BG62933B1 - Нови химични съединения, притежаващи pde-iv(фосфодиестераза) инхибиторна активност - Google Patents

Description

Област на техниката

Настоящето изобретение се отнася до производни на пурина, методи за тяхното получаване, фармацевтични състави, които ги съдържат?и тяхната медицинска употреба. В частност, изобретението се отнася до 3-заместени и 3,8-дизаместени производни на 6-аминопурина, притежаващи способност за отпускане на бронхите и трахеята и/или противовъзпалителна активност. Изобретението се отнася също така и до тиоизогуаниновите и дитиоксантиновите предварителни съединения на тези производни на пурина, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до тяхната медицинска употреба.

Голямо внимание се обръща на цикличните нуклеотидни фосфодиестерази (PDEs) като молекулни мишени за антиастматични агенти. Цикличният 3',5'-аденозинмонофосфат (сАМР) и цикличният 3',5'-гуанозинмонофосфат (cGMP) са известни втори вестители, които посредничат за функционалната чувствителност на клетките към множество хормони, невротрансмитери и постъпващи в кръвта вещества. Поне два терапевтично важни ефекта могат да се получат при фосфодиестеразното инхибиране и последващото повишаване на вътрешноклетъчния аденозин ' , 5'-цикликмонофосфат (сАМР) или гуанозин 3',5'-цикликмонофосфат (cGMP) в жизнените клетки при патофизиологията на астмата. Това са бронходилатация)

Известно е, разни изоензими, отпускане на гладкия мускул (резултиращо в и противовъзпалителна активност че има много на брой различни фосфодиестекоито се различават по клетъчно разпределе ние.

Синтезирани са различни инхибитори, притежаващи забележима степен на селективност за един изоензим или за другите.

Структурно-активните взаимодействия (SAR) на изоензим селективните инхибитори се дискутират подробно, например в работата на Theodore J.Torphy, et al., Novel Phosphodiesterases Inhibitors For The Therapy of Asthma, Drug News & Prospectives, 6(4) May 1993, pages 203-214. Фосфодиестеразните ензими се групират в пет или повече семейства съгласно тяхната специфичност към хидролизата на цикличния 3',5'-аденозинмонофосфат и цикличния 3',5'-гуанозинмонофосфат, тяхната чувствителност спрямо регулирането с калций, калмодулин или цикличния 3',5'-гуанозинмонофосфат и тяхното селективно инхибиране с различни съединения. Фосфодиестераза I (PDE I) се стимулира от Са²⁺/калмодулин. Фосфодиестераза II (PDE II) се стимулира от цикличния 3',5'-гуанозинмонофосфат и се на мира в сърцето и надбъбречната жлеза. Фосфодиестераза III (PDE III) е инхибирана от цикличния 35'-гуанозинмонофосфат и притежава положителна инотропна активност.

Фосфодиестераза

IV (PDE IV) е специфична спрямо цикличният 3',5'-аденозинмо нофосфат и отпуска дихателните пътища и притежава противовъзпалителна и антидепресивна активност. Фосфодиестераза V (PDE V) е важна при регулиране на съдържанието на цикличния

35'-гуанозинмонофосфат във васкуларния гладък мускул и следователно PDE V инхибитори могат да притежават кардиоваскуларна активност.

Докато	има съединения, получени от редица изследвания
на връзката	структура активност, които осигуряват PDE III
инхибиране,	редица структурни класове на PDE IV инхибиторите

са относително ограничени.

Преди е показано, че 3,8-дизаместените производни на 6тиоксантина, описани в ЕР-А-О256692, показват повишена бронходилаторна и противовъзпалителна активност в сравнение със съответните производни на скантина. Превръщането на тези производни на 6-тиоксантина в съответни изогуанини значително намалява бронходилаторната и противовъзпалителна активност в някои тестове.

PDE IV (възможно и PDE V) присъства във всички главни възпалени клетки при астма, включващи еозинофили, неутрофили, Т-лимфоцити, макрофаги и ендотелиални клетки. Тяхното инхибиране причинява намалено регулиране на клетъчната активност и отпуска клетките на гладките мускули на трахеята и бронхите. От друга страна, инхибирането на PDE III, която присъства в миокарда, причинява повишаване на силата и скоростта на сърдечната дейност. Това са нежелани странични ефекти за противовъзпалителен агент. Теофилинът, неселекти вен PDE инхибитор, инхибира и PDE III и PDE IV, което води до желани антиастматични ефекти и нежелано кардиоваскуларно стимулиране. С тази добре известна разлика между PDE изоензимите, налице е възможност за съпътстващи противовъзпалителна активност и бронходилатация без много странични ефекти, свързана с теофилинова терапия. Повишената честота на заболеваемост и смъртност, дължаща се на астмата в много Западни страни през последното десетилетие води до съсредоточаване върху клиничното наблягане върху възпалителната природа на тази болест и върху ползата от вдишване на стероиди. Най-голямо предимство има разработването на агент, който притежава и бронходилаторни и противовъзпалителни свойства. Ясно е, че селективните PDE IV инхибитори трябва да бъдат по-ефективни с по-малко странични ефекти от теофилина. Тази хипотеза има клинична подкрепа. Следователно се правят опити да се намерят нови съединения, притежаващи селективно и подобрено PDE IV инхибиране.

Изненадващо, настоящите заявители са установили, че аналогичното превръщане на 3 и 3,8-дизаместените тиохипо ксантини, които обикновено показват ниска или никаква PDE IV активност към съответните производни на пурина, води до получаване на съединения, притежаващи PDE IV инхибиторна активност, сравнима със или в някои случаи по-висока от производните на 6-тиоксантина съгласно ЕР-А-О256692.

В J.Org.Chem.

получаване на З-метил-6-диметиламино-ЗН-пурин, З-бензил-6 метиламино-ЗН-пурин и З-бензил-6-изопропиламино-ЗН-пурин. За тези съединения не е дадена никаква биологична активност.

Следователно първи обект на настоящето изобретение е да се осигурят нови съединения, които са ефективни PDE IV инхи битори.

Друг обект на настоящето изобретение е да се осигурят нови съединения, които действат като ефективни PDE IV инхибитори с по-ниско PDE III инхибиране.

Друг обект на настоящето изобретение е да се осигури метод за синтезиране на новите съединения съгласно настоящето изобретение.

Друг обект на настоящето изобретение е да се осигури метод за лечение на пациенти, изискващи PDE IV инхибиране.

Друг обект на настоящето изобретение е да се осигури метод за лечение на бозайници, страдащи от болести, подбрани от групата, включваща астма, алергии, възпаления, депресия, деменция и болести, свързани с ненормално високи физиологични нива на цитокин(и), като туморен некрозен фактор.

С горните и други обекти настоящето изобретение се отнася до нова група 3-заместени и 3,8-дизаместени производни на 6-аминопурина, притежаващи бронходилаторна и/или противовъзпалителна активност.

Следователно настоящето изобретение се отнася до съедиί нение с формула (I )

в която

R , R_z и R_o са еднакви или различни и всеки предста3 6а о влява Н или С алклл, който е неразклонен или разклонен и 1 “ 8 незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, =NOH, f I ί

i -., =NOCONH или =0; C циклоалкил, който е незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, халоалкил, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; С₄₈циклоалкилалкил, където циклоалкиловата част е незаместена или заместена с един или повече ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; арил, който е незаместен или заместен с един или повече халоген, NH₂, алкиламино, диалкиламино, С -С ациламино, С, алкилсулфониламино, възможно заместен карбамил, OH, С-С алкокси, С -С₀циклоалкок16 3 8 си, C=NOH, C=NOCONH , С-С алкил, фенил или бензил; аралкил

18 (Cj-Cp, хетероциклил, хетероциклилалкил (С -С₄); хетероарил; и хетероаралкил;

R представлява Н или R„ или заедно , N, и R об6Ъ 6а 6Ъ ’ ба разуват С-С членен пръстен, съдържащ от един до три азотни атома, от нула до два кислородни атома, от нула до два серни атома, възможно заместен с алкокси, CO Н, CONH , = NOH,

А =NOCONH₂, =0;

и в която арил е фенил или нафтил, хетероциклил е 5, 6 или 7 членен пръстен?включващ от един до три азотни атома, един или два кислородни атома, от нула до два серни атома, и е възможно да бъде заместен както в арил при въглеродните атоми или азотните атоми на същото ядро;

или негова фармацевтично приемлива сол, при условие че, когато R„ е бензилова група, R_r е метилова или изопропилова група и е водороден атом или R„, R, и R,^ са метилови 6Ъ 3 6а 6Ъ групи, R е друг, а не водороден атом.

о

В някои предпочитани аспекти R, представлява С алкил, С₃__?циклоалкил , С_{4 8}циклоалкилалкил, арил или ар( С₁₄)алкил ; хетероарил или хетероар(С )алкил;

R_6a представлява С₁₈алкил, С₃__?циклоалкил, С₄_₈циклоалкилалкил, арил, ар(С Залкил; или хетероциклил(С, ,)ал1-4 1—4 кил; R_6fe представлява С^алкил, С₃_₇циклоалкил, С^циклоалкилалкил, арил, или ар(С )алкил; или -NR Р< заедно об1-4 6а 6Ь разува 5-членен или 6-членен пръстен, който възможно съдържа един или повече допълнителни хетероатоми; и R_o представлява водороден атом или С, „алкил, С „циклоалкил, С циклоал1—8 3-7 4-о килалкил, арил, ар(С_}_₄)алкил, пиридил, или пиридил (С₁_₄)алкил;

За целите на настоящето изобретение, както се използва тук, С_{7 8}алкиловата група или С_{7 4}алкиловата част на ар(С, Аалкила, или хетероцикло(С )алкиловата група могат да

1-4 1-4 бъдат прави или разклонени вериги и могат да бъдат заместени или незаместени. С алкиловата група за предпочитане е — 8

Cj ₅алкилова група, например, метилова, етилова п-пропилова, изопропилова, n-бутилова, изобутилова или изопентилова група. Подходящите заместители включват хидрокси, алкокси (например метокси или етокси), халоген (например флуор, хлор или бром) и халоалкил (например трифлуорметил) .

С_з_₇циклоалкиловата група или циклоалкиловата част на С_{д 8}циклоалкилалкиловата група може за предпочитане да бъде циклобутил, циклопропил или циклопентилова група, но за предпочитане е циклопропил или циклопентил. С₄_₈циклоалкилалкиловата група може да бъде циклопропилметил, циклобутил метил, циклопентилметил, циклохексилметил или циклохептилметил, но се предпочита да бъде циклопропилметил или циклопентилметил. Циклоалкиловата или циклоалкилалкиловата група може да бъде заместена или незаместена. Подходящите заместители включват хидрокси, алкокси (например метокси или етокси), халоген (например флуор, хлор или бром) и халоалкил (например трифлуорметил).

Хетероариловата група или хетероариловата част на хе тероар(С )алкиловата група е за предпочитане пиридил. Хетероариловата част може да бъде незаместена или заместена например с ()алкилова група (като метил) или електронодонорен заместител като халогенен атом (например флуор или хлор), нитро или трифлуорметил електронодонорна група като алкокси или циклоалкокси. Ар(С )алкиловата група е за предпочитане бензил или заместен бензил.

Хетероциклената част на хетероцикло()алкиловата група е подходящо да съдържа един или повече хетероатоми, като кислород или азот и е удобно да бъде морфолинилова група.

Когато -NR R, заедно формират 5-членен или 6-членен 6а 6Ь пръстен, съдържащ допълнителен хетероатом, хетероатомът е за предпочитане азот или кислород. Пръстенът, образуван от -NR, .може да бъде незаместен или заместен например с С₁₄алкилова група (като метил или етил) или халогенен атом (като флуор или хлор) и може да съдържа едно или повече ненаситени звена. Удобно е -NRR да бъде заместен или неза6а 6Ь местен морфолин или пиперазинов пръстен.

В един предпочитан клас съединения с формула (I) R₃ представлява С (за предпочитане С ) алкилова група, в 1—8 1-5 частност пропилова, ар(С, ,)алкилова група като заместен или

1-4 незаместен бензил или С₃__?циклоалкилова група, в частност циклопропилметил.

В друг предпочитан клас съединения с формула (I) R_6& представлява С, _Оалкилова група като метилова или етилова.

—8 ^е удобно да представлява водороден атом.

6Ъ

В друг предпочитан клас съединения с формула (I) R_6a представлява хетероарил(С -С )алкилова група като 4-пири1 4 дилметилова група.

В Друг предпочитан клас съединения с формула (I) R_e представлява водороден атом, С_{3 7}циклоалкилова група, в частност циклопропил, или С алкилова група, в частност “о изопропилова.

Терминът нисш алкил за целите на настоящето изобретение е дефиниран като радикали с права или разклонена верига, притежаващи от 1 до 5 въглеродни атома. Подобно, терминът алкокси за целите на настоящето изобретение е дефиниран като R0, където R е радикал с права или разклонена или циклична верига, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома.

Предпочитаните аденинови съединения, съгласно настоящето изобретение, включват: З-бензил-6-етиламино-ЗН-пурин; 6етиламино-З-хексил-ЗН-пурин; 8-циклопропил-З-циклопропилметил-6-етиламино-ЗН-пурин; 6-циклопентиламино-8-циклопропил-3-пропил-ЗН-пурин; 3-(3-циклопентилокси-4-метоксибензил )-6-етиламино-8-изопропил-ЗН-пурин; 8-циклопропил-Зпропил-6-(4-пиридилметиламино)-ЗН-пурин; 6-циклопентиламино-

3- ( З-циклопентилокси-4-метоксибензил)-8-изопропил-ЗН-пурин ; 3- ( 4-хлорбензил )-6-етиламино-8-изопропил-ЗН-пурин; 3-(4хлорбензил)-6-циклопентиламино-8~циклопропил-ЗН-пурин; 3-( 3циклопентилокси-4-метоксибензил)-6-етиламино-ЗН-пурин; 3бензил-6-етиламино-8-(1-метилетил)-ЗН-пурин; З-етил-6-циклопентиламино-8-циклопропил-ЗН-пурин; 8-циклопропил-6-етиламино-3-( З-метилбутил)-ЗН-пурин ; 3-циклохексилметил-8-циклопропил-6-етил амино-ЗН-пурин ; 8-циклопропил-3-циклопропилметил-6-етиламино-ЗН-пурин; 3-етил-6-етиламино-8-(3-циклопентилокси-4-метоксибензил ) - ЗН-пурин; 3-бутил-8-циклопропил-6-етиламино-ЗН-пурин; 8-циклопропил-6-етиламино-3пропил-ЗН-пурин; 3-етил-6-циклопентиламино-8-изопропилЗН-пурин; б-амино-8-циклопропил-З-пропил-ЗН-пурин; 8-цикло-

пропил-6-циклопропиламино-З-пропил-ЗН-пурин; 6-циклопентиламинο-8-изопропил-З-пропил-ЗН-пурин; 6-(З-циклопентилокси-4метоксибензиламино )-8-циклопропил-3-пропил-ЗН-пурин; 6-бутиламино-8-циклопропил-З-пропил-ЗН-пурин; 3-циклопропилметил-8-изопропил-6-етиламино-ЗН-пурин; 8-циклопропил-З-етил6-пропиламино-ЗН-пурин; 6-циклохексиламино-8-изопропил-3пропил-ЗН-пурин; 3,8-диетил-6-морфолино-ЗН-пурин ; и техни фармацевтично приемливи соли.

