FI61703C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla hydroxialkylxantiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla hydroxialkylxantiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI61703C FI61703C FI2065/74A FI206574A FI61703C FI 61703 C FI61703 C FI 61703C FI 2065/74 A FI2065/74 A FI 2065/74A FI 206574 A FI206574 A FI 206574A FI 61703 C FI61703 C FI 61703C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- carbon atoms
- group
- xanthine
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
i ] rBl m KUULUTUSJULKAISU A17n7
ΉΒΓά UTLÄGGNINGSSKRIFT &l / UO
C Patentti sy in : tty 10 09 1982 (45) Patent neddelat ^ ^ (51) Kv.ik?/im.ci.3 C 07 D 475/06
SUOMI—FINLAND (21) p««ttitak«mi«--p««c«metoini 2065/7U
(22) H»k*ml»p*MI — AntMcnlngadaf 05.07· 7^ (23) Alkuptivi —Glfclghattd·! 05-07.70 (41) Tullut JulklMkal — Bllvlt off«itll| 12.01.75
Pumti- |. r.kltt«ih.llltin (+() -------------------------- 31.05.82
Patent* ocn ragiiterttyralaan ' ' AmMtM uttagd och utUkrifMn pubUcmd (32)(33)(31) Pyydttty muoUmw—B«gini priority 11.07.73
Saksan Li ittotasavalt a-Förbund srepubliken Tyskland(DE) P 2335170Λ Toteennäyttetty-Styrkt (71) Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt/Main 80, Saksan Li it tot asavalt a-Föbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Werner Nbhler, Hofheim/Taunus, Manfred Jayme, Russelsheim,
Heinz-Joachim Hinze, Wiesbaden, Jaromir Komarek, Wiesbaden,
Mario Reiser, Wiesbaden, Alfons Söder, Frankfurt-Schvanheim,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Borenius & Co Ab (51*) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden hydroksialkyyliksantiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla hydroxialkylxantiner
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten, farmakologisesti arvokkaiden ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi 0 ^3 1 5 II 7\ (I)
XsjL»,/ 0^^-N ^ "N' h jossa toinen ryhmistä ja Rg on 5...8 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyliryhmä ja toinen on suora- tai haaraketjuinen alkyyliryhmä , jossa on 1...10 hiiliatomia ja R2 on 1...4 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, jolloin poikkeuksena on sellaisten yhdisteiden valmistus, joissa toinen ryhmistä R^ ja Rg on (ω -1)-ase-massa hydroksyloitu, suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 5...8 hiiliatomia ja molemmat muut ryhmät ovat metyyliryhmiä.
'* Keksintö tunnetaan siitä, että a) vastaavia oksoalkyylijohdannaisia pelkistetään tavallisilla pelkistysaineilla, jotka vaikuttavat siten, että oksoryhmä muuttuu hydrousyy1iryhmäksi, tai 2 61703 b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa hydroksialkyyliryhmän sijasta ryhmänä tai Rg on vety, alkalimetallisuolojen annetaan reagoida yhden moolin kanssa hydroksialkyylihalogenidia, tai c) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa toinen ryhmistä R^ ja
Rg on vetyatomi ja toinen on hydroksialkyyliryhmä, aikaiimetallί-suolojen annetaan reagoida - edullisesti vesi-orgaanisessa liuoksessa - alkylointiaineen kanssa, tai d) kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa toinen ryhmistä R^ ja Rg tarkoittaa hydroksialkyyliryhmän sijasta vastaavaa halogeeni-alkyyliryhmää, saatetaan reagoimaan 1...6 C-atomia sisältävien alempien rasvahappojen alkalisuolojen kanssa vastaaviksi karbok-syylihappoestereiksi ja nämä lohkaistaan hydrolyyttisesti.
US-patenttijulkaisusta 3.632.742 tunnetaan ennestään sellaisia lääkeaineita, joissa vaikuttavana aineena on ksantiinijohdannaisia, jotka sisältävät 1-, 3- ja 7-asemassa samoja tai erilaisia 1...6 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, joista ainakin yhdessä on hydrofiiliseksi tekevä ryhmä, esim. OH. Hydrofiiliseksi tekevien ryhmien määrän alkyyliryhmässä tulee olla tällöin välillä 1...hiiliatomien määrä kysymyksessä olevassa alkyyliryhmässä (jolloin yhdisteet, joissa on yksi hydroksyyliryhmä rengastyppiatomin vieressä olevassa C-atomissa ovat pysymättömiä) ja hydroksialkyyliryhmän tulee sisältää edullisesti 1...4 hiiliatomia. Erikoisesti kuitenkin vain sellaiset yhdisteet ovat merkittäviä, joissa hydroksialkyyliryhmä tai -ryhmät sisältävät kulloinkin 2 tai 3 hiiliatomia, jolloin yksi hydroksiryhmä on /5-asemassa siihen liittyvän rengastyppiatomin suhteen, mutta nämä ryhmät voivat sisältää vielä lisähydroksiryhmän ja kaikki ei-hydroksyloidut alkyyliryhmät voivat olla metyyliryhmiä. Monohydroksialkyyliyhdis-teinä ovat erikoisesti myös vain teobromiinin ja teofylliinin mono-hydroksialkyylijohdannaiset merkittäviä.
