ITMI941494A1 - Derivati del fenilcarbammato atti all'impiego come anticolinesterasici - Google Patents

Derivati del fenilcarbammato atti all'impiego come anticolinesterasici Download PDF

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ITMI941494A1
ITMI941494A1 IT001494A ITMI941494A ITMI941494A1 IT MI941494 A1 ITMI941494 A1 IT MI941494A1 IT 001494 A IT001494 A IT 001494A IT MI941494 A ITMI941494 A IT MI941494A IT MI941494 A1 ITMI941494 A1 IT MI941494A1
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linear
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Mario Brufani
Stefano Maiorana
Lucia Mairani
Giacomina Mandelli
Donata Marchesini
Pier Giuseppe Pagella
Patrizia Terni
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Description

Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
"Derivati del fenilcarbammato atti all'impiego come anticolinesterasici".
Tecnica anteriore
Varie disfunzioni della memoria ed in particolare la demenza senile di tipo Alzheimer sono caratterizzate dalla riduzione in alcune aree cerebrali dei livelli del neurotrasmettitore acetilcolina. In queste situazioni l'inibizione dell'acetilcolinesterasi, enzima che idrolizza l'acetilcolina, risulta utile ai fini terapeutici.
E' noto che la fisostigmina è un potente inibitore naturale dell’acetilcolinesterasi e vari studi clinici hanno dimostrato che essa dà risultati benefici nel trattamento di pazienti affetti da patologie mentali. La fisostigmina ha però caratteristiche farmacocinetiche sfavorevoli ed effetti collaterali tali da rendere poco agevole il suo uso clinico.
E’ noto ancora che l'eptastigmina o estere eptilcarbammico dell'eserolina (EP 0154864), pur essendo un inibitore dell 'acetilcolinesterasi meno potente "in vitro" della fisostigmina, ha rispetto ad essa caratteristiche farmacocinetiche migliori ed effetti collaterali ridotti. Sono inoltre in studio clinico avanzato per la terapia del morbo di Alzheimer altri farmaci, quali per esempio Tacrina (New Engl.J.Med., 215, 1241 (1986)). Velnacrina (US 4631286). RA7 (EP 193926) , E2020 (EP 29656Ο). Essi hanno dimostrato una certa efficacia accanto però talora a pesanti effetti collaterali, ad esempio Tacrina e Velnacrina inducono elevati livelli di transaminasi [Eur. Neuropsychopharmacol., 1(3). Abst. S-7-2 (1991)].
E' sempre più attuale quindi la ricerca di nuove sostanze dotate di attività inibente 1'acetilcolinesterasi e di bassa tossicità. Sommario
E' stata ora trovata una nuova classe di composti anticolinesterasici i quali presentano un'attività più elevata ed effetti collaterali inferiori rispetto ai composti noti ed inoltre presentano il vantaggio di essere preparati con un procedimento semplice ed economico. Alcuni di essi esplicano inoltre una attività selettiva sulla AChE senza modificare la BuChE.
Detta classe di composti, derivati del fenilcarbammato, ha la seguente formula generale
nella quale R1, R2, R3 ed R4, uguali o differenti, rappresentano: idrogeno, alchile (C1-C4) lineare o ramificato, cicloalchile (C3-C6) , arilalchile, idrossile, oppure R1 ed R2 insieme sono -(CH2)m+ in cui m è un numero intero da 2 a 5 e formano un ciclo da 3 a 6 atomi di carbonio;
R5 ed R6, uguali o differenti, rappresentano:
idrogeno, alchile (C1-C6) lineare o ramificato, arilalchile, acile, oppure il gruppo
è un radicale derivato dalla morfolina, piperidina, tetraidrochinolina, tetraidroisochinolina, alchilpiperazina, arilpiperazina, arilalchilpiperazina, acilpiperazina, il gruppo dialchilamrainoalchilico trovandosi in posizione para o meta rispetto al gruppo carbammico;
R7 rappresenta l'idrogeno o un alchile (C1-C4) lineare o ramificato;
n è un numero intero da 0 a 20; X è scelto fra i radicali
in cui Rg ed Rg, uguali o differenti, rappresentano: alchile (C1-C4) lineare o ramificato, alogeno, raetossi, nitro, trifluorometile;
Y rappresenta un alchile (C1-C4) lineare o ramificato, acile, arile, arilalchile;
W e Z, uguali o differenti, rappresentano un alchile (C1-C4) lineare o ramificato, arilalchile, metossietile, metossipropile, metossibenzile;
oppure il gruppo -N-(CH2)n-X è un gruppo eterociclico quale ad esempio
I composti di formula generale (I) possono essere salificati con acidi farmacologicamente accettabili scelti nel gruppo comprendente HC1, HBr, H2SO4 H3PO4, HC104, CH3SO3H, acido ptoluensolfonico, acido citrico, acido tartarico, acido maleico, acido salicilico, acido fumarico, acido succinico, acido ossalico, ecc.