В някои предпочитани аспекти адениновото съединение се подбира между 3-(З-циклопентилокси-4-метоксибензил)-6-етиламино-ЗН-пурин (PDE IV I_SQ= 2.1 5у*М); 3-(4-хлорбензил)-6етиламино-8-изопропил-ЗН-пурин (PDE IV I_5Q= 1.13у«М); 3-(3циклопентилокси-4-метоксибензил )-6-етиламино-8-изопропил-ЗНпурин (PDE IV I_so= О.32у<М); и техни фармацевтично приемливи соли.

Настоящето изобретение се отнася също така до тиоизогуанинови съединения, които са предварителни съединения на описаните по-горе аденинови съединения. В допълнение към тяхната роля като предварителни съединения, изненадващо <е открито, че тези съединения притежават, също така, значителна PDE IV инхибиторна активност.

Следователно настоящето изобретение в частност се отнася до съединение t

с формула (II):

в която (II)

R„, R_r , R„ и R са еднакви или различни и представля3 Оа бо 8 ват същите групи като тези, описани за съединение (I) погоре .

Предпочитаните тиоизогуанинови съединения съгласно настоящето изобретение включват 6-циклопентиламино-8-циклопропил-3,7-дихидро-3-пропил-2Н-пурин-2-тион (PDE IV I =

7.41 у^М); 6-циклопентиламино-8-циклопропил-3,7-дихидро-Зетил-2Н-пурин-2-тион (PDE IV I_SQ= 0.19^мМ); (в частност се предпочита) 8-циклопропил-З,7-дихидро-З-пропил-б-(4-пиридилметиламино)-2Н-пурин-2-тион (PDE IV Ι₅θ= 0.41 yUM ) ; и техни фармацевтично приемливи соли.

Настоящето изобретение се отнася също така до 2,6-дитиоксантинови съединения, които са предварителни съединения на описаните по-горе тиоизогуанинови съединения. В допълнение към тяхната роля като предварителни съединения изненадващо е открито, че тези съединения притежават, също така, значителна PDE IV инхибиторна активност.

Следователно, настоящето изобретение в частност се отнася до съединение с формула (III): ,

в която

R и R са еднакви или различни и представляват същите 3 8 групи като тези, описани за съединение (I) по-горе.

Предпочитаните дитиоксантинови съединения съгласно настоящето изобретение включват З-бензил-З,7-дихидро-8-( 1 метилетил)-1Н-пурин-2,6-дитион (PDE IV I_so= 3.40^>М); 3-циклохексилметил-8-циклопропил-З,7-дихидро-1Н-пурин-2,6-дитион (PDE IV I_jo= 3.03у-М) ; 3-(4-хлорбензил)-8-изопропил-З,7-дихидро-1Н-пурин-2,6-дитион (PDE IV I_SQ= 2.40 у,М ) ; 8-циклопропил-З-циклопропилметил-З,7-дихидро-1Н-пурин-2,6-дитион (PDE IV 1₅₀= 2.27уМ); 3-(З-циклопентилокси-4-метоксибензил)-3,7-дихидро-8-изопропил-1 Н-пурин-2,6-дитион (PDE IV 1₅₀= 0.80уМ); и техни фармацевтично приемливи соли.

Подходящите фармацевтично приемливи соли са конвенционалните познати на специалистите и включват, например, кисели присъединителни соли, образувани с неорганични киселини, като хидрохлориди, фосфати, и сулфати и с органични киселини, като тартарати, малеати, фумарати и сукцинати.

Адениновите съединения съгласно настоящето изобретение, както и техните тиоизогуанинови и 2,6-дитиоксантинови прекурсори, не е показано^че имат PDE IV инхибиторна активност при използване на стандартни лабораторни тестове като ензимен анализ, анализ на гладкия мускул на трахеята при морското свинче и тестове за PAF кожен оток и за арахидонова киселина при оток на ушите при мишки и лимфоцитна пролиферация. Тези съединения могат също така да намерят приложение при лечение на други болестни състояния при хората и другите бозайници, като при лечение на болестни състояния^свързани с физиологично вредния излишък на туморен некрозен фактор (TNF). TNF активира моноцитите, макрофагите и Т-лимфоцитите. Това активиране се включва в напредването на инфекцията от вируса на имунната недостатъчност (HIV) и с други болестни състояния, отнасящи се до продуциране на TNF и други цитокини, модулирани с TNF.

Следователно, изобретението е насочено, също така, до осигуряване на съединението съгласно настоящето изобретение или неговата фармацевтично приемлива сол за използване в медицината, в частност за лечение на състояния, където се проявява PDE IV инхибиторен ефект (например хронично затруднено дишане).

Изобретението предлага и метод за получаване на съединенията съгласно изобретението или неговите фармацевтично приемливи соли с оглед получаване на медикаменти за лечение на състояния, където се проявява PDE IV инхибиторен ефект.

В друг аспект, изобретението предлага метод за лечение на състояния, където бронходилаторният и противовъзпалителният агент се прилагат, включвайки администриране на фармацевтично ефективно количество от едно или повече от съединенията съгласно настоящето изобретение или неговите фармацевтично приемливи соли.

Активният ингредиент за предпочитане присъства като фармацевтичен състав, удобен под формата на единична доза.

Съгласно друг аспект на настоящето изобретение се предлага фармацевтичен състав, включващ поне едно съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол в състав за администриране по кой да е конвенционален начин. Фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение могат да се смесват по конвенционален начин с един или повече фармацевтично приемливи носители или ексципиенти.

Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да влизат в състави в дозирана форма за орално и парентерално администриране или за администриране посредством инхалация.

Подходящите дозирани форми за орално администриране включват твърди дозирани форми като таблетки и капсули, които могат да бъдат получени по конвенционален фармацевтичен начин с фармацевтично приемливи ексципиенти като свързващи агенти (като например нишесте или хидроксипропилметилцелулоза), смазващи агенти (като магнезиев стеарат или талк), подсладители или смазки. Течните дозирани форми, които се използват, могат да бъдат разтвори, сиропи или суспензии, които могат да бъдат получени по конвенционални начини с фармацевтично приемливи добавки като омокрящи агенти, суспендиращи агенти, емулгиращи агенти и ароматизатори или парфюми.

За парентерално администриране съединенията съгласно настоящето изобретение могат удобно да бъдат превърнати във форма на стерилни водни или неводни разтвори, суспензии или емулсии, които могат да съдържат стабилизиращи, суспендиращи или диспергиращи агенти. Съставите могат, също така, да бъдат под формата на твърди състави като прахове, които могат да бъдат разтворени в подходящи разтворители като стерилна вода или друга инжектируема среда преди употреба.

За приложение чрез инхалиране активният ингредиент може да бъде освободен чрез аерозол или разпрашател. Активният ингредиент може да присъства като твърдо вещество, суспензия или разтвор.

В допълнение, когато съединенията съгласно настоящето изобретение са в орални дозирани форми, се очаква тези дозирани форми да осигурят средно освобождаване на съединението в стомашно-чревния тракт, или е възможно осигуряване на контролирано и/или поддържано освобождаване през стомашночревния тракт. Широка гама на контролирани и/или поддържащи освобождаването състави са известни на специалистите и се очаква употребата им във връзка със съставите съгласно настоящето изобретение. Контролираното и/или поддържано освобождаване може да се постигне чрез, например, покриване на оралната дозирана форма или чрез въвеждане на съединението(ята) съгласно настоящето изобретение в контролирана и/или поддържаща матрица.

Специфични примери за фармацевтично приемливи носители и ексципиенти, които могат да се използват при оралните дозирани форми^са описани в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), дадено за сравнение. Методите и съставите за получаване на орални дозирани форми са описани в Pharmaceutical Dosage

Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors)

2nd edition, publ. by Marcel Dekker, Inc., дадено за сравнение. Методите и съставите за получаване на таблетки (пресовани и формовани), капсули (с твърд и мек желатин) и хапчета, също са описани в Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Oxol, editor), 1553-1593 (1980), дадено за сравнение. Методите и съставите за получаване на течни орални доPharmaceutical Dosage Forms:

Rieger and Banker, editors), дадено за сравнение.

зирани форми са описани в Disperse Systems, (Lieberman, publ. by Marcel Dekker, Inc.,

Дозата на съединенията съгласно настоящето изобретение зависи от страданието, което ще се лекува, тежестта на симптомите, начина на администриране, честотата на дозирания интервал, наличието на вредни странични ефекти и използваните съединения, между другите неща.

Дозата на администрирания активен ингредиент зависи от използваното съединение, състоянието на пациента, честотата и начина на администриране и състоянието, което ще се лекува. Съединенията съгласно настоящето изобретение могат удобно да се администрират един или повече пъти, например 1 до 4 пъти на ден. Предлаганата доза от съединенията съгласно изо-

бретението е 1 до 10 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от 100 mg до 1000 mg на ден.

Съгласно друг аспект на настоящето изобретение съединенията с формула (I) и техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат получени по следните методи, при които R₃, R_r > R~ и R_o са дефинирани за формула (I), ако не е казано ьа ьъ о

ДРУГО.

Съгласно основен процес (А) съединенията с формула (I) могат да бъдат получени при взаимодействие на съединение с формула (IV)

със съединение с формула (V):

(V)

Взаимодействието на съединение (IV) с (V) може удобно да се осъществи в присъствие или отсъствие на подходяща реакционна среда и при температури от 0 до 150°С, за предпочитане при 150°С.

Подходящите разтворители включват вода, алкохол (например (например бензол).

Съединенията с формула (IV) могат да бъдат получени чрез тиониране на съответните 6-оксосъединения например чрез обработване с фосфорен пентасулфид в пиридин

Подходящо е тионирането да се провежда чрез обработване на суспензия на 6-оксосъединение в пиридин с 20 %-ен моларен излишък на фосфорен пентасулфид.

Съответните 6-оксосъединения могат да бъдат получени от съответните производни на 2-тиоксантина съгласно известни методи (виж, например, Arch. Pharm., 244, 11-20 (1906) и J.

Org. Chem., 27, 2478-2491 (1962)).

Съгласно друг основен метод (Б) съединенията с формула (I) могат да бъдат получени от съединенията с формула (II):

(II) чрез редукция при използване на подходящ редукционен агент.

Редукцията може удобно да бъде проведена в присъствие на метал като Raney nickel. Редукцията може удобно да бъде проведена в подходящ разтворител като алкохол (например етанол), въглеводород (например бензол) или вода при подходяща температура. В частичен аспект, Raney nickel може да бъде получен in situ от никел-алуминиева сплав и силна база като натриева основа. '

Съединенията с формула (ίΐ) могат да бъдат получени от съответните производни на 2,6-тиоксантин с формула (III):

при взаимодействие с амин R. R.^NH съгласно метод (А) погоре. Съединенията с формула (III) могат да бъдат получени от съответните производни на 2-тиоксантин чрез тиониране, например, чрез обработване с фосфорен пентасулфид в пиридин.

2-Тиоксантиновите съединения са известни съединения или могат да бъдат получени от лесно добивани изходни материали по конвенционални методи.

Следващите примери илюстрират различни аспекти на настоящето изобретение, без да ограничават по никакъв начин патентните претенции.

ПРИМЕР 1

3,8-Диетил-6-морфолино-ЗН-пурин (i) 3,8-Диетил-хипоксантин

3,8-Диетил-2-тиоксантин (18.9 g) се разтваря в 370 ml 2N NaOH и никел-алуминиева сплав (75.6 g) (1 . 4М А1 и 0.6М Ni) се прибавя на порции в продължение на 1.5 часа при 65°С. След още 0.5 часа при 65-7О°С реакционният продукт се филтрува, промива се с 200 ml 1N NaOH и филтратът се неутрализира със 183 ml 5N НС1 до pH 7. Образуваният алуминиев хидроокис се филтрува, филтратът се концентрира до сухо, остатъкът се суспендира в 500 ml абсолютен етанол при 90°С и неразтворимият NaCl се филтрува и промива. Филтратът се концентрира до сухо, разтваря се в 200 ml хлороформ, филтрува се и отново се концентрира до сухо. Остатъкът кристализира от 150 ml етанол и се получава 3,8-диетил-хипоксантин (12.68 g) с т.т. (сублимация при 220°С) 305-307°С при разла гане .

(ii) 3,8-Диетил-6-тиохипоксантин

Продуктът от етап (i) (8.65 g) и фосфорен пентасулфид (12.0 g) се нагряват при кипене на обратен хладник в 150 ml пиридин в продължение на 1 час. 59.4 ml 2N NaOH се прибавят на порции при охлаждане, твърдото вещество се филтрува и се промива с вода. Филтратът се концентрира под вакуум до сухо и остатъкът се суспендира в 200 ml вода и се събира. Филтратът се екстрахира 3 пъти с 600 ml хлороформ. Остатъкът от органична фаза се събира със събраното твърдо вещество (всичко 6.08 g), разтваря се в 500 ml хлороформ и се филтрува през 24 g силикагел. Фракции 2 и 3 извличат 4.63 g суров продукт, който кристализира от 120 ml метанол и се получава

3,8-диетил-6-тиохипоксантин (3.58 g) с т.т. (сублимация при 210°С ) 250-270°С при разлагане. Вторият добив е 0.58 g.

Елементен анализ

X изчислено С 51.90 Н 5.81 N 26.90 S 15.40 % намерено С 51.76 Н 6.01 N 26.82 S 15.64 (iii) 3,8-Диетил-6-морфолино-ЗН-пурин

Продуктът от етап (ii) (52 mg) в 5 ml морфолин кипи на обратен хладник в продължение на 21 часа. Изпаряването под вакуум води до получаване на 65 mg суров 3,8-диетил-б-морфолино-ЗН-пурин.