DE-patenttijulkaisuista 926.788 ja 1.067.025 tunnetaan sellaisia lääkeaineita, joissa on vaikuttavana aineena kolmen alkyyliryhmän 1-, 3- ja 7-asemassa substituoima ksantiini, jolloin subs tituenteista yksi, kaksi tai kolme on 3...4 hiiliatomia sisältävä monohydroks1-' alkyyliryhmä ja toiset ovat alkyyliryhmiä. Tällainen yhdiste on esim.
7-(/\ -hydroksipropyyli)-1 , 3-dietyyliksantiini .
DE-hakemusjulkaisusta 1.810.705 tunnetaan sellaisia lääkeaineseoksia, 3 61 703 joissa on vaikuttavana aineena esim. ksantiini, jossa on 1 - tai 7-asemassa hydroksialkyyliryhmä, joka sisältää 6...20 hiiliatomia, sekä muissa asemissa, kuten 3-asemassa, 1 tai 2 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä. Tällöin ei kuitenkaan ole määräävänä hydroksialkyyli-yhdiste eikä hydroksiryhmien asema.
Julkaisussa Archiv der Pharmazia, 1966, Band 299, s. 955 on toisaalta selitetty 1-(5-hydroksiheksyyli)-3,7-dimetyyliksantiinin valmistus.
Nyt on havaittu, että vaikuttaviksi aineiksi lääkeaineisiin, erikoisesti keuhkoputken laajentamiseen ja verenkierron edistämiseen ovat sopivia myös yleiskaavan I mukaiset hydroksialkyyli-ksantiinit. Yhdisteiden hydroksialkyyliryhmässä voi hydroksyyli olla esim.ψ-, (ω-D- tai (ω -2)-asemassa. Edullisia ovat myös yhdisteet, joissa alkyyliryh-mässä on enemmän kuin kaksi hiiliatomia. Parhaiten hydroksialkyyliryhmä on haarautumaton.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla aineilla on voimakas ja pitkäaikainen vaikutus aivoverenkiertoon. Tämän vaikutuksensa ansiosta ne eroavat yllättäen täydellisesti tunnetuista teofylliinin ja teo-bromiinin lyhytketjuisista hydroksialkyylijohdannaisista. 1 ,3-di- metyyliksantiini-etyleenidiamiini vaikuttaa myös suurentavasta, aivoverenkiertoon, mutta ainoastaan rajoitetusti ja lyhyen ajan. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on voimakas keuhkoputkea laajentava vaikutus. Niiden myrkyllisyys on vähäinen.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden keuhkoputkea laajentavaa vaikutusta ja myrkyllisyyttä vertailtiin DE-patenttijulkaisuista 1.235.320 ja 1.233.405 tunnettuihin oksoalkyyliksantiineihin sekä US-patenttijulkaisusta 2.715.125 tunnettuun 1,3-dimetyyli-7-(2-hydrok-sipropyyli)-ksantiiniin. Yhdisteiden akuutti myrkyllisyys hiirissä määritettiin vatsaontelon sisäisellä annoksella 7 päivää kestävällä tarkkailuajalla.
Yhdisteiden vaikutus keuhkoputken laajuuteen määritettiin kokeilu-laitteella, joka oli H. Konzettin ja R. Rösslerin julkaisussa Arch.
1 exp. Path, ja Pharmak. 195 (1940) selittämän laitteen mukainen.
Keuhkoputken koekour.istus aikaansaatiin asetyylikoliin in, histam:i i niri ja serotoniinin laskimonsisäisellä annostuksella uretaanilla nukutetuille molempaa sukupuolta oleville marsuille. Veteen liuotetut 61703
H
koeyhdisteet annettiin laskimonruiskeina 2 minuuttia ennen kouristuksen puhkeamista. Vaikutuksen voimakkuus määritettiin ID^-arvona mg/kg, toisin sanoen annoksena, joka vähensi kokeellisessa mielessä aikaansaadun kouristuksen puoleen estämättömästä arvosta. Taulukossa on esitetty kokeen tulokset ja siitä ilmenee keksinnön mukaisesti valmistettujen hydroksialkyyliksantiinin keuhkoputken kouristusta laukaisevan vaikutuksen paremmuus verrattuna aikaisemmin tunnettujen ksantiinijohdannaisten vastaavaan vaikutukseen.