I composti della presente Invenzione, grazie all'attività anticolinesterasica possono essere impiegati in terapia umana per la cura di quelle patologie che trovano giovamento da un aumento dell’acetilcolina come ad esempio la malattia di Alzheimer.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Le caratteristiche e i vantaggi dei derivati del fenilcarbammato atti all'impiego come anticolinesterasici secondo la presente invenzione, nonché il procedimento per la loro preparazione, saranno maggiormente evidenziati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
I composti della presente invenzione hanno la seguente formula generale:
nella quale R1, R2, R3 ed R4,uguali o differenti, rappresentano: idrogeno, alchile (C1-C4) lineare o ramificato,cicloalchile (C3 C6) , arilalchile , idrossile , oppure ed R2 insieme sono -in cui m è un numero intero da 3 a 6 e formano un cilo da 3 a 6 atomi di carbonio;
R5 ed R6 uguali o differenti, rappresentano:
idrogeno, alchile (C1-C6) lineare o ramificato, arilalchile, acile; oppure il gruppo
è un radicale derivato dalla morfolina, piperidina, tetraidrochinolina, tetraidroisochinolina, alchilpiperazina, arilpiperazina, arilalchilpiperazina, acilpiperazina, il gruppo dialchilamminoalchilico trovandosi in posizione para o meta rispetto al gruppo carbammico;
R7 rappresenta l'idrogeno o un alchile (C1-C4) lineare o ramificato;
n è un numero intero da 0 a 20;
X è scelto fra i radicali
.
in cui R8 ed R9, uguali o differenti, rappresentano: alchile (C1-C4) lineare o ramificato, alogeno, metossi, nitro,
trifluorometile;
Y rappresenta un alchile (C1-C4) lineare o ramificato, acile, arile, arilalchile;
W e Z, uguali o differenti, rappresentano un alchile (C1-C4) lineare o ramificato, arilalchile, metossietile, metossipropile, metossibenzile;
oppure il gruppo è un gruppo eterociclico quale ad esempio
Il procedimento per la preparazione dei composti dell'invenzione viene descritto per il composto di formula (II)
(II)
ma, come risulterà evidente dagli esempi, lo stesso procedimento può essere impiegato per la preparazione di tutti i composti di formula (I) mediante impiego delle opportune sostanze reagenti. Il composto di formula (II) viene preparato attraverso i seguenti stadi:
A) il composto di formula (III)
(III)
viene fatto reagire con formaldeide e nelle condizioni di amminazione riduttiva per ottenere il composto (IV)
(IV) B) il composto di formula (IV) viene o-demetilato in condizioni acide per ottenere il composto di formula (V)
(V)
C) Il composto di formula (VI)
(VI)
viene fatto reagire con morfolina per ottenere il composto (VII)
(VII)
D) Il composto (VII) viene monodecarbossilato per ottenere il composto (VIII)
(VIII) E) Il composto (VIII) viene sottoposto ad idrolisi, quindi trasformato in acilazide e per trasposizione di Curtius in isocianato per ottenere il composto (IX)
F) Il composto (V) sciolto in toluene anidro, viene trattato con sodio metallico e successivamente con il composto (IX) per ottenere il composto (II) desiderato.
Lo stadio A) è condotto preparando una soluzione in un solvente polare o aprotico dipolare quale metanolo, etanolo o acetonitrile del composto (III) e di formaldeide in rapporto molare 1:10 ed aggiungendo a questa soluzione un agente riducente come sodioboroidruro o sodio cianoboroidruro con rapporto molare 4:1 fra questo ,composto ed il composto (III), raffreddando la soluzione in modo che la temperatura venga mantenuta fra 2 e 5°C. La stessa reazione può essere condotta in acido formico e formaldeide ad una temperatura compresa tra 50-100°C.
Lo stadio B) è condotto trattando il composto (IV) con una soluzione acquosa di HBr al 48% in peso ad una temperatura compresa tra quella ambiente e 100°C, oppure utilizzando un acido di Lewis quale alluminio tricloruro, boro trifluoruro, boro tribromuro ad una temperatura compresa tra 25° e 80°C in un solvente apolare quale benzene, toluene o clorobenzene.
Nello stadio C) il composto (VI) viene fatto reagire con morfolina con rapporto molare fra (VI) e morfolina compreso fra 1:2 e 1:3 in solvente aprotico dipolare come ad es. dimetilfonnammide, dimetilsolfossido, acetone, acetonitrile a temperatura ambiente.
Lo stadio D) è condotto facendo reagire il composto (VII) con acido borico con rapporto molare fra (VII) e acido borico compreso fra 1:1 e 1:2 alla temperatura di fusione dell'acido. La reazione può essere anche condotta in dimetilsolfossido in presenza di sodio cloruro ad una temperatura compresa tra 100 e 160°C oppure scaldando a fusione il composto (VII) con acido stearico in presenza di tetrabutil fosfonio bromuro.
Lo stadio E) è condotto trattando il composto (VIII) con sodio idrossido in acqua all'ebollizione per ottenerne il sale sodico; ad esso, dopo raffreddamento, si aggiunge acetone, tetrabutilanjmonio cloruro ed etilcloroformiato sciolto in acetone a temperatura compresa fra -5 e 0°C per formare l'anidride mista. Quest'ultima per trattamento con sodio azide sciolta in acqua a 0°C fornisce l'acilazide che scaldata all'ebollizione si trasforma in isocianato. I rapporti molari utilizzati sono stati i seguenti: composto (VIII)/etilcloroformiato fra 1:1 e 1:2 e composto (VIII)/sodio azide fra 1:2 e 1:3·
Nello stadio F) il composto (V) disciolto in un solvente apolare come benzene, xilene, cloro-benzene, toluene viene trattato con sodio metallico in rapporto molare fra (VI) ed Na compreso fra 10:1 e 20:1 e successivamente con il composto (IX) a temperatura ambiente con rapporto molare fra (V) e (IX) compreso fra 1:1 e 1:2.