ПРИМЕР 2

3,8-Диетил-6-морфолино-ЗН-пурин (i) 3,8-Диетил-2,6-дитиоксантин

19.14 g 3,8-диетил-2-тиоксантин и 22.75 g фосфорен пентасулфид се нагряват при кипене на обратен хладник в

280 ml пиридин в продължение на 4,5 часа

След охлаждане до стайна температура в продължение на минути при енергично разбъркване и охлаждане се прибавят

113 ml 2N NaOH. Суспензията се филтрува промива с пиридин и се концентрира под вакуум. Остатъкът се суспендира в 150 ml вода и се концентрира за отстраняване на пиридина. Водната суспензия и събраното твърдо вещество образуват суровия продукт, който се разтваря в 150 ml 1N NaOH, обработва се с две порции от

0.5 g активен въглен и се филтрува. Филтратът бавно се подкиселява с 38 ml 5N НС1 до pH 3 и твърдото вещество се отделя. Изсушеният суров продукт (19.85 g) се суспендира в

400 ml 2-пропанол при 95°С. След охлаждане до стайна температура се отделя и промива твърдо вещество (17.62 g).

(ii ) 3,8-Диетил-З,7-дихидро-6-морфолино-2Н-пурин-2-тион

Продуктът от етап (i) (14.42 mg) кипи на обратен хлад-

ник в 78.4	ml (900 милимола) морфолин в продължение на 30
часа. След	охлаждане до стайна температура реакционният
продукт се	суспендира в 100 ml ацетон и продуктът съгласно
заглавието	(16.49 g) се събира и промива.

Температурата на топене на 3,8-Диетил-З,7-дихидро-6морфолино-2Н-пурин-2-тион е 295-298°С (с разлагане).

Елементен анализ

Изчислено

С 53.22 Н 6.53 N 23.87

S 10.93

Намерено

С 53.01 Н 6.77 N 23.82

S 10.97 (iii) 3,8-Диетил-б-морфолино-ЗН-пурин

Продуктът от етап (ii) (7.34 mg) се разтваря в

150 ml 2N

NaOH. В продължение на 1.25 часа при 65°С се прибавя никел алуминиева сплав 50 % (22.95 g) (425 милимола А1 и 196 милимола Ni). След други 1.5 часа при 65-7О°С допълнително се прибавят 15 ml 10N NaOH и на порции 11.48 никел-алуминиева сплав 50 %. След други 0.5 часа при 65-70°С реакционният продукт се оставя да престои една нощ. Прибавя се дихлорме тан (100 ml), суспензията се филтрува и никелът се измива с дихлорметан (200 ml) и вода (100 ml). Органичната фаза се отделя промива се два пъти с вода и се концентрира. Остатъкът се разпрашава в 50 ml петролеев етер и се получава продуктът съгласно заглавието като твърдо вещество (5.40 g) и

т.т.

1ОЗ-1О7°С.

Елементен анализ % изчислено

59.75

7.33

N 26.80

59.64

7.55

N 26.35

НС1 солта кристализирала от ацетон има т.т.

(сублимация при 145°С1 220-222°С.

ПРИМЕР 3

8-Циклопропил-З-етил-б-етиламино-ЗН-пурин ( i) 8-Циклопропил-3-етил-6-етиламино-3,7-дихидро-2Нпурин-2-тион

8-Ииклопропил-3-етил-2,6-дитиоксантин (20.19 g), получен съгласно метода от Пример 2 ( i ). и 70 % етиламин във вода (320 ml 4.ОМ) се поставят в 450 ml реактор под налягане и се нагряват до 150°С в продължение на 6 часа. Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура, обработва се с две порции активен въглен (0.2 g), филтрува се и се изпарява до сухо. Остатъкът се разпрашава в метанол (300 ml), концентрира се до около 200 ml и твърдото вещество се събира (16.48 g), т.т. 265°С с разлагане.

( ii) 8-Циклопропил-З-етил-б-етиламино-ЗН-пурин

Продуктът от етап (i) (11 .85 g) се разтваря в 2N

NaOH (270 ml) и 10N NaOH (27 ml) и се нагрява до 65°С. При интензивно разбъркване при 65-70°С прибавя 50 % никел-алуминиева сплав (518 милимола Ni и часа при същата температура реакционната смес се охлажда до стайна температура и се обработва с хлороформ

Никелът се филтрува и промива с 350 ml хлороформ и 150 ml вода. Филтратът се отделя и хлороформеният слой се изпарява до сухо. Остатъкът порции

g) се разтваря в ацетон активен въглен (0.15 g), филтрува обработва се с две се и се изпарява.

Остатъкът се обработва с диетилов етер (100 ml) и кристалите се отделят (6.10 g), т.т. 80-96°С. Вторият добив е 1.25 g.

Рекристализиралата от диизопропилов етер проба има т.т. 103—

105°С.

Елементен анализ

%	изчислено	С	60.25	Н	7.54
%	намерено	С	60.52	Н	7.46
*(	различава се)

N 29.28 0 2.93

N 29.10 0 2.92*

НС1 солта кристализирала от метанол-ацетон₅има т.т.

183-191°С.

ПРИМЕР 4

А. 8-(З-циклопентилокси-4-метоксибензил)-3-етил-6етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

Б. 8-(З-циклопентилокси-4-хидроксибензил)-3-етил-6етиламино-ЗН-пурин

(i)	З-Циклопентилокси-4-метоксибензилов алкохол
Към	разтвор на 48.70 g (220 милимола) 3-циклопентилок-

си-4-метоксибензалдехид в 250 ml метанол се прибавят на порции 8.57 g (220 милимола) 97 %-ен натриев борхидрид в продължение на 10 минути при 15-22°С при охлаждане. След още 20 минути метанолът се отстранява под вакуум и остатъкът се поставя в 10 ml вода и 300 ml етер. Етерната фаза се изпарява

до сухо:

48.5 g (99.2 %) течен бензилов алкохол.

(ii) З-Циклопентилокси-4-метоксибензилцианид

Към разтвор на 40.00 g (180 милимола) бензилов алкохол в 530 ml дихлорметан се прибавят в продължение на 5 минути

32.7 ml (450 милимола) тионилхлорид. Разтворът се изпарява до сухо под вакуум, което се повтаря след прибавяне на толуол: 46.30 g (106.9 %) суров бензилхлорид който се разтваря в 230 ml диметилформамид и се обработва с

23.50 g (360 милимола ) калиев цианид.

Сместа се нагрява в продължение на 4 часа до 5О-55°С. Солта се филтрува и филтратът се изпарява под вакуум до сухо, което се повтаря след прибавяне на вода, остатъкът се отнема с етер и се екстрахира с 1N NaOH. Етерната фаза се изпарява до сухо и се получават 41.20 g (99.0%) суров бензилцианид.

(iii ) (З-Циклопентилокси-4-метоксифенил)ацетилхлорид

42.02 g (180 милимола) бензилцианид кипи на обратен хладник в 410 ml 94 %-ен етанол, 106 ml вода и 180 ml 10N NaOH в продължение на 20 часа. Етанолът се отстранява под вакуум, разтворът се разрежда до 800 ml с вода, обработва се два пъти с 2 g активен въглен, филтрува се и се подкиселява със 185 ml 10N НС1. Бавно кристализиралата киселина се отделя и суши при 30°С: получават се 42.2 g (92.9 %) киселина.

От филтрата могат да бъдат екстрахирани 1.51 g (2.3 %). Двете порции (173 милимола) се събират и се нагряват при кипене на обратен хладник в 500 ml дихлорметан и 31.4 ml (433 милимола) тионилхлорид в продължение на 1.5 часа. Разтворът се обработва два пъти с 2 g активен въглен, филтрува се и се изпарява до сухо. Това се повтаря два пъти с малко толуол: получават се 48.70 g (>100 %) суров ацетилхлорид като черве никава течност.

(iv ) 8-( З-Циклопентилокси-4-метоксибензил)-3-етил-2тиоксантин

10.02 g (45 милимола) 5,6-диамино-1-етил-2-тиоурацил хидрохлорид се разтварят в 200 ml пиридин, обработват се с 6.05 g (57 милимола) натриев карбонат и 15.5 g (56 милимола) съгласно Пример 4 (iii), разтворени в 25 ml етер се прибавят в продължение на 10 минути при 5-10°С. След 1.5 часа при стайна температура твърдото вещество се филтрува и филтратът се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се разтваря в

100 ml 2N NaOH и 200 ml вода и се подлага на кипене на обратен хладник, като в продължение на час се дестилират ml.

Разтворът се филтрува и неутрализира до pH 7.5 с ml 5N НС1. Твърдото вещество се отделя и суши получават се 14.37 g (79.7 %) суров 2-тиоксантин (4.2 g фенилоцетна който се суспендира в

250 ml горещ метанол и отново се отделя: получават се

10.68 g (59.3 %) пречистен 2-тиоксантин, който се разтваря в

100 ml 1N NaOH и се филтрува. Филтратът се подкиселява до pH 6 и твърдото вещество се отделя: получават се 8.82 g (48.9 % ) 2-тиоксантин с т.т. (260°С ) 280-310°С с разлагане.

(v ) 8-(З-Циклопентилокси-4-метоксибензил )-3-етил-2,6дитиоксантин

8.41 g (21 милимола) 2-тиоксантин се нагряват при кипене на обратен хладник с 5.60 g (25.2 милимола) фосфорен пентасулфид в 80 ml пиридин. След 5.5 часа се прибавят 27.7 ml (55.4 милимола) 2N NaOH при 5-10°С. Твърдото вещество се филтрува и промива с пиридин. Филтратът се изпарява под вакуум до сухо, остатъкът се суспендира в 200 ml вода с малко тетрахидрофуран за кристализация, суспензията се концентрира и при pH 8 се отделя твърдото вещество и се промива. Повторното разтваряне в 100 ml 0.5N NaOH, обработването с активен въглен (20 %), филтруването и подкиселяването до pH 6 водят до получаване на твърд суров дитиоксантин 7.84 g (89.6 7_О) . Кристализацията от хлороформ и суспендирането в горещ метанол водят до получаване на 5.31 g (60.7 %) дитиоксантин с т.т. 241-3°С. Матерните разтвори се събират (2.36 g) и се филтруват с хлороформ през 60 g силикагел в колона: като втори добив се изолират 1.73 g (19.8 %).

(vi) 8-(З-Циклопентилокси-4-метоксибензил)-З-етил-бетил амино-3, 7-дихидро-2Н-пурин-2-тион

6.67 g (16 милимола) дитиоксантин и 52 ml 70 % етиламин във вода се нагряват до 150°С в реактор под налягане

Разтворът се под вакуум до сухо.

Остатъкът се суспендира във вода подкиселява се с 1N НС1 до pH 4 и се неутрализира до pH 8 натриев бикарбонат

Твърдото вещество се отделя промива се и се суши^като /

се получават 6.66 g (97.4 X) суров тиоизогуанин.

( vii) А. 8-(З-Циклопентилокси-4-метоксибензил)-3-етил6-етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид и

Б. 8-(З-Циклопентилокси-4-хидроксибензил)-3-етил6-етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

6.41 g (15 милимола) суров тиоизогуанин и 9.70 g (165 милимола) неутрален Raney-nickel се нагряват при кипене на обратен хладник в 70 ml 1-пропанол в продължение на 3 часа. Никелът се филтрува и филтратът се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът (5.86 g/98,8 се разтваря в хлороформ и се екстрахира напълно с 1N NaOH. Разтворът в NaOH се подкиселява с 5N НС1 до pH 4 и се неутрализира с натриев бикарбонат до pH 7.5. Утаява се масло, което бавно кристализирали твърдото

вещество се отделя:

получават се 0.49 g 8-(3-циклопентил-

окси-4-хидроксибензил )-З-етил-6-етиламино-ЗН-пурин с т.т. 172-4°С. Хлороформеният разтвор се изпарява до сухо: получават се 3.76 g (63.4 %) суров ЗН-пурин, който се разтваря в 30 ml метанол и се обработва с 10 ml 1N метанолна НС1. Разтворът се изпарява под вакуум до сухо и остатъкът кристализира от ацетон-етилацетат: получават се 3.66 g (56.5 %) 8(З-циклопентилокси-4-метоксибензил ) -3-етил-6-етиламино-ЗНпурин хидрохлорид с т.т. 169-71°С.

Елементен анализ за С Н C1N 0

30 52

Изчислено С 61.17 Н 7.00 N 16.21

Намерено С 61.09 Н 6.77 N 16.18

ПРИМЕР 5

3-( З-циклопентилокси-4-метоксибензил )-6-етиламино8-изопропил-ЗН-пурин хидрохлорид (i) З-Циклопентилокси-4-метоксибензалдехид

77.70 g (500 милимола) изованилин и 69.40 g (600 милимола) 97 %-ен калиев t-бутоксид се разтварят в 800 ml 1пропанол, 69.0 ml 630 милимола) и разтворът се нагрява при кипене на обратен хладник. След 3 часа други 9.25 g (80 милимола) t-бутоксид се прибавят при 80°С и суспензията се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на още 3 часа. Твърдото вещество се филтрува и филтратът се изпарява

до сухо под вакуум.	Остатъкът се разтваря в етер и се ек-
страхира с 1N NaOH.	Етерната фаза се изпарява до сухо:
изолират се 85.40 g	(77.5 %) циклопентилоксибензалдехид.

(ii ) З-Циклопентилокси-4-метоксибензалдехид-оксим

85.4 g (388 милимола) З-циклопентилокси-4-метоксибензалдехид се разтварят в 350 ml 94 %-ен етанол и се прибавят в продължение на 10 минути при 15-20°С към разтвор на 29.7 g (427 милимола) хидроксиламониев хлорид и 52.8 g (388 милимола) натриев ацетат трихидрат (3 Н^0) в 230 ml вода. След 2 часа етанолът се отстранява под вакуум, остатъкът се обработва с 16.3 g (194 милимола) натриев бикарбонат, докато спре образуването на С0₂ и се екстрахира с етер. Изпаряването на етерната фаза води до получаване на 91.0 g (99.7 %) оксим като смес на два изомера.

(iii ) З-Циклопентилокси-4-метоксибензиламин

73.5 g (320 милимола) оксим, 80 ml метанол, 55 g течен амоняк и 18.5 g неутрален Raney-nickel се поставят в 450 ml реактор под налягане. Газ водород се подава при налягане 1,200 psi и всичко се нагрява до 75-80°С, когато налягането спадне до 600 psi, отново се подава газ водород до 1,200 psi. След 4 часа налягането достига 1080 psi и остава постоянно. Никелът се филтрува и измива с метанол. Филтратът се изпарява до сухо, рзтваря се в етер и се екстрахира с 1N NaOH. Етерната фаза се изпарява до сухо: получават се 68.9 g ( 97.3 7_а) бензиламин.