r* xt
Taulukko 5 61 70 3
Akuutti Keuhkoputken kouristusta laukaisevan . myrkyllisyys vaikutuksen ID,. _ mg/kg 1S e mg/kg i.p. Asetyyli- _(hiiri)_koliini Histamiini Serotonilni 1-(5-hydroksihek-syyli)-3-metyyli- 7-n-butyyliksantiini 250...5-0 5...10 5...10 5...10 1-(5-hydroksihek-syyli)-3-metyyli- 7-isobutyyliksantiini 100...250 <5 n. 5 n. 5 l-n-propyyli-3-metyy-li-7-(5-hydroksihek- syyli)-ksantiini 100...250 1...3 1...3 3...6 l-isobutyyli-3-metyyli-7-(5-hyd-roksiheksyyli)- ksantiini 250...500 n. 3 3...5 n.5 1-(6-hydroksihek-syyli)-3-metyyli- 7-propyyliksantiini 250...500 3...10 1...3 n. 10 1-(5-hydroksipentyyli) -3,7-dimetyyli- ksantiini 250...500 3...8 1...3 n. 10 1-n-butyyli-3-me-tyyli-7-(5-hydroksi- heksyyli)-ksantiini 300...600 3...10 1...3 3...10 l-etyyli-3-metyyli- 7- (5-hydroksiheksyy- li)-ksantiini 200...400 3...10 3...10 3...10 1.3- dietyyli-7- (5-hydroksiheksyyli) - ksantiini 300...600 11 1 3.7- dietyyli-l-(5-hydroksiheksyyli)- ksantiini 150...300 3...10 3...10 3...10
Vertailuyhdisteet_ 3.7- dimetyyli-1-(5-oksoheksyyli)- ksantiini 250...500 n. 10 5...10 n. 10 , J.^3-dimetyyli-7-(b-oksoheksyyli)- ksantiini 250...500 10...25 n. 5 n. 10 1.3- dimetyyli-7-(2- hydroksiDropvyli)-ksantiini ( "prokslfylliini" ) 30 0 .. 600 20...40 10...20 20...40 6 61 703
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat uusia. Niitä voidaan valmistaa siten, että pelkistetään vastaavia oksoalkyylijohdannaisia, esim. saksalaisen patenttihakemuksen P 23 30 742,8 mukaisesti valmistettuja oksoalkyyli-dialkyyliksantiineja tavallisilla pelkistysairieilla, jotka vaikuttavat siten, että oksoryhmä muuttuu hydroksyyliryhmäksi. Pelkistys voidaan suorittaa kompleksisilla boorihydrideillä, alumiini-alkoholaateilla, magnesiumilla tai natriumilla 1...3 C-atomia sisältävässä alkoholissa, erikoisesti etanolissa, metanolissa tai isopropa-nolissa, natriumamalgaamalla, sinkillä kaliumhydroksidin vesiliuoksessa, litiumaluminiumhydridillä tai katalyyttisesti hydraamalla, esim. palladiumhiilen, Raney-nikkelin, kupari-kromioksidi-katalysaattorien avulla taikka liuokseen hienojakoiseksi hajoitetun platinaoksidista valmistetun platinametallin avulla. Erikoisen edulliseksi on osoittautunut ketoalkyylidialkyyliksantiinien pelkistys natriumboorihydridin avulla vesi- tai alkoholiliuoksessa. Esim. ω-hydroksialkyyliyhdisteitä voidaan valmistaa siten, että kaavan I mukaisten yhdisteiden alkali-metallisuolojen, jolloin kaavassa ainakin yksi ryhmistä , R2 tai R3 onvetyatomi, annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla hydroksi-alkyylihalogenidien kanssa. Alkalisuoloiksi muuttaminen voi tapahtua esim. 1...3 hiiliatomia sisältävässä alkoholissa, varsinkin metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa, taikka aproottisessa liuottimessa, varsinkin formamidissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksi-dissa. Alkalia voidaan käyttää varsinkin natriumhydroksidin vesi-liuoksena, kiinteänä natriumhydroksidina tai natriumalkoholaattina taikka vastaavina kaliumyhdisteinä. Alkalisuolat lisätään ω-hydroksi-alkyylihalogenideihin ja liuos saatetaan reagoimaan kuumentamalla.
