TW418208B - Purines and the 2-thioretone and 2, 6-dithioketone derivatives thereof having PDE-IV inhibition activity - Google Patents

Description

4 18 20 8 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 五、發明说明（I ) 本發明相醑於_呤衍生物類*相醑於其11供的方法， 相U於含有他們的霤_姐成物類Μ相覼其靨藥用途。特拥 是本«明相黼於3—《取代之及3· 8-二J*取代之β-鼸基 醺呤衍生ft鼷*其具有氣管及支氣管放鬆及/成抗一發炎 活性。本發明亦相鼸於逋些噸呤衍生《類之興烏真_呤及 二臃一黃鳔呤前驅化合__·相鼸於含有他ft的鼸藥姐成 物及其醫蕖用途。 環狀核苷酸磷酸二ft分解》類（PDE8>在作為拣氣嚅 覿之分子標的上巳受赛相當的注意。耀IK3' —鼸核 苷單縝酸（CAMP)及瓖狀V * 5' —烏真核苷單磷酸（ cGHP)已知為第二傅》者•其為》11功旌性反應爽激索· 神纒傅導物質及自泌« (autocoide)之多寡的鐵介《由磷 酸二ft分解釅的抑Μ可以得S至少蘭《治療上扈襲的效采 •且鱸采搛离在氣_病理學中重竇鯽胸之0Κ内鼸核苷V > 5' —單磷酸（CAMP)成鶼霣核苷3' · 5' —軍磷_ ( cGMP)的程度。瘭金為平攢肌放鬆（導致氣管鐮骣 > 及拣 «炎性活性。 巳知有許多的•不和的PDSRI功_{索•其Μ蓍緬膽的分 佈而有所不同。巳βιι遣出不两的撺μ爾•其欝於一《η 功酵索成其他具有相當程度的麵揮性。 时功_索一*揮性抑Μ甯之鱸構一活性__往（SAW 巳被样加时綸*例如•在Theodore J· Torphy的文章* Novel Phosphodiesterases Inhibitors For The ---------^------ir------^ (讀先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中困國家橾率（CNS > A4规格（210X297公釐） i4 18 2 0 8 經濟部中夬樣丰局負工消费合作社印策 A7 B7五、發明説明（/ ) Therapy Of Asthaa* · Drug News & Prospectives •6(4) May 1 993 ·第 203- 214霣。PDE酵橐可 K 根雄其 鲟於CAMP成cGMP水的特II性•其對於鳄、caUodulin或 cAHP讕節的敏感度•及其纆由不IQ化合物類的麵揮性抑Μ •分成五《I屏靄。PDK I受到Cat ♦/calmodulin的*|澹 » PDS II為C6KP — Μ激性，皴且在心_及VHK中被發班》 PDE III為CGMP—撺Μ性•尨且具有增轚肌肉收繡活性》 PDE IV為cAMP特興性· Μ且具有呼醱道放鬆•挑轚炎性及 抗沮喪活性。PDK V顯然為_節在盧管平滑肮中〇611?含量 的中栗角色，且因此PDE V抑Μ_具有心臟廬眢方面的活 性。 μ然有衍生自許多錶_一活性η_性磺究的化合物類 搛供pde ill的撺m，pde nr抑__的錶構分級數量相》 地受到限Μ » 先前曾推出的是，如見述於ΕΡ-Α- 025βδ92之3 · 8 — 二》取代之β— «黃噸呤衍生»類鼷示•興相謂之黃囑呤衍 生»類比較之下•為壜蝤的氣管鐮軀_及提S炎性活性》 瘇些6_硫賀嘌呤衍生物顗轉變成相黼興烏霣嵋呤籲基本上 降低氣管舒張麵的作用及抗《炎性活性。 PDE IV (有可艫為PDE V)出覊在氣_所有主饔發炎 性细臓中，包括晴伊紅白愈球•晴中性白盧球* Τ一球 >巨_细臓及内皮》Κ »其節Μ«蒙鱈瓤活化作用的下_ 譎節並放糴在氣管及支氣管中的平滑供鯽_ 〇另一方面· ---------^------ir------0 (请先《讀背面之注f項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中困«家標率（CNS > A4规格（210X297公釐> d208 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 B7五、發明説明（^) 在心肌中PDE III的抑制導致心收鏞的力量及鑕率增加》 對於一抗S炎两而》，埴些為不軎之则作用。茶_ (theophylline)為一種非钃揮性 PDE抑 W Μ ·抑 M PDE III 及PDE IV，《致爾饗的抗氣囔故果及不喜之心臟獻管性剌 激。Μ此样知介於PDK同功薅索脚的V別·間時抗發炎及氣 管舒强而沒有與茶_ (theophylline)治療相鼷的許多副作 用的機舍是明諷的。在遢去10年許多西方_寒之中由於氣 _而迪成罹病幸及致死率的壜加> Ββ蓍曝於K床彍調此 疾病的發炎特質及钃入類0醇的益處。同時擁有支氣管攘 强及抗發炎性特質的蕖_之鼉饜赙會并常有利的》其鼷示 選揮性PDE IV抑酺爾類應》較茶鳜（theophylline)更為有 效而具有較少的Η作用》_床顧示»此β說的支持》所以 巳有企去轚篇具較隹11揮毪及改菩之PDE Ι1Τ撺Μ作用的 新黷化合猶。 令人驚»地•本餐，之瞿明人已發霣類似之3及3, 8 — 二JS取代之聽次黃嘬吟類•其本身繾《表罵櫬少的活性* 可权轉變成相醑的嵋呤衍生《類•得肩的化合書钃具有可 輿SP- Α- 02 60 092之6 -釀黄嚅呤衍生類相比《!成有畤尚 趙罎的活性》 3-甲碁一8 —二甲基麟基一3Η —囑呤* 3_苄基一β — 甲基Κ碁一3Η —蟝_及3 —节基一β —興丙基一腰基一3Η — 嘌呤的製供被躧告於J > Org · Che· · · 55 · 57β1- 57ββ ( 1990)。澶些化合衡金来毓钃示具有生ft活tt。 ----------^------^------0 (請先«讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙法又度遘用中ΒΙβ家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） A7 B7 本發 化合的 本轚 用之病人 本S 一姐的疾 • «炎* 膽澹索· 有_ 一 a取代 具有氣管 本s 明的s —個目 方法。 明的另一價目 的方法。 明的另一钃目 _之嚙乳»鬌 沮喪·麇呆及 如鼸癟壤死因 於以上及其恤 的及3 · 8—二 0骧_及 明因此搛供式 4 18208 五、發明说明（少） 據此本發明的原始目的在於提供新«之化合物類•其 為有效PDE IV抑制朗類。 本發明的另一《目的在於攥供新顏之化合嫌類•其作 為有效的PDE IV抑制繭類而具有較《之PDE III抑Μ作用 的在於提供一種製造本發明之新類 的在於嫌供一種治療《襲PDK抑觸作 的在於搛供一種治療罹患《自下列 的方法•該姐疾病包括氣_ *邊ft 相_於黑常昇高之生理性翟度的緬 子的疾病狀懸》 的目的•本翟明相於部份新»之3 經取代之6_酸基·呤衍生«類*其 拣發炎tt活性》 (υ之化合嫌 裝 訂 H 線 (請先W讀背面之注$項再填寫本貰) 經濟部中央標窣局貝工消費合作社印製 (I) 其中 R3 · 8<

a&Re為相师成相興的且個別表示一 8或（；1 本紙ft尺度璁用中國國家樣隼（CNS >六4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 4(6 208 a? B7 五、發明説明（4 )

_8烷基*其為未分支的或分支的且為未經取代的成經 ，烷氣基，C02 Β，= Ν0Η· = NOCOHH2 ·或=〇加以取代： C3-8環烷基•其為未纒取代的或β〇Β·烷氣基》_索》處 嫌基· C02 Η，= H0H· = HOCONH2 ，成=〇加 Μ 取代；（U 一 8瑪烷基烷基•其中環烷基部分為未經取代之或«一 « 或多儒 〇Η·烷氧基，C02 Η· = N0H，= N0C0HH£ ，或=0加 以取代ί芳基·其為未《取代之成《 —儸成多儸Cl· MH2 •烷基胺基•二婉基漦基》«I躞基· Cl - C8嫌基·駸基加 以取代；以及Ct -C3二嫌基釀蒙基0B·嫌氣基* C=N0H ，C»N0C0NH£ · Ci -C3嫌基•笨碁成苄基••芳婉基（C 1 - 4 ) •鶼瓖基：繡環基蜿基（C1-C4);及_芳基：

1U b表示一 Η成Be a ·成Be b，R，及Be a—趙形成一 C 3 _C8瑁•其含有自一鰱三儸氟朦子*自零fl至二儒氧頻 子·自零儸至二價雜躍子•驪揮ttSM «基* C〇2 H· C0MH 2 ，=N0B，=tl0C0XIl2 ·=〇加 K 取代： 且其中芳基為笨基蟾蔡基·鐮環基為一 5· 6成7貝瑁· 其包括自一儒到三侧氮原子* 一價成二個«臞子*自零儸 至二價釀黡子•且可為經取代的*如在芳基中環上的礙或 氮ί 成為其一種_上可捿受的蓮•只κ其中«τβ3為一苄 S· * Ke a為一 φ基成興丙基且Re b為一駕蒙子或R3 _ R e a及]U b為甲基· B8不為氳簾子》 在一些«I好的具«I搴實· Bs表示一 h _8 Μ基· C3 -7- 本紙杀尺度適用中國圃家標率（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） I — I n n ! ^ I f I» n ^ I— n n ^ (請先《讀背面之注項再填窝本頁) 4 18 20 8 A7 B7 五、發明説明（V ) -7瑁烷基·“ 一 β環嫌基篇基•芳基或芳（C1一 〇烷 基； (請先《讀背面之注f項再填寫本頁)

Re a表示一Ci — 8規基，C3 _7環嫌基·〇4 —8環 烷基烷基·芳基芳（“ 一4 >嫌基•成辕瓖基（Ci - 4 )垸基；Re b表示一氫*子成一 Ci - 8婉基，Cs — 7環 烷基，C4 一 8«蜿基婉基•芳基或芳（C! - 4)烷基； 或一N8e aBe b—起形成一 5-貝成8~貝環•«環a揮性地 包含一儸成多儸領外的雜應子：且Re表示一M爾子或一 C > —8烷基·“ 一7_熵基，C4 - β瑁燒基嫌基•芳基 •芳（C1 一 4>婉基· 基成板噱基（h - 4 )婉基： 為了本«明之目的•如在此所使用的•一 _β嫌基 或芳（Ci - 4 )嫡基之Ci - 4婉基匾•成繡驪（Ci 一4 )烷基*其可為直鐮的成為分支的且可為鑤取代的成未》 取代的》 Ci-e篇基僑好為一（^一《嫌基且俩如為甲基 ，乙基· η-丙基*興一丙基· η- 丁基成興丁基。合應的 取代基類包括羥基•嫌«基（㈣如甲氣成乙«基）•豳 索（例如鎮•氣或痍）及蠢篇基（供如三飆甲基）》 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 一 C3 - 7顧嫌基成一 C« - β糲蜿基蠊基之藿鴆基· 可偏好為一糲丁基*瑁己基或瑁戊基但儀好為麵丙基成瑁 戊基。一 C4 _β «蠊基供基甩為環丁基甲基*環戊基甲基 •環己基甲碁成珊庚基Φ碁但偏好為珊丙基明基或霸戊基 甲基。瓖嫌基成糲蜿基嫌碁可為纒取代的或未β取代的。 合«的取代基類包括羥基*嫌氣基•供_甲氣基成乙«基 -8 - 本紙張尺度逍用中國國家櫺率（CNS ) Α4ΛΙ格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製

4 ι82〇8 AV B7 五、發明说明（*]) )•鹵索（例如類•氩或溴）及a烷基（例如三氟甲基） 〇 一芳基成一芳基鼷或一芳（C* _4 )蜿基價好為苯基 。芳基圏可為未經取代的或經，例如嫌基（如甲基 )或一電子一戆去取代基•如_索撅子（例如鎮或氰> ， 磽基或三氟甲基•一爾子一供給基Η ·如嫌氣基或瑁烷氣 基加Κ取代。一芳（Cl —4 >»基僱好為苄基或《取代之 苄基。 繪環（h _4 )嫌基之_瑁基醣可以合應地包含一價 或多儸譫两子，如飆或氰·及方便《為一鷗《基》 當一Oe aRe b—起形成一 5-貝或6-貝麵_其包含一 額外的{子•味雜應子韻好為氰成氧》由一IMU a£e b所 行成的瑙可為未《取代之或β，供如一（U _4蜿基（如甲 基或乙基）成一繾索Rt子（如鏡成氰）加权取代·且可以 包含一價或多钃不_和的單元》方供地* -KBe aSe b可為 一纒取代的或来親取代的鳴«基或噘嗛瓖》 在一偏好類拥之式（I)化合審，Rs表示一 Ci-e ( 偏好為Ci - » )嫌基•祷Μ是丙碁，一芳（Ci 一4 )熵 基如ϋ取代的«未β取代之苄基縝一 C3» 7瑁婉基•轉別是 環丙基甲基》 在另一僱偏好類Μ之式（I)化合»K，Re a表示一 C 1 _β烷基*如甲基鐵乙藁。B« b方霣地表示一氫顯子》 在另一價儒好類別之式（Π化合鬌類· Be a表示一譫芳基 本紙張尺度逋用中國.家糅隼（CNS > Α4洗格（210X297公釐） ----------^------.玎------^ (請先Η讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 4 18 208 A7 B7 五、發明説明（2 )(C1 一 C4)烷基，如4 -吡啶基甲基。在另一儸《好類拥之式（I)化合•類，Re表示一氩 原子· 一 C3 — 7瑪烧基•特期是瑭丙基*或一 Cl — β嫌 基，特拥是興一丙基。 専有名«I»嫌基#在本轚明中的定«I為裒鐽的成 分支的基團類•其具有自1至5钃磺顥子》两樣的•專有名 詞*烷氧基*在本》明中的定義為Β0·其中Β為一直鐽的成 分支的成環状基•其具有自1至efl«爾子》 根鐮本«明偏好的鼸嘌呤化合_類包括：3—苄基一 β -乙基R基-3Η -衊呤：β—乙基R*-3-己基一 3Η-_ 呤：8—瓖丙基一3—珊丙基— β—乙基一蒙基一 3Η-鳔 呤；β-«戊基一 8-«丙基一 3-丙基一3H—囉呤：3- (3 一環戊基氣一 4»明氣基苄基> -β_乙基R* — 8_累丙基 一 3Η-__:8-霸丙基一 3—丙基一 β- 甲 基R基> -3Η-嘌時ϊβ-耀戊基R碁一3- (3-«戊一基 氣一 4_甲氧基苄基）一8 —真丙基一 3Η-釅時：3- <4-氯一苄基）一β-乙基R#-8-莫丙基一311_囉呤；3 — （ 4—氯苄基> —β—瓖戊*R基一 8—環丙碁一3H-囑呤 _ (3-瑁戊基氧一 4 一甲軀基苄基）一 β-Ζ基臃基一 3H-螵呤；3-苄基一β— 2基蒙基一β- (1—甲*2基> -3Η —嘴時ί 3 —乙基—瑙戊基簾基一 8—瓏丙基一3Η— __ ;8—環丙基一8-乙基Κ基一 3 — （3—咿基了碁）一 3Η — 嘌呤；3_«己基¥基一 8—*丙基一 β—乙基Κ基一3Η—囑 -10- ---------裝-------ST------線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本萸) 本紙張尺度逋用中國國家輮率（CNS ) Α4Λ格（210X297公釐> A7 4 18 20 8 B7 五、發明说明（1) 呤；8—瑁丙基- 3—*丙基甲基一 6_乙基胺基一 3H—嘌時 ;3—乙基-β—乙基-胺基一 8 — （ （3-瓖戊基氧一4 一甲 氧基）苄基）一 3 Η - _呤：3—丁基一8 —環丙基一 β — Ζ基 联基一 3Η-明呤；8—環丙基一 6—乙基胺基一3—丙基一 3Η —嘌呤；3 —乙基一 β-環戊基一 R基一8 -興丙基一3Η—嘌 呤；β—胺基一8-*丙基_3—丙基一3Η__呤：8—珊丙 基一 6-瑁丙基»基_3—丙基_3Η_嚅畤；β_ «戊基胺基 —8 -興丙基一 3—丙綦—3Η —噸_ ί β— (3—瑙戊基氧一 4 一甲氣基苄基R基）一 8—環丙基一3-丙基一 3Η—囑 一苄基一 β—甲基»基一3Β —嚅吟；β—丁基R基一 8—環丙 基一3 -丙基一38—嘌呤；3_ «丙基甲基一8—興丙基一β 一乙基胺基一 3Η_噴岭：8—耀丙基一3— Ζ基一8—丙基臍 基一38-_呤i β— «己基一酸基_8—興丙基一3 -丙基一 3Η -噸呤：3· 8 -二乙基一β—嚅#基一 3Η-嵋呤：及其靄 蕖上可接受έ鑒類。 在一些《好的具臞搴實中·ΜΕ囉畤化合_儺霸自3— （ 3-瑷戊基氣-4 一甲氧基苄基）一6-乙**基一 3Η-嚷呤 (PDE IV Is 0=2. 15« Κ): 3— （4 -氣一苄基）一β 一乙基软基一8 -興丙基一 3Η-嘿呤（PDB IV Is 〇=1 •13wM) ·3— （3—* 戊基氣一 4一 ¥氣基苄基 > 一 6—2 基-胺基-8-興丙基一3Β-嚅時（PD8 IV Is〇 = 0 * 32*χΜ);及（特別僱好的）6-麵戊基一8-環丙基一 3 — 丙基 _3H~ 噸呤（PD8 IV Ι»ο=0·03«Ν):及其霤 "11 本紙浪尺度逍用中國Β家橾率( CNS > A4*l格(210Χ297公釐> n 裝 ^ I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棟準局貝工消费合作杜印製 4 18 20 8 A7 B7 五、發明説明（、°) 藥上可接受的醞類。 本發明為亦相Η於翼烏糞嘌昤化合嫌類》其為上述腺 嚅呤化合嫌類的先驅_。除了其作為先鼷化合«類的角色 权外•令人驚興地轚霣遑盏化合《亦具有明顧的PDE IV抑 Μ性活性》 本S明因此部分捵及式（II)之化合嫌 (II) 4a、 Η 其中 R2為0成S:且R3 * Εβ &· Κβ b及Re為相两的或相興 的·且表示閬於相Η於上述化合(I)所定義的基釅》根擦本S明儒好的興烏真囉呤化合》類包括6—瑁戊基