(iv) З-Циклопентилокси-4-метоксибензил-изотиоцианат

82.3 g (372 милимола) бензиламин се разтварят в 10 ml толуол и се прибавят при 15-20°С (с охлаждане) в продължение на 20 минути към емулсия на 22.5 ml (372 милимола) серовъглерод и 14.88 g (372 милимола) NaOH в 52 ml вода. Реакционната смес се нагрява до 75-8О°С в продължение на 1 час и се охлажда до 40°С. В продължение на 15 минути 35.4 ml (372 милимола) етилхлорформиат се прибавят при 40-45°С. Емулсията се довежда до pH около 8 с 2N NaOH и се нагрява до 55-60°С, като след около 10 часа при pH 8 с 2N NaOH (всичко около 8 ml) престава отделянето на газ. Органичният слой се отделя и разтворителят се изпарява: получават се 96.3 g (98.3 %) бензилизотиоцианат.

(v) 1 -(З-Циклопентилокси-4-метоксибензил)-2-тиокарбамид

96.3 g (366 милимола) бензилизотиоцианат се разтварят в 100 ml тетрахидрофуран и се обработват с 44.2 ml (732 милимола) 32 %-ен разтвор на амоняк. След 0.5 часа при 40-45°С се прибавят 300 ml вода и тетрахидрофуранът се отделя под вакуум. Лепкавата суспензия се обработва с 200 ml етер, кристалите се отделят и се промиват с вода и етер. Суспендирането в 30 ml метиленхлорид и отделянето водят до получаване на 65.77 g (64.2 %) бензи.т-2-тиокарбамид с т.т. 144-5°С.

(vi) 6-Амино-1-(З-циклопентилокси-4-метоксибензил)2-тиоурацил

29.65 g (256 милимола) 97 %-ен t-бутоксид се разтварят

240 ml 2-пропанол. 65.33 g (233 милимола) 2-тиокарбалид и

25.3 ml (238 милимола) етилцианацетат се прибавят при 80°С.

След 30 минути нагряване при кипене на обратен хладник се получава разтвор и след 4.5 часа се добавят допълнително

2.96 g (25.6 милимола) t-бутоксид и 4.97 ml (46.6 милимола) етилцианацетат. След 22 часа нагряване при кипене на обратен хладник се отделя твърдо вещество смесва се с остатъка от филтрата, разтваря се в 1 1 вода и се утаява с около 50 ml

5N HCI (pH 3-4)

Твърдото вещество се отделя промива се, суши се, рекристализира от суспензия в 1 1 кипящ ацетон, концентрира се до около 300 ml и се отделя при 23°С: получават се 80.65 g (85.7 %) урацил, съдържащ 1 еквивалент ацетон, т.т. 225-7°С.

(vii) 6-Амино-1 -(З-циклопентилокси-4-метоксибензил ) 5-нитрозо-2-тиоурацил

68.9 g (170 милимола) урацил се разтварят в 650 ml оцетна киселина, за отстраняване на ацетона 100 ml се отдестилират под вакуум и при 65-7О°С в продължение на 10 минути се прибавят 43 ml (174 милимола) разтвор на 4N натриев нитрит. След още минути суспензията се охлажда до 30°С и се разрежда с вода. Твърдото вещество се отделя, промива и суши:

получават се 64.08 (100 %) нитрозоурацил ,

300 ml вода, филтрува се и се подкиселява с 5N НС1 до pH като за запазване на pH към суспензията се прибавят 2 1 вода.

Твърдото вещество се отделя и промива, в 60 ml метанол и отново се отделя:

получават се 54.2 g (84.7 %) нитрозоурацил.

(viii ) 1-(3-Циклопентилокси-4-метоксибензил)-

5,6-диамино-2-тиоурацил

15.06 g (40 милимола) нитрозоурацил се суспендират в

300 ml тетрахидрофуран и се хидрират с газ водород и 6 g неутрален Raney-nickel в продължение на 2.5 часа, когато спре отделянето на водород. След 1 час всичко се разтваря, след което се образува нова утайка, която се разтваря в смес на метиленхлорид и метанол. Никелът се филтрува и филтратът се изпарява до сухо под вакуум: получават се 13.96 g (96.3%) суров диаминоурацил.

( ix) 6-Амино-1-(3-никлопентилокси~4-метоксибензил )5-изобутириламино-2-тиоурацил

Двуфазен разтвор на 15.01 g (41.4 милимола) диаминоура цил, 180 ml тетрахидрофуран, 150 ml вода, 6.96 g (82.8 милимола) натриев бикарбонат и 10.52 ml (62.1 милимола) изобутиров анхидрид се нагряват до 55°С в азотна атмосфера в продължение на 1 час. Тетрахидрофуранът се изпарява под вакуум и остатъкът се разрежда с 200 ml вода (pH 8). Твърдото вещество се отделя, промива и суши: получават се 16.25 g (90.7 %) изобутириламиноурацил.

(х) 3-(З-Циклопентилокси-4-метоксибензил)-8изопропил-2-тиокеантин

17.81 g (41.2 милимола) изобутириламиноурацил се нагряват при кипене на обратен хладник в продължение на 0.75 часа в 120 ml 1N NaOH и 80 ml вода. Разтворът се обработва два пъти с 0.5 g активен въглен, филтрува се, подкиселява се с 5N НС1 и се довежда до pH 7-8 с разтвор на натриев бикарбонат. Твърдото вещество се отделя, промива и суши: получават се 15.31 g (89.6 %) 2-тиоксантин с т.т. 270-6°С (с разлагане ) .

(xi) 3-(З-Циклопентилокси-4-метоксибензил)-8изопропил-2,6-дитиоксантин

15.17 g (36.6 милимола) 2-тиоксантин и 9.76 g (43.9 милимола) фосфорен пентасулфид се нагряват при кипене на обратен хладник в азотна атмосфера в 140 ml пиридин в продължение на 5.5 часа. При 5-10°С на капки се прибавят 48.3 ml (96.6 милимола) 2N NaOH. Твърдото вещество се филтрува и промива с пиридин. Филтратът се изпарява до сухо под вакуум и се обработва с 300 ml вода. Суспензията се довежда до pH 7 с разтвор на натриев бикарбонат и твърдото вещество се отделя, промива се, разтваря се в 200 ml 0.5N разтвор на NaOH, обработва се два пъти с 1.6 g активен въглен, филтрува се, подкиселява се с 5N НС1 и се неутрализира с разтвор на натриев бикарбонат до pH 7. Твърдото вещество се отделя, промива и суши: получават се 14.64 g (92.9 %) суров дитиоксантин, който се разтваря в 400 ml метиленхлорид и се филтрува през 60 g силикагел в колона. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суспендира в 20 ml 100 Хен етанол и се отделя: получават се 14.34 g (82.2 %) дитиоксантин с т.т. 204-6°С (съдържащ 1 мол етанол ) .

(xii) 3-(3-Циклопентилокси-4-метоксибензил)-3,7дихидро-6-етиламино-8-изопропил-2Н-пурин-2-тион

6.20 g (13 милимола) дитиоксантин и 42 ml 70 Х-ен етиламин във вода се поставят в 450 ml реактор под налягане и се нагряват до 150°С (240 psi) в продължение на 12 часа. Разтворът се филтрува и изпарява до сухо. Остатъкът се суспенди-

ра във	вода, подкиселява се	с 1N	НС1	ДО	рн	3 и	се неутрали-
зира с	разтвор на натриев бикарбонат	ДО	рн	7-8.	Твърдото ве
щество	се отделя, промива и	суши:	получават	се	5.48 g
(95.5	7а) тиоизогуанин с т.т.	. 72-7	°C.

(xiii ) 3-(3-Циклопентилокси-4-метоксибензилΙό-етил амин о-в-из опро пил-ЗН-пу ри н хидрохлорид

5.43 g (12.3 милимола) тиоизогуанин и 7.9 g неутрален

Raney-nickel се нагряват при кипене на обратен хладник в ml 1-пропанол в продължение на 4.5 часа. Никелът се фил34 трува и филтратът се изпарява до сухо под вакуум:

получават се 4.90 g (97.2 %) суров пурин, който се разтваря в 20 ml хлороформ екстрахира се с 1N NaOH и се филтрува през 30 g силикагел в колона. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в 25 ml метанол, обработва се с 11 ml 1N метанолен разтвор на НС1 и се изпарява до сухо. Остатъкът се суспендира в 80 ml етилацетат и се отделя: получават се 3.49 g (63.6 %) ЗН-пурин хидрохлорид с т.т. 202-12°С.

	Елементен анализ за С„ Н „	C1N 0
	23 32	5 2
Изчислено	С 61.94 Н 7.23 N	15.70	0	7.17
Намерено	С 62.17 Н 7.02 N	15.66	0	7.30

ПРИМЕР 6

3-(З-Циклопентилокси-4-метоксибензил )6-етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид (i) 3-(3-Циклопентилокси-4-метоксибензил)-2-тиоксантин

14.62 g (40 милимола) 1-(3-циклопентилокси-4-метоксибензил)-5,6-диамино-2-тиоурацилсе разтварят в 200 ml мравчена киселина. Разтворът се концентрира под вакуум при стайна температура за отстраняване на водата. Прибавят се 50 ml мравчена киселина и процедурата се повтаря. След общо 1 час. разтворът в мравчената киселина се концентрира до 30 ml при 25°С и се разрежда с 300 ml вода. Кристалите се отделят, промиват и сушат: получават се 13.48 g (86.3 %) суров 5формамид (т.т. 210-30°С), който се нагрява при кипене на обратен хладник в 86 ml 1N NaOH в продължение на 15 минути.

Мътният разтвор се обработва два пъти с 0.6 g активен въглен, филтрува се, подкиселява се с 5N НС1 до pH 2 и се неутрализира до pH 6.5. Аморфното твърдо вещество се отделя, промива и суши при 60°С: получават се 11.93 g (80.1 %) суров 2-тиоксантин, който се разтваря в 150 ml тетрахидрофуран, обработва се с активен въглен (5 %), филтрува се, концентрира се до 40 ml и се разрежда с 250 ml етанол. След концентриране до 120 ml полученото твърдо вещество се отделя, промива и суши: получават се 9.21 g (61.9 %) 2-тиоксантин с т.т. 254-65°С.

Елементен анализ за С Н NOS

1S 20 4 з

Изчислено

С 58.05 Н 5.41

N15.04 0 12.89

Намерено

С 58.13 Н 5.41

N14.93 013.11 (ii) 3-(З-Циклопентилокси-4-метоксибензил )-2,6дитиоксантин

8.94 g (24 милимола) 2-тиоксантин се нагряват при кипене на обратен хладник с 6.40 g (28.8 милимола) фосфорен пентасулфид в 96 ml пиридин в азот в продължение на 1.5 часа. При 5-10°С при охлаждане се прибавят 31.7 ml (63.4 милимола) 2N NaOH и сместа се разрежда с 30 ml пиридин. Твърдото вещество се филтрува и филтратът се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се суспендира в 30 ml вода твърдото вещество се отделя, разтваря се в 160 ml 0.5N NaOH, филтрува се, обработва се с активен въглен (20 %), отново се филтрува, подкиселява се с 5N НС1 до pH 5,твърдото вещество се отделя, промива и суши: получават се 9.03 g (96.9 %) суров дитиоксантин. Продуктът се разтваря в 400 ml хлороформ и се филтрува през 30 g силикагел в колона. Разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се разтваря в 50 ml тетрахидрофуран, филтрува се, концентрира се до 30 ml, разрежда се с 200 ml етанол, отново се концентрира до 150 ml и твърдото вещество се отделя, промива и суши: получават се 8.65 g (92.8 %) дитиоксантин с т.т. 215-8°С.

Елементен анализ за С Н„ N 0 S

20 4 2 2 с 0.25М етанол и 0.5М вода

Изчислено

С 54.32 Н 5.54

N 13.70

10.76

Намерено

С 54.67 Н 5.32

N 13.80

10.20 (iii) 3-(З-Циклопентилокси-4-метоксибензил )-

3,7-дихидро-6-етиламино2Н-пурин-2-тион

4.66 g (12 милимола) дитиоксантин и 48.3 ml (60 милимола) 70 % етиламин във вода се нагряват до 150°С в 450 ml реактор под налягане (240 psi) в продължение на 12 часа под азот. Разтворът се обработва с активен въглен (5 %), филтрува се и се изпарява до сухо. Остатъкът се суспендира в 100 ml вода, подкиселява се с 1N НС1 до pH 3 и се неутрализира до pH 7 с натриев бикарбонат и твърдото вещество се отделя: получават се 4.43 g (92.5 %) суров тиоизогуанин с т.т. 99-103°С.

(iv) 3-(Циклопентилокси-4-метоксибензил)-

6-етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

4.39 g (11 милимола) тиоизогуанин и 7.10 g (121 милимола) неутрален Raney-nickel се нагряват при кипене на обра тен хладник в 50 ml 1-пропанол в продължение на 4.5 часа.

Никелът се филтрува и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът (3.79 g/93.8 %) се разтваря в 20 ml хлороформ и 4 ml метанол и се филтрува през 24 g силикагел в колона също с 2 % метанол. Събраните фракции се промиват с 1N NaOH и органичната фаза се изпарява до сухо. Остатъкът (2.69 g/66.6 %) се разтваря в 30 ml дихлорметан и 0.6 ml метанол и отново се филтрува през 30 g силикагел. Изолира се цялото количество

1.86 g (46.0 %) ЗН-пурин, който се разтваря в 20 ml метанол, обработва се с 5.4 ml метанолен разтвор на 1N НС1 и се изпарява до сухо под вакуум. Кристализацията и рекристализацията от дихлорметан и етилацетат води до получаване на 1.75 g (39.4 ЗН-пурин хидрохлорид с т.т. 17О-85°С.

Елементен анализ за С Н CLN 0

26 5 2

Изчислено С 59.47 Н 6.49 N 17.34 0 7.92

Намерено С 59.72 Н 6.44 N 17.25 0 8.24

ПРИМЕР 7

8-Циклопропил-6-(4-пиридилметиламино)-3-пропилЗН-пурин дихидрохлорид (i) 8-Циклопропил-3-пропил-2,6-дитиоксантин

В 5 литрова тригърлена колба, снабдена с механична бъркалка и кондензатор с изсушаваща тръба^се поставят 2.2 литра пиридин и 8-циклопропил-3-пропил-2-тиоксантин (220 g, 0.88 мола). Прибавя се фосфорен пентасулфид (236 g, 1.06 мола) и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продълже ние на 5 часа и се оставя една нощ при стайна температура. Реакционната смес се охлажда до 5-10°С и в продължение на

1.5 часа при разбъркване се прибавя 3N воден разтвор на натриева основа (770 ml). Разбъркването продължава 30 минути след отстраняване на изстудяващата баня и утаеният продукт се отделя чрез вакуумфилтруване. Отфилтруваната утайка се промива добре с пиридин (300 ml) и четири порции по 300 ml тетрахидрофуран. Разтворителите се изпаряват под вакуум и твърдият остатък се разбърква с вода (750 ml), филтрува се и се промива с вода. Суровият продукт се разтваря в 1.7 литра 1N натриева основа и се разбърква с 15 g Darco G-60. Активният въглен се филтрува и обработката се повтаря с прясна порция активен въглен. Разтворът се подкиселява до pH 1.5 с

6N солна киселина и се отделя бледожълта утайка. Твърдото вещество се разтваря отново в 1.7 литра 1N натриева основа и се обработва успешно с две порции активен въглен, както погоре. Разтворът се подкиселява и утайката се събира и промива с вода. След сушене до постоянно тегло при 54°С под вакуум се получават 128 g (56 %) от съединението съгласно заглавието, т.т. над 245°С.