Hydroksialkyyliyhdisteiden valmistus onnistuu myös saattamalla kaavan I mukaiset yhdisteet, kun kaavassa R^, R^ tai R^ tarkoittaa vastaavaa halogeenialkyyliryhmää, reagoimaan 1...6 C-atomia sisältävien alempien rasvahappojen kanssa vastaaviksi karboksyylihappoestereiksi. Nämä lohkaistaan hydrolyyttisesti, edullisesti lämpötilavälillä 10...100 °C, esim. hapoilla, kuten laimealla rikkihapolla, jolloin saadaan keksinnön mukaisia aineita melkein kvantitatiivisia määriä.
Alkyloituja hydroksialkyyliksantiineja voidaan valmistaa myös siten, * ' että hydroksialkyyliksantiinien, joiden esim. 1- ja/tai 7-asemassa on vielä vety, alkalimetallisuolat saatetaan reagoimaan - edullisesti vesi-orgaanisessa liuoksessa - tavallisten alkyloimisaineiden kanssa, 7 61 703 kuten suora- tai haaraketjuisten alkyylihalogenidien, erikoisesti alkyylikloridin, alkyylibromidin tai alkyylijodidin, tai dialkyyli-sulfaattien kanssa. Vesi-orgaanisen liuoksen muodostaa veden ja orgaanisen liuottimen seos, joka liuotin on veden kanssa sekoittuva, kuten edellä mainitut alkoholit ja aproottiset liuottimet.
Keksinnön mukaisesti saatuja lääkeaineita voidaan antaa suun kautta tai peräsuoleen, esim. kiinteässä tai liuotetussa annostusmuodossa. Useat keksinnön mukaisesti saadut ksantiinijohdannaiset ovat niin hyvin veteen liukoisia, että niitä voidaan antaa myös ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta. Keksinnön mukaisesti saatuja ksantiini-johdannaisia voidaan yhdistää muihin farmakodynaamisesti vaikuttaviin yhdisteisiin.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla ksantiinijohdannaisilla on lisäksi sellainen vaikutus, että ne parantavat veren virtauskykyä ja siten toimivat vaikuttavina aineina valtimoverenkierron häiriöiden käsittelyssä.
Esimerkkejä 1. Suspensioon, joka sisältää 70 g 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7- propyyliksantiinia 500 g:ssa vettä, lisätään samalla sekoittaen 3,25 g natriumboorihydridiä. 1 1/2 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa hajoitetaan ylimääräinen natriumboorihydridi 2,5 ml :11a jääetikkaa, tehdään liuos alkaliseksi ja uutetaan se metyleeniklori-dilla. Metyleenikloridijäännös liuotetaan pieneen määrään metanolia ja saostetaan isopropyylieetterin avulla 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiini, jonka sulamispiste on 76...77 °C, jolloin saalis on noin 90%. Liukoisuus veteen, etanoliin ja dimetyylisulfok-sidiin on yli 10%, propyleeniglykoliin-1 ,2 välillä 1...10%.
2. Analogisella tavalla esimerkin 1 kanssa saadaan 70 g:sta 1-(okso-heksyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiinia, 500 gista vettä ja 3,4 g:sta natriumboorihydridiä 1 -(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-etyyliksan-
*· * ^ , t Q
J' ...tiima, jonka sulamispiste on 87 C, saaliin ollessa 9 5%. Liukoisuus veteen, etanoliin ja dimetyylisulfoksidiin on yli 10%, propyleeniglykoliin-1 , 2 välillä 1...10%.
61 703 8 3. Analogisella tavalla kuin esimerkissä 1 saadaan 30 g:sta 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-n-butyyliksantiinia, 200 g:sta vettä ja 10 g:sta natriumboorihydridiä 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli- 7-n-butyyliksantiinia, jolloin saalis on melkein kvantitatiivinen, joka aine senjälkeen kun se on tislattu tyhjössä (208 °C/0,1 mm) ja kiteytetty di-isopropyylieetteristä, sulaa 56...57 °C:ssa.
4. Esimerkissä 1 selostetulla tavalla saadaan 30 g:sta 1-(5-okso-heksyyli)-3-metyyli-7-isobutyyliksantiinia, 250 g:sta vettä ja 5 g:sta natriumboorihydridiä kvantitatiivisena saaliina raaka-tuotetta, josta saadaan, kun se on tislattu tyhjössä (210 °C/0,2 mm) ja kiteytetty di-isopropyylieetteristä, 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-isobutyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 54...55 °C.
5. Esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 30,6 g:sta 1-n-propyyli- 3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinia, 250 g:sta vettä ja 1,8 g:sta natriumboorihydridiä kvantitatiivisena saaliina raakatuotetta, josta saadaan, kiteyttämällä 700 ml:sta di-isopropyylieetteriä, 1-n-propyyli-3-metyyli-7-(5-hydroksiheksyyli)-ksantiinia, jonka sulamispiste on 53 °C.