In alternativa al procedimento descritto i composti di formula generale (I) possono essere preparati mediante trattamento del clorometilcarbonato di formula (X)
(X)
con l'opportuna ammina a temperatura ambiente in un solvente aprotico dipolare quale acetonitrile, dimetilsolfossido e dimetilformammide con rapporto molare fra (X) e ammina compreso fra 1:1 e 1:2.
Per la formulazione in composizioni farmaceutiche i composti di formula generale (I) possono essere salificati con acidi scelti nel gruppo comprendente HC1, HBr,H2SO4 H3PO4, HCIO4, CH3SO3H, acido p-tolueosolfonico, acido citrico, acido tartarico, acido maleico, acido salicilico, acido fumarico, acido succinico, acido ossalico, ecc.
A scopo illustrativo del procedimento per la preparazione dei composti secondo l'invenzione vengono riportati i seguenti esempi.
Esempio 1
Sintesi del 3-[(l-dimetilanunino-2-metil)prop-2-il]-N-[8-(4-morfolinil)ottil]fenilcarbammato (II)
(II)
1A) N,N-2-trimetil-2-(3"metossifenil)propilammina (IV)
Ad una soluzione di 24.0 g (0.134 moli) di 2-metil-2-(3-metossifenil)propilammina (III) e 93 ml (1.34 moli) di formaldeide (403⁄4 in acqua) in 250 ml di acetonitrile si aggiungono 25-3 E (0.403 moli) di sodio cianoboroidruro a piccole porzioni e raffreddando in modo che la temperatura non superi i 5°C. Dopo 15' si porta a pH = 7 con acido acetico glaciale e si lascia a temperatura ambiente per Ih. Si evapora il solvente a pressione ridotta, si riprende il residuo con etere etilico e si opera un lavaggio acido-base. La fase organica viene anidrificata ed evaporata a pressione ridotta ottenendo un olio giallino costituito da 23.71 S di N,N,2-trimetil-2-(3-metossifenil)propilammina. Resa = 85%·
1B) 3-[{l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]fenolo (V)
Una soluzione costituita da 10 g (48,2 mmoli) di N,N,2-trimetil-2-(3'metossifenil)propilammina (IV) in 180 mi di acido bromidrico al 48% in acqua viene scaldata a riflusso per 4 h. Al termine si concentra a pressione ridotta, si alcalinizza a pH = 9 e si estrae con etere etilico. La fase organica evaporata a pressione ridotta fornisce un olio giallino che viene cristallizzato da etere di petrolio:etere isopropilico/10:1.Si ottengono 6.84 g di solido biancastro costituito da 3-[(l-dimetilamino-2-)metil)prop--2-il]fenolo.Resa = 73#·
1C) 7-(4-morfolinil)eptil malonato dietilico (VII)
Ad una soluzione di 28.1 g (83*3 mmoli) di 7-bromoeptilmalonato di etile (VI) (ottenuto come descritto in Bull. Soc. Chim. Fr.
1463 (1957)) in 150 mi di acetonitrile anidro, si aggiungono 16 mi (183 mmoli) di morfolina e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 20 h. Dopo tale periodo il solido precipitato (morfolina bromoidrato) viene filtrato e lavato con poco acetonitrile. Il solvente viene evaporato a pressione ridotta ed il residuo ripreso con etile acetato e lavato con acqua. La fase organica separata viene anidrificata ed evaporata a pressione ridotta ottenendo 28.0 g di 7-(4-morfolinil)eptil maionato dietilico. Resa = 38%.
1D) 9-(4-morfolinil)nonanoato di etile (Vili)
27-0 g (78.4 mmoli) di 7"(4-morfolinil)eptil maionato di etile (VII) e 7-3 g (118 mmoli) di acido borico vengono scaldati per 5~ 6 h alla temperatura di fusione dell'acido borico (170°C), distillando l'etanolo che si forma durante la reazione. La miscela di reazione viene quindi versata in acqua ed estratta con etile acetato. La fase organica viene anidrificata ed evaporata a pressione ridotta ottenendo 16.6 g di 9-(4-morfolinil)nonanoato di etile. Resa = 78%.
1E) 8-{4-morfolinilJottilisocianato (IX)
Si sospendono 16.5 g (60.9 mmoli) di 9-(4-morfolinil)nonanoato di etile (VIII) in 50 ml di acqua, si aggiungono 2.68 g (67.Ο mmoli) di sodio idrossido e si scalda a riflusso per 30'. Al termine la miscela di reazione viene raffreddata ed estratta con etile acetato. Alla fase acquosa contenente il sale sodico si aggiungono 25 ml di acetone, 0.82 g (2.95 mmoli) di tetrabutilammonio cloruro e si gocciolano, mantenendo la temperatura tra -5°C e 0°C, 6.4 ml (78.4 mmoli) di etilcloroformiato sciolto in 25 mi di acetone. Dopo 1 h nella miscela di reazione si gocciolano 8.71 g (134 mmoli) di sodio azide sciolta in 50 ml di acqua e si lascia sotto agitazione a 0°C per 1 h. Dopo tale periodo la miscela viene estratta più volte con toluene, gli estratti organici vengono riuniti, anidrificati e scaldati a 80°C per 1 h. Al termine si evapora a pressione ridotta ed il residuo viene distillato a l40-l43°C e 2.5 mmHg. Si ottengono 6.0 g di 8-(4-morfolinil)ottilisocianato. Resa = 41%.