(ii) 8-Циклопропил-З,7-дихидро-3-пропил-6-(4пиридилметиламино)-2Н-пурин-2-тион

5.33 g (20 милимола) 8-циклопропил-3-п-пропил-2,6-дитиоксантин и 21.3 ml (200 милимола) 95 %-ен 4-пиколиламин се нагряват под аргон до 150-5°С. След 14 часа охладеният разтвор се излива в 100 ml вода, подкислена с 19 ml 10N солна киселина до pH 6, при което се образува оранжево оцветена смола. Сместа се неутрализира до pH 7 с натриев бикарбонат.

G времето смолата кристализира и твърдото вещество се отделя и промива. Остатъкът се суспендира в ацетон и кристалите се отделят: получават се 3.92 (57.6 %) суров продукт. Филтратът се изпарява до сухо, разтваря се в 40 ml 0.5N натриева основа, екстрахира се четири пъти с метиленхлорид и отново се подкиселява с 5N солна киселина до pH 6. Смолата отново кристализира в продължение на 48 часа и сместа се неутрализира

ДО pH 7 с бикарбонат и се отделя твърдото вещество: получава се

1.75 g (25.7 %) суров продукт. Двете части се разтварят в ml метиленхлорид и се филтруват през 30 g силикагел в колона. Най-напред се възстановяват 150 mg (2.8 %) от изходния материал, след това

5.04 g (74.0 продукт се възстановяват с 5 %-ен метанол, разтворен в 32 ml 1N солна киселина, обработват се с 250 mg активен въглен, филтруват се и се неутра-

лизират със	7,	. 5	ml 2N
бикарбонат	До	pH	7-8.
последната	се	пр	омива
чават се 4.	08	g	(59.9

разлагане.

натриева основа и разтвор

Водната фаза се декантира на от натриев смолата и полус вода и кристализира от ацетон:

%} тиоизогуанин с т.т. 204-210°С при ( ill )

8-Циклопропил-6-(4-пиридилметиламино)-3пропил-ЗН-пурин дихидрохлорид

3.06 g (9 милимола) тиоизогуанин и 5.8 g неутрален

Raney-nickel се нагряват при кипене на обратен хладник под аргон в 1-пропанол в продължение на 4 часа. Никелът се филтрува и се промива с метанол. Филтратът се изпарява до сухо, остатъкът се разтваря в 20 ml метиленхлорид, разтворът се екстрахира с 1N натриева основа и се изпарява до сухо: получават се 2.43 g (87.4 %) суров пурин, който се разтваря в ml метанол, обработва се със 17 ml метанолна солна киселина и отново се изпарява до сухо. Кристализацията от изопропанол води до получаване на 1.09 g (36.3 %) пурин дихидрохлорид с т.т. 157-65°С.

ПРИМЕР 8

6-Циклопентиламино-8-циклопропил-3-пропилЗН-пурин хидрохлорид (i) 6-Циклопентиламино-8-циклопропил-3,7-дихидро-Зпропил-2Н-пурин-2-тион

5.33 g (20 милимола) 8-циклопропил-3-п-пропил-2,6-дитиоксантин и 42 ml циклопентиламин се нагряват в 450 ml реактор под налягане до 150°С (50 psi) в отсъствие на въздух. След 20 часа разтворът се пренася с метанол в облодънна колба и се изпарява до сухо под вакуум. Утайката се обработва с 60 ml вода и 5N солна киселина до получаване на pH 2. Суспензията се неутрализира с бикарбонат до pH 7, твърдото вещество се отделя, промива се, суши се, суспендира се в кипящ на обратен хладник ацетон и отново се отделя: получават се 5.98 g тиоизогуанин с т.т. 274-6°С (разлагане).

(И) 6-Циклопентиламино-8-циклопропил-3-ппропил-ЗН-пурин хидрохлорид

4.49 g (14.1 милимола) тиоизогуанин и 9.2 g неутрален Raney-nickel се нагряват при кипене на обратен хладник в 45 ml 1-пропанол в продължение на 5 часа. Никелът се фил трува и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът (>100 %) се разтваря в 30 ml метанол, обработва се с 16.9 ml 1N разтвор на метанолна солна киселина и се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, обработва се с 0.12 g активен въглен, филтрува се, концентрира се, разтваря се в ацетон и останалият метиленхлорид се отстранява чрез дестилация. Кристалите се отделят: получават се 4.18 g (92.3 %) пурин хидрохлорид с т.т. 218-221°С.

Елементен анализ за С Н C1N

24 5

		Молекулно	тегло	321.86
Изчислено	С	59.71	Н	7.52	N 21.76	С1	11 .01
Намерено	С	59.82	Н	7.40	N 21.76	С1	11.02

(разл.)

ПРИМЕР 9

ТИОИЗОГУАНИНОВИ ПРОИЗВОДНИ

Следвайки показаните вече методи^са синтезирани следните тиоизогуанинови производни съгласно настоящето изобретение. Химичните наименования и температурите на топене са представени в Таблица 1 по-долу.

Таблица 1, ТИОИЗОГУАНИНИ

Съединение

3,8-диетил-З,7-дихидро-6-морфолино-

2Н-2-тио-пурин-2-он

3-(циклопропилметил)-3,7-дихидро-8-изопропил6-пропиламино-2-тио-2Н-пурин-2-он

3,7 ,-дихидро-6-етиламино-3-хексил-2- тио-2Н-пурин-2-он

3,7-дихидро-3-хексил-6-метиламино-2- тио-2Н-пурин-2-он

З-бензил-З,7-дихидро-6-метиламино-2тио-2Н-пурин-2-он

8-циклопропил-З,7-дихидро-6-етиламино3-(З-метилбутил)-2-тио-2Н-пурин-2-он

8-циклопропил-З,7-дихидро-З-етил-бпропиламино-2-тио-2Н-пурин-2-он

З-бутил-З,7-дихидро-6-етиламино-2тио-2Н-пурин-2-он

З-бутил-8-циклопропил-З,7-дихидро-6етиламино-2-тио-2Н-пурин-2-он

6-етиламино-З,7-дихидро-3-пропил-2тио-2Н-пурин-2-он

8-циклопропил-6-етиламино-3,7дихидро-3-пропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

8-циклопропил-3-циклопропилметил-6етиламино-3,7-дихидро-2-тио-2Н-пурин-2-он

Т. т . ( °C)

295-298 (разл.)

208-210

235-237

217-219

253-255

250-254

270-272 (220)

246- 248

226-228

247- 251

238-239

247-249

ТИОИЗОГУАНИНИ

Съединение

З-бензил-6-етиламино-З,7-дихидро-2тио-2Н-пурин-2~он

8-циклопропил-6-циклопропиламино-3-пропил-

3,7-дихидро-2-тио-2Н-пурин-2-он хидрохлорид

3-((2-метил)бутил))-6-(2-(пиперазин-1-ил) етиламино)-3,7-дихидро-2-тио-2Н-пурин-2-он З-циклохексилметил-З,7-дихидро-6етиламино-2-тио-2Н-пурин-2-он

3-бензил-6-етиламино-3,7-дихидро-8(1-метилетил)-2-тио-2Н-пурин-2-он

З-циклохексилметил-8-циклопропил-З,7дихидро-6-етиламино-2-тио-2Н-пурин-2-он 6-бензиламино-8-(циклопропил)-3,7дихидро-3-пропил-2-тио-2Н-пурин-2-он хидрохлорид

8-(циклопропил)-3,7-дихидро-6-хексиламино3-(пропил)-2-тио-2Н-пурин-2-он хидрохлорид

6-бутиламино-8-циклопропил-3,7-дихидро3-пропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

6-циклопропил-З,7-дихидро-6-(2хидроксиетиламино)-2-тио-2Н-пурин-2-он б-амино-8-циклопропил-З,7-дихидро-Зпропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

Т.т.(°C)

254-257

208-226 разл.

295-300

278-282

180-185

170-190

231-233

188-192

220-265

Съединение

Т.т.(°C)

ТИОИЗОГУАНИНИ

6-циклопентиламино-З-етил-З,7-дихидро8-изопропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

6-циклохексиламино-З,7-дихидро-8изопропил-3-пропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

6-циклопентиламино-З,7-дихидро-8изопропил-3-пропил-2-тио-2Н-пурин-2-он 6-циклопентиламино-З-етил-8-циклопропил-

3,7-дихидро-2-тио-2Н-пурин-2-он

3-(4-хлорбензил)-6-циклопентиламино-З, 7дихидро-8-изопропил-2-тио-2Н-пурин-2-он 6-циклопентиламино-3-(З-циклопентил-4метоксибензил)-3,7-дихидро-8изопропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

3~(2-хлорбензил )-6-циклопентиламино-З, 7дихидро-8-изопропил-2-тио-2Н-пурин-2-он 8-циклопропил-З,7-дихидро-6-(3-пентил)3-пропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

6-етил-8-изопропил-3,7-дихидро-З-(4пиридилметил)-2-тио-2Н-пурин-2-он

301-304

303 разл.

295 разл.

245 разл.

244-248

230-235

220 разл.

238-40

ПРИМЕР 10

ЕЛЕМЕНТЕН АНАЛИЗ НА ПРОИЗВОДНИТЕ НА ТИОИЗОГУАНИНА

А. Елементен анализ на 6-бутиламино-8-циклопропил-3,7дихидро-3-пропил-2Н-пурин-2-тион:

Изчислено С 58.98 Н 7.59 N 22.93

Намерено С 58.99 Н 7.52 N 22.92

Б. 3-(циклопропилметил)-3,7-дихидро-8-изопропил-6пропиламино-2Н-пурин~2-тион:

Температура на топене: 208-210°С

Елементен	анализ	ζ
Изчислено	С	62.26	н	8.01	N	24.20
Намерено	С	62.34	н	8.06	N	23.89
		ПРИМЕР	11

PDE IV ИНХИБИРАНЕ С ТИОИЗОГУАНИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ

PDE IV инхибиторната активност на някои от представените тиоизогуанинови съединения се определя съгласно дадените по-долу методи. Резултатите са представени в Таблица 2.

Тип IV фосфодиестераза

Ензимна изолация

Тип IV PDE се изолира от волския гладък трахеален мускул при използване на метод, подобен на описания от Silver, P.J., Hamel, L.T., Perrone, Μ.Н., Bantley, R.G., Bushover, C.R., Evans, D.B.: Eur. J. Pharmacol. 150:85, 1988 (1). Накратко, гладкият мускул на волската трахея се смила и се хомогенизира при използване на политрон в 10 обема екстракционен буфер, съдържащ 10 тМ трис-ацетат (pH 7.5), 2 тМ магнезиев хлорид, 1 тМ дитиотреитол и 2,000 единици/ml апротинин. Тази и всички следващи процедури се провеждат при

0-4°С. Хомогенизатът се обработва с ултразвук и след това се центрофугира при 48,000 х g в продължение на 30 минути. Полученият супернатант се поставя в DEAE Trisacryl М колона, предварително уравновесена с натриев ацетат и дитиотреитол. След апликирането на пробата, колоната се промива с натриев ацетат/дитиотреитол, след което различни форми на PDE се елуират от колоната при използване на линеен трис-HCl/NaCl градиент. Фракциите, съдържащи тип IV PDE^ce събират, диализират се и се концентрират до 14 X от изходния обем. Концентрираните фракции се разреждат до 50 % с етиленгликол и се съхраняват при -20°С.

Измерване на активността на тип IV PDE

Ензимната активност се оценява чрез измерване на хидролизата на [³Н]-цикличен АМР, описан от Thompson, W.J., Teraski, W.L., Epstein, P.N., Strada, S.J.: Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 1979. Концентрацията на цикличния AMP, използвана при този анализ^е 0.2yvM, което приближава стойността на К*. Концентрацията на протеина се регулира, така че не повече от 15 X от наличния субстрат да се хидролизира през време на инкубационния период.

Всички изпитвани съединения са разтворени в диметилсулфоксид (крайна концентрация 2.5 X). Тази концентрация на диметилсулфоксид намалява ензимната активност с приблизител но 10 X.

Таблица 2 <

ТИОИЗОГУАНИНИ - БИОЛОГИЧНИ ДАННИ

Наименование Изч. IC5O

PDE IV

- (циклопропилметил)-3,7-дихидро-8-23.95 (1-метилетил)-6-пропиламино-2-тио-2Нпурин-2-он хидрохлорид

8-циклопропил-З-етил-6-етиламино-13.65

3,7-дихидро-2-тио-2Н-пурин-2-он

8-циклопропил-3-етил-6-8.48 пропиламино-2-тио-2Н-пурин-2-он

3-бутил-8-циклопропил-З,7-дихидро-34.86

6-етиламино-2-тио-2Н-пурин-2-он

З-бензил-6-етиламино-З,7-дихидро-28.37

8-( 1 -метилетил )-2-тио-2Н-пурин-2-он

З-циклохексилметил-8-циклопропил-3,7-15.20 дихидро-6-етиламино-2-тио-2Н-пурин-2-он

6-бензиламино-8-(циклопропил)-3,7-33.60 дихидро-3-пропил-2-тио-2Н-пурин-2-он хидрохлорид

8-циклопропил-З , 7-дихидро-3-пропил-6-(4-0.41 пиридилметиламино )-2-тио-2Н-пурин-2-он

6-циклопентиламино-8-циклопропил-3,7-7.41 дихидро-3-пропил-2-тио-2Н-пурин-2-он хидрохлорид

6-бутиламино-8-циклопропил-3,7-24.48 дихидро-3-пропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

ТИОИЗОГУАНИНИ - БИОЛОГИЧНИ ДАННИ

Таблица 2.

Наименование	Изч. IC50 PDE IV
8-циклопропил-З,7-дихидро-6-(2-	53.80

хидроксиетиламино)-3-пропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

6-амино-8-циклопропил-3,7-дихидро-

39.42

3-пропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

З-етил-6-циклопентиламино-З,7-дихидро-

9.40

8-изопропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

6-циклопентиламино-З,7-дихидро-8-

45.10

изопропил-3-пропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

3-етил-6-циклопентиламино-8-циклопропил-3,7-

0.19

дихидро-2-тио-2Н-пурин-2-он

3-(4-хлорбензил)-6-циклопентиламино-

114.50

3,7-дихидро-8-изопропил-2-тио-2Н-пурин-2-он

ПРИМЕР 12

ПРОИЗВОДНИ НА АДЕНИНА

Посредством метода съгласно горните Примери, от подходящи изходни материали са получени по подобен начин следните съединения. Всички температури са в °C, освен ако не е казано друго.

