiert, mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde bei 35° C abgedampft. Der
Rückstand wurde in Dimethylformamid (150 ml) gelöst und im Eisbad auf 5° C abgekühlt. Dann wurde
2,6-Lutidin (1,33 g, 0,0125 Mol) und danach tropfenweise Chlorameisensäureäthylester (1,33 g, 0,0125 Mol)
zugefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und mit einer Suspension von Natriumhydrogensulfid
(2,5 g, 0,0447 Mol) in Dimethylformamid (100 ml) auf einmal versetzt. Die Lösung wurde
20 Minuten gerührt, dann in Wasser (1 1) gegossen und mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert
von 2 angesäuert. Die gebildete 6-(D-a-Phenoxypropionamido)-thiopenicillansäure
wurde in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde Kalium-2-äthylhexanoat
(3 g) zugefügt und der kristalline Niederschlag aufgenommen. Die Umkristallisation
aus Wasser und n-Butanol ergab 1,7 g des Produktes,
das Kaliumsalz der 6-(D-a-Phenoxypropionamido)-thiopenicillansäure,
das nach der Infrarotanalyse den /j-Lactamring enthält, besitzt einen Schmelzpunkt
von mehr als 195° C unter Zersetzung. Das Produkt hemmt den Staph. aureus Smith
bei einer Konzentration von 0,125 mcg/ml und den Staph. aureus BX-1633-2 (einen gegen Benzylpenicillin
resistenten Stamm) bei einer Konzentration von 6,25 mcg/ml und weist bei intramuskulärer Injektion
an Mäusen eine CD50 gegen Staph. aureus Smith von 1,8 mg/kg auf.
Kaliumsalz der 6-(L-a-Phenoxypropionamido)-thiopenicillansäure
Zu einer Lösung des Kaliumsalzes der 6-(L-a-Phenoxypropionamido)-penicillansäure
(5 g, 0,0125 Mol) in Wasser (150 ml) wurde verdünnte Schwefelsäure gegeben, bis ein pH-Wert von 2 erreicht war. Die
Penicillinsäure wurde von dieser Lösung in Äthylacetat (200 ml) extrahiert, ■ mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Magnesium getrocknet. Das Äthylacetat wurde bei 35° C abgedampft. Der Rückstand
wurde in Dimethylformamid (150 ml) gelöst und im Eisbad auf 5° C abgekühlt. Dann wurde
2,6-Lutidin (1,33 g, 0,0125 Mol) und anschließend tropfenweise Chlorameisensäureäthylester (1,33 g,
0,0125 Mol) zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und mit einer Suspension von Natriumhydrogensulfid
(2,5 g, 0,0447 Mol) in Dimethylformamid (100 ml) auf einmal versetzt. Die Lösung wurde
20 Minuten gerührt und dann in Wasser (1 1) gegossen und mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert
von 2 angesäuert. Die 6-(L-a-Phenoxypropionamido)-thiopenicillansäure
wurde in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Dann wurde Kalium-2-äthylhexanoat (3 g) zugefügt und der kristalline Niederschlag
aufgenommen. Die Umkristallisation aus Wasser und n-Butanol ergab 2,5 g des Produktes, das Kaliumsalz
der 6-(L-a-Phenoxypropionamido)-thiopenicillansäure mit einem Schmelzpunkt von höher als 215° C
unter Zersetzung.
Die Substanz hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0,016 mcg/ml und den Staph.
aureus BX-1633-2 bei 0,8 mcg/ml und zeigt bei intramuskulärer Injektion an Mäusen eine CD50 gegen
Staph. aureus von 1,0 mg/kg.
Bei spiel 7
Kaliumsalz der 6-(a-Isopropylphenoxyacetamido)-thiopenicillansäure
Zu einer Lösung des Kaliumsalzes der 6-(a-Isopropylphenoxyacetamido)-thiopenicillansäure
(5,3 g, 0,0125 Mol) in Wasser (150 ml) wurde verdünnte Schwefelsäure gegeben, bis ein pH-Wert von 2 erreicht
war. Die Penicillinsäure wurde aus dieser Lösung in Äthylacetat (200 ml) extrahiert, mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde bei 35°C abgedampft.
Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (150 ml) gelöst und im Eisbad auf 50C abgekühlt. Dann
wurde 2,6-Lutidin (1,33 g, 0,0125 Mol) und anschließend Chlorameisensäureäthylester (1,33 g, 0,0125 Mol)
tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und mit einer Suspension von Natri-
109 546/475
umhydrogensulfid (2,5 g, 0,0447 Mol) in Dimethylformamid (100 ml) auf einmal versetzt. Die Lösung
wurde 20 Minuten gerührt und dann in Wasser (1 1) gegossen und mit verdünnter Schwefelsäure auf einen
pH-Wert von 2 angesäuert. Die 6-(a-Isopropylphenoxyacetamido)-thiopenicillansäure
wurde dann in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nun wurde
Kalium-2-äthylhexanoat (3 g) zugesetzt und der kristalline Niederschlag aufgenommen. Die Umkristalli- ro
sation aus Äthylacetat ergab 2,3 g des Produktes, des Kaliumsalzes der 6-(a-Isopropylphenoxyacetamido)-thiopenicillansäure,
das nach der Infrarotanalyse den /J-Lactamring aufweist, einen Schmelzpunkt von mehr
als 1700C unter Zersetzung besaß und den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0,125 meg/
ml und den Staph. aureus 52-75 (einen gegen Benzylpenicillin resistenten Stamm) bei einer Konzentration
von 0,8 mcg/ml hemmte und bei intramuskulärer Injektion an Mäusen eine CD50 gegen Staph. aureus
BX-1633-2 von 24 mcg/ml aufwies.
Kaliumsalz der 6-[D(+)-a-Phenoxybutyramido]-
thiopenicillansäure
Das Kaliumsalz der 6-[D(+)-a-Phenoxybutyramido]-penicillansäure
(3,0 g) wurde in Wasser (30 ml) gelöst und mit Äthylacetat überschichtet. Nach Abkühlen
auf 5° C wurde verdünnte Phosphorsäure (40%) zugesetzt, bis ein pH-Wert von 2 erreicht war.
Die Penicillinsäure wurde in Äthylacetat extrahiert, worauf eine weitere Extraktion mit frischem Äthylacetat
durchgeführt wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Eiswasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid
(30 ml) gelöst und im Eisbad auf O0C abgekühlt. Dann wurde 2,6-Lutidin (0,53 g, 0,005 Mol) und anschließend
tropfenweise Chlorameisensäureäthylester (0,52 g, 0,005 Mol) zugesetzt, wobei ein Niederschlag
entstand. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 00C gerührt und mit einer Lösung von Natriumhydrogensulfid-trihydrat
(1,1 g, 0,01 Mol) in Dimethylformamid (30 ml) auf einmal versetzt. Die entstandene grüne
Lösung wurde 25 Minuten gerührt und in eine zuvor gekühlte (5 bis 1O0C) Mischung von Wasser
(150 ml), angesäuert, und verdünnter Phosphorsäure (40%) auf einen pH-Wert von 1,5, und Benzol unter
kräftigem Rühren gegossen. Die 6-[d(+)-<2-Phenoxybutyramidoj-thiopenicillansäure
wurde in Benzol extrahiert, worauf eine weitere Extraktion mit frischem Benzol durchgeführt wurde. Die vereinigten Extrakte
wurden gewaschen und getrocknet. Dann wurde Kalium-2-äthylhexanoat (0,005 Mol) als 50%ige Lösung
in Butanol zugegeben. Zu der Lösung wurde unter Kühlen und Schütteln eine Petrolätherfraktion
mit einem Siedebereich von etwa 60 bis 680C, die im wesentlichen aus η-Hexan besteht, zugegeben, bis die
Losung flockig wurde und sich ein öl abschied. Die Lösung wurde dekantiert und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Äther zerrieben, wobei sich eine weiße feste Substanz bildete, die abfiltriert,
mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde; ihr Gewicht betrug 2,5 g.
Das Produkt, das Kaliumsalz der 6-[D( + )-«-Phenoxybutyramido]-thiopenicillansäure,
besitzt einen Schmelzpunkt von 140 bis 145°C unter Zersetzung;
die Struktur wurde durch die Infrarotanalyse bestätigt.
Die Substanz hemmte den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0,062 bis 0,125 mcg/ml und
den Staph. aureus BX-1633-2 bei 3,1 mcg/ml.
Kaliumsalz der 6-[l( —)-a-Phenoxybutyramido]-thiopenicillansäure
Das Kaliumsalz der 6-[l( — )-a-Phenoxybutyramido]-penicillansäure
(3,0 g) wurde in Wasser (30 ml) gelöst und mit Äthylacetat überschichtet. Nach Abkühlen
auf 50C wurde verdünnte Phosphorsäure (40%) zugesetzt, bis ein pH-Wert von 2 erreicht war.
