DE2724083A1 - Benzo(b)furanderivate, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel - Google Patents

Benzo(b)furanderivate, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel

Info

Publication number
DE2724083A1
DE2724083A1 DE19772724083 DE2724083A DE2724083A1 DE 2724083 A1 DE2724083 A1 DE 2724083A1 DE 19772724083 DE19772724083 DE 19772724083 DE 2724083 A DE2724083 A DE 2724083A DE 2724083 A1 DE2724083 A1 DE 2724083A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzo
furan
dihydro
pharmaceutically acceptable
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19772724083
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Pierre Maffrand
Jean-Marie Pereillo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Parcor SARL
Original Assignee
Parcor SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parcor SARL filed Critical Parcor SARL
Publication of DE2724083A1 publication Critical patent/DE2724083A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE ς Drtng.WoNf
27?A083 DipL-Chem-DcBrandes
Drtng.HeM DipHPhys.WbNf
SMOnchen^TMerachraBea
TeL (088) 293297 Tetex 0523325 ftMtam d)
woMpatenmOnew 327 Postscheckkonto Stuttgart 7211
Deut*cheBankAQ.W2e830 0LZ 60070070} Bärozet:B-12Uhr.1»-«30Unr
Mai 1977
FAROOR Paris, Frankreich
Benzo(b)furanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und
dieselben enthaltendes Mittel
809800/0594
2724D83
Benso(b)furanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltendes Mittel
Die Erfindung betrifft Benzo(b)furanderivate der Formel
worin bedeuten!
R1 und R2 fUr eich allein Alkyl- oder Aralkylreste oder
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die zur Bildung eines gesättigten Heterocyclus mit 4 bis 8 Ringatomen erforderlichen Atome» der als zweites Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom aufweisen kann, wobei letzteres substituiert sein kann durch einen ggf · ein Halogenatom, einen Trifluoromethyl-, Alkyl- oder Alkoxyrest tragenden Fhenylrest, und
η a 2 oder 3,
und deren Salze·
809808/0594
Sie vorhandenen Alkylreate und Alkylkomponenten der Aralkyl- und Alkoxyreste sind vorzugsweise lineare oder verzweigte kurzkettige Reste mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die vorhandenen Aralkylreste haben vorzugsweise einen Phenylrest als Arylkoaponente· Besonders bevorzugt sind Beste des Piperazine, Morpholine, Piperidine und Pyrrolydine·
Bei den Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich üb pharmazeutisch verträgliche Addi'tionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren und um quateraäre Anmoniumderivst«.
Me erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine wertvolle sedative und anti-arhythmisohe Wirkung aus.
Aus der GB-PS 1 160 925 sind Benzofuranderivate mit einer von derjenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen unterschiedlichen Struktur bekannt, von denen die vage Vermutung geäußert wird, daß sie pharmazeutische Eigenschaften besitzen könnten, ohne daß diese Vermutung erhärtet wird.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Benzo(b)furanderivaten der angegebenen Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Benzo(b)-furanderivat der Formel II
(II)
0 CH2OH
umsetzt mit einem Halogenalkylamin der Formel III
V (III)
809808/0594
1 2
worin R , R und η die angegebene Bedeutung besitzen und
X ein Halogenatom bedeutet·
In der angegebenen Formel III bedeutet X vorzugsweise ein Chloratom und bezüglich der angegebenen Formel II sei verwiesen auf S. W. Tinsley, J, Org· Chem., 2£, 1959f 1197.
Die Umsetzung wird in Gegenwart einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids durchgeführt, vorzugsweise in einer Natriumhydroxidlösung von 10 bis 60 Gew.-#, vorzugsweise von 50 Gew.-^.