6. Analogisella tavalla esimerkin 1 kanssa saadaan 31,6 g:sta 1-isobutyyli-3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinia, 250 g:sta vettä ja 3,5 g:sta natriumboorihydridiä raakatuotetta, josta saadaan kiteyttämällä 400 ml:sta di-isopropyylieetteriä 1-isobutyyli- 3-metyyli-7-(5-hydroksiheksyyli)-ksantiinia, jonka sulamispiste on 62...63 °C, ja saalis on noin 80%.
7. 25 g 1-n-heksyyli-3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinia, 100 ml metanolia ja 1,0 g natriumboorihydridiä sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Senjälkeen tehdään happamaksi jää-etikalla, kunnes pH on 5, alkoholi haihdutetaan pois, jäännös liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia sekä pestään 2-n natriumhyd-roksidilla ja vedellä. Kun metyleenikloridi on haihdutettu pois, kiteytetään 250 ml:sta di-isopropyylieetteriä. 1-n-heksyyli-3-metyyli-7-( 5-hydroksiheksyyli)-ksantiini (saalis 88% teoreettisesta) sulaa lämpötilassa 68 °C.
9 61 703 8. Analogisella tavalla esimerkin 7 kanssa saadaan 25 g:sta 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-n-dekyyliksantiinia, 200 ml:sta metanolia ja 0,9 g:sta natriumboorihydridiä raakatuotetta, joka kiteytetään 100 ml:sta di-isopropyylieetteriä. 1-(5-hydroksi-heksyyli)-3-metyyli-7-n-dekyyliksantiini (85% teoreettisesta) sulaa lämpötilassa 37...38 °C.
9. A) 1,3-dimetyyliksantiinia liuotetaan, samalla kun lisätään ekvimolaarinen määrä NaOH:ta, seokseen, jossa on 250 ml vettä ja 750 ml n-propanolia, kuumennettuna. Liuokseen lisätään nopeasti ekvivalenttimäärä 1,6-dibromiheksaania, ja seosta keitetään palauttaen tunnin ajan. Kun n-propanoli on haihdutettu pois, eristetään 7-(6-bromiheksyyli)-1,3-dimetyyliksantiini.
B) 3,4 g 1,3-dimetyyli-7-(6-bromiheksyyli)-ksantiinia keitetään samalla kun lisätään 1 ml etikkahappoanhydridiä ja 5 g kalium-asetaattia, yli yön palauttaen. Kun liuotin on tislattu pois tyhjössä, jäännös liuotetaan 50 ml:aan 5-prosenttista rikkihappoa, samalla kun lisätään 20 ml metanolia, ja liuosta keitetään palauttaen tunnin ajan. Jäännös uutetaan kloroformilla. Kloroformi-faasi pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saadaan 1,3-dimetyyli-7-(6-hydroksiheksyyli)-ksantiinia, jonka sulamispiste on 80 °C, yli 80-prosenttisena saaliina.
C) 1,3-dimetyyli-7-(6-hydroksiheksyyli)-ksantiini voidaan valmistaa myös seuraavalla tavalla: 1.3- dimetyyli-7-(6-bromiheksyyli)-ksantiinia keitetään yli yön 6-kertaisen mooliylimäärän kanssa kaliumasetaattia, samalla kun lisätään katalyyttinen määrä, esim. 2 mooli% ksantiinista, kalium-jodidia seoksessa, joka sisältää 5 ml etikkahappoanhydridiä ja 200 mlraan jääetikkaa. Liuotin haihdutetaan pois tyhjössä. Kun jäännös on liuotettu veteen, liuoksen pH säädetään arvoon 7 lisäämällä NaOH:ta sekä uutetaan se kloroformilla. Eristetty 1.3- dimetyyli-7-(asetoksiheksyyli)-ksantiini hydrolysoidaan sitten keittämällä 5-prosenttisessa rikkihapossa vastaavaksi hydroksi-alkyyliyhdisteeksi.
61 703 10 10. 3,7-dimetyyliksantiinista saadaan esimerkissä 9 A esitetyllä tavalla 1-(bromiheksyyli)-3,7-dimetyyliksantiinia sekä tästä analogisesti esimerkeissä 9 B ja 9 C selostetuilla tavoilla samoin yli 90-prosenttisena saaliina 1-(6-hydroksiheksyyli)-3,7-dimetyyli-ksantiinia, jonka sulamispiste on 98...100 °C.