胺基_8_«丙基一 3 呤 ** 2-騵（PDB IV 3—丙基一 2—醣—2H-嘌 • 41 M) ; 8—瑁丙基一 3 — II 裝 I I n I I* ^ (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央檩準局舅工消费合作社印製 ，7—二籯~β- (2-羥基乙基R基）一2—聽一 211__呤 一 2-覊（PDE IV Is 〇 = 4 « 48<ί 10 ;(轉期鵂好的） 8—瑷丙碁一 3· 7—二 6 (4~tt«基甲基一鱖基）一 -»-2H-___2-*|(PDE IV U 〇 β 〇 . 41/1 Μ) 及其翳_上可癀受的__。本轚明為亦相醑於2· β—二鐮一黄嚷呤化合物類*其 -12- 本紙張尺度適用中國國家樣奉（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 4 18 20 8 A7 B7__五、發明説明（ι丨） 為上述臃嘌呤化合物類的先驅物》除了作為先驅《的角色 以外•令人驚異地S現道些化合嫌亦具有明顧的PDE 17抑 明性活性》 本«明因此部分涉及式（III)之化合》

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (III) ^3其中 B3及Ββ為相两的ft相異的且表示相两的•且表示而於相醞於上述化合鬌（υ所定義的基匾。根镰本轚明偏好的二醣黄嚅呤化合ft類包括3—苄基一 3·7-二《[ — 8— （1 一甲基乙基 > —2·(ϊ — 二釀一 1H—嘴 呤一2，β-二 *|(PDE IV U〇=3 40m1〇 ;3臀環己 基甲基一8—珊丙基一 3，7—二竃一2，β_二釀一1Β -嚅呤 -2，6—二 _ ( PDE IV IS 〇 = 3 * 03«/ Μ) ； 3- (4-«苄基）一 β—興丙基一 3·7— 二氩一 2，6-二臁一3,7 -嘌呤- 2*β—二醒（PDE IV Iso=2-40tfM> :8-環 丙基一3_瓖狀一丙基甲基一 3_ 7 -二簠一2· β—二醣-1H -嘌呤一 2·β—二 ϋ(ΡΙ»Κ I¥ Is〇=2.27/i*0 :3- <3— «戊基氣_4一甲氣基苄基> -3·Τ—二氬一 8—興丙 基一2* β — 二聽一 1H-嘌呤一2· β—二爾（PDB IVIs 〇 =0 * 80// ;(特別偏好的> 8-酾丙基一 3 · 7- diM - -13- ---------^------ix------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國獼家橾隼（CNS ) A4規冰（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 4 18 20 8 A7 B7五、發明说明（丨/) 1* 3 - 二乙基—2· 6 —二液一1H —嗦吟—2· 6—二 BJ (PIIE IV ϊ5〇=0·42/ίΙ〇 ;及其霱麵上可接受的臑類。 合龜的翳蕖上可接受的·類為那些此技鶼中傳统上巳 知且钽括，例如•與無機黻#成的酸加成類*如氤氣化 物類•磷酸η類及磺酸鹽類·κ及與有檐酸類形成的κ類 如捆石黻蘧類* _丁»二酸鼸類，反丁«二酸*類及丁二 酸醴類。 本轚明的腺噸呤化合物ϋ ·以及其興烏霣嚅昤2· β_ 二确黃嘌呤先驅物類»以瞿準實驗室Κ_而鼷示具有PDE IV抑刺性活性•如薅索分析•夭竺mil管平潰肌》驗及PAF 皮·水鼸及花生四鑼酿鼠耳水鼸》驗及靆B球壜生K驗》 逭些化合嫌類亦被轚班可Μ作為在入類及其他哺乳動«身 上•治療其他相鼷於生理上有害之囊量鼸癯壞死因子（TNF >的疾病狀》的用應》TNF活化單梭鬃巴球·巨喔鯽_及Τ -淋巴緬膽》此種活化以禳_示有醑於人麵免疫缺颺病* (Huaan Iaaunodeficiency Virus · BIV> flt 染的侵襄· 及其他相圔於TRF及其他β TKF痛顬的0 Rl激索之生ft的疾 病狀》。 據此•本發明亦相於提供一種本9明的化合書成其 醫蕖上可癀受的·[作為蕖的用蟾•铕Μ是作為治療相· 於欝KPDS IV抑Μ往蚊果的情況（侧鑰懂性鼴塞醪吸遵疾 病）。 本發明逸而搛供大最製繡本鼉明化合_類或其麵上 -14- I ^裝 I I I n I— ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度速用中8國家樣準（CNS > A4«Ui· ( 21〇Χ297公釐） 經濟部中央揉率局貞工消费合作杜印製 4 ,d 208 A7 A7 B7五、發明説明（4) 可接受的作為大量製埴一種醫藥供治療需*PDE ”抑^性 效果的慵況。 在逭而的一方面•本8明搛供一種雷賈一 IK管舒張繭 或抗轚炎蕹的情況的方法》其包括嫌用一霱藥上有蚊量之 一價成多價本發明之化合》類成其β藥上可播受的鱺類》 活性成分《好κ一i»_e方里璨•方便域以覃位μ量 形式。 根據遒而之一方面*本發晒提供一種醻麵組成物•其 包括至少一種式（I)之化合ft成其靄_上可接受的嬲*两 經由任何ffi利的蟾獲針»用滄行_爾》本轚明之藥組 * 成物類可以方便地K傅统方式91 一儒或多钃翳藥上可癀受 的載Μ或厲形Μ逭行_爾。 根據本發明之化合«類可Μ方便地_製成供口腹及非 經腸道Μί用，成供«入撇用的爾量型式。 針街口服之合«耀量型式包括騙艨_董型式•如鈹爾 及鏐囊》其可用傳練_藥方式从靨_上可癢S的厲形Μ類 •如结合嫌類•例如藿枒成羥基丙基年基麵鑰索）•漏滑 耀類（如躞膽酸鎮成潸石粉）•甜味«麵或_滑_«。可 以使用的液臞_量轚式包括癢禳麵* _翳類成繼浮«類· 其可以用傅縝方式以讎麵上可鑛受的任麵類AJMil備•如 灞满繭類*軀浮麵類•乳化爾類及番味覿類或芳ftM類》 針對非《腸纖内的ME用•本發Η的化合«_可从方便 地使用無黼水隳姓《非水瘳性隳癀類•成乳濂類·其可以 -15 _ ---------^------ir------線 (請先閎讀背*之注f項再填寫本)ί) 本紙張尺度適用中ΒΙβ家樣隼（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 4 i8 20 8 A7 經濟部中央標準局貞工消费合作社印* B7五、發明説明（\+) 含有安定爾類•《浮莆類或分敢钃類。姐成«類亦可為固 髓姐成《類的形式·如粉末，其可Μ用一合竈的載鬵於使 用前予以邋建•如無菌水成其他無菌之可注射的基« » 針»吸入性_用•活性成份可Κβ由成喷籌器加 Μ傅送》該活性成份成分可Κ —Β黼•一嫌浮癘或一瘳液 的形式加权里瑱◊ 另外•當本S明之化合«類裱加人口臟耀《轚式I» · 受蚵預期的是此《I爾董蜃式可Μ搛供一種在屬脣道中化合 «的ΒΡ時釋出方式•成者可权提供一 «I蠼邊_爾道之受到 控制的及/成持纜性的釋出》V於此技藝者已热知}|泛不 闻受控Μ的及/或持鑛毪的_出£方·益且可籣作為 建接本S明Κ方的用蟾。受控Μ的及/或挎縯性的釋出之 提供可由*拥如•在口 SE爾量轚式上包覆•或看β本 發明的化合ft類併入一受鹨控Μ及/成持鑛住的釋出基質 中〇 可用於調製口服«量型式之霤藥上可接受栽爾及Κ形 嫌之特興性實MEM *見逋於靄鋪諷形_手» ( Handbook of Pharmaceutical Excipients) * 典 _ 画 _ 1A 會（ American Pharmaceutical Association) ( 1 986) ·在 此权》考賁料方式併入本饔明。製鱅_鱺口臟M量18式之 技術及姐成鬌見述於醫藥爾最邐式：_刪類（ Pharaaceutical Dosage Forae ： Tablets) ( Lieberian * Lach鼸an及 Schwartz.· editors) % 2IK ， Marcel Dekker -16- —— 〇 i I 裝 I 訂 線 (請先閎讀背面之注f項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家輮率（CNS > A4*t格（210X297公釐） A7 B7 18 20 3 五、發明説明（/) * Inc ♦出阪•在此Μ參考實料方式併入本發明》製鬌蜿繭 (壓製的及撗製的《) *謬91 (轚親的及软明0的）及藥 Η的技術及姐成物類亦見逋於Be»Ugtons Pharmaceutical Sciences (饑者 Arthur Oxol) » 1553 - 1593 (198 0)，在此Μ參考賁料方式併入本發明。製供 瘋豔口醱Μ量盟式之技術及姐成物見逋於醫藥籣最型式： 分(ft 条 IK (Pharaaceutica1 Dosage 丨ογ·β : Disperse syste·) · ( liieberBan * KiegerR. Banker · M#)，

Marcel Dekker · Inc ·出鼈*在此以參考實料方式併入本 S明。 本發明化合物類的«量《待治療之肩痛*症狀的羅重 性·嫌用途S *耀最MM之麵度》任衡不利Η作用的存在 *及所使用的特拥化合》» 活性成份钃量的_用勝《所使用的特別化合« *病人 的情況· Ik用的頻度及路S及待治療的情況商定》本轚明 之化合«類 可以方便地ft用一次成多次· Μ如毎天1SM 次。本9明化合«Τ之建議Μ量為筹夫1颺10竈充/公斤讎籯 •偏好為100«充》1000«克》 根禳本發明之式（I)化合鬌及其·藥上甩接受的麵類 可經由下列的方法加Μ製僑*其中83 · Re a，Ββ b及Re 如在式（Π中的定義·跺非是s有所推。 根據纒法（A)式（I)之化合«的製《可赙式（IV) 之化合_ -17- 本紙法尺度速用中BB家標奉{ CNS > Α4Μ ( 210X297公釐） 装 訂 I 線 (請先閱讀背面之注$項再填寫本萸) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 B7五、發明説明uv)

經濟部中央標準局頁工消費合作杜印製 (IV) 與（v)化合修壜行反靡： Re aRe bKH ( V) 化合《 (IV>與（V)的反應可以在一合竈的反應基質 存在下成不存在下·及在自0» lOflt： ·儒好在雄行 。合鳙的漕Μ包括水•酵類（例如乙_> ，氳礦化物類（ 例如苯> 及β _化之氮磷化«類（如二氱甲烷）。 (IV)化合«類本身的製備可以賴由相黼0—《化合_ 顗的贐化作用》拥如 ϋ由以在吡啶中的五聽化磷加 理。該臃化作用合瓛堆覼由Κ一罎量奠耳之五釀化矚《理 在毗啶中6_親化合«的嫌浮襄。 相_之8—氧化合鬌顗可依序由相鼸之2—《黄嵋岭衍 生物類《由此技鷗中巳知的方法加以製Μ (見·例如· Arch Phar· · 244 · 1 1- 20 ( 1906) · J · Ore · Che·· 25 • 148-149 (19β0> 及 J. Org. Che·. · 21· 2478-2491 (1962) ) 〇 根镰另一*法（B) ·式（I)化合•類的典僑可《f ( II)化合物類： (II) 18 本紙張尺度適用中«國家橾率（CNS ) A4洗格（210X2扪公釐） (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂' 線-

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五 '發明说明（\?) 使用一合《的邐原劑進行寒原反應。該反應可以便利 地使用•例如在一金羼觸媒•如雷疟_ ( R a n e y n i c k e 1 > 存在下之氮予以值化性逸行。該反應可K方便地在一合瑾 的麻Μ中•如一種醇類（例如乙薅> * 一氟碳化》(侧如 苯）或水且在一合應的灌度下》方便地為商41&加权逢行 。在一特別的具讎事實中》霍后鍊（R&ney nickel)可Κ 當塌由一練/«合金及一酱Μ *如氰氧化德加从製儀》 或者•該通朦反應可使用一在瀛麵氰中的鐮金颺》如 Μ *成於Μ存在下之供中逸行反應》 式（II)的化合》類本身可Μ由或（III》之相_ 2 * 6 -二味黄嘌呤衍生«類：

(III) ^3 與根撞上逋遢法U)中的aSe bNH遑行反應而予 以製供。式（III)之化合修顗可Μ依序由相翮2-臁黄嚅 時衍生_纒由績化作用AIM製儒·供如•《由Μ在《«中 的五氣化_加从處理。2_鐮黄嘌畤化合«類為巳知化合《 類成可由易於得商的質鑤由傅tt方法鏑JM製《 » 下列的實膽«(室《投明本發明不Μ的箱_ •且鲅宑用 於對申請専利籍·做任何方式的»Μ » 實嫌例1 -19- —— 〇 9 I II 裝 訂 I 線 (請先《讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遴用中國躪家標率（CNS > Α4Λ格（210Χ297公* ) A7 經濟部令央標準局貝工消费合作杜印製 B7 _五、發明説明（/¾ ) 3，8-二乙基—8-囑琳基一 3H—囑吟 (i) 3· 8—二乙基一次黄嚅呤 3，8-二乙基一2—練黄噸呤<18· 9公克）被»於370 毫升之2N NaOH _蝤合金（75·β公充）（1·4Μ之A1及0 .6Η的Ni) •在85¾於1 · 5小畤之内分批加入。再β 〇 * 5 小時於β5_70〇&行遒瀘該反廛產物•以20 0毫升IN NaOH 遒行潸洗•且該濾* K 183毫升之5H HC1加Κ中和至ΡΗ7。 形成的氳《化銀被瀘出•瀘鳜壤鏞至乾嫌•殘餘《於90*0 被《浮於50 0«升之Μ乙黪中，且«不隳性NaClICIK出盖嫌 行淸洙。該濾液被禳繡至乾嫌·赛解於200毫升之籯仿中， 雄行逢濾Μ再行灞鏽至糖燥。残βί«於150毫升之乙黷中逡 行结Λ ·得到3· 8 —二一乙基一次黄嘌呤（12· β8公充） •其在分解前具有«黏（在22013昇華> 305 — 3071：。 (ii) 3，8-二乙基一6—*次黄__ 限段（i)的康物（β· 65公克）及五醣化》(12· 0公 充）於150毫升之毗《逢行加熱至層流1小畤。於冷》下薅 59· 4«升之2Ν {入· |111禳_出並Μ水加Κ濟 洙。瀘液於輿空吠籲下龜行_鐮至乾《•且Stt物《浮於 20 Q奄升水中並予以收集。澹液Μ β00毫升之氯仿遒行萃取 。有檐相的殘餘《與收集的0豔灞合（全部6· 08公充）· -20- • · 〇 9 — 11^1^111 裝 n n ^ 11 n n ϋ ^ (請先《讀背面之注$項再填窝本頁〕 本紙張尺度遑用中國國家揉率（CNS )人4規<格（210X297公漦） 418 208 at Β7 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五、發明说明（、I) 溶於500 毫升之氱仿中並《由24公克之矽膠瓊行_讓0分 管2及3洙提出4，63公克之粗製產物•其由U0奄升之甲0 中结晶得到3_ 8—二乙基一 β —》次黄嵋呤（3. 58公克> •其於分解《具有第«(於210¾昇華> 250 — 2T01C。第二 次收稽得到0 · 58公克》元索分析： 計算值 ％ C 51· 90 Η 5· 81 Μ 2β，90 S 15. 40 發铒值 ％ C 51 · 7β Η β · 01 R 26 · 82 S 15 · 64 (iii> 3*8 —二乙基一δ—鳴_基一3Β—嘌呤靖段（ii>之龜_ (52奄充）在5毫升之中遠行邇 潦21小跨。於真空下*行揮發得》65毫充之粗製3· 8-二乙基一6-釅啉基一 3Η-囔呤。 實 ΜΕ Μ 2 3* 8 -二2基一β-嚼 一 3Β—釅呤 (i > 3 8 -二乙基一2 · β -二臁黄矚_ -21- : 〇 ---------^ — (靖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 〇i線 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS) A4規格c 210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 18 208 A7 A7 B7五、發明説明（〆〇) 19. 14公克之3· 8—二乙基一 2—«黄鳔呤及22. 7 5公 充之五疏化磷於280«升之tt畹中進行加熱至潦4· 5小畤 。冷餌到室瀟以後•以15分鏡的畤閭在Μ烈的攪拌及冷细 下加以 113毫升之2Ν Ν&0Β。賻該《浮蒙道行IS譫· Κ» 啶逭行濟洗且於真空状戆下遑行灞鏤。殘篇•被飆浮於150 毫升的水中Μ遒行潰鏞JK移除毗啶》在水中β浮並收集固 雇得到粗製康·其被癢於U0竈升之It) NaOH中_ Μ二份 之〇· 5公克活性磺加Μ處理•轚雄行罎縑。濾隳以38«升 之5Ν EC1繙慢遑行_化至ΡΒ3且收集钃體。乾燦的粗製雇 物（19· 85公充）於35*C»»浮於400毫升之2-丙酵中。 冷部剃宽IKK後·收集國鼸（17· β2公克）龙逸行淸洗。 (ii> 3·8-二乙基一 3，7-二籯 ~β — 基一2- 班 一 2Η—_ 呤一2— 限段（1)的«物（14· 42公克）在78· 4毫升（ 900毫 萬耳）之釅啉中逢行加热至通潦30小畤。冷郤两宽瀛Μ後 *雄反應瀣«被鱖浮於100毫升之丙晒中且收集镖鼸奎«Τ ( 1β* 49公充）盡加奴濟洗》 (iii) 3.8-二乙基一8-*«基_38—_呤 限段（iU的產« (7· 34公京）裱隳於150«升之2N -22- : 〇 Ο I I I f 裝 i I K — ^ (請先W讀背面之注意事竽再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國«家橾隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印製 A7 B7五、發明説明（yf ) NaOH。Ni-Al 合金 50% (22· 95 公克）（ 425« 莫耳之 A1 及198毫*耳之Hi)以1 · 25小畤的時閜於85加入。再纆 邊1 · 5小時•於β5- 7Ot；加入額外的15奄升之ION 8aOH及 分批加入11 · 48之Hi— A1合金50¾。再《過0 · 5小畤於65 謓反ΚΑ»鼷置一轚夜。二《[甲嫌（1〇〇 «升）*該 懸浮》迤行遢_且权二氰甲烷（200毫升）及水（100毫升 )淸洗辣。分離有《相·Κ水濟洙两次轚遒行灞繡》残餘 嫌在5 0毫升之石油醚中進行磺«•得藓鬍鼸彥_>其為团 臞（5 · 40公克 > ·供 Β 103— 107Τ3。 元索分析： 計算值 ％ C 59 · 75 Η 7 ♦ 33 Η 2β · 80 轚颺值 ％ C 59 · β4 Η 7 · 56 R 26 · 35 由丙_中结黑的HCIKJI有«» (於145t!興華）220-222Ό 〇 寶拥3 8 —瑁丙基_3-2基_8_乙基β基一 3H___ (i) 8—覊丙基一 3 —乙基一 β—乙*R基_3，7—二 -23- —— 〇 Cl 裝 in 訂 n it 線 (請先閾讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法尺度適用中國B家標率（CNS ) A4«t#· ( 210X297公釐} 經濟部中央梯準局—工消费合作杜印製 4 18 20 8 A7 B7 _五、發明説明（>/) 氫—2-醸一 2B—嘌呤一 2_ _ 8—瑁丙基一 3—乙* 一 2，β—二醣黄嘌呤（20. 19公 克）根鐮資嫌例2(U的方法雄行製備，且70%乙基胺水 癢液（320奄升，4 · 0Μ>置於450毫升蜃力反應罌並且加热 至 150Ϊ建β小畴》該反應隳痕裱冷卻至塞瓤•以2份之活 性礙（0· 2公克）遠行«籌·皴遒行揮轚至乾鑤。殘餘嫌 在甲酵（ 300竃升）中道行研靡，II鏽至200*升，轚且收 集固讎（16.4 8公充）·縿黏2β5υ〇 (ii) 8 —環丙基-3— Ζ基一 β—乙基Rjl_3H—·呤 膾段（0的康《(11.8 5公克）禳瘳解於21)8»(^( 2 7 0邂升）及10R NaOH ( 27毫升）中且加热到fM5t! »在1 -25小時内，50%Ri-Al合金（51ft 毫莫耳之Mi及1125 «萬耳之Α1> (βΟ* 8公克）於_»携拌下在β5 — 70C加入 。再β罎〇· 75小跨，於相两的滬度·該反應灌合犧被冷卻 至室jftMM霣仿Μ00毫升）加Μ窳隳。_禳__且权350 毫升之籯仿及150毫升的水加Μ濟洗》譫液Κ分難*且«(仿 暦道行揮發至乾(19· β4公充）鑛漕1Κ於丙_ (100毫升）中•以2份之活幢礙（0· 15公克）燻行_滅， 並遒行揮發。殲鰺ft权二乙基鍵（1〇〇毫升）加从處理轚收 集鰌矗（6· 10公克>·供KU0 — 86X7。第二次收種得豳1 -24- _ __ - -- —— - 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) A4洗格（210X297公釐） ---------^------1T------0 (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明） • 2 5公克。由二異丙基醚中再行结晶的掄臞具有熔貼1〇3~ 105¾。 元索分析具有3* 3¾的水·· 計算值 ％ C β0· 25 Η 7· 54 Μ 29 . 28 0 2，93 發現值 ％ C β0· 52 Η 7· 4β Ν 29. 10 Ο 2. 92* * (相興） 由甲酵一丙Si中再行Μ晶的HC1薩具有嬢黏183 - 191t： 實Ms例4 A.8— (3—瑁戊基氧一 4-咿氧基苄基）一3—乙基一 β—乙塞駸碁一 3B—嶸呤氯氣化》 Β·8- (3—瑁戊基氧一4一羥基苄基）一 3—乙基一 β -2基胺基一3Η-嘌呤 (i> 3—瓖戊基飆一 4一甲氧基一苄基醵 -25- 本紙決尺度適用中國B家樑率（CNS > A4规格（2I0X297公釐） I 裝 f I 訂 ""線 (請先聞讀背面之注意^項再填寫本頁) 4 18 208 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（>f) 在一 48. 70公克（ 220毫莫耳）之3-環戊一基飆一 4-甲《基苄基鼸於25 0毫升之甲醇中形成的潯液在冷卻下於15 -22*C在10分鐘内逐部份加入8· 5 7公克（22 0毫莫耳）之 9 7%澳水合Μ »再β!β2 0分鐘·甲鼸於真空狀《下移除且 殘餘_被加入10毫升的水及30 0毫升的醚中》醚相被澧行揮 發至乾譟：48· 5公克（99· 2% >之瀛鱷苄基醵。 (ii) 3—«戊_軀一 4一甲氧基一苄基第化» 在一 40· 00公克（1· 30«莫耳）之苄基酵在530奄升 之二氣甲烷中形成的瘳液於5分鏞内《加入32·7毫升（450 毫莫耳）之二籯化亞贜酿中。該禳«於真空狀《下逭行揮 發至乾烯•甲笨加入後再簠覆此步驟：46 · 3 0公克（10· 9 %)之粗製氣笨•其«瀋解於2 30«升之二φ基甲騮蒙並以 23* 5 0公克（36 0«真耳）之氮化錚加Mil理◊該灞合物被 加熱達4小畤至50 — 55t；。膻繽赡出且濾隳於與空狀戆下遑 行揮發至乾烽•加入水後重覆此步驟_残_«禳加入醱中 轚M IN NaOB遑行荦取。醚相瓊行揮發至乾燥獲得41· 20 公克（99· 0%)之粗製苄基観化書。 (iii) (3_*戊碁氣一4 一 -氣塞一笨基）乙_i[化 m 2 6' 本紙張尺度適用中《Β家檫牵（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） ---------^.------tr------0 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) B7 五、發明説明（〆） 42· 02公克（180¾莫耳）之苄基氰化》在410*升之 94%乙酵· U)6毫升的水•及180奄升之ION NaOH中瓊行邇 潦2 0小畤。乙酵於真空狀鏞下被移除•痦液以水稀釋到&〇〇 毫升*以2公充之活性磷重覆處理兩次•道行«瘺· M185 毫升之10Η HC1進行酸化。》酸鑛侵鑌黑•道行收集並30 t；進行乾嫌：42· 2公克（92· 9%)之酸。姒_道行荦取 可自譫液中得S91· 51公克（2· 3% > 。溻部份（17 3«其 耳）予从灌合Μ在50D毫升之二簞爭蜿及31· 4«升（433毫 其耳）之二氣化亜疏_中道行加熱至灞癔1· 5小畤》κ 2公 克之活性碳重覆處理兩次•道行遢籌螌逸行揮發至箱嫌》 此步鼸Κ少簷甲苯重覆两次：得獼紅色液鱺型式之48· 70 公克（>100% >之粗製乙臃基籯。 (iv) 8- (3—環戊基氣一 4-甲氧基一苄基）一 3 — 乙基一2—》黄噸呤 經濟部中央棣準局貝工消费合作杜印製 (請先《讀背面之注f項再填寫本頁) 10. 0 2公克（4 5«奠耳> 之5，8—二R基一1-2基一 2—碴一脲嚙畹竃《化物H瘠_於2 00毫升之吡啶中，Μ β · 0 5公克（6 7竈莫耳 > 之磺_納加Κ«理•且被癢解於2 5« 升之_中15· 5公克（5β·莫耳》(iii)於10分鐘 内在5 - 10C加入。1· 5小豬後在宣灌瀘除該BIH且籌癘在 真空狀戆下遒行揮鼉至乾燁。殘餘《被禳解於1〇〇奄升之2Ν -27- 本纸張尺度通用中HB家樣隼（CNS > A4规格（2丨0X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 _五、發明说明（>v) M aOH及20 0奄升的水中·進行加热至邇《•在1小畤内蒸 發7 0毫升。瀋液逸行遢濾龙汰5 2毫升之5NHC1加以中和至 PB7. 5。收集β臞Μ迪行乾嫌：14· 37公克（79 · 7% )之 粗製2—《黄嘌呤（由水中收稽4 · 2公克之苯*乙酸>»其 被鼸浮於25 0毫升之熟甲酵中並再行收集：10· 68公充（59 • 3%)之Μ化2 -確黃嘌呤•其被«解於100毫升之1Ν IU0H中並遒行ΙΑ_ 〇濾液被_化至ΡΒ6鈸收集鼷鱷：8 · 82 公克（ 48· 9% >之2— «黄嶸呤》於分解鲔具有第點（ 260¾ ) 280- 310ti <* (v) 8- (3_«戊基« — 4_甲氣基一苄基）_3-乙 塞_ 2β·二《H磲呤 8· 41公克（21毫霣耳）之2—聽黄囑岭與5· 60公克（ 25· 2奄莫耳）之五«化轔在80«升之毗畦中遑行加热至灞 敢。β蝤5 ♦ 5小醃後· 27 . 7«升（55 · 4奄莫耳）之2Μ Η&0Η於5 -1010加入》國體被籌出•且Mtttt加Μ涛洗。 «I液於真空!Κ9Ι下遑行揮轚至《譟•殘餘《裱鼴浮於200毫 升之具有少JI四籯呋_ ( TBF)的水中道行鱭A ·鑲）Κ浮液 這行濃繡且收集ΡΒ8醃的ΒΙΙ並加Κ淸洙。再濬解於1〇〇毫 升之0·5Κ NaOH，以活性磧加以《理（2 0%) _過痲· 並且酸化至ρΗβ得薊_讎粗製之二鳙黄囑呤7· 84公克（89 • 6炻）。由ft我申遑行鑛晶轚懸浮於熱甲醣中得》5_ 31公 -2 8 - ---------^------ΤΓ------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國B家橾率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 418208 at B7 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（少Ί) 克（80 *7%)之二板黄嚅呤•其具有嬢«241- 3Ό。»合 原來的液β (2· 36公充）並Μ氱仿纒遘60 g之矽膠於一管 柱中進行*濾：第二次收稽畤分離得到1_ 73公克（19 · 8 % )。 (vi> 8 — （3—珊戊基氣-4一甲氧基一苄基）一 3 - 乙基一 6— 乙基R 基一 3，7~ 二籯一2—醃一2Η — __一2 — m β· 67公克（1β珊莫耳）之二磧黃囑吟及52毫升之70% 在水中之乙基胺於一應力反麈籌（250psi>及氮氣中加熟 到I50t?蠊12小畤》瘳癘Μ活性礙（5%)加理*道行 «濾，兹於真空狀懸下遑行揮«至乾燁°残餘物被嫌浮於 水中· K 1NHC1遣行酸化至ΡΒ4轚Κ礦酸篁Μ加Μ中和至ΡΗ8 。收集团體·加以濟洗鈸道行乾饊•得薄β·ββ公克（97· 4%)之粗製聽興烏翥噸呤》 (vii> 8— (3—環戊基氧一4_平氧基一卡基> —3 — 乙基一 6-乙基»* — 3H-嚯呤值氣化_ 6· 41公克（15«莫耳）之《製醣興烏翥醺時及9· 70 公克（185毫奠耳 > 之中性霣尼辣（laney- nickel)在70 毫升之1 一丙酵中進行加熱至灞潦3小畤。練被澹出且縝瀘 -29- .. Q---------裝— (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

1T 〇 丨線 本紙張尺度適用中國_家樣率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印衷 418 20 8 A7 B7 五、發明说明（>3 ) 液於爽空狀態下逭行揮*至乾燥。戆餘》(5· 8Ββ/ 98 · 8 被癢解於镇仿並MIN NaOB進行擴大萃取。該NaOH苗 液以Ο HC1進行酸化至PH4且Μ破酸《( Μ加K中和至PH7 _ 5。一油狀物轚生沉濉•其緩慢通行錶晶鎗收集鼸鱷：〇 .49公充之8— （3-«戊基氧一 4 一羥基苯基）_3—乙赛 -β-乙基Κ基一 3Η- ««呤•具有《»172 — 4t!。籯仿推攻 遒行揮S至乾燫：3. 7β公充（63· 4%)之粗嬲3B -嘌_ •其被灌_於3 0竈升之甲醇中且以10«升之1Η甲醇性HC1。 該溶液於興空狀霾下這行揮發至乾嫌且殘篇鬌由丙囑一之 醵乙if中再行鑪晶：3. β 6公克（56· 5%)之8-(瓖戊$ 氧一 4一甲軀基苄基）一3—乙基一β- Ζ基Κ基一 3Η-鲰冷 氫氧化物•具有《黏169- 71*0 » 元索分析C2 2 Η3 〇 CIRs 〇2 計算值 ％ c 61 · 17 Η 7 · 00 Ν 16*21 S 現值 ％ C 6109 Η β · 77 Κ 16 > 18 實Νί侧5 3 — （3~壩戊基氣一4 一甲韈基苄基）一8—乙基»龜 一 8—興丙基一 Μ—囉呤氟氧化_ -3 0 * 本纸張尺度遥用中«家標率（CNS > A4ittt· ( 210XW7公釐） . α ο ---------裝---------訂------線. <讀先κ·«背面之注意事tf再填寫本X」 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 418206 at _B7_五、發明说明（) (i) 3_瓖戊基氣_4 一甲軀基一苄基» 77. 70公克（ 500毫其耳 > 之興番II鼸及（59· 40公克（ 600毫其耳 > 之97%1；- 丁軀基押（t-BuOK>被供解於800 奄升之1 一丙醵*69. Q毫升63 0«奠耳）*且该液液遑行灞 液。3小時Μ後•於8DTC鑕外加入9· 2 5公克（8 0«其耳） 之t- BuOK且»齡浮液鑼饋遑行加热至霣滇3小畤。囲黼被 濾出且該钂液於真空狀戆下遠行揮》至箱嫌。残餘物被瘠 解於醚中並K IN IU0H這行萃與》醚相道行揮發至乾嫌： 85. 40公充（77· &%)之瑁戊基«苄基«被分繼。 (ii) 3-瑁戊基* 一 4-甲親基一苄基醱一酹 85 · 4公充（388毫莫耳 > 之3 -環戊基氧一 4 -甲氣基 -苄基鼸被瘳解於350毫升之94%乙_ •且在10分鐘内於15 —20t3加入一 23_ 7公克（427¾¾耳）之Ϊ1基氧化錶及52 • 8公克（ 388奄莫耳〉之三水乙黢Μ (3H2 0)於230毫升 水裡形成的癢癘》2小R後於興空吠態下移除乙醇*襞餘， 以16*3公充（194*莫耳）之«_籯鰌加以處運，][剌（；0 2的形成停止•並以黼逸行萃取。It相雄行揮9M«到91· 0 公克<39· 7» >«合阐種興構》的厉》 (iii) 3-環戊基氣一苄基胺 -31- • . Ο 9 I — ί I I —訂 I I I i I I 線 (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張又度遴用中ΒΗ家標隼（CNS ) A4«l格（210X297公釐） 經濟部中央橾率局W工消费合作社印製 4 18 20 8 a? B7 五、發明説明（7l〇 ) 73. 5公充（320毫篥耳）之肟· 8 0毫升之甲_，55公 克之液《«，及18· 5公克之中性霣尼練（neutralRaney — nickel)被置於一 450毫升壓力反應器中。加人篋氣達1， 20 Opsi之颳力且K·加热到75-80X7 ·當壓力降低到 60Qpsi時，再加人竃氣到1· 200psi» 4小畤以後·雇力達 到108 0P8i並鰌持_定。濂出鎳尨Κ甲疇加以濟洙◊濾液進 行揮轚至乾燥•被癟解於醚中且K U NaOH進行萃取。醚 相進行揮轚至乾燥：β8·9β(97·3光）之苄基R。 (iv> 3—《戊基氣一4 一甲氧基一苄*-興碗氪酸豔 82· 3公克< 372珊奠耳）之苄基胺被籌解於10Φ升之 甲苯中•且在15-20X3 (冷》中）於20分鑪内加入22，5毫 升（ 372«其耳）之二疎化碳及14·88公克（ 372毫奠耳） 之NaOH於52奄升水中形成的Λ*中。謓反應灞含物被加熱 到75-80*0繡1小畤*轚冷纽至40t!。在15分鑪内· 35· 4 奄升（ 372毫霣耳）之氱甲酸乙•於40- 45t?加人。該乳液 以2U SaOH調轚》PB8且加熱Η 55- 60*0，約10小踌後氣β 生成停止，M2丨BaOH (全_約為8毫升）供挎ΡΒ於β。tt 集有機性蹰且揮«#爾：9β· 3公克（38· 3%>之興嫌概 酸苄基鼸。 -32- I ^ 1 線 (請先W讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙承尺度適用中國_家標隼（CNS ) { 2丨0X297公釐> 經濟部中央榡準局負工消t合作社印製 4 i0 20 S A7 A / B7五、發明説明（y )(v) 1— (3—瓖戊基氣_4一甲氧基一苄基）一 2—嫌 脲 9β· 3公克（3ββ毫萬耳）之興疎氤酸苄基酗被瀋解於 1〇〇毫升之THF·且从44· 2*升（ 732* 11耳）之32%氨水 溶液加以處理。〇· 5小畤Κ後在40 — 45Τ3 _加入30D«升水 •並於興空狀鐮下移除Τ丨F。醪狀0浮痕為K20Q«升醚加 Μ處理•收集繪暴轚Μ水及«I加Κ濟洙。《浮於3 0毫升之 亞甲基氯中轚瓊行收集得獼β5· 77公克（64 · 2% )之苄基 -2-班» •具有《點 144_ 51D。 (vi) β-胺基一 1一 （3_環戊基氧一 4-甲軀基一苄 基一 2-班霡嚙嗪 29. 65公克（25β毫莫耳 > 之97%t — BuOni禱解於240 奄升之2 -丙醵中。β5，33公克（233毫莫耳）之2 —聽臁及 25*3毫升（23 8竈霣耳>之氬基乙酸乙1(於801〇加入》30 分鐮以後於通濂1«形成一隳液•且經嬝4· 5小時後加入額 外2. 98公克（25. β毫荑再）之t-BuoK及4. 97毫升<46 •β毫莫耳 > 之氰基乙酸乙_。遑行加热至酒潦22小時後· 收集固鱺·與癱隳之残鏵》濡合•被甯解於1公升水中且以 約5 0毫升之5Η HC1 (ρΗ3-4>行成坑朦。收集Β靄•加Μ 淸洙•逭行乾燥•纒由ft浮於1公升之遍流瀣度丙_瓊行再 * 3 3 - ----------^------ir------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國B家糅率（CNS ) A4规格（2丨OX2!»7公釐） 經濟部中央橾準局煲工消费合作杜印製 4 Ί82〇ϋ Α7 A / _Β7_五、發明説明（3/) 结晶•進行濃»至約30 0%升並於23Oift行收集：80· 6 5公 克（85 .7¾)之脲嚙啶而含有1當量之丙踴•熔» 2 2 5 — 7 t： 〇 (vii) δ —胺基一 1 一 （3_瑁戊基氧一 4-咿氣基一苄 基）一 5-亞81基一 2—疏腳ί·β_ 68· 9公克（170毫莫耳）之靡《喃被痗解於β50«升之 乙酸中*為移Κ丙釀•於真空狀籲下蒸轚10 0«升•且在65 -70*0於10分鐘内加入43 · 4奄升（174毫莫耳 > 之4Η 亞 碡酸Μ痦液。再經«5分鐘*該》浮痕被冷印至301!关Ml • 7公升水加以_釋》收集钃讎•加以濟洗•轚雄行乾缲： 64· 08公克（100%)之亞礴基軀嚙嗉•其被隳解於330毫 升之IN 8aOH及300毫升水•道行縵澹·螌Μ 5N HC1這行 酸化至ΡΗ2·加入2公升的水保持在《浮狀*。收集國艚鈸 加Κ清洙·嫌浮於β〇4ί升之甲醇中皴再行收集：54· 2公克 (84· 7郏）之亞碱基鼸嚙醵〇 (viii> 1 — （3-瓖戊基氣一4 一甲飆基一苄基）一 5 • β-二除基-2—碡脲嚷啶 15· 06公克（40«其耳）之亞礴基霹嚙啶破鼴浮於300 藿升之THF中兹以籯氣及β公克之中性霣Jg_ (Raney-^34- .. C 〇 H 裝 訂 線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸St尺度適用中ΒΙβ家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 4 )ti2〇8 at B7 _ 五、發明説明（）4 ) nickel)加以氫化2 . 5小時，斯時籯的攝入停止° 1小時後 所有都被溶解且其後奶成一新的沉灘’其被溶解於亞甲 基氯及甲醇的椹合物中。濾出鍊且該癱液於輿空狀雛下進 行揮發至乾譟：13· 96公克（9β· 之粗典二肢基蘇_ 晡。 (ix> β_败基一 1 一 （3_fl|戊基氧_4~甲氣基一苄 基）_5-興丁 _* 一» 基一 2—啶 15. 01公充（41· 4奄霣耳）之二漦基鼸嚷啶· 180毫 升之TBF· 150奄升水* β· 96公克（82· 8«萬耳）之磺酸 氬納，及10 · 52毫升（β2 ·1毫其耳 > 之黑丁釀IF形成的兩 相溶液於氬氣瓖镜下被加热瘌55C達1小畤。TBF於离空狀 戆下道行揮發•且該残繾1»以200毫升水（PH8)加以猶釋 。收集國邐·加Κ濟洙•轚嫌行乾_ : 1β· 25公克（90 · 7 %)之興丁釀基胺基鼸嘈_ » (X) 3 — （3—環戊基飆一 4—1?氣基一苄基> _8—興 丙基一 2—《黄嘌呤 17*81公克（41·2*其耳）之興丁釀基鼸基脲嚷啶於 120毫升之IN NaOH及80奪升水中逭行加熱至灞潦0 · 75小 時。孩癢液K0. 5公克之活性磺處理爾次•逭行過濾，以 -35- 本紙張尺度通用中BB家榡準(CNS) A4规格（210X297公釐) 一 • * Ο 〇 I n n n 裝 I n ^ n —————— ^ (讀先聞讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局月工消费合作社印«. 4 t ¢5 k!〇 0 8H 口 〜 A7 B7五、發明説明（） 5N HC1 進行酸化，並遭碳酸氫納溶液調！S pH至7— 8。收 集固艘*加以清洗*並進行乾烽：15· 31公克（89，6%) 之2—硫黄嘌呤*具有熔點2 7 0 — 6 Ό (分解）。 (xi) 3— (3—瓖戊基氧_4 一甲氧基一苄基）一 8_ 異丙基一 2,6-二硫黄嘌呤 15 ♦ 17公克（36 . 6«冥耳）之2-疏黄嘌呤及9 · 76公 克（43·9«其耳）之五成化瞵於氮氣環境下在140笔升之 吡啶中進行加熱至理流5* 5小時。在5_ 1〇υ下逐滴加入48 * 3 «升（96· 6«其耳）之2Ν IU0H。«除固S並以吡啶 加以清洗。該濾液於真空狀態下進行揮發至乾燥並M3Q0奄 升水加K處理。該懸浮液Μ磧酸氫納溶液調籃至PH7並收集 固髓，加以清洗•被溶解於200毫升之0· 5«INaOH溶疲中 ，Ml· 6公克之活性碳重覆處理兩次•進行過濾· Μ 5N HC1進行ft化並Μ破酸氬納溶液加Κ中和至ΡΗ7。收集固髖 •加Μ潸洗，並遒行乾燥：14· 64公克（92 * 9% )之粗製 二艇黄嘌呤•其被溶解於40 0¾升之亞甲基氯中並經由60 公克之矽®於一苷柱中進行a濾。溶謂進行揮發且殘餘物 被懸浮於 20«升之100%乙酵中並加以收集：14 · 34g ( 82. 2%)之二庙黄晡呤，具有熔點204-6t：(含有1其耳 EtOH) 〇 -3 6 - (請先閱讀背*之注意事項再填寫本頁) > 訂 本纸張尺度適用中國國家樣隼（CNS > A4*t格（210X297公釐） 4 18 208 Α7 Β7 經濟部中央標率局β：工消費合作杜印製 五、發明説明（〆） (xii) 3— (3—環戊基氧一4 —甲氣基一亨基）一6 — 乙基一3,7 -二籯一 8 —興丙基一2 -磯一 2H—嘌呤一2—睛 6· 20公克（13«莫耳）之二«黄噸呤及42毫升之70% 在水中的乙基胺置於一 45 0奄升懕力反應轚中益加热到150 ” （ 240psi)達12小畤。隳《遒行《籌轚進行揮發至乾嫌 。殘餘物被懸浮於水中·Κ1Ν HC1遒行酸化至ρΗ3 ·並Κ 磧酸氬納溶液中和至ΡΒ7-8»收集國鼸•加Μ濟洗，並遒 行乾嫌：5 . 48公充（95· 5炻）之臁||烏糞噸呤•具有堉 黏 72- 7t!。 (xiii) 3- (3 —瑁戊基«-4-甲氣基苄基）_6 — 乙基K碁一 8—興丙基一311—嘬畤瓤籯化_ 5. 4 3公充（12· 3毫莫耳 > 之醣興烏冀嚅呤及7,9 β 之中性雷尼鐮（E a n e y - n i c k e 1)在β 0 * 1之1 -丙酵中迪行 埋潦4· 5小畤。滅除練且»濾液於輿空狀》下這行揮發至 乾燥：4. 9 0公克（97. 2%)之粗製嘌呤•其被癢解於20 毫升之氲仿中·Κ1Κ Ν»0Η加以萃取轚經蟻30g之矽膠於一 管柱中雄行衊痦»遣行揮«•殘餘«被溶解於25竈升 之甲酵中·Μ11«升之甲_性1» HC1I»液加理兹逸行 揮S至乾燥° »篇》被齄浮於80毫升之乙酸乙_中盖加以 收集：3 · 49公克（63 ♦ )之3Η-嘌呤氳氛化物•具有 -37- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本页) 裝 訂 線 本紙張尺度逋用中«國家樣率（CNS )為4洗格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4 18208 A7 B7 _五、發明説明（) 熔點 2 0 2 - I2t：。 元索分析3 Ha 2 CINs 〇2 針算值 ％ C 61 * 94 B 7 · 23 » 15 · 70 0 7-1 7 發規值 ％ C 62 · 17 Η 7 . 02 Ν 1 5 - 66 0 7 · 30 實嫌例β 3 — （3—瓖戊*氧_4_申氧基苄基）一 6—乙基臞[基 一 3Η-嶸呤氳*化嫌 (i) 3— （3—環戊基氧一 4-甲氣基苄基）一 2—贜黃 囑昤 14.62公充（40蠹莫耳）之1一 （3-爾戊基軀一4_甲 氧基一千基> -5 · K—二R基一 2 -臃鼸嚙啶被痗解於2 0 0 奄升之甲酸中。籌癘於真空状蠢下在宽瀣進行澹鐮Κ去除 水。加入50毫升之甲酸•尨簠覆上逋步朦。全鄯課過1小畤 後•甲酸籌瀛於25Ό«Ι_至30«升盖Μ 300毫升水加Μ輟釋 。收集鱸《 *加Κ濟洙，轚逢行乾燥：13· 48公克（8β · 3 %)之粗製5-甲_« («»210 — 30Ό) ·其在ββ罐升之 IN NaOB中道行加热至霣《15分艫。咳霣濰的漕液以0· eg -38- • 0〇 I 裝 訂一I "^線 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家椽隼（CNS > A4洗格（210X297公釐） 4 Ιδ 208 Α7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印聚 _Β7五、發明説明) 之活性碳加以*理，進行蟻澹，以5N HC1道行酸化至pB2 ，並加以中和至PH6· 5。收集该無ft形的固轚·加以淸洗 ，並於βΟΌίΙ行乾嫌：11. 93公克（80. 1%)之粗製2-碴黄囉呤，其被格解於150毫升之THF中·Μ活性破（5%> 加Κ處理•加以嬝籌·鈸濃嬸至40毫升，以25 0奄升之乙酵 加Κ稀釋》灞》至12 0奄升Κ後*收集形成的团鱺·加以濟 洗，並遑行乾燥：9. 21公克（61· 9%)之2—釀黄囑呤· 具有雄黏254- 65t! » 元索分析（^ 8 Hz 〇丨4 〇3 S 計算值？έ C 5 8 · 0 5 Η 5 . 41 N 15 · 0 4 0 12 ♦ 8 9 發現值 ％ C 58· 13 Η 5. 41 Ν 14_ 93 0 13 · 11 (ii) 3- (3—«戊基氧一4—寧氣基一苄基）一 2·6 一二疏黃鳔呤 8. 94公充<24毫霣耳）之2-醣黄囑呤及β. 40公充（ 28·8毫其耳）之五臃化磷在9β竃升之毗靛於氰氣瓖熵下遑 行加熱至麵流1· 5小時。於δ-1010在冷》下加入31· 7毫 升（63 * 4奄奠耳）之2Β ββΟΗ，且» *合#以30奄升之 毗啶加以稀釋。滅除固臞且該濂癘於真空狀籲下雄行揮發 至乾嫌。残賒«被懸浮於3 0«升水中且收集HU *其被癢 -39- (請先間讀背面之注$項再填寫本页) 本紙張尺度適用中國_家樣率（CNS ) A4规格（210X297公着） 4 18 208 A7 經濟部中夬標準局貝工消費合作杜印製 B7五、發明説明 解於160毫升之0. 5N NaOH*逍行嬝_ ·从活性礙（2 0% )加以處理，再逭行遢譫，M5!i BC1遒行酸化至pH 5·收 集固艚，加以濟洗，並進行軺嫌；9· 〇3公充（98 · 9% ) 之粗«二班黄嘌呤。產嫌被瘠解於奄升之獗仿中且鋟由 3 〇£之矽0於一管柱中進行邊滅。《爾於真空狀戆下進行移 除，残餘物被»解於5 0毫升之THF中，道行遢* ·遠行禳嫌 至30毫升，K200奄升之Z*酵加以_譚·再行濡鏞至150« 升並收集0臞•加以濟洗•龙雄行乾嫌：8· 66公克（92 · 8%)之二臁黄囉呤•具有*»215— 3t3。 針對具有〇· 25M之乙酵及〇· 5M水Ci 8 H2 〇 N4 02 S Z之元索分析 計算值 ％ C 54 · 3Z Η 5 · 54 » 13 · 7fl 0 10 · 7β 轚規值 ％ C 54 · 67 Η 5 · 32 Η 13 · 80 0 10 · 20 (iii> 3 — （3—瑁戊基氧一4-甲氧基一苄基> -3* 7 -二鬣一 2 -醣一2H-鳔呤一 2-_ 4· ββ公克（12毫莫耳 > 之二醣黄囑時及4ft· 3«升（ 60奄其耳）之70%在水中的乙碁隳於一 450毫升K力反應罌 在氟氣耀熵下加热离15〇*〇蠊12小I» ( 240psi> »縝漕液Μ 活性磺（5%)加Κ«理•道行邊漉轚道行揮«至«嫌。费 -4 0 ~ (請先Μ讀背面之注再填寫本萸) 本紙张尺度逋用中國圖家檬率（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 4 1θ2〇8$Β.^ η Α7 _Β7___ 舞五、發明説明（） 餘物被加入1〇〇牽升水•以1NHC1進行酸化至pH 3並W碳酸 氫納加K中和至PH7，且收集固® : 4. 43公克（92 · 5% ) 之粗製硫異鳥ΪΕ嘌呤*具有熔點99 一 103TC。 (iv) 3_ (瑁戊基氧一4一甲氧基一苄基> 一 6-乙基 胺基一3H_嘌呤fi氛化物 4 . 33公克（11«莫耳）之疏異烏糞嘌呤及7 ♦ 1〇公克 (121毫莫耳）之中性雷尼鎳（Raney-nicltel)在50毫升 之1 一丙酵進行加热至埋流4· 5小時。濾出鎳且濾液進行揮 發至乾嫌。殘餘物（3· 79 g/ 33· 8%)被溶解於2 0¾升之 氮仿及〇·4«升之甲酵中並與2%甲酵經由24g之矽醪於一 管柱中進行遘濾》绲合的分液以IN HaOH加以淸洗且該有 拥相進行揮發至乾嫌。殘餘珣（2* 63g/66· 6%)被溶解 於30*升之二«甲烷及0· 6¾升甲酵中，並且再經由3 0公 克之矽«進行通濾。全部1.86公克（46，0%)之3H -嘌 呤被分離•其被溶解於2 0«升之甲酵中，K5* 4毫升之1N 甲酵性 HC1加MK理·並於真空狀態下進行揮發至乾煉。 由二氯甲烷及乙酸乙酯中進行结晶及再结晶得到1· 75公克 (39· 4 %)之3H -嚅呤St*[化物•其具有熔點17fl-85t： Ο 針對C2 0 H2 e C1NS 02之元素分析 -4 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) γ· 訂 本紙張疋度遑用中Μ國家輮窣（CNS > A4«L格（2丨0X297公釐） 4 18208 A7 » 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印裂 B7 五、發明説明（vV° ) 計算值知 c 59· 47 Η β · 49 Η 17 . 34 Ο 7 · 92 發篇值 ％ C 59 · 72 Η β · 44 N 17 · 25 Ο 8 · 24 實施供7 8-瑁丙基一 β— （4一吡啶基甲基~•败基）-3—丙基 -3B-囔呤二Μ獗化物 (i) 8—瓖丙基一 3-丙基一 2·β-二礦黄囑呤 在一 5公升3- __形《中國定一«械攪拌器·且具有 乾燥管的灞嬸罌被故入2· 2公升之吡啶及8 —瓖丙基_ 3 — 丙*-2—«_β-氣一黄嗉呤（ 220g*0，88|l耳 > 。加入 五醃化磷（236g* 1· 0β莫耳）且ffi合«於遍《瀑度下加熱 5小時並於室瓤貯存一螫夜。該反靡灞合《被冷和至5 — 10 Ό ·且於攪拌下K超遢1· 5小畤的畤閬加入氱軀化納（770 «升）。移除冷卸条鶬中攫拌持鱭30分鏞•盖«由抽氣邊 濾收集沉灘之奎物。濾餅建鑛以tt啶（300«升）及四次 300毫升的四籯呋哺涛洙。國«|«質以水（ 750毫升）進行 攪拌，道行遒隳Μ以水濟洗《粗製產《被瘠解於1· 7公升 之1Ν氳氧化η中並以15公克之Darco6-6 0這行燙拌。濾除 活性磧並Μ新鲜的活性《籯覆處理。該痦液Μ 8 N 鬣籯酸 4 2 - —— ΟοI n n I I ^ I n n . ~~ 線 (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國β家鏢率（CNS > A4规格（2丨0X297公釐） 經濟部中央樣準局—工消费合作社印製 4 18 20 8 at B7 •5·、發明説明（\>| ) 進行酸化至PH1* 5,並收集白黄色的沉灘。固臞再次灌解 於1 · 7公升之1M氰飆化納中鈸建鑛以如上述之兩份活性礙 進行«理》該隳液被酸化•並收集沉蠹物而K水淸洙之》 於54tl在輿空狀想下乾鰊至穩定重董•得到128公克（5β% )之欏雇化合嫌•第黏約為245<〇 »

(ii〉8 —爾丙基~3» 7—二籯一β — （4 一 Bt喊基一甲 基駿基一 3—丙基一 2—釀一 2H—嵋呤一 2 - R 5. 33公克（20奄真耳）之8— «丙碁一3-n—丙基一2 ，β-二臃黄_呤及21· 3毫升（ 200毫莫耳）之95%4·甲代 败攻甚一胺於氩氣珊填下遑行加热到150- 5Ό» 14小時Μ 後，Β泠卻之»液«供於100«升水中，以19«升之10NHC1 及1NHC1進行酸化至ρΗ6·形成一漬色膠狀《 » Κ«讎氤納 将胲潘合嫌中和至ΡΗ7» —段畤閭後鏐狀，錶矗•且收集固 鱷並加以濟洗》残鎗物被《浮於丙_中金收集鱸A : 3· 92 (57· 6%)之粗製產»。癱液瑾行揮發至糖嫌•被瘠解於 40毫升之0.5N NaOH中，以亞甲基籯萃取四次•以5NHC1 再次酸化到Pfie。醪狀物於48小時左右再次鱸矗》且味灌合 铕硪酸氬鱷中和至987*兹收集0鱺：1*7 5公克（25，7% )之粗製產嫌》Μ價部份皆裱漕«I於30«升之亞甲基«(尨 β由30 g之矽膠於“管柱中蝤行«籌。15 0奄克（2· 8% > 之酱始物質首先回收*鼸》以5%之甲_藺收5*04公克（ -4 3 - 本紙張尺度適用中國«家樣率（CNS > Α4规格（2丨0X297公釐） —— Ο 〇 — — — ^—^—11 — 装— I I I ί 訂— ί 線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 18208 at B7 五、發明说明（4/) 經濟部中央橾隼局負工消费合作社印¾ 74· 0%)之產榭*其被被溶解於32«升之1NHC】· 25 0奄充 之活性磺加K處理*進行纖濾•並以7 · 5毫升之2N NaOH 及《酸氬《溶》中和至PH7—8。丢索水相，保留隳狀物· 並K水淸洗•並由丙詷中逢行錶A : 4· 0 8公克（59. 9% )之硫興鳥真囑呤，具有分解»點204 - 2 10TD。 (iii) 8-雄丙基一6— (4-«啶基申基胺基> 一 3 — 丙基-3H-嚅岭二氫霣化_ 3 · 06公克（9毫莫耳）之聽興烏翥嚷呤及5· 8公充之 中性霣后_ (Kaney-nickel)於齷氣環境下在1-丙_進 行加热至驅流4小畤》濂出鍊金Μ甲醇加K淸洗。瀘液逭行 揮發至乾嫌·_餘物被籌解於2 0«升之亞甲基氣•該瘠液 JW 1H NaOH逭行萃取•笠道行揮《至乾燥：2 . 43公克（ 87. 4%)之粗製噸呤，其被灌解於2 0毫升之甲酵，以17毫 升之1N 甲_性11(；1加K處理並再嫌行揮發至乾燥》由興丙 酵中结聶得珣1· 09β<36· 3光）之_呤二縝氦化物，其具 有熔黏157TC。 實豳例β 6 -瑁戊基R基一 8—瓖丙基一 3—丙基一 3Η—醺呤值氧 化物 -44^ 本紙張尺度適Λ中國國家標车（CNS ) Α4Λ#· ( 210X297公漦} : ο Ο ------1---^------ir------0 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 18 20 S A7 經濟部中央標準局異工消费合作杜印製 B7五、發明説明（u^) (i) 6—瓖戊基一 8-a丙基一 3，7 —二值一 3,丙基 —2- 疏一 2H—釅呤-2-_ 5. 33公克（2 0毫莫耳 > 之8-瓖丙基一3 — η -丙基一2 • 6—二班黄嘌呤及42奄升之*戊基胺於一 450毫升*力反 應器排除空氣，加热至150DC (50psi) 。20小畤以後•該 濬癘與甲醇一起被_移11圏底ft形《中並於真空狀雄下這 行揮發至乾譟。殯餘«由丙_中轤矗：1·〇 7公克（15. 1 )之磙興烏糞_呤駕籯化》·具有《點19β-981〇»朗始液 钃被隳解於亞甲基氰* MAR酸ACM瘳液逢行萃取益癦由45 公克之矽膠於一管柱上遒行«轤。丟索最先非《性之〇· 54 g且由_下的得瘌4· 6 3公克（72· 9% >之醪狀»形式之 粗製興烏貢嘌呤。 (ii) β—瓖戊基珊丙基一3— n_丙基一 3H 一囉呤軀氨化_ 4· 4 9公克（14· 1毫霣耳）之聽真烏糞鳔呤及9· 2公 克之中性霣JB練（Kaney — nickel)於45毫升之1-丙酵中 道行5小畤。濾靝_且瀘液IK行IVS至乾饑。殘»« (> 100%)被溶解於30毫升之甲醇_Κ1β·9毫升之1N甲醇性 BG1痦液加Κ«理•被遒行镡轚至乾嫌。残鰺《被溶解於亞-45- Q ο i I n ^ ^ (讀先閎讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張足度適用中國國家輮率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 18 208 A7 £7_ 五、發明説明（O^) 甲基氯中，以〇· 12 g之活性破加以處理，進行钃籌•進行 «嫌· K丙酮加从_釋，龙經由蒸钃移除亞甲碁氣。 收集结晶：1. 04公克（22· 9%)之嚅呤氫氯化物· 具有熔貼218— 221*C，第二次收種得到〇· 61公克（13· 4 % )。 針對Ci β Η2 4 ClNs的元索分析 32 1.86 89% + 11% C8Z Cl£ 計算值 ％ C 54 . 70 Η β · 95 N 19 · 37 Cl 18 . 98 發現值 ％ C 54-84 Η β · 71 Η 19-05 Cl 18-40 (相興） 實雎例9一興烏貢嘌呤衍生《钃 依照先舫的方法*製遒下列本轚明之興鳥鬂噸呤 衍生物類。化學名爾及供tt在下列表1中搛供。 表1 本嫌*法尺度適用中國β家櫺奉{ CNS > A4it)fr ( 210X297公ΪΠ 裝 訂 1 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 18 208 A7 B7 五、發明説明（\X<) 異烏糞噸呤衍生物類 化合物 熔黏 (t! 3，8— 二乙基一3· 2H — 2 —級—_ 玲一 釅啉基 2 95 - 298 (分解） 3— （環丙基甲基）一 3，7—二氰—8 — 異丙基一 （1 一甲基）一 U—丙基胺基一 2 磧-2H— _呤-2-晒 208- 2 10 3* 7-二籯―6 —乙基蒙基一3 —己基一 2 — 醸-2H-囉呤一 2-驕 235- 237 ——Qο I II 裝 I 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標丰局負工消費合作社印製 3，7—二氫一 3~己基一β—甲基R基一 2 — 破一 2Β-噸呤-2-麵 3—苄基一3 _ 7-破一 2Η_·?|(吟一 8 —瑭丙基一 二籯一8. 47* 本紙張尺度適用肀««家樣率（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 17- 219 253 - 255 250 - 254 4 1 d Α7 Β7 五、發明説明（ 乙基胺基一3— (3—甲基丁基）一2—醸 2B-嚅呤一 2-醑 8—環丙基一 3，7 —二Μ — 3*-乙基一 8 丙基肢基~ 2—® — 2Β—噸呤一 2—瞩 270-272 3 — 丁基一 3，7—二氳一 6 -乙基R基一 2 确-2Η-磲呤一 2_ _ (2 2 0) 246 - 248 3 - 丁基一 8 -瓖丙基_ 3· 7 —二氰一 β· 乙基胺基一 2-聽一 2Η-噸呤一 2—麵 226- 228 6—乙基胺基一 3，7 —二氩一 3 —丙基一 2 醸-2Η-嘌呤一 2_爾 247-251 8—環丙基-β-乙基R基一 3，7~ 二篇—3-丙基一2 —醸一 2Β —噸玲一 2 238- 239 :00 ---------^------IX------0 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 8—環丙基一3 —環丙基甲基一 β — 乙基胺基一3，7 —二篇一 2—疏一2Η1 釅呤—2- _ 3—苄基一 6—乙基胺基一 3 -4 8 本紙張尺度適用中國國家梂率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 247-249 254 - 257 278- 282 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 180- 185 4 i 8 2〇 8 at B7 五、發明説明（〇//) 碕-2H-嘌呤一2-酮 8 —環丙基一 6 —環丙基胺基一 3— 208 - 226 丙基一 3 · 7-二《— 2—味一2H—噸呤一 2— 分解 釅氬氰化杨 3— ( (2—甲基）丁基））一 6— （2 — （咪畊一 1一 基）乙基BE基）一 3· 7—二氯一2 — — 2H-嘌呤一2-釅 3—瓖己基甲基一3·7—二氫一 6— 295—300 乙基肢基一 2—疏一2Η—嘴呤一 2—爾 3 -苄基一 β -乙基R基一 3· 7 -二氫一 8~· (1一甲基乙基>一2-臁-21!—釅呤一2—_ 3—瑁己基甲基一8_瓖丙基一 3· 7-二氫一6-Ζ基»基一 2-* — 2Η-嘌呤一 2- m β~苄基胺基一 8— （環丙基）一 3·7 — 二氬一 3- （丙基> 一 2-磧一 2Η-嘌呤一 嗣氬氯化物 -49- 本紙乐尺度逍用中國國家糅率（CNS )六4规格（210X297公釐） ——ο〇 裝 訂 線 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 iS2〇8 Λ7 B7 五、發明説明（4¾) 8—(環丙基〉—3»17~~ 二氧—6 — 170—190 己31胺基_3_ (丙基）一2—班—2H—嗓呤一 2_ _氫氰化》 8 — 丁基胺基一8-環丙基一3，7 — 二氩一 3-丙基_ 2—板一 2H —囑吟一 231-233 6—瓌丙基一3» 7—二駕一6— ( 2 — 羥基乙基胺基）一2-疏一2H —囑時一 2 — 188 - 192 :0 ---I------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂 8—胺基一8 —瑪丙基一3，7—二 丙基一 2-醣一 2H__畤一 2— _ 220- 265 一瓖戊基胺基一3—乙基一 3· 7 — 二籯一 8-興丙基一2— W — 2H— _呤一 30 1 - 304 〇-1線 經濟部中央標孳局負工消費合作杜印製 2 6—環己基胺基一 異丙基一 3—丙基 7-二氫一 8- 釀一 28—_ 呤—2_ 303分解 50 本紙張尺度遙用中《«家標率（CNS > A4规格（210X297公釐} 五、發明説明（πΐ) Α7 Β7 6—瑙戊基胺基一 3，7—二籯一 8 — 異丙基一 3 —丙基一 2 — S8_ 2Η—噸呤一 295分解 6-瑁戊基胺基一 3-乙基一 8 — 環两基一 3* 7 —二霣一 2-雄一 2Η 醺呤一 2- _ 245分解 3- （4 一《苄基）一 β-環戊》R基一 3，7 —二籯一8 —興丙基—2—醃一 2Η — 噸呤-2—醑 2 4 4 - 2 48 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印製 β-瓖戊基孩基一 3— （3—瑭戊基一 4一 甲軀基苄*) 一 3· 7-二氫一8-一異丙基一 2—聽—2Η —嚷時一 2 — 3 - （2-氰苄碁）_6—環戊基Κ基一 3· 7 —二氫-8-興丙* 一 2 -聽一釅呤一 2- m 8~環丙基 —6 —( 戊基）一3-丙基-2— _-2H—囑時一 2-晒 -51- 本紙張尺度逍用中國國家橾率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 230- 235 220分解 —— ο 〇 ----------¢------ir-------^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .4 Λ Λ Λ Λ 陀 f>. r? 4 18 2 0 8 A7 __B7_ 五'發明説明（） 6 -乙基一 8 — 異丙基一3，7 -二氫一3- (4— 2 3 8 - 4 0 吡啶基甲基）一 2-疏一 2B—嘌呤—2—豳 實施例10 異烏糞嘌呤衍生物類的元素分析 A· 3，8—二乙基一 3，7_二氫—6—嗎琳基一 2 —硫一 嘌呤一2 —酮，溶點：295— 2 38*C (分解）。 元索分析 計算值 ％ C 53* 22 Η 6· 53 N 23* 87 S 10. 93 發現值 ％ C 53* 01 Β 6· 77 Ν 23 - 82 S 10· 97 Β · 3— （瓖丙基甲基）——3·7—二氫一8—異丙基 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —6—丙基胺基一 2—破一2Η -嗓呤一 2—酮 熔點：208- 210Ό 元索分析： -52- 本紙張尺度遴用中國·家操率{ CMS >Α4規格（210X297公漦) 4 18 208 A7 B7 _ 五、發明説明（<f ) 計算值％ C β 2 . 2β B 8 · 01 N 2 4 · 2 0 發現值 ％ C 62. 34 Η 8· 06 Ν 23. 89 資雎例11-輿烏霣明呤化合»» PDE IV之抑制作用 —些前逋興烏寓冁呤化合《類的PD2 IV抑Μ活性根鐮 本發明下列記《的步驟加以抉定》鑪果示於表2» 第IV型磷酸二_分解釀 酵索單離手績 第ιν型pdk依單雛自牛氣管平滑η ·使用類於先前見述 於 S i 1 ν e r，Ρ · J，* H a e 1，L · Τ · » P e r r 〇 n e · Μ · Β ·

Bentley * R · G · Bushover · C · E * Evane* D * B * ： Eur· J · Pharaacol · ISO ; 85 > 1988 · (1) 〇籣窗之 * 來自牛 經濟部中央橾準局萸工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣管之平潸肌裱«(碎逆使用poly tron在10倍II穠之抽取缓 衡液中進行均質化•謓抽取續衡癀含有1〇·Μ Tris-乙酸 (PH7. 5) · 2·Μ«(化錤 * 1·Μ 二醣赤驊_及2· 000單位 / 毫升之埃波羅汀（aprotinin) ·此步[及所有後鑛步驟於 0 -4Ό雄行。均質液這行音波霣靈且鏞即於48* OOOxg進 行難心30分鏞。得颺的上濟癘和ft於》先Μ乙黢鰌及二醃 -5 3 - 本紙法尺度適用辛_两家樣隼（匸阳>六4规格（210><297公釐> 4 18 208 A7 經濟部中央橾率局Μ工消費合作杜印製 B7五、發明説明（4/) 赤»酵予以均液化之DEAE TrisacrylM管柱。镞本嫌用以後 •管柱Μ乙酸納/二疏赤加Μ淸洗，其後相興形式之 卩08使用一»性11^8-8(；1/»8(：1梯度由管柱中洗提出。收 集包含第IV盟PDE的分禊*逢行雄析並遒行禳鏞至朦始鱷積 之14 %。被灞鐮的分液以伸乙乙二醇稀釋SM0%金貯於 -20 Ό ° 测量第IV型PDK活性 醉索活性經由测量〔3 Β〕一瓖AMP的水解作用而加Μ 評估·如見述於 TboapsoD · ¥ · J · · Teraski _ V · L ·， Epstein · Ρ·丨》» Strada · S · J ♦ ： Adv ♦ Cyclic Nucleotide Bes · 10 : 69 · 1979 »在此K驄中所使用之環 AMP濃度為0· 2/ζΗ·其大約為I·值。蛋白質《度被_SEK 確定培胄隴段不《邊15%之可用基質被水解。 所有》驗化合»類被癢解於二甲基亞覊中（最終灞度2 •5%) 〇二甲基亞礪此種濾度抑_酵橐活性約10%。 表2 興烏篱嘌呤類_生物性數據 -54- 本紙張又度適用中國国家標率（CNS > A4规格（210X297公釐) J 裝 訂 線 (請先《讀背面之注$項再填窝本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 3—节基一 6—乙基R基一 3，7· 8- (1—甲基乙基）一2—醸一 2- 醑 3— 環己基甲基一8—瑙丙基一 3» 7 -二值一 β—乙基胺基一 2· 1-嚅呤一2- _ t I vi ^ 〇 8 A7 B7 五、發明説明（0) 名稱 計算之IC5 0

PDE IV 3—(環丙基甲基）一3，7—二值一8_ 23*95 (1 一甲基一乙基）一 β—丙基胺基一 2H — 嚷呤-2— _*[«化物 8—環丙基一3—乙基一 6—乙基Κ基一 13 * 85 3，7 —二氳一 2-«-2Η -嚅呤一2_覼 8— 31 丙基一3 —乙基一 8— 8*48 丙基胺31- 2-醃一2Η—嚷_ 一 2—購 3 — 丁基一 8—瑭丙基一 3*7 — 二氱一 34·86 6-乙基胺基一 2—疏-* 2Η—嗦呤一2-瞩 二觚一 28 · 3Τ 2Η-驪呤一 15 * 20 * m - 2i- -55- 本紙張尺度適用中《Β家梯车（CNS > Α4規《格（210Χ297公釐） —— ο ο I 裝 訂 線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬揉準局負工消费合作社印製 4 18 208 A7 B7 五、發明説明 6—节基胺基一 8—(壞丙基）一3，7— 33*60 二氫 _3 — （丙基）一 2—8([- 2H — 嚷呤一 2—釅氩氣化》 8 — 丙基一3，7—二氰一3— 丙基一 0*41 6 — （4—吡啶基甲基R基）一2-H-2H — 嘌呤一 2— _ β—《戊基味基一 8 -環丙基_ 7·41 3，7—二籯一 3—丙基餐2—聽一 2Β — 嘌呤一 _ Μ氣化轍 β - 丁基胺基一8-瑁丙基·3，7— 24· 48 二氰一 3-丙基一2—鐮一2Η— _呤一2 — m 8 - 環丙基一3*7 —二鑛一β — (2β 4 * 4 8 理基乙基胺基）一2—疏—2Η—嗦呤一 2—鬭 6 —胺基一 8—環丙基一 3*7 —二氯一 39·42 3 -丙基一 2—臁一 2Η—囉吟一 2—爾 _ 5 6 _ 本紙乐尺度適用中BS家櫟率（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） ——οο ---------1------1Τ------0 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局負工消費合作社印製 4 18 208 Λ； Β7 五、發明説明（4<) 3—乙基一β_環戊基胺基一3 · 7— 3.40 二氮一 8 —異丙基一 2—聽一 2Η -嘌呤一 2- _ 6—環戊基胺基一3*7 —二籯一 8 — 45.10 異丙基一 3 -丙基-2 -疏一2Η —嘌呤一 2- m 3 —乙碁一 β -環戊基胺基一 8-環狀一 0 · 19 丙基一 3· 7 —二氨一 2-鑛 一 2Η- 曜 i% — 2- m 3~(4— 氯节基β— 114* SO 環戊基胺基—3· 7~二氤一8~ 輿丙基一 2— «Ε — 2H —醺呤一 2—瞩 實嫌供12-膝囑時衍生物類 依照上述實繳供的方法•下列化合》由合遽的親始» 質加以製供。所有瀣度的軍位為·篇非另有所指》 數撞示於下表3。 -57- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中«國家梯率（CNS ) A4规格（210X29?公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 id 20 8 A7 B7 五、發明説明“Μ 表3 腺嚅呤類

化合物 供K 6 —乙基R基一3—己基一3H —噸玲 19 0— 195 氫氣化物 3—己基一6 —甲基胺基一3H— _|玲 14 2— 143 3-苄基—β—甲基胺基一3H-囑呤 142-143 8—班丙基一 6 —乙基 R 基一 3— (3— 188— 19 0 甲基丁基）一 3Β—噸玲籯氯化》 8 —環丙基一3 —乙基一6—丙基朦基一 188—188 3Η-嘌呤氯氣化《 8-瓖丙基一3-乙基一 β-甲基駸基一 143-145 3Η-嘌呤 -5 8 - 本紙張尺度速用中國困家橾率（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） :0ο 裝 訂 線 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印« 4 ?θ 208 at Β7五、發明説明（<| ) 3— 丁基—6-乙基胺* _ 3Η-嘌呤 127-129 3- 丁基一8-環丙基一6-乙基胺基一 182-184 3Η-嘌呤 β—乙基Κ基一3 —丙基一3Β— _玲 157—159 8-瑪丙基一 β —乙基踱基一 3 —丙基一 19 3— 195 3Η-嘌呤Μ *化物 8 —環丙基一3—雄丙基—基一6 — 19 5— 197 乙基漦基一3Η—鳔時Mft化梅 3-苄基—6 —乙基胺基一3H— _呤 187—188 8-環丙基一 β- « 丙碁 R * — 3— 200 - 2 10 丙基一 3Η-嘌呤氬氣化書 3- ( ( 2-甲基）丁基））一β-(2-供畊~1 一基）乙基Κ基） -3Η- «呤 144-145 -59- Ο 〇---------^------.玎------.^ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國鬮家標率（CNS ) A4*t格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4 18 208 A7 B7 五、發明説明（0) 3 —環己基甲基一6 —乙基胺基一3H — 2 5 8 — 2 6 5 嘌呤氩氣化物 3 —节基一 6 —乙基胺基一8— (1— 1 9 9— 200 甲基一乙基）_3H-嘌呤氲氧化嫌 3-環己基甲基一 8-糲丙基一6— 192- 193 乙基胺基一 3H-囑呤氩霣化_ 3— _丙基甲基一 8 —興丙基一δ — 9 6— 99 乙*胺基一 3Η-囑呤 3—乙基一8 —興丙基_β— 14 1— 14 2 苄基胺基一3Η-嘌呤 3—乙基—8_興丙基_β_ 19 4— 195 乙碁胺基一 3Η —釅岭氬氰化» 3-乙基一8- *戊基一β-苄基R基- 173-182 3-乙基一8-琢戊基一6-乙基駸基一 212-214 3Β-嘌呤籯氢化_ -60- 本紙張尺度逋用中國國家橾舉（CNS ) A4规格（210X297公釐） :0ο ί . 訂 __線 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁} 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 Η ^ ci 2 Ο δ Α7 Β7 五、發明説明（ς"1 ) 3 _ (4 _氛干基）一6 —乙基胺基_ 3 — 嘌呤 3- ( 4- 1[苄基）一6-乙基胺基一3H — 251—4 衊呤氬氯化》 3- (4-氣〒*) -β_乙基漦基一 8 — 異丙* — 3Η-囉呤 3- ( 4- «苄基）一6-乙基駸基~ 8- 215- 7 興丙基一 3Η_ _呤氳氛化嫌 8—苄基胺基_8—瑁丙基一 3 —丙基一 3Η—噸呤 8-環丙基一 6_ Ξ基蒙基~ 3—丙基一 3Η-嚯呤氫籯化》 8—31 丙基一3 —丙基一6— (4— 206 — 30 毗啶基甲_漦基）一 3H—囑昤 二氩霣化》 -61- 本紙張尺度遄用中國Β家螵率（CNS ) A4*l格（210Χ297公釐） Ο ο ---------^------?τ------%, (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4 18 208 at B7 五、發明说明（以） 6-環戊基一 8—理丙基一 3 —丙基一 273—6 3H -嘌呤駕氦化物 6— 丁基胺基一 8—珊丙基一 3—丙基一 171—3 3H-磲呤氳氯化物 8~環丙基一 β — （2 — 羥基乙基胺基）一 3-丙基一 3Η_嚏呤 6- （ 3-珊戊基« - 4_ 甲氧基苄基胺基> _8-瓖丙基一3_ 丙基一3Η-嚅呤氳《(化ft 8 —肢基一 8—環丙基一3 -丙基一 3H — 嘌呤 3—乙基一β-瑁戊基胺基一8- 183- 4 異丙基一 3Η—醺呤氬氬化書 β—瓖己基«基一 8—興丙碁一 3- 202- 3 丙基一3Β—嘌呤Μ氣化_ 6—《戊基R基一8-興丙基一3 - 207- 10 -62- 本纸張尺度適用中因國家櫺率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ——οο ---------1------.訂------^ (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印震 4 18 208 A7 B7 五、發明説明（J) 丙基一 3H-噸呤氫«化» 3—乙基一 8—環戊基胺基一 8- 2 0 5 - 8 環丙基一 3B —嘌呤饈1[化1» 3— (4 —氯卡基 >—β— 269—73 環戊基胺基一 8-«丙基-3Η_ 嘌呤駕氱化物 6-環戊基Κ基_ 3_ ( 3 — 環戊基氧一 4_甲氧碁苄基）_8~ 醺呤氮籯化» 3— ( 2— I[苄基）一6- 207- 8 爾戊基胺碁一 8—真丙基一 3B — 嚅呤氬氰化» 8—環丙基一(J一二乙基R基一 3— 173- 9 丙基-3 Η—嘿呤軀籯化« 8—環丙基一δ— （ 3—戊基鼸基）一 3— 187—9 丙基一 3Β-嚅羚氣氣化》 -6 3 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4洗格（2ΙΟΧ297公釐） —— Q ο ---------裝------訂------線1 (請先閏讀背面之注意ί項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 4 18 208 A? B7 五、發明说明（\^) 6—乙基胺基一 8 —異丙基一3— (4— 240—6 吡啶基甲基）一 3H-嘌呤 二氫氛化物 實施例13 膿嵊呤類的元素分析 元索分析针對一些在上表中的化合物道行。结果顯示 於下。 元索分析（8—環丙基一 3 —乙基一 6-乙基胺基一 3H — 嚅呤氩氣化》) 89¾ + 196 HC1+ ? 計算值 ％ C 53 . 29 Η 6 * 80 N 25 · 00 0 0 . 53 發現值 ％ C 52· 97 Η 7. 01 Ν 26. 01 0 0· 34 元索分析（β—乙基胺基一 3—己基一 3Η—嶸呤） 熔點 188- 34¾ -6 4 - 本紙張尺度逍用中«酮家榡率（CNS > A4規格（210X297公釐） ---------^------ΐτ------ii (婧先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局舅工消費合作社印製 B7 五、發明説明（v<) 發現值 ％ C 51， 74 Η 7 * 06 N 27. 62 Cl 13. 93 元索分析（3 — 丁基一 8—環狀一丙基_6-乙基胺基— 3H-嶸呤氬《化》) 熔點 194- 19β*0 計算值 ％ C 56 . 83 Η 7 . 49 Ν Ζ3 · 67 Cl 11 * 98 «現值 ％ C 56* 91 Η 6 · 98 S 2 3 . 97 Cl ? 元鬵分析（6 — 2基胺基一 3—丙基一3H—嚅呤> 98% + 2% 水 計算值％ C 57 · 35 B 7 · 44 Ν 33 · 44 發現值％ C 67 · 68 Η 7 · 22 Ν 33 · 29 元索分析（8-環丙基一 β-乙基R基一 3—丙基一 3H-嘌呤氳氰化嫌） 計算值 ％ C 55 * 41 Η 7 · 15 Η 24 ♦ 85 C1 12 * 38 S 現值 ％ C 55· 45 Η 7. 13 Ν 24. 9β Cl 12. 71 -6 7 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS M4规格（2I0X297公釐） : ο ο _ 訂 r . 線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局月工消费合作社印製 4 18 208 at B7五、發明説明（\> ) 元索分析（8—環丙基一 3 —環丙基甲基一 β -乙基胺基 —3Η-嘌呤氫《化嫌） 計算值 ％ C 57 · 23 Η 6 87 Η 23 · 84 Cl 12 · 07 發現值 ％ C 57 . 49 Η β. 88 N 23 . 5 9 Cl 12. 49 元索分析（3 —苄基一 8—乙基胺基一 3Η_嘌呤） 計算值％ C ββ·39 Η 5 * 97 Ν 27-65 發規值 ％ C 66 * 58 Η 5 . 63 Ν 27. 80 元索分析（8 — Λ丙基一 β-珊丙基胺基一 3_丙基一 3Η _嘌呤） 計算值 ％ C 57 · 23 Η 6 · 8β Ν 23 * 84 C1 12 · 07 發現值 ％ C 57 · 30 Η 6 · 90 » 23 · 77 C1 12 · 16 元素分析（3-環丙基一 β—乙基駿基一 3Η—嘌呤氫氯 化物） 計算值 ％ C 56 · 84 Η 7 · 50 Η 23 · 67 Cl 11 · 98 _ β 8 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. -s ο Q j線 本紙法尺度適用中ϋΒ家櫟準（CNS > A姑I格（210X297公* ) 418208 A7 B7五、發明説明（)嘌呤軀氣化物） 計算值％ C 69 · 12 Η 7 · 17 Ν 23 71 發規值％ C 69 · 27 Η 7 · 44 Ν 23 · 60 經濟部中央標隼局貝工消费合作杜印裳 元索分析（3 —乙基一 8—興丙基一 β—乙基胺基一 3H — 嘌呤氬氬化铕） 計算值％ C 53 * 43 Η 7 · 47 Ν 25-96 發現值 ％ C 53. 62 Η 7 · 66 Η 25· 34元索分析（3—乙基一8 — _戊基一6—苄基Κ基一 3Η — 嘌呤氳籯化» ) 計算值 ％ C 63 - 78 Η 6 * 76 Ν 19. 57 發現值 ％ C 63 * 55 Η δ · 54 Ν 19-51元索分析（3 —乙基一 8 -環戊基一 U -乙基胺基一 3 Η-嚅呤觚氦化物） 計算值 ％ C 56 · 84 Η 7 · 50 Ν 23-67 發現值 ％ C 56 · 54 Η 7 · 37 Ν 23 · 63 -70- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -a α—線 本紙張尺度逍用中國«家#準（CNS ) Α財i格（210 X 297公釐） 4 18 208 A7 經濟部中央橾準局負工消费合作杜印製 B7五、發明説明（v 3) 元索分析（3，8—二乙基一 3* 二籯一 6_嚼样基一 2—硫一 2H-鳔呤一 2-瞩） 計算值 ％ C 53-22 Η β·53 N 23-87 ? 10. 93 發現值 ％ C 53· 01 Η β· 7*7 Η 23. 82 ? 10. 97 元索分析（3_ (環丙基甲基）一 3·7—二氫-8—興 丙基一 β -丙基R基一 2-醸一2Β—嚯呤一2 — _) 計算值 ％ C 62· 2β Η 8. 01 Ν 24. 20 發現值 ％ C 62 · 34 Η 8 · 06 » 23. 89 元索分析（β— «戊基胺基一 8—瓖丙基一 3 7-二氫 一 3—丙基一2—《- 2Β -嘌呤一 2-醑軀氯化嫌） 計算值 ％ C 54· 30 Η β* 84 Η 19‘ 79 發璨值 ％ C 5 4 · 4 2 Η β . 7 3 Η 19 . 5 7元索分析（β-丁基胺基一 8_環狀一丙基一 3，7—二 氳—3 —丙基一 2 —臃一 2Β —，呤'一 2—瞩） 計算值 ％ C 5 8 · 9 8 Η 7 * 5 9 tl 2 2 . 9 3 -71- —— ο ο 裝 訂 線 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙ft尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局—工消费合作社印製 ηόζ〇8 Α7 Β7 __ 五、發明说明（f) 發現值 ％ c 5 8 ♦ 9 9 H 7 ♦ 5 2 Ν 2 2 · 9 2 資腌例14 -臁嘌呤化合嫌類的P»E 1¥抑_作用 一些上述化合ft的PDE 1¥抑_性效果根據觭述的方法 加以檐驟。结采見於下表4。 表4 FDE IV鰌采 化合物 計算

PDE IV I C 5 〇 (u M) 3 —乙基一8 —興丙基一 乙基52-17 氳氣化《 3 —乙基—8— _戊基一 β—〒基胺基一3Η— 62 * 44 嗦呤駕«化» 3 -乙基-8-環戊基一6 -乙基隳基一3Η-1«呤 28. 34 -72- 本紙張尺度逋用中國國家樣率（CNS ) Α4规格（210X297公漦） • 0 〇 — II I 裝一"I I I 訂 I 11 11 I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（q/) 氳氯化物 3—瑁己基甲基一6—乙基胺基一 3H—嚅呤 32*95 氲氯化物 3-環己基甲基一8-環丙基一6- 3 · 78 乙基胺基- 3H—噸呤氬氯化物 8 -環丙基一8 —乙基R基一 3— (3 — 2 * 4 5 甲基丁 *) 一 3H_嘌呤氩氣化》 8—環丙基一3-乙基一6-丙基R基一3H- 15 · 67 嗉呤氰《[化费 8—瑪丙基一 3_S丙基甲基一8— 4 · 11 乙基胺基一 3H —《呤氯«[化_ 3-己基一β-甲基»基一3H-嘌呤 34.15 ft氯化输 3-苄基一6-甲基R基一3H-嘌呤 9.40 氟氛化« -73- 本紙fit尺度適用中國《家樣車{ CNS ) A4规格（210X297公釐） .ο Q ---------装------.玎------0 (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 18208 A7 B7五、發明説明（q〆） 3_珊丙基甲基一 8 —異丙基一 6— 12.66 乙基胺基- 3H —嚅呤氬氱化物 3—乙基一 8 —異丙基一 6—干基胺基一3H —明呤 28*94 霣氱化物 經濟部中央標準局男工消費合作杜印製 3 - 丁基一 8 -興丙基一 8 —苄基胺一3H—噸呤 氫氣化物 66*41 3- 丁基一8— *丙基一β—乙基肤基一3H-嗓呤 5.99 8~環丙基一6 —乙基肢基一3 —丙基一3Η— 6*31 嘌呤氳氯化》 3-瑁丙基一 6—環丙基»基~3—丙基一 7 - 90 3Η-嘌呤氬氰化《 3- ( 3—瑁戊基氧一 4一甲氣基苄基>-6— 0.32 乙*肢基-8—興丙基一 3Β—囑呤 氳氯化物 ——οQ 裝 订 線 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 3— （4 一氱卡基）一 6 —乙基胺基一3Η—噸呤 37*75 籯氯化％ -74- 本紙張尺度適用中國β家輮率（CNS) A4C格（210X297公漦) 經濟部中央橾車局負工消費合作社印製 4) a z u. a? B7五、發明説明（I % , 3— 乙基—6—乙基 R 基一 8 - （（3 — 4 · 5 2 環戊基氣一 4 一甲氧基）苄基）一 3H — 嘌呤鑣氯化物 實施例15 本發明之二《黄嘌呤衍生W類B進行量康及分析。结 果顯示如下表5。 二疏黄嘌呤類 化合物 笫點 IC5 〇 3·7 -二氩一3 -乙基一2·6 — 275 - 27 6 二《 — 1Η— 嘌呤一 2 * 6—二酮 3·7—二氫 一3-丙基一2·β- 2 9 4 - 2 97 二醸-1Η~ 嘌呤一 2* 6_二_ 3·7 —二籯-8-乙基一 3- 266 - 267 丙基 ~2. 6 —二 SI—1H_ _ 呤 2，β-二 W -75- ——οο ----------^------1Γ------^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本瓦) 本紙ft尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4规格（210X297公釐} 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 4 18 208五、發明説明（"]的 3— 丁基 _3，7 —二氧一2，6 — 二确_1B_瞟呤一 2，6 -二矚 3 — 丁基—3· 7 _ 二值 ~ 8 — 乙基一2，6 —二硫一 1H_ 嘌呤 _ 2，6 -二 _ 3，7-二氳 一 3* 8—二乙基一 2，6 —二®(t — 1H —嗓吟一 2，6. 二瞩 3 — 苄基一 3· 7 -二籯一2，6 — 二臃一 1H-嘌呤一2* 6-二颺 3，7 —二篇一3—己基一2_ 6 — 二臃—嘌呤一 2· 6 -二醑 3，7-二篇一1，3，8 — 二乙基 一2，8-二雄一1H — 嘌呤一 2 · β—二謂 8 -環丙基一3* 7—二氯一 -76 Α7 Β7 2 4 9 - 2 5 1 251-252 250 - 26 1 298- 303 38 · 49 2 2 2 - 2 2 4 0*42 —— ο α I * ! I 訂 I ; 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙》尺度適用中國因家樣率（CNS > Α4洗格（210X297公釐）

418208五、發明説明（iW A7 B7 8- «丙基一 3，7- 二氳一 64 · 49 3-丙基一 2 嘌呤一 2，6 6 —二庙一1 Η 8 -瑷丙基一 3 — 環丙基甲基一 3 · 7 — 二氰 _2* 6 —二班一 1Η — 嘌呤一 2 · 6-二釅 27 3- 丁 * _ 3， 甲基）乙基） 二氬一8- ( ( 1 5 · 93 —二雄 1Η — 呤一 6-二 3-環己基甲基一3· 7—二 氫一2· 6 —二嫌一lit 一 嘌呤-2，6-二調 ——οοI 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 3-苄基一3· 7-二氫-8 — ( 1 甲基乙基）—2· 8—二臁一 一嚏呤 _2· 6-二_ 3—瓌己基甲基~ 8 — «丙基_ 3 · 7—二篚 78- 本紙沬尺度適用中國困家標率（CNS )八4*1格（210X297公釐} 3 · 40 03 4 18 2.0 8 A7 B7 五 、發明説明 2，8 —二確一 1H —嘴吟—2，6 3- ί 3—瓖戊基氧一 4一 甲氧基苄基）一 3，7 — 二氳一 8—異丙基一 2，8_ 二級一 1Η - >9!呤一 2· 6_二_ 3 - （3-瓖戊基氣_4~ 甲氣基苄基）一 3 * 7 — 二值一 2，6 —二疏一 1Η — 醺呤一 2，6-二 Β 204-206 60 215-218 16 3— (4 —氛节基> —8 —興一 丙基 > -3，7-二氬一 2· 6-二班一 3· 7-囉呤画2，β- 2 4 2 - 2 4 3 2 · 40 : ο Q ---------¾.------1Γ------I (請先閲讀背面之注意ΫΪΡ再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印« 3—乙基一 丙基一 2， 明呤一 2 · 8-興 248 - 250 10 碱 m 1Η 3，7—二氬一 8-興丙基一3 丙基一 2，6— 二明一 1H — 203 3 · 50 -79 本紙》:尺度適用中Bia家櫺準（CNS } A4*L格（210X297公羡） 五 4 18208 發明说明（Ί$) m 氯苄*) 一 -興丙基_ 2 244- 246

昧一 1H -嘌呤一 2， m 8 -異丙基一3 -吡啶*甲* )-二《[黄噸呤 310-315 ---------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實鲕锊16-蕖物試驗 訂 軍謙天竺覼氣管 受試化合_被癢解於二甲基亞飆中。天竺瓤軍戆之氣 管肌肉浸桕於含有Krebs禳疲的媛衡液中並搶持於37· 5t! •並打入 carbogen (95%〇z 5%C〇2 )氣抱。 等長收繡之轚力改變的記錄使用力位移_導器（force displaceaent transducers}及位 II ft 度筆紀錄器（ potentioaetric pen recorders) 〇 受試化合物類放鬏呼暖道肌肉的籯力籙由構築累稹性 -80- 本紙張尺度逋用中國家標率（CNS ) A4規格（210XM7公* ) 線 經濟部中央#準局男工消費合作社印製 4 18208 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 B7五、發明説明（Ί) 農度效果cuNes加Μ評估。受試化合铕的儒拥濃度先與姐孅 進行均液化作用5分鏞•之後再壜加濃度（1〇—倍〉。 在個別姐孅中•受試化合》輿做為檷準的茶_ (theophylline)也行比較。 化合物於臞外之活性 茶 _ ( theophy11 ine) 1 8-瑁丙基一 3—乙基一 β—乙基胺基一 3Η-嘌呤 β —乙基胺基一3—己基一3Η—嗦時 3 -苄裹一 β -乙基»基一3Η—嚏呤 實Μ例17 鱷内研究 (i)對受試化合1»類於天竺鼠身上由卵霣白引起的支 氣管遢度反應（BHR)及緬K!浸满的藥效（見•例如Morley -8 1 _ 本紙Λ尺度遑用中國_家樑窣（CNS ) 樁（210X297公釐） 43 ♦ 7 18 · 5 裝 訂 务 {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央樣準局貝工消費合作社印製 4 i c 1.:. d a7 B7五、發明説明（V°) 等人，Agentjcoid Actions > Supplement· 1 988 * 23，187 )it行研究》 受«化合物的雎用Κ〇· 5及1· 0奄克/公斤/每天的 _量經由滲透性迷你一泵皮下給予。茶鐮（theophylline) 及salbutaiol於1奄克/公斤/毎天的濃度使用作為欏準。 對於每隻動嫌製作Mft反應對姐嫌胺（1—50微克/公斤） 的曲繚》 _1_2頋示得到的錶果 (ii) 致敏化及祧戰步骤： 雄性 Dunkin Hartley天竺瓤（Charles River)( 200 - 250公克）权卵*白（OVA)熗行鼸》内注射（0. 5 毫升/動物；20微克OVA於A1 (0H) 3中（灌溻0狀物> ) :此製衡《產生一獼定可注射嫌浮液，含有iftftAl (0H〉 3 。射照姐_物單_Κ〇·5奄升A1(0B>3遒行注射。於 18- 21天的轚段从後•《猶於一暴露箱中被暴露於OVA ( 100微克/*升> 的謂霧質中1小時》 (iii) 支氣管臃抱的淸洙： _ 8 2 - :QQ ί 1 H . 裝 I —^ 訂— I I I ί 線 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中钃家櫸率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局負工消費合作杜印製 A7 B7五、發明说明（/|) 氣曝後24小時，動物以 H (25¾ · w/v· 7«升 /公斤•腹腔内注射）進行麻醉並在氣管《行插管。支氣 管肺泡的淸洙（BAL)麯瞢將5«升無菌食·水經由支氣管 插管灌入肺中號立貓移除液鱧的方式逢行。該液鱺重析注 入且该步驟繡共重覆5次》此步驟導致BAL癘艚由天竺«的 肺中团收40-60%。使用一改良式Reubauer血球計數器計 算在得到的BAL液鱅中的飾蒯酗數。Cytospin製備《I使用一 Shand(mCyt〇8pin2flt心檐加Μ製慊》在價拥cytospin杯中 分別加入二瘸BALK臞且這些檢髗於U00 r.p.·.離心 一分II。載玻Μ於丙_中固定Μ K h a e * 〇 t ο X y 1 i η及c a r b ο 1 c h r o o t r o p e 依鐮 L· e n d r u ( L e n d r u 19 4 4 > 所述的方法進 行染色•分化性緬K計數在個別之載玻片上鶊由任意計歟 20 0«曲Μ而進行•细豳型式依據欏準形戆特黏被歸類為疇 中性细Μ ·疇伊紅细》及軍梭细Κ » 單盲法計數。 结采的表示為毎奄升BAL液讎之_中性细胞數•嗜伊紅緬_ 數及軍核细胞數。剩蜍的BAL液钃進行離心（10分鏞， 100QXS) ·且得到的曲》!及無曲Μ上淸液被分裝並冷减Μ 供後來的試驗之用。化合《類被隳解在DMS0或食Κ水中於5 «克/公斤之_最遑行臃β内注射•一小時後進行卵*白 挑戦◊结果示於下表β。 表δ 一 8 3 _ • 00I —- I — 裝 I I I I 訂. I I I 線 (請先W讀背*之注$項再填寫本萸) 本紙浪尺度適用中·國家樣♦ ( CNS > A4*t格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 4 18208 at B7 五、發明説明（ 化合物 N 謂最 ％靖伊紅 % 毫克/公斤 细雎 抑制作用

ip 在 BAL X 土禰準誤 DMS0載瘌 9 —— 32 土 6 —— 3-(3-¾ 狀一 6 5 17±3 4 7% 戊基氣_ 4一 甲氣基苄基 )-3,7-二复—8 — 興丙基一 2，β~ 二破 一 1Η — 嘌呤-2 * 6-二騵 食鹽水 14 ‘一 33 土 3 —— 載繭 8-環狀一 7 5 16±4 52% 丙基一 6 — 乙基胺基一3_ -8 4 - 本紙張尺度逋用中國國家樣率（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Α7 Β7 * 89. 8. 15 Λ ' ·\ 五、發明說明（） (3 —甲基一 丁基）_ 3H — 喋呤氫 氮化物 3-(3-璁狀一 7 5 12±2 6 4% 戊基氧一 4_ 甲氧基 一 苄基）一 6 — 乙基胺基~ 8 — 異丙基一3H-哩呤Μ 氛化物 雖然本發明特別的化合物的生產及用途作為示範說 明，很明顯的是本發明的變化及修正均不悖離本發明的精 神或範团。 圈式簡軍說明 匾一顯不8—環两基—3 —乙基一6 —乙基胺基一3Η —哦 呤茌天竺鼠身上由卵蛋白引起之支氣管過度反應及细胞滢 濶横式中的蘗效。 圔二顯示6 —乙基胺基一 3—己基-3Η —嘌呤在天竺鼠 身上由卵蛋白引起之支氣管過度反應及细胞浸®模式中的 藥效'5 -85- 本紙張尺度遡用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

-----V 訂---------綉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

41820ο ROC專利申請案第83107047號 2000年8月 補充說明書 以下提供本發明所請式（Π )化合物（異烏嘌呤類）及式 (1)化合物（二硫黃嘌呤類）之定性數據》 異烏嘌呤類 化合物 熔點（°C ) 6-胺基_8-環丙基-3,7-二氫-3-丙基_2-硫- 2H-嗓吟-2-嗣 220-265 6-環戊基胺基-3-乙基胃3, 7-二氩-8-異丙基-2-硫-2H-嘌 吟_2_網 301-304 6_環己基胺基-3, 7-二氫-8-異丙基-3-丙基-2-硫-2H-嘌 -2-明 303 6_環戊基胺基_3, 7-二氫-8-異丙基-3-丙基-2-硫-2H-嗓 + -2-網 295 6-環戊基胺基-3-乙基-8二環 丙基-3, 7-二氫-2-硫-2H-嗓 岭-2-網 245 3-(4-氣苄基）-6-環戊基胺基 -3, 7-二氩_8-異丙基-2-硫- 2H-嗓吟—2-明 244-248 4 t8 208 6 -環戊基胺基-3-(3 -環戍基~ 4-甲氧基苄基）-3, 7-二氩-8-異丙基-2-硫-2 H-嗓吟-2 -酮 3-(2-氣苄基）-6-環戊基胺基 -3，7-二氮_8_異两基_2_硫_ 嗓吟-2-酮 8-環丙基-3，7-二氮- 6-(3-戍 基）-3-丙基-2-硫-2H-嘌呤- 2- 酮 6-乙基-8-異丙基-3,7-二氫- 3- (4-吡啶基曱基）-2-硫-2H-嗓吟-2-嗣 3-丁基-8_環丙基_3，7-二氮_ 6-乙基胺基-2-硫-2H-嘌呤-2-酮 6_乙基胺基_3，7_二氮_3_丙 基-2-硫-2H-嘌呤-2-酮 8-環丙基-6-乙基胺基-3, 7-二氫-3-丙基-2-硫- 2H-嗓°令- 2-酮 8-環丙基-3-環丙基曱基-6-乙基胺基_3, 7-二氣硫_ 2H-嘌吟-2-酮 3 -卡基-6_乙基胺基-3，7-二 氩-2-硫-2H嘌呤-2-酮 230-235 220 238-240 226-228 247-251 238-239 247-249 254-257 418 208 8-環丙基_6-環丙基胺基_3-丙基-3,7-二氩-2-硫-211-嘌 吟-2-綱氩氣化物 3-((2-甲基）丁基）-6-(2-(六 氫吡畊-卜基）乙基胺基）-3, 7-二氮 硫-2H-嗓吟-2- 酮 3-環己基曱基-3, 7-二氩-6-乙基胺基_2-硫-2H-嗓吟-2-酮 3-卞基-6_乙基胺基-3，7-二 氫-8-（I-甲基乙基）-2-硫-2H-嘌呤-2-酮 3-環己基甲基-8-環丙基-3，7-二氮-6-乙基胺基-2-硫-2H-嗓吟-2-嗣 6-卡基胺基-8-(環丙基）~ 3, 7-二氫-3-(丙基）-2-硫-2H-嘴吟-2-辆氩氣化物 8-(環丙基）-3, 7-二氫-6-己 基胺基_3_(丙基）-2-硫-2H-嘌呤-2-酮氫氣化物 6- 丁基胺基_8_環丙基-3, 7-二氩-3 -丙基-2-硫- 2H-嗓吟-2-酮 、 208-226 295-300 278-282 180-185 170-190 231-233 6 -環丙基-3, 7 -二氩- 6- (2-經 基乙基胺基）_2 -硫- 2H-嗓吟_ 2- 酮 3，8-二乙基-3, 7-二氩-6-嗎 咐基-2H-2-硫-嘌呤-2-酮 3- (環丙基甲基）-3,7-二氫-8-異丙基-(1-甲基）-6-丙基 胺基-2-硫-2H-嘌呤-2-酮 3, 7-二氣-6-乙基胺基-3-己 基-2-硫-2H-嘌呤-2-酮 3，7-二氣-3_己基_6_甲基胺 基-2-硫-2H-嗓吟綱 3-卡基-3, 7-二氫-6-甲基胺 基-2-硫-2H-嘌呤-2-酮 8-環丙基-3, 7_二氮_6-乙基 胺基_3-(3_甲基丁基）-2-硫-2H-嗓吟-2-嗣 8-環丙基-3，7 -二氩-3_乙基_ 6-丙基胺基-2-硫-2H-嘌呤- 2- 酮 3- 丁基-3, 7-二氫-6-乙基胺 基-2-硫-2H-嘌呤-2-酮 二硫黃嘌呤類 188-192 295-298(分解） 208-210 235-237 217-219 253-255 250-254 270-272 (220) 246-248 4 18 20 δ PDE IV 之 IC5(]值 化合物 熔點 3,7-二氮-3-乙基- 275-276 2.6- 二氩-111-嘌呤 -2，6_ 二嗣 3, 二氩-3-丙基- 294-297 2, 6-二硫-1Η-嘌呤 -2, 6-二酮 3，7-二氩-8-乙基- 266-167 3_丙基-2，6_二硫-1Η-嘌吟-2, 6-二綱 3, 7- 丁基-3, 7-二 249-251 氩-2, 6-二硫-ΙΗ- 嘌呤-2, 6-二酮 3, 7- 丁基-3, 7-二 25卜252 氫-8-乙基-2, 6-二 硫-1Η-嗓吟-2, 6-二酮 3.7- 二氫-3,8-二 260-261 乙基_2，6-二硫- 1Η-嘌呤-2, 6-二鲷 38. 49 3-苄基-3, 7-二 298-303 氫一2, 6-二硫-1Η- 嘌呤-2, 6-二酮 3, 7-二氩-3-己基- 222-224 2，6-二硫-1Η-嗓吟 5 4 1-8 208 -2,6-二酮 3, 7-二氫-1，3, 8-三乙基~2, 6-二硫-1H-嗓吟-2, 6 -二嗣 8-環丙基-3,7-二 0.42 氫-1,3-二乙基-2,6-二硫-111-嘌呤 -2, 6-二醐 8-環丙基-3, 7-二 6.31 氫-(3-甲基丁基）-2，6~二硫-1H-嗓吟 -2, 6-二酮 8-環丙基-3, 7-二 6, 18 氫乙基-2, 6_二 硫-1H-嘌吟-2, 6- 二酮 3, 7-二氫-3-(2-甲 基丁基）~2, 6-二硫 -1H-嘌呤-2, 6-二 酮 3-丁基-8-環丙基- 9.43 3, 7-二氣-2, 6-二 硫-1H-嗓吟-2, 6-二酮 3-環丙基甲基- 6

8 P〇 R 3，7-二氩-2，6-二 硫-1H-嘴吟_2, 6- 二酮 8-環丙基-3, 7_ 二 64. 49 氮_3-丙基_2, 6_二 硫-1H-嘌呤-2, 6-二 _ 8-環丙基-3-環丙 2.27 基曱基-3, 7-二氩- 2, 6-二硫-1H-嗓吟 _2，6-二嗣 3-丁基-3,7-二氫- 5.93 8 -（（1-甲基）乙基）- 2,6-二硫-111-嗓吟 -2, 6-二酮 3-環己基甲基- 3, 7-二氣-2，6_ 二 硫-1H-嗓呤-2, 6- 二飼 3-苄基-3, 7-二氩- 3.40 8-(1-甲基乙基）-2, 6-二硫-1H-嘌呤 -2，6-二鋼 3-環己基甲基-8- 3. 03 環丙基-3，7-二氫- 418208 2, 6-二硫-1H-嘌呤 -2, 6-二酮 3-(3-環戊基氧-4- 204-206 曱氧基苄基）-3,7-二氩-8-異丙基- 2, 6-二硫-1H-嘌呤 -2，6-二嗣 3-(3-環戊基氧-4- 215-218 甲氧基苄基）-3,7- 二 氩 -2, 6- 二硫- 1H-嘌吟-2, 6-二酮 3-(4-氯苄基）-8- 242-243 異丙基）-3, 7-二氫 -2, 6-二硫-1H-嗓 呤-2, 6-二酮 3-乙基-3, 7-二氩- 248-250 8-異丙基-2，6-二 硫-1H-嘌呤-2, 6- 二酮 3, 7-二氫-8-異丙 203 基 **3-丙基-2, 6-二 硫-1H-嗓吟-2, 6-二酮 3-(2-氣苄基）- 244-246 3, 7-二氩-8-異丙 0. 60 16. 16 2.40 4. 10 3. 50 7. 74 18 20 6 310-315 基 '~2，6_ 二硫-1H-嘌呤-2, 6-二酮 8-異丙基-3-(4-¾ 啶基甲基）-2,6-二 硫黃嘌呤

Claims (1)

1. ^ if ..年 l: rj ·" 89. 8, ί【） ^418208 C8 六、申請專利範圍 ι· 一種式 i η it ^ m RuY〜

   (請先閱筇背而之注恚事項再Λ.'!;τ本頁) 其中 尺3代表一 C2 - 3综基，其為未分枝的或分枝的盈為 未經取代的或緙0 K茄以取代；C3 _ 8瑁烷基，其為未涇 取代的；C S — 3環烷基甲基*其中環烷基部份為未经取 代的；（U -C i 0 芳基甲基，其為未涇取代的或遝鹵素， 羥基，c i — C i垸基，C t — C。垸氧基或C 3 — C 3瓖浣 氧基加K取代； EU a為氫I逞011或未經取代之Cl - ά烷基，未 代之C3 -8環烷基、Cu -Cl 〇芳基甲基或含一圣二iiN 原子之五至t員環基C t — 2烷基； R ,i表示一 C 2 _ C s 综基1其為亲分枝的或分枝的且 為未經取代的或溫Q Η加以取代；C3 — b環烷基；C3 — 3 瑁烷基甲基；C 6 - C t 〇 芳基甲基，其為未涇取代的或涇 「I 眾，ίΗ ，C 1 - C s 烷基，C , ~ C。烷氯基或 C 3 — C.:. 本紙浪尺度適用中國國家橾率（CNS > Α相L格（210X297公釐） 訂 經.;!?:'1部智^財是局3;工消脅合作社印災 經濟部智慧財是局员工消賫合作社印製 A8418208 S D8六、申請專利範圍 瑁烷氧基加κ取戊； S 6 b為氫•經G Η或；未經取it之C i _ a院基，未經取K 2 C 3 — s環说基< C s - C 1 芳基甲基及或含一至二Μ N 原子之五至t員環基Ct 一2浣基； Pw: b，S及！U a共同為媽啦基； 或為其S藥上可接受的鹽* R要其中當ih為一未遝 取it的苄基画時* 1U a為一甲基或異丙基；且R u b為〜 氪原子或？〇 ，I &及[1。b為甲基時，h不為1原子- 乙’5[1审請專私？Ξ s第1項之ib 您*其中S 3 r〇c /1' .— C2 _ έ烷基* C3 - 7環烷基，c4 — a環烷基苧基或；“ -Ci 。芳基甲基；Ri a表示一 Ci _S垸基，Cs 環烷 基，k -Ci 0芳基甲基或含一至二涸S原子之五至t員環 基Cl -2饶基；m ΰ表不一氮原子或一Ci 馆基！ Cs ~ 7環院基，C 4 - C 1 0芳基甲基；或一S R。a R s b --起 ,¾成嗎啉基；且Es表示C2 — a烷基，C；j _ 7瑁烷基. h ~ 環浣基甲基，C έ t 〇芳基甲基- 3 - 5G串謅專籾範圍第2項之ib合锪，其中表示 C 2 ~8饶基，一 CU _Ct 〇芳基甲基，或一 Ci 一7環1 院 基。 4 ·如Φ讀專利範圍第2項之化合窃，其中a表示一 “ 一3垸基，〒基或4-¾啶基甲基旦L b表示筮原子 ΰ ‘如申謅專利軺圍第；;項之ίί：含物，其中S .衷示-- (請乇閱讀背而之注意事項再喷寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS > A4規格（210X297公釐） 經-部智总时是局诗工消贽合作社印货 4 16 208 gD8六、申請專利範圍 .·， --¾ ,ί^Ι* Φί- ^ 3 — 7 沉生· 3*δΙ牢謅#利範園第5項之ibn窃1其中表示一 r«a rzr ^ f-d ! 'ί ：：-e 了 妬串3專利範圍第2項之ib合窃，其中I 表示一 I-*-1* '..2 - i /7t S 3 50 Φ請專利範圍第7項之ib合饬，其中Rd 表示-. 異两基 ： 如申II專利範圍第1項之ib含窃，其偽選自8 _環1 汚基一6 ~乙基瞭基一3 ~ ( 3 —甲基丁基）一 3 ii —喫呤； 3 —環两基—3—乙基—3 —丙基胺基一 3H —喫呤；S—環两 基一3 -乙基一 S —甲基胺基一3H -嘿呤；3— 丁基一3 — 環丙基一S —乙基胺基，3 Η —喋呤；S -環丙基一3 -乙基 菝基~ 3 -丙基—3Η —喋吟；S —環丙基一 3—環丙基甲基 一 3 -乙基胺基一 3Η —嘌呤；3-τ基一 S-乙基胺基-3Η -喋呤；3 —環丙基—3 -瑁丙基胺基-S -丙基~ 3 Η -嘌 呤；：；—（2 -甲基丁基）~3— （2_锨费一 1 一基）乙基 菝基）一3Κ —喋呤；3 —環己荃一甲基-3—乙基胺基— 3 Η ~凓呤；3 —苄基—6 —乙基胺基一 S. ―、（ 1 —甲基乙基 )一 3}丨一喋呤；；Ϊ —環己基甲基一 3 —環丙基_ fj -乙基 hS is — ο Η —喫吟；J _環两基甲基—3 —異西基~ 6 -二垄 胺S —以一喋G令；3 —乙基一8 -異丙基一δ - Τ基胺基— 3 ii —喋吟；；；—乙基一S -異两基一3 —乙基菽S — 3 ί; — 3 吟；]-乙签-S -瑁戊基-S-〒基詨基~3Η —喋C|; :i — η ~ ΰ *- (請-閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS >六4規格（2丨0X29?公廣） 418208 Λ 8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 乙基—S —瑁ίΧ基二基胺基一3:丨—嘌呤；3— (4 -氯 {請先閱-背而之注意事項再填巧本頁) ΐ基）—3-乙荃胺基一 3丨丨—喋吟；3- U— St基）-S —乙3胺基- Mi—喋呤；3 — ί2 — Μ〒基）一5 —乙基胺 基—3 —異丙基―—喋3令；3— (2_氯苄基）一3 —乙 基菝基異丙基一 3Η —喋呤；6_苄基胺基一 S —環芮 基—3 —丙基- 33 -喋吟；S —環丙基一5 —己基肢基一 3- 丙基一3Η —喋呤；S—環丙基一3 -丙基一6— (4 —姐啶 基甲基胺基）—3Η—嘌呤；6 -環戊基胺基一S —環丙基一 3 —丙基一Sfi —瞟呤；S — 丁基菽S — S —環丙1-::一 丙基一 3H—嘌呤： S —環丙基~S-(2—羥基乙基-胺 基）一3 —丙基一31{—喋呤；S— (3-瑁戊基氧-4-甲氧 茶一〒基胺基）一 8~環肉基一3_西基一 3H —喫冷；6 —胺基—環丙基-3—芮基—3H —喋呤；3 —乙基一6 — 瑁戊基胺基~3 -異丙S — 3H-I1呤；5 —環己基菝基-3 ~異丙基一3 -丙基-3H-嘌呤；S -環戌基胺基一S -異 丙S — 3-丙基-d喋昤；3 —乙基—6二環戊基胺基-S 一環丙基—3H— 3吟；Ξ— ;_4 —氛苄基）一3 —瑁戊基菝 經濟·部智慧財是局员工消骨合作钍印％ 基-3 —環丙基一 2 Η —嘌吟；3 —瑁戊基胺基一 3 — ( 3 — 環戍基氧一4 -甲氧基Τ基）一S —異丙基一3Η -喋呤；3 一 〜氯〒基）—3 —環戊基胺基一 S ~異丙基-：U丨一嘌 h 3 -環丙基—3 -二乙基駿基一 3 —两基一 3H —喂£令置 氣化物；3 -環丙：§-S_ ( 3 ~戊基胺基）—丙1- ；；K —嘌呤笾Μ丨匕物；β —乙基胺荽„ s -異丙基-3 —(— 1 ^ *t ~ 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS > A4*ttt· ( 210X297公嫠） 418 208 8 8 8 8 Λ BCD "-.邓智"-时4^:^工消骨合作钍印製 六、申請專利範圍 iiL淀基曱基）—；)Η — _吟；3 —乙基—S -異両垄一 ί3 —乙 mm £ - 3 η _瞟呤；：’* -乙基一 s -環戊基一 δ —〒基as Ϊ5 - 3 K -喋吟；G -乙基一 8 —環戊基-S -乙基胺基-S Η —骂κ ; 3—環己基甲基一 6—乙基胺基-3ίί-瞟吟；2 —基甲a-S—環丙箜一 乙基胺1 — 3;丨~嘌昤；3 一基_3—乙基蕊基一(3 -甲基丁基）一 ：ir . 6 —瑁西基—3—乙运—S—两基遐基一3H—黑呤；3 一塌丙基一 3—環丙基甲基一 δ—乙基胺基一 3H-嘿昤；3 一己荃—6 —甲荃寂基—3Η -瞟吟〉3 -環丙莖甲基一 3 — 異丙基-‘6 -乙基胺基一 3 Η —嘌吟；S -乙基-S —異丙 S—3 -苄基胺基- 3Η -喋呤；3 - 丁基-S-乙基該基— 3 Η _喋呤；3 — 丁基一 8 —環丙基一S —乙基菝基—3 Κ -嘌 吟；S -環丙基一6 —乙基胺基一 3 —丙基一 3Η —喋呤；3-3 Π基_ ί)—谓汚基Κ基~ 3 —汚基—3 Κ —嘿玲；C 3 — :入送氧~4 —午氣基卡基）一 δ—乙基15基_S —異两基 —，·。—嘿呤；S及3 -乙基—3 ~乙基寂基_ 8 — { 3 — .環戍基氧-4 —甲氧基苄基）_3H_嘌呤： :ϋ，如串譆專利範圍第3項之it合勘，其隘選自3 _ ( -環戊基氧-4 —甲氧基苄基）一6 —乙基胺基一 3 K -喋 呜；：；一(4— 1苄基）一S —乙基胺基一 S -異丙基- 5H — ^ 37 ； 3 - (3-環戊荽氧一4 -甲氧基苄基）一6-乙基菝 異丙基一3Κ-嘌G令；S —環丙基一 3—丙茧―S- ^ .;-屯菇蓰甲基胺基）_3Η-喋呤，及其豁藥上可接受的盟 _ u (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙法尺度通用t國國家棣率< CNS > A4*tffr ( 21〇X2<>7公釐） 418208 畀 D8 六、申請專利範圍 類： 1 i ·如电謅專罚範溫第3項：：〔b含访，其中K3衷示一 C t ;烷荃： 12 · S 4i Μ專利範園Μ 4項之ib合韧，其中Rt, a衷示 乙基或4 一 Hi啶基甲S且I b表示···氮原子： U - ?G串詰專利範園第丨〖項之化合窃，其中R3 表示 R基1 ί4·如丰詰專利範圍第3項之（b合锪*其中IU表示溫 取it之及未經取戊之〒基|: 1 5 ·如申譆專利範圍第3項之化合韧，其中R3表示環 丙基甲基。 i 6 ·—種式（11)之化合物

   (II) β3 其中h代表一 C2 — 5烷基•其為未分枝的或分技的 旦為未遝収代的或經0 β加以取代；C 3 _ 5環烷基，其為 未经取代的；C3 - 8環垸基甲基，其中環烷基部份為未 绖取代的；“-(^。芳基申基^其為未经取代自^或經卣 ‘ ’控基 ’ C t — C ,ΐ Μ 基，C I — C。G .3 S 或「3 — C.:. 環烷氧基加以取ίΐ ; 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格U10X2<>7公釐> (請先間锖背而之;i意乎項再填寫本頁) Λ^ ，-° 經"部智慧时是局員工消骨合作钍印％ 4 18 208 經濟部智窆时是忌資工消骨合作社印製 Λ 8 Β8 C8 六、申請專利範圍 R 6 a為Μ，經G 3或未經取代之C 1 一 a馆基·未經取 it之C 3 - 3環说基' c & - c t 。芳基甲基或含-一至二涸Ν 原子之五至t員環基Ci - 2烷基； K。表示一 C 2 - C 8 综基，其為未分枝的或分枝的且 為未经取代的或經0H加κ取代；Ci — 8環烷基；h b 環浣基甲基；C。-Ci 〇 芳圣甲基：其為未遝取代的或涇 鹵素，OH ，Cl 浣基：Ci —[。烷氧基或C3 — cs 環烷氧基加U取代； ί)為氫，经QH取代或未经取代之C i _S垸基，未涇 K代之ih — 6環烷基-Cl 0芳基甲基或含一至二龉 S原子之五至t員環基Ci — 2垸基； 或ϋέ b，N及1U a共同為嗎啭基， 或為其一種醫藥上可接受的鹽*其條伴為R3 . Rte a 及Rs不同時為S二 i 7 ·如串謨專利範p第丨S項Z it合锪，其中R3表示 一 C 2· — s综基‘ C 3 — 7環院基，C 4 — s環院基宇基或 万匕。-Ci ci芳基甲基；Rc a表不一'Ci 综基< Cs —7 環院基1 C g -C 1 〇芳基甲基或含一至二画N原子之五 至七員環基C L _ -£烷基；L b表示一氫原子或一 C ^ s 烷基’ C 3 — 7環烷基，C ό - c 1 〇芳基甲基；或-R。 aR^j b —起b成嗎啦基；且R 8表/π C 2 ~ t, M S ' 〔：3 - 7環烷基，C S — c '環烷基甲莖，C t -C , Ο Η 基甲基： 本紙張尺度遑用中a國家橾隼（CNS > A4洗格（210x_297公嫠） (請先閱讀背"之·‘ixAe事項再唤寫本頁)

   4 18 208 C8 D8 六、申請專利範圍 18 .如申請專利範圍第17項之化合物，其中Κ2表示 一 C 2 — s烷基，一 Ci ,：>芳基甲基，或一 Cs - 7環 烷基= 1 9 如电請專利範圍第17項之化合锪，其中R。a表示 一 C t 烷基，孓基或跹啶基甲基且Κέ b表示一氫原子： 2 0 ·如申謂專利範圍第i 7項之ft合锪 > 其中R i 表示 C 3 — 7瓖烷基。 21 •如ΐ謅專利範圍第2 3項之ib合物•其中R 3表示 一環丙基。 22·如申讅專利範圍第17項之化合物，其中Rs 表示 一 C2 _s烷基。 23*如申諳專利範圍第22項之化合物，其中Rs表示 —異两基c 2 4 ·如申請專利範圍第1S項之化合物，其中R3 表示 一 C 1 一 5烷基。 2 5 ·如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R0 a表示 乙基或吡啶基甲基且EU b表示一氫原子。 26 ‘如申讅專利範圍第18項之化合物*其中R3 表示 丙基二 2 7 ·如申請專利範圍第1 8項之化合物，其中R3 表示 涇取代之或未經取代之苄基。 2 8 ·如申請專利範圍第18項之化合物，其中ih 表示 環丙基甲基。 -8 - 本紙張疋度速用中國Η家梂準（CNS > A4規格Π10Χ297公釐） ^"閱請背^之洼意事項再填荇本頁) 訂 經-部智慧时-局員工消費合作社印焚 4 18 20 8 Λ 4 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 S 如申謓專利範圍第^項之化含物，其漆選自S - 瑁丙基一3 ，7 —二氬一 3-丙基一6(4—逬啶基甲基胺 基）-2 Η -喋呤一 2 —碲嗣；6 —環戊基胺基—S -環丙基 —3 ，7_二®— 3 —乙基—2 [ί —喋呤-2—硫漏；及其 S藥上可接受的齧類：. 3 ΰ · —種式（U I)之化合窃 III)

   (請^閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智总財"局8工消费合作社印製 其中 S3代表一 C2 — s烷基，其為未分枝的或分枝的且為 未经取代的或经0Η加以取代；C3 —s 環烷基，其為未 S取代的C3 — s環烷基甲基，其中環烷基部份為朿遝取 代的；c s - c t 〇 芳基甲基，其為未涇取代的或经鹵素， OH ，C t — cs烷氧基，C3 - Cs環烷氧基，C , — C.i 烷基，加以取代； Rs表示一 C2 — Cs 烷基，其為未分枝的或分枝的旦 為為未涇取代的或羿0Η加以取代；C3 - s環烷基，其為 未遝収代的；C3 —έ環烷基甲基；Cto -Ct 。芳基甲基， 本纸張足度逋用中國國家標率（CNS ) A4洗格（2丨OX2?7公釐} 4 18 20 8 經4部智慧財是局工消費合作社印製 Λ8 Β8 C8 D8六、申請專利範圍 其為未溫取6的或溫鹵袁*(]丨1 ' C ! - Ca ^ * C t - C 。烷氧基，C 3 — C。環浣氧荃邡以取代： 3 ί ’如串謅專利範圍第30項之化合韧，其中h 表示 一 C 2 -。浣基，C3 - 7環烷基，；:4 — 3環浣基甲基或 - C 1 〇方基罕基；且R 3表不一 C 2 —。综基，C 3 — 7 環烷基> h - s ig烷基甲基；或Ce -ct 〇芳基竿基， 32 ‘如审諳專利範圍M3丨項之ib合窃，其中R3表示 一 C 2 - s烷基，一 C。- C〖〇芳基甲基，或一 C 3 - 7環 浣基。 2 3 ‘如电諝專利範圍第3 0項之fh合锪，其中R 3表示一 〔3 — 7環饶基: 3 4 ‘如串讅專利範圍第3 3項之化合饬，其中IU表示一 環两基《 35 ‘如串諠專利範圍第3G項之化合饬，其中EU表示一 C 2 _ s i完基： .. 33，S3串諠專利範圍第35項之化合窃，其中^表示一 異丙基： 3 7 ’如申諝專利範圍第3 G項之化含饬，其中R3表示一 C丄一 s烷基二 38 ’妬申請專利範圍第37項之ib合®，其中R3衷示丙 荃： 3 9 ·如屯諮專利萜圍第3 2項之ib含窃，其中ih衷示朿 經取代之或經取代之苄基 {訪先閱讀背而之注意事項再嗔寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中困國家揉率（CNS ) A4規格（2丨OX2W公釐） 418208 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 G .如申謫專利範圃第3 2項之化合物，其中R3表示環 ττιτ 付 τχλ t=r κ -J 1¾ - 4 1 ·芄Φ詰專利範圍第3 G項之化合锪，其選自3 —苄 基一；^7 —二 g — 3 — U —甲基乙基）一111—嘌呤一2，6 -二疏詷；3_環己基甲基一3 —環丙基一3，7 -二M—i Η —嚷呤_2，6 —二疏驅；3— (4 —氣卞基）一8— 異两基 —3，7 —二 S _ 2 > ίΐ —二疏一i ;ί —嚷玲—2，3 —二· ; 3 —環内基一3 —環西基曱基一3，7 —二S — 1 Η —喫3令一2，8 —二硫*1 ; 3— (3 —環戊基氧一4 一甲氧基苄基）一3，7 — 二氫—S—異丙基一iH—喋呤一 2，6 —二硫顯1 ; 3 —環丙基 —3 ， 7 —二氫一1，3 —二乙基 _iH —喫呤一2，8 —二硫 嗣；及其盔藥上可接受的鹽類。 4 2 · —種用於抑制磷酸二酯分解釀（P D Γ; I V活性之 1藥組成物，其包括一種茆申請專利範圍第1至41項中任 一項之化合物作為有效成份。 . 43· —種製齒如电請專利範圍第1項之化合物的方法， S括將式（I V)之化合锪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T V 經濟部智总財是局3:工消^合作社印54; S

   與（V) ib旮物進行反IS : iU aiu bNH ( V) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 18208 AS B8 C8 D8 申請專利乾圍 ih S-物(IV)與{ V)的反懕可以£ 一含適的反嫕基質 存£ 或不存在下、a在自0到i 5 下進行： 44 *如申譆專利$5圔第U項之方i去，其中反應所霭溶 劏溢選自水 < 醇‘ 1碳iL·窃類： U，芘电SI專利範圍第4 3項之方法，其中式(II)之 (匕合抅逞a栢13之S -氧化合物類之碇ib作甩邡K製渥 4 ϋ ‘如牢謅專利範圍第4 5項之方法，其中硫化作吊涇 由將0 —氧ib合窃；£吡啶中的懸浮寂以冥耳數過量2 0¾的五 巧in K處理商進行- 4 7 ‘ 一種製頜茹申請專利範園第i項之化合物的方法， 包括將式（11)之ib合韧

   Ri ί吏兩一合適的遷原劑進行遷原反應。 4 δ *如申謫專利範圍第4 7項之方法，其中該a原反ε 於一合適的溶劑中發生，該溶劑選自一醇，一 s碳化饬或 水： 4 9 ‘如审請專利範圍第5 ϋ項之方法，其中式（I I)的 化含物類可以由式（u ί)之拒醖2 * g —二硫黃喋呤衍生m 頟： 本紙任尺度逋用中®國家標丰（CMS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -4 18208 D8 六、申請專利範圍

   a 0 R0 的 中 法 方 項 3 4 第0 範 利 ： 專 锸 讀製 电K 如予 與而 應 反 二 i ίι is <請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) ^ 第 圍 範 利 2 專 之 諳顒 申相 如由 • 類 ο / 5 物 合 ih 式 中 其 法 方 之 項 7 之 製 Μ 加 作 化 硫 由 經 窃 生0 呤 喋 黃 硫 訂 0 經濟部智慧財-^H(工β骨合作社印" 本紙烺尺度適用令國國家#隼（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ：297公釐）