Die Reaktionskomponenten der Formeln II und III werden vorzugsweise in stöchiometriechen Mengen angewandt, doch kann eine der beiden Reaktionskomponenten auch im Überschuß verwendet werden· Die Temperatur des Reaktionsmediums wird vorzugsweise zwischen 50 und 100 0C gehalten·
Beim erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um eine originelle Reaktion in heterogenem Milieu mit einem Phasenübertragungskatalysator. Die Katalyse wird bewirkt durch die quaternären Ammoniumsalze der im folgenden angegebenen Formeln A und B, die gebildet werden durch Dimerisierung bzw« intramolekulare Cyclisierung von Halogenalkylaminen der Formel III,
(CH2Jn Χθ R1 N
809808/0594
Die Halogenalkylamine der Formel III sind im Handel verfügbar oder sie können hergestellt werden nach den von O. C. Kriesel und O. Gisvold in J. Pharm. Sei., ^6, 1967 (3), 327 und J. Bourdaie in Bull· Soc. China. Pr., 1968, (8), 3246 beschriebenen Verfahren.
Die Erfindung betrifft ferner ein pharmazeutisches Mittel mit insbesondere sedativer und anti-arhythmischer Wirkung, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an erfindungsgemäSen Benzo(b)furanderivaten der angegebenen Formel oder deren pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen mit einer Säure oder quaternären Ammoniumsalzen als aktive Komponente.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1
Herstellung von 2-L(ö-Morpholinoäthyl)oxyJmethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan (Derivat 1); NR1R » Morpholine), η ■ 2.
Ss wurde 2 Stunden lang bei 120 0C unter kräftigem Rühren ein Gemisch erhitzt aus 9,4 g N-(2-Chloroäthyl)morpholin-hydrochlorid und 5 g 2-Hydroxymethyl-2,3-dihydro-benzo(b)furan in 50 ml 50 jCiger Natronlauge. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit 6 N-SaIzsäure gewaschen. Die wäßrige saure Phase wurde alkalisch gemacht mit 2 N-Natronlauge und mit Äther extrahiert. Die erhaltenen Atherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft.
Das erhaltene Öl wurde in das Hydrochlorid überführt und dessen Omkristallisation in einem Gemisch aus Äthanol und Diisopropyläther ergab 7,6 g weiße Kristalle (Ausbeute 76 £)» de-
809808/0594
ren auf dem Kofier-Block bestimmter Schmelzpunkt 121 0C betrug.
Beispiel 2
Herstellung von 2-L(ß-Dimethylaminoäthyl)oxyJmethyl-2,3-dihydro-benzo(b)furan (Derivat 2); R = R ■ Methyl, η » 2.
Ein Gemisch aus 7,2 g (2-Chloroäthyl)N,N-dimethylamin-hydrochlorid und 5 g 2-Hydroxymethyl-2,3-dihydro-benzo(b)furan in 50 ml 50 £iger Natronlauge wurde 3 Stunden lang bei 120 0C unter kräftigem Rühren erhitzt.
Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Bs wurden 6,6 g öliges Produkt erhalten, das in das Hydroohlorid überführt wurde. Eine Umkristallisation in einem Gemisch aus Äthylaoetat und Äthanol ergab 4,1 g weiße Kristalle (Ausbeute 48 %)f deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt 129 0C betrug.
Beispiel 3
Herstellung von 2-ί[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy} methyl-2,3-dihydro-benzo(b)furan (Derivat 3); NR1R2 * 4-Fhenyl-piperazinyl, η « 2.
Ein Gemieoh aus 8,5 g 1-(2-Chloroäthyl)-4-phenyl-piperazinhydrochlorid und 5,7 g 2-Hydroxymethyl-2,3-dihydro-benzo(b)-furan in 70 ml 50 Jtiger Natronlauge wurde 2 Stunden lang auf 120 0O erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde sodann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloro-
809808/0594
formextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Siliciumdioxidbett filtriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurden 12,2 >r, eines öligen Produkts erhalten, das in das Hydrochlorid überführt wurde· Es wurden 13»1 g weiße Kristalle (Ausbeute 84 #) erhalten, deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt 130 0C betrug.
Beispiel 4
Herstellung von 2- {, L3-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)propyloxy) methyl-2»3-dihydro-benzo(b)furan (Derivat 4); NR1R2 = 4-p-Chlorophenyl-piperazinyl, η ■ 3·
Bin Gemisch aus 7»7 g 1-p-Chlorophenyl-4-(3-chloropropyl)-piperazin-hydrochlorid und 3,8 g 2-Hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan in 60 ml 30 ?Ciger Natronlauge wurde 2 Stunden und 30 Minuten lang auf 120 0C erhitzt.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit 5 N-SaIzsäure gewaschen. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige saure Phase wurde sodann alkalisch gemächt und erneut mit Äther extrahiert. Die erhaltenen Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Es wurden 7,5 g eines öligen Produkts erhalten, das in das Oxalat überführt wurde. Eine Umkristallisation aus Äthanol ergab 7,4 g weiße Kristalle (Ausbeute 62 ^), deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt 157 0C betrug.
809808/0594
Beispiel 5
2- i[2-(4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthylJoxy ] methyl-2,3-
12 dihydr
12 dihydro-benzo(b)furan; NR R *» 4-p-Chlorophenyl-piperazinyl,
Dihydrochlorid - weiße Kristalle - F β 130 0C (Äthanol), hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, Ausbeute 69 #·
Beispiel 6
2-[(Q-Diäthylaminoäthyl)oxy J methy1-2,3-dihydro-benzο(b)furan; R1 a R2 β Äthyl, n = 2.
Oxalat, Hemihydrat - weiße Kristalle - P = 105 0C (Äthylacetat-Äthanol), hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, Ausbeute 77 #.
Beispiel 7
2- {[2-(4-m-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy ) methyl-2,3 dihydro-benzo(b)furan; NR R = 4-m-Chlorophenyl-piperazinyl, η a 2,
Dihydrochlorid - weiße Kristalle - P » 120 0C (Äthanol), hergestellt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, Ausbeute 68 £·
809808/0594
Beispiel 8
2- ( [2-(1-Pyrrolidinyl)äthyl]oxy} methyl-2,3-dlhydro-benzo-(b)furan; HR1R2 ■ Pyrrolidinyl, η ■ 2,
Oxalat - weiße Kristalle - F » 97 0C (Athanol-Äthylacetat), hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, Ausbeute 48 t.
Beispiel 9
2-[ ( ß-JP iperidinoäthyl )oxy]methyl-2,3-dihydro-benzo( b) furan; HR1R2 · Piperidino, η = 2,
Oxalat -weiße Kristalle - F » 116 0C (Äthanol), hergestellt nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, Ausbeute 82
Beispiel 10
2-C[2-(4-o-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy j methyl-2,3-dihydro-benzo(b)furan; NR R m 4-o-Chlorophenyl-piperazinyl, η β 2,
Hydroohlorid - weiße Kristalle - P - 126 0C (Äthylacetat), hergestellt nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, Ausbeute 22 $·
Beispiel 11
2-C [2-(4-e-Trifluoromethyl-1-piperazinyl)äthyl]oxyl methyl-2,3-dihydro-benzo(b)furan; HR R « 4-nH-Trifluoromethyl-piperasinyl, η · 2,
809808/0594
Hydrochlorid - weiße Kristalle - P - 165 0C (Äthanol-Äthylacetat), hergestellt nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, Ausbeute 37 £·
Beispiel 12
2- £[2-(4-o-Methoxyphenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy } methyl-2,3-dihydro-benzo(b)furan; NR R =» 4-o-Methoxyphenyl-piperazinyl, η =» 2,
Dihydrochlorid - weiße Kristalle -P= 175 0C (Isopropanol), hergestellt nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, Ausbeute 27 l··
Beispiel 13
2- £[2-(4-p-Tolyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy} methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan; NR1R* » 4-p-Tolyl-piperazinyl, η » 2,
Dihydrochlorid - weiße Kristalle - P » 138 0C (Äthanol-Athyläther), hergestellt naoh dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, Ausbeute 65 ?*·
Beispiel 14
2-[ ( 3-Dieethylaainopropyl )oxy]methyl-2,3-dihydro-benzo( b)-furan; R1 » R2 ■ Methyl, η ■ 3f
Oxalat - weiße Kristalle - P a 109 0O (Äthanol-Äthyläther), hergestellt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, Ausbeute 64 %·