1F) 3-[(l-dimetilainmino-2-metIl)prop-2-il]-N-[8-(4-morfolinil) ottil]-fenilcarbammato (II)
Ad una soluzione di 3-0 g (15-5 moli) di 3-[(dimetilamraino-2-metil)prop-2-il]fenolo (V) in 120 mi di toluene anidro si aggiungono a temperatura ambiente ed in atmosfera inerte 10 mg di sodio metallico; dopo 5' si gocciola lentamente una soluzione di 4.1 g (17-1 moli) di 8-(4-morfolinil)ottilisocianato (IX) in 70 ml di toluene anidro. Dopo 1.5 h si elimina il sodio in eccesso e si evapora a pressione ridotta. Si ottengono 6.51 S di 3-[(1-dimetilammino)2-metil)prop-2-il]-N-8-(4-morfolinil)ottil]-fenilcarbammato (II) in forma di olio giallino.Resa = 97%·
Esempio 2
Sintesi del 3-[ (l-dimetilammino-2-metil) -prop-2-il]-N-8-[ [4- (cis 2 , 6-dimetil ) morf olinil ]ottil ] -f enilcarbammato .
Preparazione del 7-[4-{cis 2,6-dimetil)morfolinil]eptil maionato dietilico
Operando come descritto nell'Esempio 1 al punto 1C ma utilizzando come ammina la cis 2,6-dimetilmorfolina si ottiene il 7-[4-(cis 2,6-dimetil)morfolinil]eptil maionato dietilico.Resa = 84%
Preparazione del 9-[4-(cis 2.6-dimetil)morfolinil]nonanoato di etile
Utilizzando il 7-[4-{cis 2,6-dimetil)morfolinil]eptil maionato dietilico ed operando come descritto nell'Esempio 1 al punto 1D si ottiene il 9-[4-(cis 2,6-dimetil)morfolinil]nonanoato di etile. Resa = 8l#
Preparazione del 8-[4-(cis 2,6-dimetil)morfolinil]ottilisocianato Utilizzando il 9-[4-cis 2-6-dimetil)morfolinil]nonanoato di etile ed operando come descritto nell’Esempio 1 al punto 1E si ottiene il 8-[4-(cis 2,6-dimetil)morfolinil]ottilisocianato. Resa = 50%.
Preparazione del 3_[(l-dimetilaminino-2-metil)-prop-2-il]-N— 8[4-(cis 2,6-dimetil)morfolinil]ottil-fenilcarbammato Da 2.09 g (10.8 mmoli) di 3-[(l-dimetilammino-2-metil)-prop-2-il]fenolo ·β 2.90 g (10.8 mmoli) di 8-[4-(cis 2,6-dimetil)morfolinil]ottilisocianato utilizzando la metodica descritta nell'Esempio 1 al punto 1F si ottengono 3-80 g di 3-[(l-dimetilammino-2-raetil)prop-2-il]-N-[8-[4-(cis 2,6-dimetil) morfolinil]ottil]-fenilcarbammato. Resa = 76%
Esempio 3
Sintesi del 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]-N-[8-[4-(trans
2 ,6-dimetil)morfolinil]ottil]-fenilcarbammato
Preparazione del 8-[4-(trans 2,6-dimetil)morfolinil]ottilisocia-
nato
Operando come descritto nell' Esempio 1 ai punti 1C, 1D, 1E ma
utilizzando la trans 2 , 6-dimetilmorf olina (ottenuta come
descritto nel brevetto DE 2656747) si ottiene il 8-[4-(trans 2,6-
dimetil)morfolinilJottilisocianato.
Preparazione del 3-[(l-dimetilammino-2-metil)-prop-2-il]-N-[8-[4(trans 2,6-dimetil)morfolinil]ottil]-fenilcarbammato
Da 1.0 g (5*17 mmoli) di 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il] fenolo e 1.4 g (5-17 mmoli) di 8-[4-(trans 2,6-dimetil)morfolinil]ottilisocianato utilizzando la metodica descritta nell'Esempio 1 al punto 1F si ottengono 1.67 g di 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]-N-[8-[4-(trans 2,6-dimetil)
morfolinil]ottil]-fenilcarbammato.Resa = 70%
Esempio 4
Sintesi del 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]-N-butilfenilcarbammato
Da 0.4 g (2.0 mmoli) di 3-è(1-dimetilammino-2-metil]prop-2il] fenolo e 0.2 g (2.0 mmoli) di butilisocianato utilizzando la metodica descritta nell'Esempio 1 al punto 1F si ottengono 0.48 g di 3- [ ( 1 -dimetilammino-2-metil ) prop-2-il ] -N-butil-f enilcarbammato . Resa = 80%
Esempio 5
Sintesi del 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]-N-eptilfenilcarbammato
Da 0.16 g (0.83 mmoli) di 3-[(l-dimetilaminino-2-metil)prop-2-il]fenolo e 0.12 g (Ο.83 mmoli) di eptilisocianato utilizzando la metodica descritta nell'Esempio 1 al punto 1F si ottengono 0.21 g di 3-[(l-dimetilamraino-2-metil)prop-2-il]-N-eptil-fenilcarbammato. Resa = 75%·