Данните са посочени в Таблица 3 по-долу.

Таблица 3.

АДЕНИНИ

Съединение	Т. т. ( °с;
6-етиламино-З-хексил-ЗН-пурин	190-195

хидрохлорид

З-хексил-6-метиламино-ЗН-пурин	142-3
8-циклопропил-6-етиламино-3-( 3-	188-190

метилбутил )-ЗН-пурин хидрохлорид

8-циклопропил-3-етил-6~пропиламино-

186-188

ЗН-пурин хидрохлорид

8-циклопропил-3-етил-6~метиламино-

143-145

ЗН-пурин

З-бутил-6-етиламино-ЗН-пурин	127-129
З-бутил-8-циклопропил-б-етиламино-	182-184

ЗН-пурин

6-етиламино-З-пропил-ЗН-пурин	157-159
8-циклопропил-6-етиламино-3-пропил-	193-195

ЗН-пурин хидрохлорид

8-циклопропил-3-циклопропилметил-6-

195-197

етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

З-бензил-6-етиламино-ЗН-пурин	187-188
8-циклопропил-6-циклопропиламино-	200-210

З-пропил-ЗН-пурин хидрохлорид

3-(2-метилбутил )-6-(2-(пиперазин-

144-145

1-ил)етиламино)-ЗН-пурин

З-циклохексилметил-6-етиламино-

258-265

ЗН-пурин хидрохлорид

Съединение

Таблица 3.

АДЕНИНИ

Т.т.(°C)

3-бензил-6-етиламино-8-(1-метилетил)199-200

ЗН-пурин хидрохлорид

3-циклохексилметил-8-циклопропил-6192-193 етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

3-циклопропилметил-8-изопропил-6етиламино-ЗН-пурин

3-етил-8-изопропил-6-бензиламиноЗН-пурин

3-етил-8-изопропил-6-етиламино96-99

141-142

194-195

ЗН-пурин хидрохлорид

3-етил-8-циклопентил-6-бензиламино179-182

ЗН-пурин хидрохлорид

3-етил-8-циклопентил-6-етиламино212-214

ЗН-пурин хидрохлорид

3-(4-хлорбензил)-6-етиламино-ЗН-пурин

3—(4-хлорбензил )-6-етиламиноЗН-пурин хидрохлорид

3-(4-хлорбензил-6-етиламино-8изопропил-ЗН-пурин

3-(4-хлорбензил-6-етиламино-8изопропил-ЗН-пурин хидрохлорид 6-бензиламино-8~циклопропил~3пропил-ЗН-пурин

8-циклопропил-6-хексиламино-3251-4

215-7

153-55

137-8 пропил-ЗН-пурин хидрохлорид

Таблица 3.

АДЕНИНИ

Съединение	Т. т. (°C )
8-циклопропил-3-пропил-6-(4-пиридилметил-	185-208

амино)-ЗН-пурин дихидрохлорид

6-циклопентиламино-8-циклопропил-3-

273-6

пропил-ЗН-пурин хидрохлорид

6-бутиламино-8-циклопропил-3-

171-3

пропил-ЗН-пурин хидрохлорид

8-циклопропил-6-(2-хидроксиетиламино)-

217-9

З-пропил-ЗН-пурин

6-(З-циклопентилокси-4-метоксибензиламино)8-циклопропил-З-пропил-ЗН-пурин хидрохлорид

6-амино-8-циклопропил-3-пропил-

188-90

ЗН-пурин

3-етил-6-циклопентиламино-8-

183-4

изопропил-ЗН-пурин хидрохлорид

6-циклохексиламино-8-изопропил-3-

202-3

пропил-ЗН-пурин хидрохлорид

6-циклопентиламино-8-изопропил-3-

207-10

пропил-ЗН-пурин хидрохлорид

3-етил-6-циклопентиламино-8-цикло-

205-8

пропил-ЗН-пурин хидрохлорид

3-(4-хлорбензил )-6-циклопентиламино-8-цикло-

269-73

пропил-ЗН-пурин хидрохлорид

6-циклопентиламино-З-(3-циклопентилокси-

193-5

4-метоксибензил )-8-изопропил-ЗН-пурин хидрохлорид

Таблица 3.

АДЕНИНИ

Съединение

3-(2-хлорбензил ) -6-циклопентиламино-8-207-8 изопропил-ЗН-пурин хидрохлорид

8-циклопропил-6-диетиламино-3-пропил-173-9

ЗН-пурин хидрохлорид

8-циклопропил-6-(З-пентиламино)-3-187-9 пропил-ЗН-пурин хидрохлорид

6-етиламино-8-изопропил-3-(4-пиридилметил)-240-6

ЗН-пурин дихидрохлорид

ПРИМЕР 13

ЕЛЕМЕНТЕН АНАЛИЗ НА АДЕНИНИТЕ

Проведен е елементен анализ за определени показани в горните таблици?

съединения.

Резултатите са посочен по-долу.

Елементен анализ на 8-циклопропил-3-етил-6етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид % + 1 % (Н,0; НС1)

Изчислено

С 53.29

Н 6.80 N 25.90

0.53

Намерено

С 52.97

Н 7.01

N 26.01

0.34

53.................~

Елементен анализ на

6-етиламино-3-хексил-ЗН-пурин хидрохлорид

	Т.т.	188-94°С
Изчислено	С 55.02		Н 7.81	N	24.68	С1	12.49
Намерено	С 55.33		Н 8.05	N	24.50	С1	12.71
	Елементен	анализ на
3-хексил-	-6-метиламино	-ЗН-пурин	хидрохлорид
	Т.т.	19О-195°С
Изчислено	С 53.43		Н 7.47	N	25.96	С1	13.14
Намерено	С 53.70		Н 7.81	N	25.92	С1	13.18

Елементен анализ на 8-циклопропил-6-етиламино-

3-(3-метилбутил)-ЗН-пурин хидрохлорид

Изчислено

Намерено

С 58.15

С 58.12

Н 7.81

Н 8.01

N 22.60

N 22.65

С1 11.44

С1 11.46

Елементен анализ на 8-циклопропил-З-етил6-пропиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

Изчислено

Намерено

С 55.41

С 55.74

Н 7.15

Н 7.06

N 24.85

N 25.08

С1 12.58

С1 12.71

Елементен анализ на 8-циклопропил-З-етил6-метиламино-ЗН-пурин

Изчислено С 60.81 Н 6.96 N 32.23

Намерено

С 60.58

Н 7.02

N 32.67

...

Елементен анализ на З-бутил-6-етиламиноЗН-пурин хидрохлорид

Т.т. 221-223°С

Изчислено

Намерено

С 51.65 Н 7.09 N 27.38 С1 13.88

С 51.74 Н 7.06 N 27.62 С1 13.93

Елементен анализ на З-бутил-8-циклопропил

6-етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

Изчислено	Т.т.	194-196°С Н 7.49	N	23.67	01	11.98
G	56.83
Намерено	G	56.91	Н 6.98	N	23.97	С1	12.03

Елементен анализ на 6-етиламино-

3-пропил	-ЗН-пурин	98 % + 2 %	вода
Изчислено	С	57.35	Н 7.44 N	33.44
Намерено	G	57.68	Н 7.22 N	33.29

Елементен анализ на 8-циклопропил-6-етиламино-

	3-пропил-ЗН-пурин	хидрохлорид
Изчислено	С 55.41 Н	7.15	N 24.85	С1	12.58
Намерено	С 55.45 Н	7.13	N 24.96	С1	12.71

Елементен анализ на 8-циклопропил-З-циклопропилметил6-етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

Изчислено С 57.23 Н 6.87 N 23.84 С1 12.07

Намерено

G 57.49

Н 6.88

N 23.59

G1 12.49

Елементен анализ на З-бензил-6етиламино-ЗН-пурин

Изчислено

С 66.39 Н 5.97 N 27.65

Намерено

С 66.58 Н 5.63 N 27.80

Елементен анализ на 8-циклопропил-6циклопропиламино-З-пропил-ЗН-пурин хидрохлорид

Изчислено	С	57.23	Н 6.86	N 23.84	С1	12.07
Намерено	С	57.30	Н 6.90	N 23.77	С1	12.16
Елементен	анализ на 3-циклохексилметил-
6-етиламино-ЗН-	пурин хидрохлорид
Изчислено	С	56.84	Н 7.50	N 23.67	С1	11.98
Намерено	С	56.82	Н 7.54	N 23.65	С1	12.05
Елементен	анализ на	3-бензил-	-6-етиламино-

8-(1-метилетил)-ЗН-пурин хидрохлорид

Изчислено

С 61.52

Н 6.68

N 21.10

G1

10.68

Намерено

G 61.52

Н 6.59

N 21.18

С1

10.60

Елементен анализ на

З-циклохексилметил-8циклопропил-6-етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

Изчислено

С 60.79 Н 7.80 N 20.85 С1 10.56

Намерено

С 60.55

Н 7.48

N 20.85 С1 11.34

Елементен анализ на 3-циклопропилметил8-изопропил-6-етиламино-ЗН-пурин

Изчислено	С	64.84	Н 8.16	N 27.00
Намерено	С	64.42	Н 7.86	N 26.87
Елементен	анализ	на 6-бензиламино-З-
етил-8-	изопропил-	6-етиламино	-ЗН-пурин
Изчислено	с	69.12	Н 7.17	N 23.71
Намерено	С	69.27	Н 7.44	N 23.60

Елементен анализ на З-етил-8-изопропил6-етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

Изчислено	С	53.43	Н	7.47	N	25.96
Намерено	С	53.62	Н	7.66	N	25.34

Елементен анализ на 6-бензиламино-8циклопентил-З-етил-ЗН-пурин хидрохлорид

Изчислено С 63.78 Н 6.76 N 19.57

Намерено С 63.55 Н 6.54 N 19.51

Елементен анализ на 8-циклопентил-Зетил-6-етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

Изчислено С 56.84 Н 7.50 N 23.67

Намерено

С 56.54

Н 7.37

N 23.63

PDE IV ИНХИБИРАНЕ C АДЕНИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ

57	М» ·.' - *·>'	Λ ·, *' v. V
ПРИМЕР 14

PDE IV инхибиторният ефект на някои от представените по-горе съединения се изпитват съгласно преди описани мето ди. Резултатите са представени в Таблица 4 по-долу.

Таблица 4,

PDE IV РЕЗУЛТАТИ

Съединение

Изч. PDE IV

IC50 (ДМ)

3-етил-8-изопропил-6-етиламино-52.17

ЗН-пурин хидрохлорид

3-етил-8-циклопентил-6-бензиламино-62.44

ЗН-пурин хидрохлорид

3-етил-8-циклопентил-6-етиламино-28.34

ЗН-пурин хидрохлорид

З-циклохексилметил-6-етиламино-32.95

ЗН-пурин хидрохлорид

3-циклохексилметил-8-циклопропил-6-3.78 етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

8-циклопропил-6-етиламино-3-(3-2.45 метилбутил)-ЗН-пурин хидрохлорид

8-циклопропил-3-етил-6-пропиламино-15.67

ЗН-пурин хидрохлорид

8-циклопропил-3-циклопропилметил-6-4.11 етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

Таблица 4.

PDE IV РЕЗУЛТАТИ

Съединение

Изч. PDE IV

IC50 (АМ)

З-хексил-6-метиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

3-циклопропилметил-8-изопропил-6етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

3-етил-8-изопропил-6-бензиламиноЗН-пурин хидрохлорид

З-бутил-6-етиламино-ЗН-пурин хидрохлорид

3-бутил-8-циклопропил-6-етиламиноЗН-пурин хидрохлорид 8-циклопропил-6-етиламино-3-пропилЗН-пурин хидрохлорид 8-циклопропил-6-циклопропиламино-

З-пропил-ЗН-пурин хидрохлорид

3-(3-циклопентилокси-4-метоксибензил)-6етиламино-8-изопропил-ЗН-пурин

34.15

12.66

28.94

66.41

5.99

6.31

7.90

0.32 хидрохлорид

3-(4-хлорбензил)-6-етиламино-ЗН-пурин

37.75 хидрохлорид

3-етил-6-етиламино-8-((3-циклопентилокси-

4.52

4-метокси)бензил)-ЗН-пурин хидрохлорид

ПРИМЕР 15

Получени са и са анализирани производни на дитиоксантина съгласно настоящето изобретение. Резултатите са представени в Таблица 5 по-долу.

Таблица 5.

ДИТИОКСАНТИНИ

Съединение

Т.т. IC50

PDE IV

3.7- дихидро-3-етил-2,6-дитио-

1Н-пурин-2,6-дион

3.7- дихидро-3-пропил-2,6-дитио-

1Н-пурин-2,6-дион

3.7- дихидро-8-етил-3-пропил-2,6-дитио-

1Н-пурин-2,6-дион

З-бутил-З,7-дихидро-2,6-дитио1Н-пурин-2,6-дион

З-бутил-З,7-дихидро-8-етил-2,6-дитио1Н-пурин-2,6-дион

3.7- дихидро-З,8-диетил-2,6-дитио-

1Н-пурин-2,6-дион

З-бензил-З,7-дихидро-2,6-дитио1Н-пурин-2,6-дион

3.7- дихидро-3-хексил-2,6-дитио-

275-276

294-297

266-267

249-251

251-252

260-261

298-303 38.49

222-224

1Н-пурин-2,6-дион .4

6Q

Таблица 5.

ДИТИОКСАНТИНИ

Съединение

Т.т.

8-циклопропил-3,7-дихидро-З-(3метилбутил)-2,6-дитио-1Н-пурин-

2.6- дион

8-циклопропил-З,7-дихидро-З-етил-

2.6- дитио-1Н-пурин-2,6-дион

3.7- дихидро-З-(2-метилбутил)-2,6- 263-4 дитио-1Н-пурин-2,6-дион

З-бутил-8-циклопропил-З,7-дихидро-

2,6-дитио-1Н-пурин-2,6-дион

З-циклопропилметил-З,7-дихидро-2,6- 276-8 дитио-1Н-пурин-2,6-дион

8-циклопропил-З,7-дихидро-З-пропил-

2,6-дитио-1Н-пурин-2,6-дион

8-циклопропил-З-циклопропилметил-З,7дихидро-2,6-дитио-1Н-пурин-2,6-дион

З-бутил-З,7-дихидро-8-(1-метилетил)-

2,6-дитио-1Н-пурин-2,6-дион

З-циклохексилметил-З,7-дихидро-2,6- 292-4 дитио-1Н-пурин-2,6-дион

З-бензил-З,7-дихидро-8-(1-метилетил)-

2.6- дитио-1Н-пурин-2,6-дион

З-циклохексилметил-8-циклопропил-

3.7- дихидро-2,6-дитио-1Н-пурин-

2,6-дион

IC50

PDE IV

6.31

6.18

9.43

64.49

2.27

5.93

3.40

3.03

Съединение

Таблица 5·

ДИТИОКСАНТИНИ

Т.т.