809808/0594
Beispiel 15
2- {.[3-(4-p-Tolyl-1-piperazinyl)-propyl]oxy ) methyl-2,3-
1 Q
dihydro-benzo(b)furan; NR R = 4-p-Tolyl-piperazinylf η - 3»
Dihydrochlorid - weiße Kristalle - P - 156 0C (Äthanol-Äthyläther), hergestellt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, Ausbeute 76 #·
Es wurden toxikologische und pharmakologische Versuche durchgeführt, die im folgenden beschrieben werden und deren Ergebnisse die gute Verträglichkeit und die wertvolle sedative und anti-arhythmische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen. Die hypothetisch vermuteten pharmakologisehen Eigenschaften der in der angegebenen GB-PS beschriebenen Benzofuranderivate unterschiedHAer Struktur wurdeidemgegenüber nicht nachgewiesen·
I - Toxikologische Versuohe
Diese Versuche zeigen die geringe Toxizität und gute Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen·
Es wurde die DL 50/24 h/kg Körpergewicht nach der Methode von Miller und Tainter bestimmt durch intravenöse Verabreichung der zu testenden Verbindungen an Mäuse· Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
809806/0594
Derivat
Bsp« Nr. DL 50 (mg)
1 72
2 52 4 45
6 40
7 54
8 29
9 28
10 33
11 70 14 49
II Pharmakologische Versuche
Die Untersuchungen erstreckten aich auf die sedative und die anti-arhythmische Wirkung·
1· Sedative Wirkung
a) untersuchung des Verhaltens
Die Versuche wurden durchgeführt nach der Methode von Samuel Irwin (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug evaluation). Die zu testenden erfindungsgemäßen Derivate wurden mittels Magenschlauch in einer Einheitsdosis von 100 mg/kg an nüchterne Mäuse und Ratten verabreicht (nüchtern seit 16 Stunden). Die Untersuchung ihres Verhaltens und der verschiedenen physiologischen Parameter (Temperatur, Hera- und Atmungsfrequenz) zeigte eine eindeutige sedative und myore— laxierende Wirkung dieser Verbindungen! Es wurde bei allen Versuchstieren ab der 5. Minute eine eindeutige Verminderung der spontanen motorischen Aktivität, eine leichte Verminderung der Reaktion auf Berührung, ein Absinken des Muskeltonus und des Wachzustands und ein Atmungsabfall sowie eine
809808/0594
verminderte Reaktivität gegenüber Umgebungslärm festgestellt. b) Wirkung gegenüber Schlafmitteln
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden oral verschiedenen Gruppen von Mäusen in einer Dosis von 100 mg/kg 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion einer infrahypnotischen Dosis von Natriumpentobarbital verabreicht· Es wurde die Zahl der eingeschlafenen Tiere, die Zeit bis zum Einschlafen und die Dauer des induzierten Schlafs bestimmt· Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt und sie zeigen die eindeutige potentialisierende Wirkung der getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu nicht behandelten Versuchstieren.
Tabelle
Behandlung Prozentsatz der durchschnitt Zeit bis 8 min 3 30 see durchschnitt
mit Derivat e inge s chiafenen liche zum Einschlafen 8 " 55 " liche Schlaf
gemäß Bsp. Nr. Tiere ( 9 H 15 " dauer
O (Vergleichs
tiere) 		0 8 · 25 " 0
1 80 8 · 48 " 1 h 45 min
2 60 9 " 08 w 1 " 43 "
3 70 9 " 00 " 1 " 35 "
4 90 8 " 25 H 1 " 36 "
5 80 8 " 40 » 1 " 58 "
6 80 9 w 10 " 1 " 52 '
7 70 8 - 25 " 2 " 10 '
8 60 8 " 53 " 1 " 48 ■
9 70 8 " 20 " 1 w 55 '
10 60 9 M 45 " 1 H 48 '
11 100 8 " 28 " 1 " 39 «
12 80 2 H 05 '
13 90
14 80
15 90
1 " 54 "
1 " 48 "
1 " 50 ·
t
809808/0594
c) 4-Platten-Test (Boissier, Simpn & Aron, Europ J. Of
Pharmacol. ±, 1968, 145 bis 151)
Eine Haus, die sich in einem Käfig mit 4 unter elektrischem Strom stehenden Platten befindet, erhält bei jedem Übertritt von einer Platte zur anderen einen elektrischen Schlag, der eine ungeordnete Flucht hervorruft.
Am Ende von η elektrischen Schocks rührt sich die Maus nicht mehr. Es wird davon ausgegangen, daß der Grad der erzielten Ruhigstellung proportional ist der Zahl η der elektrischen Schocks, welche die behandelten Mäuse erhalten haben, bevor sie unbeweglich in einer Ecke sitzen bleiben. Die zu testenden Verbindungen wurden oral in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht und die Zahl η wurde nach 15» 45 und 90 Minuten bestimmt, wobei ein starker prozentueller Anstieg der Zahl der elektrischen Schläge η festgestellt wurde.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.
Tabelle II
Behandlung mit
Derivat gem. Bsp.		 Nr. prozentueller Anstieß nach 45 min von η
1 nach 15 min 62 nach 90 min
2 64 62 33
3 62 60 30
4 59 64 29
5 65 64 32
6 57 62 34
7 59 59 31
8 58 60 28
9 61 59 35
10 58 62 29
11 62 61 31
12 60 62 28
13 65 59 27
14 59 61 30
15 61 62 32
59 33
809808/0594
2· Anti-arhythmische Wirkung
Die Versuche wurden an Kaninchen und Hunden durchgeführt nach der Methode von H. Schmitt und H. Schmitt (Arch. Int· Pharmaoodyn., 1960, 127 (i2))t Die intravenöse Verabreichung ▼on Bariumchlorid in einer mittleren Dosis von 3 mg/ml/kg ruft sofort polymorphe ventrikuläre Extrasystolen hervor, die etwa 15 Minuten lang andauern· Die durchgeführten Versuche zeigten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 30 mg/kg die Versuchstiere gegen die hervorgerufene Arhythmie schützten bis zu einem Grade von 95 bis 100 Jt; die nacheinander in regelmäßigen oder unterschiedlichen Abständen erfolgenden Extrasystolen traten bei den behandelten Versuchstieren nicht auf.
Die gleiche Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte sich auch gegenüber anderen arhythmislerenden Mitteln, z. B, Aconitin, Calciumchlorid, K-Strophantin, Isoprenalin, Adrenalin und Ouabain.
Die anti-arhythmischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden ferner untersucht nach der Methode der experimentellen ventrikulären Arhythmie (Harris A.S., Circulation, 195O9 1, (6), 1218). Die eine Zeit lang erfolgende Ligatur der vorderen ventrikulären Coronararterie ruft eine Anoxie hervor, die elektrophysiologieohe Modifikationen der Myocardcellula mit sich bringt· Daraus resultiert eine ventrikuläre Tachykardie oder eine polymorphe Arhythmie, die sich 4 Stunden nach der Ligatur einstellen und die maximale Intensität 10 bis 20 Stunden nach dem Eingriff erreichen und nach 72 Stunden wieder verschwinden· Die durchgeführten Versuche zeigten, daß die parenterale Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen in dem Moment, wo die Schmerzen das Intensitätsmaximum erreicht haben, den Sinusrhythmus rasch wieder herstellten und die gestörte Elektroaktivität des Herzens verbesserte unter Wiederherbeiführung einer rhythmischen
809808/0594
Herzkammertatigkeit.
Die angegebenen Ergebnisse der durchgeführten toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen zeigten die wertvollen sedativen und anti-arhythmischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Benzo(b)furanderivate.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kann vorliegen
zur oralen Applikation in Form von Tabletten, Drageetabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirup, zur rektalen Verabreichung in
Form von Suppositorien und zur parenteralen Verabreichung
in Form von injizierbaren Lösungen.
Jede Einheitsdosierung von 0,1 bis 5 g enthält vorzugsweise 0,025 bis 0,250 g aktive Komponente, wobei die applizierbaren täglichen Dosen zwischen 0,025 und 1 g der aktiven Komponente variieren können.
Im folgenden werden einige Beispiele für Formulierungen des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels gegeben, auf die die Erfindung keineswegs beschränkt ist·
1. Drageetabletten
Kernt Derivat gemäß Bsp. 2 0,050 g
Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Stärke
standardisierter Dragierlack "Eudragit S",
Schellack, Gummi arabicum, Carnaubawachs,
Stärke, Gelatine, Saccharose, Tartrazingelb
809808/059/
2, Tabletten
Derivat gemäß Bsp· 6 0,080 g
Trägermittel: Stärke, Kaolin, Magnesiumstearat, Erythrosin
3· Kapseln
Derivat gemäß Bsp. 3 0,100 g Trägermittelt Talk, Lactose, Magnesiumstearat 4· Sirup
Derivat gemäß Bsp. 7 0,600 g Trägermittel gesüßt und aromatisiert q.s.p. 100 ml 5· Suppositorien
Derivat gemäß Bsp. 10 0,075 Trägermittelι halbsynthetische Triglyceride 6· Injizierbare Lösung
Derivat gemäß Bsp. 14 0,050 g iaotonieohe Lösung q.s.p, 5 ml
Aufgrund seiner wertvollen sedativen und anti-arhythmischen Eigenschaften ist das erfindungsgemäße Mittel mit Erfolg in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar·
809808/0594
Es wird verabfolgt als Sedativum zur Verminderung von Angstzuständen und von Verhaltensstörungen und zur Regulierung des Schlafs ohne nachteilige Beeinflussung der Frische und geistigen Funktionen. Das Mittel ist angezeigt bei Angstzuständen, Schlafstörungen, Verhaltensstörungen, Reizbarkeit und Instabilität.
Aufgrund seiner anti-arhythmiechen Aktivität ist das erfindungsgemäOe Mittel angezeigt zur Behandlung von Herzrhythmus-Störungen (fibrilläres Zittern und aurikuläres Flattern, aurikuläre, ventrikuläre oder polymorphe Extrasystolen, Tachykardie) und zur Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen als Folge eines vorhergehenden Infarkts.
809808/0594

Claims (4)

  1. . Patentansprüche
    .*■ i;\ /s ;\ J :t V ,.
    1· Ben*o(lj)fur*nderivate der Formel
    worin bedeuten)
    R1 nand R für sich allein Alkyl- oder Aralkylreste oder
    a mit dem Stickstoffatom, an das sie ge-
    bunden sind, die zur Bildung eines gesättigten Heterocyclus mit 4 bis 8 Ringatomen erforderlichen Atome, der als zweites Heteroatom ein Sauerstoff·, Schwefel- oder Stickstoffatom aufweisen kann, wobei letzteres substituiert sein kann durch einen ggf. ein Halogenatom, einen Trifluoromethyl-, Alkyl- oder Alkoxyrest tragenden Fhenylrest, und
    η a 2 oder 3» und deren Salze.
  2. 2. Benzo(b)furanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die vorhandenen Alkyl-, Aralkyl- und Alkoxyreste bezüglich der Alkylkomponente kurzkettige Reste sind.
    809808/059*. ORIGINAL INSPECTED
  3. 3. Benzo(b)furanderivate nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch
    1 2 gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel R und R Phenylalkylreate sind. .
  4. 4. Benzo(b)furanderivate nach Ansprüchen' 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet» daß der von den Resten R und R gebild te Heteroeyolus ein Piperazinylrest ist·
    5· Benzo(b)furanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichne tr daß es sich handelt uns
    a) 2-Ci S-«orjpholinoäthyl)oxyJmethyl-2f 3-dihydro-benzö{i)-furan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze,
    b) 2-C ( fl-Dimethylaminoäthyl)oxyJmethyl-2,3-dihydro-benzo(b)- furan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salz«,
    0) 2- { i2-{ 4-Phenyl-1-piperasinyl )äthyl |«xy^ metnjrl-2,3-dihydro-benzo(b)furan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze,
    d) 2- £ £ 3-{ 4—p-^hlorophenyl-1 -piperazinyl )propyll oxy}
    methyl-2,3-dihydro-b«nzo{b)furan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze,
    e) 2- [ L2-(4-P-ChIorophenyl-1 -piperazinyl)äthyl]oxy} methyl-2,3-dihydro-benzo(b)furan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze,
    f) 2-[(ß-Diäthylaminoäthyl)oxy]methyl-2,3-dihydro-benzo-(b)furan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze,
    g) 2- { L2-(4-m-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxy } methyl-2,3-dihydro-benzo(b)furan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze,
    h) 2- { L 2-( 1-Pyrrolidinyl)äthylJoxy } methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze,
    1) 2-[(ß-Piperidinoäthyl)oxy]methyl-2,3-dihydro-benzo(b)-furan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze,
    j) 2-[ [2-(4-o-Chlorophenyl-1-piperazinyl)äthylJoxyJ methyl-2,3-dihydro-benzo(b)furan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze,
    809808/059^
    ORIGINAL INSPECTED
    2724Q83
    k> 2-
    methy1-2t3-dihydro«benzo(b)f uran und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze,
    1} 2- ί[ £-(4-o-Methoxyphenyl-1-piperazinyl)äthyl]oxyj mft-ötyl-2>3-dihydro-ben»oCb>furea und dessen pharmazmutisoh verträ^Liehe Salze»
    a) 2-{ [2-(4-p-Tolyl-l-piperaiinyl)äthyljoxyI methyl-2r3Hllhydro-benzo(li}furatt und dessen pnarmazeutiseh
    n-). 2-1 ( 3-Dimethylaminopropyl)^^oxy]methyl-2> 3-^inydrobenzo(b)furan und: dessen pharmazeutisen vertrSgliehe
    Salze,
    o) 2-{ 13-.(4-P-ToIyI-T-piperaainyl)-propylJoxyi metayl-2,3-dihydro-benzo(b)furan und dessen pharmazeutisch ▼erträgliche Salze·
    6· Verfahren zur Herstellung von Benzo(b)furanderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzo(b)-furanderivat der Formel II
    (II)
    O "CH2OH
    umsetzt mit einem Halogenalkylamin der Formel III
    X(0H2)nHR1R2
    1 2
    worin R , R und η die angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom bedeutet·
    809808/0591.
    7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einer 30 ?tigen wäßrigen Natriumhydroxidlöaung bei Temperaturen zwischen 50 und 100 0C durchführt·
    8, Pharmazeutisches Mittel mit sedativer und anti-arhythmischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Benzo(b)furanderivat nach Ansprüchen T bia 5 als aktive Komponente·
    809808/0594
DE19772724083 1976-05-31 1977-05-27 Benzo(b)furanderivate, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel Ceased DE2724083A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7616370A FR2353291A1 (fr) 1976-05-31 1976-05-31 Nouveaux derives du benzofuranne

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2724083A1 true DE2724083A1 (de) 1978-02-23

Family

ID=9173781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772724083 Ceased DE2724083A1 (de) 1976-05-31 1977-05-27 Benzo(b)furanderivate, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4107437A (de)
JP (1) JPS52148066A (de)
BE (1) BE854386A (de)
CA (1) CA1089867A (de)
CH (1) CH623046A5 (de)
DE (1) DE2724083A1 (de)
DK (1) DK231077A (de)
ES (1) ES458729A1 (de)
FR (1) FR2353291A1 (de)
GB (1) GB1529551A (de)
IE (1) IE44681B1 (de)
LU (1) LU77446A1 (de)
NL (1) NL7705910A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058527A2 (en) * 1998-05-14 1999-11-18 EGIS Gyógyszergyár Rt. Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4563476A (en) * 1983-11-21 1986-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans and analogs thereof useful as anti-inflammatory agents
IL87451A0 (en) * 1987-09-04 1989-01-31 Tanabe Seiyaku Co Benzofuran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2533990T3 (es) * 2010-02-24 2015-04-16 Research Triangle Institute Antagonistas de receptores opioides de arilpiperazina