Esempio 6
Sintesi del 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]-N-[4-(4-morfolinil)butil]-fenilcarbammato
Preparazione del 4-(4-raorfolinil)butilisocianato
In 15-5 ml (0.03 moli) di fosgene (20 % in toluene) mantenuti a 0°C ed in atmosfera inerte si gocciola in circa 20' una soluzione costituita da 3-16 g (0.02 moli) di 4-(4-morfolinil)butilammina e 16.7 mi (0.12 moli) di trietilammina in 60 mi di toluene. Si lascia reagire a 0°C per 3 h e quindi si elimina il solvente a pressione ridotta. Il residuo ripreso con diossano fornisce un solido bianco (trietilammina cloridrato) che viene filtrato. Il diossano viene evaporato a pressione ridotta ed il residuo ottenuto distillato tra 200-240°C a 0.5 mmHg. Si recuperano 2.4 g di 4-(4-morfolinil) butilisocianato. Resa = 65%
Preparazione del 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]-N-[4-(4-morfolinil)butil]-fenilcarbanmiato
Da 0.45 g (1.67 mmoli) di 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il] fenolo e 0.43 g (1*67 mmoli) di 4-(4-morfolinil)butilisocianato utilizzando la metodica descritta nell'Esempio 1 al punto 1F si ottengono 0.73 B di 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]-N-[4(4-morfolinil)butil]-fenilcarbammato. Resa = 83%
Esempio 7
Sintesi del 3-[2-{dimetilanmiino)etil]-N-(]8-(morfolinil)ottil] fenilcarbammato
Da 0.50 g (3-03 mmoli) di 3-[2-(dimetilammino)etil]fenolo e 0.73 g (3*03 mmoli) di 8-(4-morfolinil)ottilisocianato utilizzando la metodica descritta nell'Esempio 1 al punto 1F si ottiene 1 g di 3-[2-(dimetilammino)etil]-N-[8-(4-morfolinil)ottil]-fenilcarbammato. Resa = 80?!
Esempio 8
Sintesi del 3-[(l-dimetilammino)prop-2-il]-N-[8-(4-morfolinil) ottil]-fenilcarbammato
Preparazione del 3-[(l-dimetilammino)prop-2-il]fenolo Utilizzando la N,N-dimetil-2-(3-metossifenil)propilammina ed operando come descritto nell'Esempio 1 al punto 1B si ottiene il 3~[(l-dimetilammino)prop-2-il]fenolo.Resa = 11%.
Preparazione del 3-[(l-dimetilammino)-prop-2-il]-N-[8-(4-morfolinil)ottil]-fenilcarbammato
Da 0.45 g (2.5 mmoli) di 3-C(l-dimetilammino)prop-2-il]Fenolo e 0.62 g (2.5 mmoli) di 8-(4-morfolinil)ottilisocianato utilizzando la metodica descritta nell'Esempio 1 al punto 1F si ottengono 0.79 g di 3-C(l-dimetilammino)prop-2-il]-N-[8-(4-morfolinil) ottil]-fenilcarbammato.Resa = 75%
Esempio 9
Sintesi del 3-[2-(dimetilamiiiino)propil]-N-[8-(4-morfolinil) ottil]-fenilcarbanraato
Preparazione del 3-[2-(dimetilammino)propil]fenolo Utilizzando la N,N,2-trimetil-{3_®etossifenil)etilammina ed operando come descritto nell'Esempio 1 al punto 1B si ottiene il 3~[2-dimetilammino)propil]fenolo.Resa = 76%.
Preparazione del 3-[2-(dimetilammino)propil]-N-[8-(4~morfolinil) ottil]-fenilcarbammato
Da 0.51 g (2.8 mmoli) di 3-[2(dimetilammino)propil]fenolo e 0.68 g (2,8 mmoli) di 8-(morfolinil)ottilisocianato utilizzando la metodica descritta nell'Esempio 1 al punto 1F si ottengono 1.02 g di 3- [2-dimetilammino ) propil] -N- [8- ( 4-morfolinil ) ottil ] - f enilcarbammato. Resa = 86%.
Esempio 10
Sintesi del 4-[2-(dimetilammino)propil]-N-butil-fenilcarbammato
Da 0.50 g (2.79 mmoli) di 4-[2-{dimetilammino)propil]fenolo e 0.28 g (2.79 mmoli) di butilisocianato utilizzando la metodica descritta nell’Esempio 1 al punto 1F si ottengono 0.6 g di 4-[2-(dimetilammino)propil]-N-butil-fenilcarbaminato. Resa = 71%-
Esempio 11
Sintesi del 4-[2-(dimetilammino)propil]-N-eptil-fenilcarbaiimato
Da 0.30 g (1.67 mmoli) di 4-[2-dimetilammino)propil]fenolo e 0.24 g (1.67 mmoli) di eptilisocianato utilizzando la metodica descritta nell'Esempio 1 al punto 1F si ottengono Ο.38 g di 4-[2-(dimetilammino)propil]N-eptil-fenilcarbammato.Resa= 71%.
Esempio 12
Sintesi del 3~[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]-N-[4-(4-animino-6,7-dimetossi)chinazolin-2-il]piperazinil]-8-ottanoil]-fenilcarbammato
12A) 4-[(4-ammino-6,7-dimetossi)chinazolin-2-il]-1-(8-bromoottanoil)piperazina
Ad una soluzione costituita da 5-0 g (0.022 moli) di acido 8-bromoottanoico in 50 ml di dimetilformaramide anidra si aggiungono a 0°C e sotto atmosfera inerte, 2.1 mi (0.015 moli) di trietilammina anidra e successivamente 1.4 mi (0.015 moli) di etilcloroformiato. Si porta a temperatura ambiente e dopo 1.5 h si aggiungono 3-6 g (0.012 moli) di l-[(4-ammino-6,7-dimetossi)chinazolin-2-il]piperazina (ottenuta come descritto in J.Med.Chem.20, 146 (1977) sciolti in 80 mi di dimetilfonnammide anidra. Dopo 4 h si evapora il solvente a pressione ridotta ed il residuo ottenuto si spappola in acqua e si filtra. Si isolano 5.50 g di 4-[(4-ammino-6,7-dimetossi)chinazolin-2-il]-l-(8-bromoottanoil)piperazina. Resa = 93#·
12B) 4-[(4-ammino-6.7~dimetossi)chinazolin-2-il]-l-(8-ftalimmidoottanoil)piperazina
26.73 g (0.054 moli) di 4-[(4-ammino-6,7_dimetossi)chinazolin-2--il]-l-(8-bromoottanoil)piperazina, 10.01 g (0.054 moli) di potassio ftalimmide e 0.1 g di sodio ioduro (quantità catalitica) vengono sospesi in 500 mi di dimetilformammide anidra e scaldati a 80°C per 15 h. Al termine si evapora il solvente a pressione ridotta, si aggiungono 300 mi di acqua e si estrae con cloroformio. La fase organica viene anidrificata, evaporata a pressione ridotta e cromatografata su gel di silice usando come eluente etere di petrolio : cloroformio : metanolo : trietilammina/8:5:1:1· Si raccolgono le frazioni di coda e si portano a secco. Si ottengono 23-12 g di 4-[(4-ammino-6,7~ dimetossi)chinazolin-2-il]-1-(8-ftalimmidoottanoil)piperazina come solido giallino. Resa = 76%.
p. f . = 172.5-174°C
12C) 4-[(4-ammlno-6,7-dimeto3si)chinazolin-2-il]-l-(8-amminoottanoil)piperazina
Una soluzione eterogenea costituita da 1.92 g (3-42 mmoli) di 4-[(4-ammino-6,7-dimetossi)chinazolin-2-il]-l-(8-ftalimmidoottanoil)piperazina e 0-5 mi (8.24 mmoli) di idrazina monoidrata (80% in acqua) in 40 mi di etanolo viene scaldata a riflusso per 3 h. La soluzione viene quindi concentrata a circa metà volume e addizionata di 2 mi di acido cloridrico al 36% . Si filtra il precipitato ottenuto e lo si lava con etanolo; le acque madri si evaporano a pressione ridotta e si riprende il residuo con 10 mi di acqua. Si porta a pH = 10 con sodio idrossido e si estrae con cloroformio. La fase organica separata si anidrifica e si evapora ottenendo 1.40 g di un solido biancastro costituito da 4-[(4-ammino-6,7-dimetossi)chinazolin-2-il]-1-(8-amminoottanoil)piperazina. Resa = 963⁄4.
12D) 3~[ ( l-dimetilamm1,no-2-metil ) prop-2-il] fenilclorometilcarbonato
Ad una soluzione di 0.20 g (1.03 moli) di 3-[(l-dimetilammino--metilprop-- il]fenolo e 0.15 al (1.08 mmoli) di trietilammina anidra in 10 ml di cloruro di metilene anidro si gocciola a temperatura inferiore a 5°C una soluzione di 0.10 mi (1.13 mmoli) di clorometilcloroformiato in 10 ml di cloruro di metilene anidro e si lascia reagire per 2 h a temperatura ambiente. Al termine si lava prima con una soluzione di bicarbonato di sodio al 10% poi con acqua. La fase organica si anidrifica e si evapora a pressione ridotta ottenendo 0.28 g di 3[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]fenilclorometilcarbonato. Resa = 95%·
12E) 3-[{l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]-N-[l-[4-[(ammino-6,7-dimetossi)chinazolin-2-il]piperazinil]-8-ottanoil]--fenilcarbammato
Ad una soluzionedi0.30g (1.05moli)di3~[1-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]fenilclorometilcarbonato in 7 mi di dimetilformammide anidra si aggiungono a temperatura ambiente 0.45 g (1.05 mmoli)di 4-[(4-ammino-6,7-dimetossi)chinazolin-2— il]-l-(8-amminoottanoil)piperazinae si lascia reagireper 1h a temperatura ambiente. Al termine si aggiungono 30 mi di acqua e si estrae con cloroformio. La fase organica anidrificata si evapora a pressione ridotta ed il residuo si cromatografa usando come eluente etere di petrolio : acetone : trietilammina/12:9:l. Si ottengono 0.60 g di 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]-N-[l-[4(4-ammino-6,7-diraetossi)chinazolin-2-il]piperazinil]-8-ottanoil]-fenilcarbammato. Resa = 88%.
Esempio 13
Sintesi del 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]-N-[N-[(4-ammino-6,7 “dimetossi)chinazolin-2-il]amminoeptil]-fenilcarbammato
Preparazione di N-[(4-ammino-6,7-dimetossi)chinazolin-2-il] eptandiammina
Si sospendono 7-7 g (32 mmoli) di 4-ammino-2-cloro-6,7dimetossichinazolina in 250 mi di butanolo anidro. Si aggiungono 12.6 g (97 mmoli) di 1.7-diamminoeptano e la miscela viene scaldata a riflusso per 15 h. Si evapora il solvente a pressione ridotta ed il residuo ottenuto viene ripreso con cloroformio e lavato con acqua basica. Si ottengono 12 g di prodotto grezzo che per purificazione cromatografica (eluente metilene cloruro : metanolo : ammonio idrossido 32% / 8 : 2 : 0.2) fornisce 5-7 g di N-[(4-ammino-6,7-dimetossi)chinazolin-2-il]eptandiammina. Resa = 51%.
Preparazione di 3-[(l“dimetilBiiimino-2-metil)prop-2-il]-N-[N-[(4-amniino-6,7"dimetossi)chinazolin-2-il]amminoeptil-fenilcarbanunato Da 0.6 g (2.1 mmoli) di 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]fenilclorometilcarbonato e 0-5 g di N-[(4-ammino-6,7“ dimetossi)chinazolin-2-il]eptandiammina utilizzando la metodica descritta nell’Esempio 12 al punto 12E si ottengono 0.54 g di 3-[(l-dimetilammino-2-metil)prop-2-il]-N-[N[(4-ammino-6,7~ dimetossi)chinazolin-2-il]amminoeptil-fenilcarbammato. Resa = 65%.
Esempi da 14 a 28
Con procedimenti analoghi a quelli descritti in precedenza sono stati preparati i seguenti composti:
SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA
I composti preparati come descritto negli esempi soprariportati sono stati studiati in una sperimentazione farmacologica rivolta alla determinazione dell'attività inibitrice della acetilcolinesterasi e della butirrilcolinesterasi. E' stato impiegato il metodo di Ellman et al. (Ellman G.L., Courtney K.D., Andres V., Peatherstone R.M.: A New and Rapid Colorimetrie Determination of Acetylcholinesterase Activity, Biochem. Pharm.
7, 88, 1961).
Il tempo di contatto tra enzima e prodotto usato per le determinazioni è stato 10'.
Sono state utilizzate l'acetilcolinesterasi da eritrociti umani (AChE hRBC), l'acetilcolinesterasi da Electric Eel (AChE E.eel) e la butirrilcolinesterasi da siero umano (BuChE hserum) provenienti dalla Sigma Chemical.
I risultati ottenuti sono riportati nella Tabella 1. In detta tabella sono riportati per confronto i risultati ottenuti con l'eptastigmina, la fisostigmina e la tacrina (9-ammino-l,2,3.4-tetraidroacridina) che sono note sostanze anticolinesterasiche Tabella 1 Inibizione delle colinesterasi (IC50 M)
NT non testato
Con IC50 è indicata la concentrazione molare inibente al 50%.
I risultati riportati in Tabella 1 dimostrano che i prodotti dell'invenzione hanno una elevata attività inibitrice dell'acetilcolinesterasi. Particolarmente attivi risultano i composti degli Esempi 1, 4, 5. 12, 13, 18, 19 e 24 la cui potenza è pari o addirittura superiore a quella della eptastigmina o della fisostigmina che risulta a sua volta superiore a quella della tacrina. I composti degli esempi 20, 23, 25 e 26 manifestano inoltre una potente e selettiva attività inibente la AChE mentre hanno scarsa attività sulla BuChE.
II composto dell'Esempio 1 è stato valutato in confronto con 1'eptastigmina anche per la tossicità acuta (singola somministrazione) nel topo maschio. I risultati sono riportati in Tabella 2
Tabella 2
I risultati dimostrano che i composti della serie rivendicata nella presente invenzione sono dotati di un basso grado di tossicità nell ' animale da esperimento.
Risultati di altri esperimenti indicano inoltre che il composto 1, somministrato ai ratti per via orale alle dosi di 0.5 " 1 - 2 - 4 mg/kg/per os, è in grado di ridurre lo scompenso amnesico indotto da scopolamina nel test della Passive Avoidance.
I valori dei dosaggi per os utilizzati nel test della Passive Avoidance, se confrontati con i valori dellaDL50, indicano che i composti rivendicati posseggono un elevato indice di safety.
Grazie alle caratteristiche soprariportate, i composti della presente invenzione, comprendenti i composti di formula (I) ed i loro sali con acidi farmacologicamente accettabili, trovano un'applicazione terapeutica in tutte le forme patologiche caratterizzate da carenza di acetilcolina come per esempio le malattie connesse con deficit di memoria (Alzheimer Desease) oppure nelle forme patologiche cerebrali di tipo ischemico.
À questo scopo vengono preparate composizioni farmaceutiche comprendenti quantità efficaci di detti composti in miscela con diluenti ed eccipienti farmacologicamente accettabili.
L'invenzione si”riferisce quindi anche al metodo terapeutico, da applicare in terapia umana nelle patologie caratterizzate da carenza di acetilcolina, comprendente il somministrare per via orale o per via parenterale una dose farmacologicamente efficace di detti composti.
La dose di composto (I) da somministrare per il trattamento terapeutico è compresa fra 10 e 200 mg/die per la somministrazione orale e fra 2 e 20 mg/die per la somministrazione parenterale.

Claims (1)

  1. Rivendicazioni 1. Derivati del fenilcarbammato aventi la seguente formula generale: nella quale R1, R2, R3 ed R4, uguali o differenti, rappresentano: idrogeno, alchile (C1-C4) lineare o ramificato, cicloalchile (C3-C6) , arilalchile, idrossile, oppure R1 ed R2 insieme sono -(CH2)m+ in cui m è un numero intero da 2 a 5 e formano un ciclo da 3 a 6 atomi di carbonio; R5 ed R6, uguali o differenti, rappresentano: idrogeno, alchile (C1-C6) lineare o ramificato, arilalchile, acile, oppure il gruppo è un radicale derivato dalla morfolina, piperidina, tetraidrochinolina, tetraidroisochinolina, alchilpiperazina, arilpiperazina, arilalchilpiperazina, acilpiperazina, il gruppo dialchilamminoalchilico trovandosi in posizione para o meta rispetto al gruppo carbammico; R7 rappresenta l'idrogeno o un alchile (C1-C4) lineare o ramificato; n è un numero intero da 0 a 20; X è scelto fra i radicali in cui R8 ed R9, uguali o differenti, rappresentano: alchile (C1-C4) lineare o ramificato, alogeno, metossi, nitro, trifluorometìle; Y rappresenta un alchile (C1-C4) lineare o ramificato, acile, arile, arilalchile; W e Z, uguali o differenti, rappresentano un alchile (C1-C4) lineare o ramificato, arilalchile, metossietile, metossipropile, metossibenzile; oppure il gruppo è un gruppo eterociclico quale ad esempio 2. Procedimento per la preparazione del derivato del fenilcarbammato avente la formula (II) (II) caratterizzato dal fatto che: A) il composto di formula (III) (III) viene fatto reagire con formaldeide nelle condizioni di amminazione riduttiva per ottenere il composto (IV) (IV) B) il composto di formula (IV) viene O-demetilato in condizioni acide per ottenere il composto di formula (V) (V) C) Il composto di formula (VI) (VI) viene fatto reagire con morfolina per ottenere il composto (VII) (VII) D) Il composto (VII) viene monodecarbossilato per ottenere il composto (VIII) (VIII) E) Il composto (VIII) viene sottoposto ad idrolisi, quindi trasformato in acilazide e per trasposizione di Curtius in isocianato per ottenere il composto (IX) (IX) F) Il composto (V) sciolto in toluene anidro, viene trattato con sodio metallico e successivamente con il composto (IX) per ottenere il composto (II) desiderato. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto stadio A) è condotto trattando in un solvente polare o aprotico dipolare il composto (III) con formaldeide e con un agente riducente scelto fra sodioboroidruro e sodio cianoboroidruro con rapporto molare fra (III) e formaldeide di 1:10 e con rapporto molare fra detto agente riducente e (III) di 4:1, a temperatura fra 2 e 5°C. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto stadio B) è condotto in soluzione acquosa di HBr al 48% in peso a temperatura compresa fra la temperatura ambiente e 100°C. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto stadio B) è condotto mediante trattamento con un acido di Lewis scelto fra alluminio tricloruro, boro trifluoruro e borotribromuro in un solvente apolare scelto fra benzene, toluene e clorobenzene a temperatura compresa fra 25 e 80°C. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal Fatto che detto stadio C) è condotto in solvente aprotico dipolare scelto fra dimetilformammide, dimetilsolfossido e acetone con un rapporto molare fra (VI) e morfolina compreso fra 1:2 e 1:3. a temperatura ambiente. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che lo stadio D) è condotto con rapporto molare fra (VII) e acido borico compreso fra 1:1 e 1 :2 alla temperatura di fusione dell’acido. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che lo stadio E) è realizzato mediante trattamento con sodio idrossido in acqua all'ebollizione, seguito da aggiunta di acetone, di etilcloroformiato sciolto in acetone e di tetrabutilammonio cloruro a temperatura compresa fra -5 e 0°C e da trattamento finale con sodio azide sciolto in acqua a 0°C, il rapporto molare fra (VIII) ed etilcloroformiato essendo compreso fra 1:1 e 1:2 ed il rapporto molare fra (VIII) e sodio azide essendo compreso fra 1:2 e 1:3-9- Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che nello stadio F) detto trattamento di (V) con sodio metallico e con (IX) è condotto in un solvente apolare scelto fra benzene, xilene, clorobenzene e toluene, a temperatura ambiente e con rapporto molare fra (V) ed Na compreso fra 10:1 e 20:1 e fra (V) e (IX) compreso fra 1:1 e 1:2. 10. Composizione farmaceutica per il trattamento delle forme patologiche da carenza di acetilcolina contenente come sostanza attiva una dose efficace di un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 oppure di un suo sale, in combinazione con diluenti ed eccipienti farmacologicamente accettabili. 11. Composizione secondo la rivendicazione 10 in forma atta alla somministrazione orale. 12. Composizione secondo la rivendicazione 10 in forma atta alla somministrazione parenterale. 13-Metodo terapeutico per il trattamento delle forme patologiche da carenza di acetilcolina comprendente il somministrare una dose efficace di un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 oppure di un suo sale farmacologicamente accettabile. 14.Metodo secondo la rivendicazione 13. caratterizzato dal fatto che detta somministrazione è realizzata per via orale alla dose compresa fra 10 e 200 mg/die. 15.Metodo secondo la rivendicazione 13, caratterizzato dal fatto che detta somministrazione è realizzata per via parenterale alla dose compresa fra 2 e 20 mg/die.
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