Die Penicillinsäure wurde in Äthylacetat extrahiert, worauf eine weitere Extraktion mit frischem Äthylacetat
durchgeführt wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Eiswasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid
("3OmI) gelöst und im Eisbad auf O0C abgekühlt.
Dann wurde 2,6-Lutidin (0,53 g, 0,005 Mol) und anschließend tropfenweise Chlorameisensäureäthylester
(0,52 g, 0,005 Mol) zugesetzt, wobei ein Niederschlag entstand. Die Mischung wurde 10 Minuten bei O0C
gerührt und mit einer Lösung von Natriumhydrogensulfid-trihydrat (1,1 g, 0,01 Mol) in Dimethylformamid
(30 ml) auf einmal versetzt. Die entstandene grüne Lösung wurde 25 Minuten gerührt und.in eine zuvor
gekühlte (5 bis 100C) Mischung von Wasser (150 ml),
angesäuert mit verdünnter Phosphorsäure (40%) auf einen pH-Wert von 1,5, und Benzol unter kräftigem
Rühren gegossen. Die 6-[l( — )-a-Phenoxybutyramido]-thiopenicillansäure
wurde in Benzol extrahiert, worauf eine weitere Extraktion mit frischem Benzol durchgeführt wurde. Die vereinigten Extrakte wurden
gewaschen und getrocknet. Dann wurde Kalium-2-äthylhexanoat (0,005 Mol) als 50%ige Lösung in
Butanol zugegeben. Zu der Lösung wurde unter Kühlen und Schütteln eine Petrolätherfraktion mit
einem Siedebereich von etwa 60 bis 680C, die im wesentlichen aus η-Hexan besteht, zugegeben, bis
die Lösung flockig wurde und sich ein öl abschied. Die Lösung wurde dekantiert und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Äther zerrieben, wobei sich eine weiße feste Substanz bildete, die
abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde; ihr Gewicht betrug 2,5 g.
Das Produkt, das Kaliumsalz der 6-[l( —)-a-Phenoxybutyramido]-thiopenicillansäure,
besitzt einen Schmelzpunkt von 140 bis 1450C unter Zersetzung;
die Struktur wurde durch die Infrarotanalyse bestätigt.
Die Substanz hemmte den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0,062 bis 0,125 mcg/ml
und den Staph. aureus BX-1633-2 bei 0,80 mcg/ml.
In dem Verfahren von Beispiel 6 werden die 2,08 g des Kaliumsalzes der 6-[l(—)-a-Phenoxybutyramido]-penicillansäure
durch 8,32 g des gleichen Salzes zur Herstellung des gewünschten Produktes, des Kaliumsalzes der 6-[l( — )-«-Phenoxybutyramido]-thiopenicillansäure
in kristalliner Form mit einer Menge von 4,0 g ersetzt; es weist eine Reinheit
von etwa 95% (nach der NMR-Untersuchung), eine
spezifische Drehung von [«] |6 + 177° (C = '/2% H2O)
und einen Schmelzpunkt von 155 bis 1600C unter Zersetzung auf.
Claims (10)
- Patentansprüche: 1. Penicilline der allgemeinen FormelR1 R5 OX-c — c-NH—iIOI5CH3INoil20worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet, und deren pharmazeutisch vertragliehen Salze.
- 2. 6 - (Phenoxyacetamido) - thiopenicillansäure und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
- 3. 6-(D,L-a-Phenoxypropionamido)-thiopenicilliansäure und deren pharmazeutisch vertragliehen Salze.
- 4. 6 - (l - α - Phenoxypropionamido) - thiopenicillansäure und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
- 5. 6 - (Phenylmercaptoacetamido) - thiopenicillansäure und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
- 6. 6 - (4 - Methoxyphenylmercaptoacetamido)-thiopenicillansäure und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein aktives Acylierungsderivat eines Penicillins der allgemeinen FormelR1 R5 OIl-X — C — C — NH
H/S\ /CH3
CH — CH C^CH3
O = C N CHC-OHmit einer Sulfhydrylgruppen liefernden Substanz in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung abtrennt. - 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Acylierungsderivat des Ausgangspenicillins ein Säurechlorid, Säurebromid, Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Azolid dieses Penicillins ist.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Acylierungsderivat des Ausgangspenicillins das gemischte Anhydrid dieses Penicillins mit einem Chlorkohlensäureester ist.
- 10. Verfahren nach den Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfhydrylgruppen liefernde Substanz Schwefelwasserstoff, Natriumhydrogensulfid, Kaliumhydrogensulfid oder deren Hydrate ist.
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