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1695785A1 (de) * 1966-10-10 1971-04-22 Labaz Lab Neue,substituierte 2-Aminomethylbenzofuranverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2405278A1 (de) * 1973-02-12 1974-08-15 Delalande Sa Neue 6-gamma-dialkylaminoalkoxy-4,7-dimethoxy-benzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2235941B2 (de) * 1971-07-26 1975-11-06 Delalande S.A., Courbevoie, Hauts- De-Seine (Frankreich) 4,7-Dimethoxybenzofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2436721B2 (de) * 1973-08-09 1978-01-12 Istituto Luso Farmaco d'Italia SjJ, Mailand (Italien) 1,3-benzodioxol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt dieser verbindungen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1054655A (de) * 1964-01-24
GB1145862A (en) * 1965-12-08 1969-03-19 Ward Blenkinsop & Co Ltd Dihydrobenzofuran derivatives
US3459860A (en) * 1967-06-09 1969-08-05 Ciba Geigy Corp 2-aminomethyl-2,3-dihydrobenzofurans as antihypertensive agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1695785A1 (de) * 1966-10-10 1971-04-22 Labaz Lab Neue,substituierte 2-Aminomethylbenzofuranverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2235941B2 (de) * 1971-07-26 1975-11-06 Delalande S.A., Courbevoie, Hauts- De-Seine (Frankreich) 4,7-Dimethoxybenzofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2405278A1 (de) * 1973-02-12 1974-08-15 Delalande Sa Neue 6-gamma-dialkylaminoalkoxy-4,7-dimethoxy-benzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2436721B2 (de) * 1973-08-09 1978-01-12 Istituto Luso Farmaco d'Italia SjJ, Mailand (Italien) 1,3-benzodioxol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt dieser verbindungen

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058527A2 (en) * 1998-05-14 1999-11-18 EGIS Gyógyszergyár Rt. Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
WO1999058527A3 (en) * 1998-05-14 2000-01-27 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
BE854386A (fr) 1977-11-09
JPS52148066A (en) 1977-12-08
JPS619952B2 (de) 1986-03-27
FR2353291B1 (de) 1978-11-03
LU77446A1 (de) 1977-09-12
US4107437A (en) 1978-08-15
IE44681L (en) 1977-11-30
CH623046A5 (de) 1981-05-15
ES458729A1 (es) 1978-03-01
CA1089867A (fr) 1980-11-18
FR2353291A1 (fr) 1977-12-30
NL7705910A (nl) 1977-12-02
DK231077A (da) 1977-12-01
IE44681B1 (en) 1982-02-24
GB1529551A (en) 1978-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2915318C2 (de)
DE2904552C2 (de) 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)ester-5-niedrigalkylester
EP0005828B1 (de) Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE2238504C3 (de) l-Phenoxy-S-alkylaminopropan^-ol -Derivate
DE2527065A1 (de) 5-propylthio-2-benzimidazolcarbaminsaeuremethylester
DE2707048C2 (de) 2-Alkyl-3-Benzoyl-Indolizinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Zusammensetzungen
EP0047923A1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2720545C3 (de) Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE1949813C3 (de) 3-<4-Pvridyl)-4-(2-hydroxvphenyl)-5-alkyl-pyrazole
DE69311566T2 (de) Heterocyclische amine als calmodulin antagonisten
DE2724083A1 (de) Benzo(b)furanderivate, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel
CH645368A5 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung.
DE69320030T2 (de) Benzisoxazol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE1901519A1 (de) Chinazolinylharnstoffe
DE3503074A1 (de) Hydantoinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE2425767A1 (de) 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0007525A1 (de) 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE2062055C3 (de) Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2624918A1 (de) Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung
DE2707135A1 (de) Pyridoxinderivate, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel
DE2755707A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten
DE2436721B2 (de) 1,3-benzodioxol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt dieser verbindungen
DE1915979C3 (de) 1,3-Dimethyl-xanthin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0035733B1 (de) Neue 1-(Acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinyl-aminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2707067A1 (de) Carbonyl-piperazinyl-chinazoline, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und daraus hergestellte arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: BARTELS, H. HELD, M., DIPL.-ING. DR.-ING., PAT.-AN

8131 Rejection