3-(3-циклопентилокси-4-метоксибензил)~ 204-206

3,7-дихидро-8-изопропил-2,6-дитио1Н-пурин-2,6-дион

3-(3-циклопентилокси-4-метоксибензил215-218

3.7- дихидро-2,6-дитио-1Н-пурин-2,6-дион

3-(4-хлорбензил)-8-изопропил)- 242-243

3.7- дихидро-2,6-дитио-З,7-пурин-

2.6- дион

3-етил-3,7-дихидро-8-изопропил-

2.6- дитио-1Н-пурин-2,6-дион

3.7- дихидро-8-изопропил-3-пропил , б-дитио-1Н-пурин-2, 6-дион

3-(2-хлорбензил)-3,7-дихидро-8248-250

203

244-246

IC50

PDE IV

0.60

16.16

2.40

4.10

3.50

7.74 изопропил-2,6-дитио-1Н-пурин-2,6-дион

8-изопропил-З-(4-пиридилметил)-2,6310-315 дитио-1Н-пурин-2,6-дион

ПРИМЕР 16

ФАРМАКОЛОГИЧНИ ТЕСТОВЕ

Изолирана трахея от морско свинче

Изпитваното съединение се разтваря в диметилсулфоксид.

Изолираният от морско свинче трахеален мускул се поставя в баня, съдържаща разтвор на Krebs^H се държи при 37.5°С при барботиране на карбоген (95 % кислород, 5 % въглероден двуокис ).

Измененията в напрегнатото състояние се регистрират изометрично при използване на датчик за силово изместване^ свързан с потенциометричен записвач.

Способността на изпитваните съединения да отпускат мускула на дихателните пътища е изследвана чрез хода на кривите на кумулативна концентрация. Всяка концентрация на изпитваното съединение се оставя до постигане на равновесие с тъканта в продължение на 5 минути, преди да се промени концентрацията с една стъпка (10 пъти).

Във всяка тъкан изпитваното съединение е сравнено с теофилин като стандарт.

Съединение	Активност in vitro
Теофилин	1
8-Циклопропил-З-етил-б-етиламин-ЗН-пурин	43.7
6-Етиламино-З-хексил-ЗН-пурин	25.6
3-Бензил-6-етиламино-ЗН-пурин	18.5

ПРИМЕР 17

IN-VIVO ИЗСЛЕДВАНИЯ (i) Изследван е ефектът на изпитваното съединение в модел на бронхиална свръхчувствителност (BHR) и клетъчна инфилтрация при морско свинче, индуцирана от овалбумин (виж, например, Morley et al, Agents and Actions, Supplement,

1988, 23, 187).

Изпитваното съединение се администрира подкожно в дози

0.5 и 1.0 mg/kg/ден в продължение на 7 дни посредством осмотична минипомпа. Като стандарти се използват теофилин и салбутамол в концентрация 1 mg/kg/ден. Кривите за чувствителната доза хистамин (1-50 ) са построени за всяко животно.

Фигури 1-2 показват получените резултати.

(ii) Сенсибилизация и проба за имунитет: Мъжки Dunkin Hartley морски свинчета (Charles River) (200-250 g) се инжектират i.p. с овалбумин (OVA) (0.5 ml/животно; 20 mg OVA в А1(0Н)₃ (влажен гел)); при това се получава инжектируема стабилна суспензия, съдържаща излишък от А1(0Н)_з· Животни с мнимо заболяване се инжектират само с 0.5 ml Α1(ΟΗ)₃· След период от 18-21 дни, животните се подлагат на въздействие на аерозол от OVA (100 Ag/ml) в продължение на 1 час в камера.

(iii) Бронхоалвеоларно промиване: Животните се анестезират, 24 часа след подлагане на въздействието на аерозол, с уретан (25 %, тегл./об., 7 ml/kg, i.p.) и в трахеята се вкарва тръбичка. Бронхоалвеоларното промиване (BAL) се извършва чрез вливане на капки на 5 ml стерилен салин в белите дробове през трахеалната канюла и флуидът веднага се отстранява. Флуидът се реинжектира и процедурата се повтаря общо 5 пъти. Тази процедура води до 40-60 % възстановяване на BAL течността при използване на подобрен хемоцитометър на Neubauer. Цитоспин препаратите се получават при използване на Shandon Cytospin 2 центрофуга. Две капки BAL течност се прибавят към всеки съд цитоспин и пробите се центрофугират в продължение на 1 минута при 1300 оборота за минута. В ацетон се фиксират предметни стъкла и се появяват петна с хемоток силин и карбол хромотроп, съгласно метода, описан от Lendrum, 1944), на всяко предметно стъкло се извършва диференциално клетъчно броене чрез преброяване на случайни 200 клетки и видовете клетки се класифицират като неутрофили, еозинофили и мононуклеарни клетки, съгласно стандартни морфологични критерии. Клетките се броят на сляпо. Резултатите са представени като брой неутрофили, еозинофили и мононуклеарни клетки на ml BAL течност. Останалата BAL течност се центрофугира (10 минути, 1000 g) и получените клетки и супернананти, свободни от клетки, се разделят на аликвотни части и се замразяват за следващи анализи. Съединенията се разтварят или в диметилсулфоксид, или в салин и се администрират интраперитонеално в доза 5 mg/kg един час преди пробата за имунитет с овалбумин. Резултатите са дадени подолу в Таблица 6.

Таблица 6,

СъединениеN

Разтворител DMSO9

3-(З-циклопентилокси-4-6 метоксибензил )-3,7дихидро-8-изопропил-2,6дитио-1Н-пурин-2,6-дион

Разтворител салин14

Доза	%	%
mg/kg	Еозинофили	Инхибиране
ip	в BAL х +
	se
--	32 + 6	--
5	17 + 3	47 %
	33+3

8-циклопропил-6-етиламино- Ί 5

16+4 %

3-(З-метилбутил)-ЗН-пурин хидрохлорид

3-(З-циклопентилокси-4- 7 5

12+2 %

метоксибензил)-6-етил амино-8-изопропил-ЗН пурин хидрохлорид

Тъй като настоящето изобретение илюстрира получаването и използването на отделни съединения, вижда се, че могат да се получат варианти и модификации на изобретението, без да се отклоняват духът и обхвата? на изобретението.

Claims (20)

1. Съединение е формула ^R6 a _zR_6b

N

R₃ в която

R₃ представлява С_{2 8}алкил, който е неразклонен или разклонен и незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген,=NOH, =NOCONH₂ или = 0; С₃ циклоалкил, който е незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, = NOH, = NOCONH₂ или =0; С₄₈ циклоалкилалкил, където циклоалкиловата част е незаместена или заместена с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; арил, който е незаместен или заместен с халоген, аминогрупа, алкиламино, диалкиламино, възможно заместен карбамид, ОН, С^-С^алкокси, С₃-С₈циклоалкокси, C=NOH, C=NOCONH₂, С]-С₈алкил, фенил или бензил; аралкил, хетероциклил, хетероциклилалкил, хетероарил и хетероаралкил;

R_6a представлява Ц-С^алкил, който е неразклонен или разклонен и незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; С₃-₈циклоалкил, който е незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; С₄₈ циклоалкилалкил, където циклоалкиловата част е незаместена или заместена с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; арил, който е незаместен или заместен с халоген, аминогрупа, алкиламино, диалкиламино, възможно заместен карбамил, ОН, С,-С₆алкокси,

С₃-С₈циклоалкокси, C=NOH, C=NOCONH₂, С^С^алкил, фенил или бензил;

аралкил, хетероциклил, хетероциклил алкил; хетероарил и хетероаралкил;

R_6b представлява C_t-C₈ алкил, който е неразклонен или разклонен и незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; С₃-₈циклоалкил, който е незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; С_{4 8}циклоалкилалкил, където циклоалкиловата част е незаместена или заместена с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; арил, който е незаместен или заместен с халоген, аминогрупа, алкиламино, диалкиламино, възможно заместен карбамил, OH, C_f-C₆ алкокси, С₃-С₈циклоалкокси, C=NOH, C=NOCONH₂, С]-С₈алкил, фенил или бензил; аралкил, хетероциклил, хетероциклилалкил; хетероарил и хетероаралкил;

R_6b представлява Н или R_6a или заедно R_6b, N и R_6a образуват С₃С₈пръстен, съдържащ от 1 до 3 азотни атома, от 0 до 2 кислородни атома, от 0 до 2 серни атома, възможно заместен с хидрокси, алкокси, СО₂Н, CONH₂, =N0H, =NOCONH₂, =0;

и, в която арил е фенил или нафтил, хетероциклил е 5, 6 или 7 членен пръстен, включващ от 1 до 3 азотни атома, 0 до 2 кислородни атома, от 0 до 2 серни атома, възможно заместен както в арил при въглеродните атоми или азотните атоми на същото ядро;

или негова фармацевтично приемлива сол, при условие, че, когато R₃ е незаместена бензилова група, R_6a е метил или изопропил и R_6b е водороден атом или, когато R₃, R_6a и R_6b са метилови групи, R_g е различен от водород; когато R_g е метил или водород, R₃ не е нито С_1А алкил, нито водород, когато R_g е фенил, R₃ не е метил и, когато R_6a и R_6b са водород, R_g не е нито водород, нито карбоксипропил.

2. Съединение съгласно претенция 1, при което R₃ представлява C_2g алкил, С_{3 7}циклоалкил, С циклоалкилалкил, арил или ар(С₁₄)алкил; хетероарил или хетероар(С₁₄) алкил; R_6a представлява С] ₈алкил, С_{3 7} циклоалкил, С_{4 8}циклоалкилалкил, арил, хетероарил и хетероаралкил, ар (Cj ) алкил; или хетероциклил (С_{| 4}) алкил; R_6b представлява водороден атом или С₁₈алкил, С_{3 7}циклоалкил, С циклоалкилалкил, арил, или ар(С] ₄) алкил; или -NR_6aR_6b заедно образува 5-членен или 6-членен пръстен, който възможно съдържа един или повече допълнителни хетероатоми; и R_g представлява водороден атом или Ц ₈алкил, С_{3 7}циклоалкил, С_{4 g} циклоалкилалкил, арил, ар(С₁₄)алкил, пиридил, или пиридил (С₁₄)алкилова група.

3. Съединение съгласно претенция 2, при което R₃ представлява С_{2 8} алкил, арил, ар(С, ₄)алкил, С_{3 7}циклоалкил, хетероарил или хетероар (С_{ь 4})алкилова група.

4. Съединение съгласно претенция 2, при което R₃ представлява C_{t g} алкил, бензил или пиколил и R_6b представлява водороден атом.

5. Съединение съгласно претенция 2, при което R_g представлява водороден атом.

6. Съединение съгласно претенция 2, при което R_g представлява С_{4 8} циклоалкилалкил или С_{3 7} циклоалкилова група.

7. Съединение съгласно претенция 6, при което R_g представлява циклопропилова група.

8. Съединение съгласно претенция 2, при което R_g представлява C_{l g} алкилова група.

9. Съединение съгласно претенция 8, при което R_g представлява изопропилова група.

10. Съединение съгласно претенция 1, което е избрано между 8циклопропил-6-етиламино-З- (3-метилбутил) -ЗН-пурин; 8-циклопропил-Зетил-6-пропиламино-ЗН-пурин; 8-циклопропил-З-етил-б-метиламино-ЗНпурин;3-бутил-8-циклопропил-3-етил-6-етиламино-ЗН-пурин; 8циклопропил-6-етиламино-З-пропил-ЗН-пурин; 8-циклопропил-Зциклопропилметил-6-етиламино-ЗН-пурин; З-бензил-6-етиламино-ЗН-пурин; 8-циклопропил-б-циклопропиламино-З-пропил-ЗН-пурин; 3- (2-метилбутил) 6-(2-пиперазин-1-ил)етиламино-ЗН-пурин; З-циклохексилметил-6етиламино-ЗН-пурин; 3-бензил-6-етиламино-8-(1-метилетил)-ЗН-пурин; 3циклохексилметил-8-циклопропил-6-етиламино-ЗН-пурин; 3-циклопропилметил-8-изопропил-б-етиламино-З-пропил-ЗН-пурин; З-етил-8изопропил-6-бензиламино-ЗН-пурин; 3-етил-8-циклопентил-6-бензиламиноЗН-пурин; З-етил-8-циклопентил-б-етиламино-ЗН-пурин; 3- (4-циклобензил) -6-етиламино-ЗН-пурин; 3- (2-хлорбензил) -6-етиламино-ЗН-пурин; 3-(2-хлорбензил-6-етиламино-8-изопропил-ЗН-пурин; 6-бензиламино-8циклопропил-З-пропил-ЗН-пурин; 8-циклопропил-6-хексиламино-3-пропилЗН-пурин; 8-циклопропил-3-пропил-6- (4-пиридилметиламино) -ЗН-пурин; 6циклопентиламино-8-циклопропил-З-пропил-ЗН-пурин; 6-бутиламино-8циклопропил-З-пропил-ЗН-пурин; 8-циклопропил-6- (2-хидроксиетиламино) З-пропил-ЗН-пурин; 6- (З-циклопентилокси-4-метоксибензиламино) -8циклопропил-З-пропил-ЗН-пурин; б-амино-8-циклопропил-З-пропил-ЗНпурин; З-етил-б-циклопентиламино-8-изопропил-ЗН-пурин; 6-циклохексиламино-8-изопропил-З-пропил-ЗН-пурин; 6-циклопентиламино-8изопропил-З-пропил-ЗН-пурин; 3-етил-6-циклопентиламино-8-циклопропилЗН-пурин; 3- (4-хлорбензил) -6-циклопентиламино-8-циклопропил-ЗН-пурин; 6-циклопентиламино-3-(3-циклопентилокси-4-метоксибензил)-8-изопропил

ЗН-пурин; 3- (2-хлорбензил) -6-циклопентиламино-8-изопропил-ЗН-пурин; 8-циклопропил-б-диетиламино-З-пропил-ЗН-пурин хидрохлорид; 8циклопропил-6-(3-пентиламино)-3-пропил-ЗН-пурин хидрохлорид; 6етиламино-8-изопропил-З-(4-пиридилметил)-ЗН-пурин; З-етил-8изопропил-6-етиламино-ЗН-пурин; 3-етил-8-циклопентил-6-бензиламиноЗН-пурин; З-етил-8-циклопентил-б-етиламино-ЗН-пурин; 3-циклохексилметил-6-етиламино-ЗН-пурин; З-циклохексилметил-8-циклопропил6-етиламино-ЗН-пурин; 8-циклопропил-6-етиламино-3- (3-метилбутил) ЗН-пурин; 8-циклопропил-З-етил-б-пропиламино-ЗН-пурин; 8-циклопропил-3-циклопропилметил-6-етиламино-ЗН-пурин;3-циклопропилметил-8-изопропил-6-етиламино-ЗН-пурин; 3-етил-8-изопропил-6бензиламино-ЗН-пурин; 3-бутил8-циклопропил-6-етиламино-ЗН-пурин; 8-циклопропил-6-етиламиноЗ-пропил-ЗН-пурин; 8-циклопропил-б-циклопропиламино-З-пропил-ЗНпурин; 3-(З-циклопентилокси-4-метоксибензил)-6-етиалмино-8изопропил-ЗНпурин; и 3-етил-6-етиламино-8-(3-циклопентилокси-4метоксибензил) -ЗН-пурин.

11. Съединение съгласно претенция 10, което е избрано от групата, съдържаща 3- (З-циклопентилокси-4-метоксибензил)-6-етиламино-ЗНпурин; 3-(4-хлорбензил)-6-етиламино-8-изопропил-ЗН-пурин; 3-(3циклопентилокси-4-метоксибензил)-6-етиламино-8-изопропил-ЗН-пурин; 8-циклопропил-3-пропил-6-(4-пиридилметиламино)-ЗН-пурин и техни фармацевтично приемливи соли.

12. Съединение съгласно претенция 3, при което R₃ представлява С] ₅ алкилова група.

13. Съединение съгласно претенция 4, при което R_6a представлява етил или 4-пиколил и R_6b представлява водороден атом.

14. Съединение съгласно претенция 12, при което R₃ представлява пропил.

15. Съединение съгласно претенция 3, в което R₃ представлява заместен или незаместен бензил.

16. Съединение съгласно претенция 3, в което R₃ представлява циклопропилметил.

17. Съединение с формула (ID в която R₃, R_6a и R_g са еднакви или различни и всеки представлява Н или С_{( 8} алкил, който е неразклонен или разклонен, и незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; С_{3 g} циклоалкил, който е незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; С₄₈ циклоалкилалкил, където циклоалкиловата част е незаместена или заместена с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; арил, който е незаместен или заместен с халоген, NH₂, алкиламино, диалкиламино, възможно заместен карбамил, ОН, С]-С₆ алкокси, С₃-С₈циклоалкокси, C=NOH, C=NOCONH₂, С]-С₈ алкил, фенил или бензил; аралкил (С,-С ), хетероциклил, хетероциклилалкил (С₍-С₄); хетероарил; и хетероаралкил (Cj-C₄);

R_6b представлява H или R_6a, или заедно R_6b, N и R_6a образуват C₃-C_g пръстен, съдържащ от един до три азотни атома, от нула до два кислородни атома, от нула до два серни атома, алкокси, СО₂Н, CONH₂, =NOH, =NOCONH₂, =0; и, в която арил е фенил или нафтил, хетероциклил е 5,6 или 7 членен пръстен, включващ от един до три азотни атома, от нула до два кислородни атома, от нула до два серни атома, и е възможно да бъде заместен, както в арил при въглеродните атоми или азотните атоми на същото ядро; или негова фармацевтично приемлива сол, при условие, че когато R₃ е водород или метил, R_g не е водороден атом.

18. Съединение съгласно претенция 17, при което R₃ представлява С] ₈алкил, С_{3 7}циклоалкил, С_{4 8}циклоалкилалкил, арил или ар (Ц ₄) алкил; хетероарил или хетероар(С₁₄) алкил; R_6a представлява Ц ₈алкил, С_{3 7} циклоалкил, С_{4 8}циклоалкилалкил, арил, ар(С₁₄)алкил, хетероарил и хетероар(С_{] 4})алкил, ар(С, ₄)алкил; или хетероциклил-(С₁₄) алкил, хетероарил и хетероар(С_{] 4}) алкил; R_6b представялва водороден атом или С алкил, С_{3 7}циклоалкил, С_{4 g} циклоалкилалкил, арил, или ар(С₁₄)алкил; или -NR_6aR_6b заедно образува 5-членен или 6-членен пръстен, който възможно съдържа един или повече допълнителни хетероатоми; и R_g представлява водороден атом или С] _g алкил, С_{3 7}циклоалкил, С₄₈ циклоалкилалкил, арил, ар (С_{] 4}) алкил, пиридил, или пиридил (С₁₄) алкилова група.

19. Съединение съгласно претенция 18, при което R₃ представлява С] ₈алкил, арил, api^ ₄)алкил, С_{3 7}циклоалкил, С_{4 8}циклоалкилалкил, хетероарил или хетероар(С₁₄) алкилова група.

20. Съединение съгласно претенция 18, при което R₃ представлява С₁₈алкил, бензил или пиколил и R_6b представлява водороден атом.

21. Съединение съгласно претенция 18, в което ^R ₈ представлява водороден атом. 22. Съединение съгласно претенция 18, в което ^R ₈ представлява С ₇ циклоалкилова група. 23. Съединение съгласно претенция 22, в което ^R ₈ представлява

циклопропилова група.

24. Съединение съгласно претенция 18, в което ^R ₈ представлява Cj _g алкилова група. 25. Съединение съгласно претенция 24, в което ^R ₈ представлява изопропилова група. 26. Съединение съгласно претенция 19, в което ^R3 представлява Cj ₅ алкилова група. 27. Съединение съгласно претенция 20, в което ^R6a представлява

етил или 4-пиколил и R_6b представлява водороден атом.

28. Съединение съгласно претенция 19, в което ^R3 представлява пропил. 29. Съединение съгласно претенция 19, в което ^R3 представлява заместен или незаместен бензил. 30. Съединение съгласно претенция 19, в което ^R3 представлява

циклопропилметил.

31. Съединение съгласно претенция 17, което е избрано между 8циклопропил-3,7-дихидро-3-пропил-6-(4-пиридилметиламино)-2Н-пурин-

2-тион; 6-циклопентиламино-циклопропил-3,7-дихидро-3-етил-2Н-пурин-

2-тион; и техни фармацевтично приемливи соли.

32. Съединение с формула

R₃ в която R₃ представлява С_{2 8}алкил, който е неразклонен или разклонен и незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; С_{3 8}циклоалкил, който е незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, =N0H, =N0C0NH₂ или =0; С_{4 8}циклоалкилалкил, където циклоалкиловата част е незаместена или заместена с ОН, алкокси, халоген, =N0H, = NOCONH₂ или =0; арил, който е незаместен или заместен с халоген, NH₂, алкиламино, диалкиламино, възможно заместен карбамил, ОН, С]-С₆алкокси, C₃-C_g циклоалкокси, C=NOH, C=NOCONH₂, CjС₈алкил, фенил или бензил; аралкил (С₁-С₄), хетероциклил, хетероциклилалкил (С]-С₄); хетероарил; и хетероаралкил (С₂-С₄);

R_g представлява Н или С₁₈ алкил, който е неразклонен или разклонен и незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, =N0H, = NOCONH₂ или =0; С₃ ^циклоалкил, който е незаместен или заместен с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; C_4g циклоалкилалкил, където циклоалкиловата част е незаместена или заместена с ОН, алкокси, халоген, =NOH, =NOCONH₂ или =0; арил, който е незаместен или заместен с халоген, NH₂, алкиламино, диалкиламино, възможно заместен карбамил, ОН, С]-С₆алкокси, C₃-C_g циклоалкокси, C=NOH, C=NOCONH₂, C^-Cg алкил, фенил или бензил; аралкил (С₁-С₄), хетероциклил, хетеро циклилалкил (Cj-C₄); хетероарил; и хетероаралкил (Cj-C₄).

33. Съединение съгласно претенция 32, при което R₃ представлява

С₂₈алкил, С_{3 7}циклоалкил, С₄₈циклоалкилалкил, арил или ар (C_J4) алкил; хетероарил или хетероар(С₁₄) алкил; и R_g представлява водороден атом или С[ ₈алкил, С_{3 7} циклоалкил, С_{4 8}циклоалкилалкил, арил, ар(С₁₄)алкил, пиридил, или пиридил (Cj ₄)алкилова група.

34. Съединение съгласно претенция 33, при което R₃ представлява С_{2 8}алкил, арил, ар(С₁₄)алкил, С_{3 7}циклоалкил, С_{4 8} циклоалкилалкил, хетероарил или хетероар(С[ ₄)алкилова група.

35. Съединение съгласно претенция 32, при което R_g водороден атом.

36. Съединение съгласно претенция 32, при което R_g представлява представлява

С циклоалкилова група.

37. Съединение съгласно претенция

36, което представлява циклопропилова група.

38. Съединение съгласно претенция

32, което представлява

С] ₈алкилова група.

39. Съединение съгласно претенция

38, което представлява изопропилова група.

40. Съединение съгласно претенция

32, което ^R ₃ представлява

С] ₅алкилова група.

41. Съединение съгласно претенция

40, което ^R ₃ представлява пропил.

42. Съединение съгласно претенция

34, което ^R ₃ представлява заместен или незаместен бензил.

43. Съединение съгласно претенция 34, в което R₃ представлява циклопропилметил.

44. Съединение съгласно претенция 32, което е избрано между 3бензил-3,7-дихидро-8-(1-метилетил)-1Н-пурин-2,6-дитион; 3циклохексилметил-8-циклопропил-3,7-дихидро-1 Н-пурин-2,6-дитион; 3(4-хлорбензил)-8- изопропил-3,7-дихидро-2,6-дитио-1Н-пурин-2,6дион; 8-циклопропил-З-циклопропилметил-3,7-дихидро-1 Н-пурин-2,6дитион; 3-(З-циклопентилокси-4-метоксибензил)-3,7-дихидро-8изопропил-1Н-пурин-2,6-дитион; и техни фармацевтично приемливи соли.

45. Метод за ефективно селективно PDE IV инхибиране при пациенти, нуждаещи се от него, характеризиращ се с това, че включва администриране на ефективно количество съединение, съгласно претенции 1-44.

46. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с химична структура, представена в претенции 1-44.

47. Метод за лечение на бозайници, страдащи от болестни състояния, спадащи към групата, включваща астма, алергии, възпаления, депресия, смесени заболявания, ринити, деменция и болестни състояния, свързани с абнормално високо физиологично ниво на цитокин, характеризиращ се с това, че включва администриране в бозайниците на ефективно количество съединение съгласно претенции 1-44.

48. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула r£.

(IV)

R₃ със съединение c формула V

R, RNH

6a 6b в присъствие или отсъствие на подходяща реакционна среда при температура от около О°С до около 150°С.

49. Метод съгласно претенция 48, характеризиращ се с това, че разтворителят за реакцията се избира от групата, включваща вода, алкохол или въглеводороди.

50. Метод съгласно претенция 48, характеризиращ се с това, че съединенията с формула IV се получават при тиониране на съответните 6-оксосъединения.

51. Метод съгласно претенция 50, характеризиращ се с това, че тионирането се провежда чрез обработване на суспензия на 6оксосъединението в пиридин с 20%-ен моларен излишък на фосфорен пентасулфид.

52. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва редуциране на съединения с формула II или техни изомери

Rfl a Rck ^R3 при използване на подходящ редуциращ агент.

53. Метод съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че редукцията се провежда в подходящ разтворител, избран между алкохол, въглеводород или вода.

54. Метод съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че съединенията с формула II се получават от съответните производни на 2,6-дитиоксантин с формула (III) при взаимодействие с амин R_6aR_6bNH по метода съгласно претенция 48.

55. Метод съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че съединенията с формула III се получават от съответните производни на 2-тиоксантин чрез тиониране.

56. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това ,че включва съединение съгласно претенция 10 и фармацевтично приемлив носител.

57. Фармацевтичен състав съгласно претенция 56, характеризиращ се с това, че е подходящ за администриране по метод, избран между орално администриране, парентерално администриране или администриране чрез инхалации.

58. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.

59. Фармацевтичен състав съгласно претенция 58, характеризиращ се с това, че е подходящ за администриране по метод, избран между орално администриране, парентерално администриране или администриране чрез инхалации.

60. Фармацевтичен състав съгласно претенция 56, характеризиращ се с това, че включва 3-(3-циклопентилокси-4-метоксибензил)-6-етиламино-8изопропил-ЗН-пурин или поне една фармацевтично приемлива негова сол.

61. Фармацевтичен състав съгласно претенция 60, предназначен за орално администриране, характеризиращ се с това, че включва твърди дозични форми като таблетки и капсули, които могат да се приготвят по конвенционални фармацевтични начини с фармацевтично приемливи ексципиенти като свързващи или смазващи агенти, и течни дозични форми, включващи разтвори, сиропи или суспензии, приготвени по конвенционални начини с фармацевтично приемливи добавки като омокрящи агенти, суспендиращи агенти, емулгиращи агенти и агенти, придаващи вкусови качества.

62. Фармацевтичен състав съгласно претенция 60, предназначен за парентерално администриране под формата на стерилни водни или неводни разтвори, суспензии или емулсии, характеризиращ се с това, че включва стабилизиращи, суспендиращи или диспергиращи агенти или под формата на твърди състави, като прахове, които могат да се смесят с подходяща среда, като стерилна вода или друга стерилна инжектируема среда, преди употреба.

63. Фармацевтичен състав съгласно претенция 60, предназначен за администриране чрез инхалации, характеризиращ се с това, че активният ингредиент може да се достави чрез аерозол или пулверизатор и може да бъде под формата на твърдо вещество, суспензия или разтвор.

64. Фармацевтичен състав съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че е в дозична форма, която незабавно освобождава или е със забавено освобождаване на съединението.

65. Приложение на 3-(3-циклопентилокси-4-метоксибензил)-6етиламино-8-изопропил-ЗН-пурин или поне една фармацевтично приемлива негова сол за получаване на фармацевтичен състав с PDE IVинхибиторна активност,

66. Приложение на 3-(3-циклопентилокси-4-метоксибензил)-6етиламино-8-изопропил-ЗН-пурин или поне една фармацевтично приемлива негова сол за получаване на фармацевтичен състав, предназначен за лечение на астма.

67. Приложение на 3-(3-циклопентилокси-4-метоксибензил)-6етиламино-8-изопропил-ЗН-пурин или поне една фармацевтично приемлива негова сол за получаване на фармацевтичен състав, предназначен за лечение на алергии, възпаления, депресия, нетипични заболявания, ринити, деменция и болестни състояния, свързани с ненормално високи физиологични нива на цитокин.

68. 3-(З-циклопентилокси-4-метоксибензил)-6-етиламино-8изопропил-ЗН-пурин.