11. 9,2 g 3-metyyliksantiinia liuotetaan lämmössä samalla lisäten 2,2 g kiinteää natriumhydroksidia, seokseen, joka sisältää 10 ml vettä ja 200 ml metanolia, sekä laimennetaan 10 g:11a 6-bromi-heksanolia-(1). Kun on keitetty yli yön, alkoholi tislataan pois ja liuos uutetaan metyleenikloridilla pH-arvon ollessa 10. Uute heitetään pois, pH-arvon ollessa 7,4 uutetaan uudelleen metyleenikloridilla ja liuotin tislataan pois. Jäännös kiteytetään pienestä määrästä isopropanolia. Saadaan noin 90-prosenttinen saalis 3-metyyli-7-(6-hydroksiheksyyli)-ksantiinia, jonka sulamispiste on 219...220 °C.
12. Analogisella tavalla esimerkin 11 kanssa saadaan 15 g:sta 3-metyyli-7-etyyliksantiinia, 3,4 g:sta natriumhydroksidia, 20 ml:sta vettä, 14,5 g:sta 6-bromiheksanolia 350 ml:ssa metanolia raakatuote, josta saadaan, kiteyttämällä pienestä määrästä asetonia ja lisäämällä sykloheksaania, 1-(6-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 93 °C, jolloin saalis on noin 80%.
13. Analogisella tavalla kuin esimerkissä 11 annetaan 20 g:n 3-metyyli-7-propyyliksantiinia, 4,2 g:n natriumhydroksidia 20 mlrssa vettä, 17,4 g:n 6-bromiheksanolia-(1) reagoida 350 ml:ssa metanolia. Metanolin poistamisen jälkeen haluttu tuote uutetaan metyleenikloridilla pH:ssa 10. Raakatuote kiteytetään metanoli-vesi-seoksesta (tilavuussuhde 1:1). Saadaan noin 85-prosenttisena saaliina 1-(6-hydroksiheksyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 68...70 °C.
V. * ' 11 61703 14. 13,2 g 1,3-dimetyyli-7-(3-oksopentyyli)-ksantiinia liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja siihen lisätään huoneen lämpötilassa vähitellen 3,8 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan 30 minuutin ajan ja kuumennetaan sitten kiehumapisteeseen. Liuos haihdutetaan neljännekseen tilavuudestaan ja suodatetaan. Kun vielä on haihdutettu pienempään tilavuuteen, saostuu 1,3-dimetyyli-7-(3-hydroksipentyyli)-ksantiini, jonka sulamispiste on 94... 96 °C, jolloin saalis on 90%.
15. Analogisella tavalla esimerkin 14 kanssa saatetaan 13,2 g 1-(2-metyyli-3-oksobutyyli)-3,7-dimetyyliksantiinia reagoimaan 4,2 g:n kanssa natriumboorihydridiä 100 ml:ssa etanolia. Reaktio tapahtuu kvantitatiivisesti. Muodostunut 1-(2-metyyli-3-hydroksi-butyyli)-3,7-dimetyyliksantiini saostuu öljynä. Sen R^-arvo on ohutkerros-kromatogrammissa piihappogeeli-levyllä, kun huuhdonta-aineena on bentseeni-asetoni (tilavuussuhde 60:40) 0,28, kun taas lähtöaineen arvo on 0,50. Infrapuna-, ydinresonanssi- ja massa-spektrit vahvistavat rakenteen.
16. Analogisella tavalla esimerkin 14 kanssa saatetaan reagoimaan 1,32 g 1,3-dimetyyli-7-(2-metyyli-3-oksobutyyli)-ksantiinia 0,42 g:n kanssa natriumboorihydridiä. Yhdiste ei kiteydy. Jos suoritetaan ohutkerros-kromatogrammi samanlaisissa olosuhteissa kuin esimerkissä 15, R^-arvo on 1,3-dimetyyli-7-(2-metyyli-3-hydroksibutyyli)-ksantii-nilla 0,21, kun taas lähtöaineen arvo on 0,35. Infrapuna-, ydinresonanssi- ja massaspektrit vahvistavat rakenteen.
Esimerkki 17 2,65 g 1-(5-hydroksiheksyyli)-3-metyyliksantiinia, 1,34 g propyyli-bromidia ja 1,38 g natriumkarbonaattia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennetaan kolme tuntia sekoittaen 120 °C:een. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuoksen jäännöksestä saadaan uudelleenkiteyttämällä di-isopropyylieetteristä 1 -(5-hydroksiheksyyli)- 3-metyyli-7-propyyli-ksantiinia, jonka sulamispiste on 76...77 °C, 90%:isella tuotoksella.
Λ 12 61703 18. Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 saatiin sekoittamalla 1-n-butyyli-3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinia metanolissa natrium-boorihydridin kanssa ja uudelleenkiteyttämällä l-n-butyyli-3-metyyli- 7-( 5-hydroksiheksyyli)-ksantiinia, jonka sulamispiste oli 76...77 °C.
19. Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 saatiin pelkistämällä 1-etyyli- 3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiini l-etyyli-3-metyyli-7-(5-hydroksiheksyyli) -ksantiinia, joka uudelleenkiteytettynä suli 84...85 °C:ssa.
20. Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 saatiin sekoittamalla 1,3- dietyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinia metanolissa natriumboorihydridin kanssa 1,3-dietyyli-7-(5-hydroksiheksyyli)-ksantiinia, joka ei jähmetty- 20 nyt. Yhdisteellä oli n* arvo =1,5311.
21. Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 saatiin 3,7-dietyyli-l-(5-oksoheksyyli) -ksantiinista pelkistämällä liuottimessa 3,7-dietyyli-l-(hydroksiheksyyli)-ksantiinia, joka uudelleenkiteytettynä suli 68...70 °C:ssa.
il > f!
Claims (1)
13 61 703 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten farmakologisesti arvokkaiden ksantiini-johdannaisten valmistamiseksi 0 ^3 R2 jossa toinen ryhmistä ja on 5...8 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyliryhmä ja toinen on suora- tai haaraketjuinen alkyyli-ryhmä, jossa on 1...10 hiiliatomia ja R2 on 1...4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, jolloin poikkeuksena on sellaisten yhdisteiden valmistus, joissa toinen ryhmistä R^ ja R^ on -1)-asemassa hydrok-syloitu, suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 5...8 hiiliatomia ja molemmat muut ryhmät ovat metyyliryhmiä, tunnettu siitä, että a) vastaavia oksoalkyylijohdannaisia pelkistetään tavallisilla pelkistysaineilla, jotka vaikuttavat siten, että oksoryhmä muuttuu hydroksyyliryhmäksi, tai b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa hydroksialkyyliryhmän sijasta ryhmänä tai R^ on vety, alkalimetallisuolojen annetaan reagoida yhden moolin kanssa hydroksialkyylihalogenidia, tai c) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa toinen ryhmistä R.j ja R3 on vetyatomi ja toinen on hydroksialkyyliryhmä, alkalimetallisuolo jen annetaan reagoida - edullisesti vesi-orgaanisessa liuoksessa - alkylointiaineen kanssa, tai d) kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa toinen ryhmistä R^ ja R3 tarkoittaa hydroksialkyyliryhmän sijasta vastaavaa halogeeni-alkyyliryhmää, saatetaan reagoimaan 1...6 C-atomia sisältävien rasvahappojen alkalisuolojen kanssa vastaaviksi karboksyylihappo-estereiksl ja nämä lohkaistaan hydrolyyttisesti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2335170 | 1973-07-11 | ||
| DE2335170A DE2335170C2 (de) | 1973-07-11 | 1973-07-11 | 1,3-Dialkyl-7-(hydroxyalkyl)-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI206574A FI206574A (fi) | 1975-01-12 |
| FI61703B FI61703B (fi) | 1982-05-31 |
| FI61703C true FI61703C (fi) | 1982-09-10 |
Family
ID=5886518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2065/74A FI61703C (fi) | 1973-07-11 | 1974-07-05 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla hydroxialkylxantiner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4108995A (fi) |
| AR (4) | AR199915A1 (fi) |
| AT (1) | AT333300B (fi) |
| BE (1) | BE816869R (fi) |
| CA (1) | CA1062709A (fi) |
| CH (4) | CH587850A5 (fi) |
| DE (1) | DE2335170C2 (fi) |
| DK (1) | DK147004C (fi) |
| ES (3) | ES417828A1 (fi) |
| FI (1) | FI61703C (fi) |
| FR (1) | FR2236501B2 (fi) |
| GB (1) | GB1480836A (fi) |
| IE (1) | IE41822B1 (fi) |
| NL (1) | NL168703C (fi) |
| NO (2) | NO140596C (fi) |
| SE (1) | SE415354B (fi) |
| ZA (1) | ZA744373B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4207321A (en) * | 1977-04-02 | 1980-06-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical compositions containing xanthines |
| DE3138397A1 (de) * | 1981-09-26 | 1983-04-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "arzneimittel, darin enthaltene vicinale dihydroxyalkylxanthine und herstellungsverfahren fuer diese xanthinverbindungen" |
| US4636507A (en) * | 1984-04-30 | 1987-01-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Host defense mechanism enhancement |
| DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| US5338741A (en) * | 1986-10-27 | 1994-08-16 | Nestec S.A. | 1-hydroxyalkylxanthines and medicaments containing them |
| DE3725554A1 (de) * | 1987-08-01 | 1989-02-09 | Hoechst Ag | Pharmazeutisches kombinationspraeparat sowie dessen herstellung und verwendung |
| DE3942871A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | R-(-)-1-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
| EP0570831A2 (de) * | 1992-05-20 | 1993-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation |
| US5856330A (en) * | 1996-07-31 | 1999-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin |
| US5981536A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis |
| WO1999031101A1 (en) * | 1997-12-17 | 1999-06-24 | University Of South Florida | Adenosine receptor antagonists with improved bioactivity |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2756229A (en) * | 1956-07-24 | Xanthine derivatives | ||
| US2517410A (en) * | 1947-08-15 | 1950-08-01 | Searle & Co | Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof |
| DE926788C (de) * | 1952-11-07 | 1955-04-25 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 1, 3-dialkylierten 7-Oxyalkyl-xanthinabkoemmlingen |
| FR1211333A (fr) * | 1955-10-19 | 1960-03-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des oxyalcoylxanthines |
| DE1810705C3 (de) * | 1968-11-25 | 1980-11-27 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Stabilisierung von Vitaminen |
| DE1911279A1 (de) * | 1969-03-05 | 1970-11-12 | Eckert Dr Theodor | Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen |
-
1973
- 1973-07-11 DE DE2335170A patent/DE2335170C2/de not_active Expired
- 1973-08-02 CH CH1124073A patent/CH587850A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 CH CH1602576A patent/CH587853A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 CH CH1602376A patent/CH587852A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 CH CH1602476A patent/CH587851A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-03 AT AT684573A patent/AT333300B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-09 DK DK438373A patent/DK147004C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 NL NLAANVRAGE7311123,A patent/NL168703C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 CA CA178,591A patent/CA1062709A/en not_active Expired
- 1973-08-10 AR AR249530A patent/AR199915A1/es active
- 1973-08-10 SE SE7310986A patent/SE415354B/xx unknown
- 1973-08-11 ES ES417828A patent/ES417828A1/es not_active Expired
-
1974
- 1974-06-26 BE BE145889A patent/BE816869R/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-28 GB GB28866/74A patent/GB1480836A/en not_active Expired
- 1974-07-05 US US05/485,869 patent/US4108995A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-07-05 NO NO742464A patent/NO140596C/no unknown
- 1974-07-05 FI FI2065/74A patent/FI61703C/fi active
- 1974-07-08 FR FR7423606A patent/FR2236501B2/fr not_active Expired
- 1974-07-08 ZA ZA00744373A patent/ZA744373B/xx unknown
- 1974-07-09 IE IE1456/74A patent/IE41822B1/en unknown
- 1974-10-01 AR AR255873A patent/AR202663A1/es active
- 1974-10-01 AR AR255874A patent/AR200626A1/es active
- 1974-10-01 AR AR255872A patent/AR202662A1/es active
-
1975
- 1975-04-29 ES ES437151A patent/ES437151A1/es not_active Expired
- 1975-04-29 ES ES437150A patent/ES437150A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-23 NO NO790627A patent/NO143064C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4289776A (en) | Xanthine derivatives | |
| FI89921B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tertiaera hydroxialkylxantiner | |
| FI61703C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla hydroxialkylxantiner | |
| EP0028834B1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
| EP0103497B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0051829A1 (en) | N-substituted omega-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl) alcanoic acids, salts and esters thereof, process for producing the same and these active agents containing pharmaceutical compounds | |
| PL163884B1 (pl) | Sposób wytwarzania fluoksetyny PL PL PL | |
| JPS62116583A (ja) | プリン誘導体 | |
| JPH0222075B2 (fi) | ||
| US3734911A (en) | Dialkyl-xanthine derivatives | |
| ITMI941494A1 (it) | Derivati del fenilcarbammato atti all'impiego come anticolinesterasici | |
| Montgomery et al. | Synthesis of potential anticancer agents. XXX.(1-Aziridinyl) purines | |
| US5314890A (en) | 1-7 disubstituted xanthine derivatives having antiasthmatic activity, their physiologically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
| CA1075237A (en) | Purine derivatives | |
| US4512990A (en) | Benzthiazine analogs as antiinflammatory agents | |
| US3905990A (en) | Basically substituted benzimidazole derivatives | |
| RU2159617C2 (ru) | Производные ксантина, их стереоизомеры и физиологически переносимые соли, фармацевтическая композиция, обладающая уменьшающей патологическую гиперактивность эозинофильных гранулятов активностью | |
| US3926995A (en) | Theophylline derivatives | |
| JPS6141915B2 (fi) | ||
| CA1086316A (en) | Purine acyclic nucleosides | |
| HU187650B (en) | Process for preparing of new 12-substituated carbamide derivatives of ergolins | |
| KR930010559B1 (ko) | 1-히드록시알킬크산틴류, 그의 제조방법 | |
| US3414572A (en) | Basic substituted alkylxanthine derivatives | |
| DE2366527C2 (fi) | ||
| GB1561380A (en) | Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |